Insuman - Insuman toote info LISA I

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Insuman Rapid, 100 RÜ/ml süstelahus viaalis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml sisaldab 100 RÜ iniminsuliini (ekvivalentne 3,5 mg).

Iga viaal sisaldab 5 ml süstelahust, mis vastab 500 RÜ insuliinile. 1 RÜ (rahvusvaheline toimeühik, ingl. IU – International Unit) vastab 0,035 mg veevabale iniminsuliinile.

Insuman Rapid on neutraalinsuliini (tavaline insuliin) lahus.

Iniminsuliin on valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli’s.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus viaalis.

Selge, värvitu veetaolise kontsistentsiga lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Suhkurtõbi, mille korral on vajalik insuliinravi. Insuman Rapid sobib ka hüperglükeemilise kooma ja ketoatsidoosi raviks, samuti pre-, intra- ja postoperatiivses perioodis stabilisatsiooni (glükoositasakaalu) saavutamiseks suhkurtõvega patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Soovitav veresuhkru sisaldus, kasutatavad insuliinipreparaadid, insuliini annused ja manustamisajad tuleb määrata individuaalselt ning kohandada neid patsiendi dieedi, füüsilise aktiivsuse ja eluviisidega.

Ööpäevased annused ja manustamisaeg

Insuliini annustamise osas puuduvad kindlad reeglid. Keskmine insuliinivajadus on sageli 0,5...1,0 RÜ/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Metaboolne baasvajadus on 40...60% kogu ööpäevasest vajadusest. Insuman Rapid süstitakse naha alla 15...20 minutit enne sööki.

Raske hüperglükeemia või ketoatsidoosi ravis moodustab insuliini manustamine osa komplekssest raviskeemist, mis hõlmab meetmeid patsiendi kaitsmiseks võimalike raskete tüsistuste eest veresuhkru taseme suhteliselt kiire languse tõttu. See skeem näeb ette patsiendi hoolika jälgimise (metaboolne staatus, happe-leelis- ja elektrolüütide tasakaal, elutähtsad parameetrid jne) intensiivravi- või sarnases osakonnas.

Teisene annuse korrigeerimine

Paranenud metaboolne kontroll võib olla tingitud suurenenud tundlikkusest insuliini suhtes, viies insuliinivajaduse vähenemiseni. Annuse korrigeerimine võib vajalikuks osutuda ka näiteks juhul, kui:

- patsiendi kehakaal muutub,

- patsiendi eluviisid muutuvad,

- kerkivad esile muud tingimused, mis võivad soodustada hüpo- või hüperglükeemia teket (vt lõik 4.4).

Kasutamine erinevatel patsiendigruppidel

Maksa- või neerukahjustusega, aga ka eakatel patsientidel võib insuliinivajadus olla vähenenud (vt lõik 4.4).

Manustamine

Insuman Rapid lahuse 1 ml sisaldab 100 RÜ insuliini. Kasutada tuleb ainult neid süstlaid, mis on ette nähtud selle tugevusega insuliini (100 RÜ/ml) manustamiseks. Süstlad ei tohi sisaldada mistahes teisi ravimeid ega nende jääke (nt hepariini jälgi).

Preparaati Insuman Rapid süstitakse naha alla.

Insuliini imendumine ja seeläbi annuse veresuhkru taset langetav toime võib olla erinevate süstepiirkondade puhul erinev (nt kõhusein võrreldes reiega). Ühe süstepiirkonna piires tuleb süstekohta muuta iga kord.

Insuman Rapid’i lahust võib manustada ka veeni. Intravenoosne insuliinravi peab üldiselt toimuma intensiivravi osakonnas või samaväärse jälgimise all ja samaväärsetes tingimustes (vt lõik "Ööpäevased annused ja manustamisaeg").

Täiendavad kasutusjuhised vt lõik 6.6

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Preparaati Insuman Rapid ei tohi kasutada välistes või implanteeritud insuliinipumpades või silikoontorudega peristaltilistes pumpades.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Preparaadile Insuman Rapid ülitundlikele inimestele, kelle jaoks puudub alternatiivne insuliinpreparaat, tohib Insuman Rapid’i manustamist jätkata ainult hoolika järelevalve all ning vajadusel samaaegset allergiavastast ravi rakendades.

Loomse insuliini suhtes allergilise patsiendi üleviimisel preparaadile Insuman Rapid soovitatakse eelnevalt teostada nahatest, sest on võimalik immunoloogilise ristreaktsiooni teke.

Neerukahjustusega patsientidel võib insuliinivajadus olla langenud aeglustunud insuliini metabolismi tõttu. Eakatel patsientidel võib neerufunktsiooni halvenemine viia püsiva insuliinivajaduse vähenemiseni.

Raske maksakahjustusega patsientidel võib insuliinivajadus olla vähenenud aeglustunud glükoneogeneesi ja insuliini metabolismi tõttu.

Ebapiisava veresuhkru kontrolli, samuti kalduvuse korral hüpo- või hüperglükeemiasse tuleb kontrollida patsiendi raviskeemist kinnipidamist, süstekohti, süstetehnikat ning muid faktoreid enne annuse muutmist.

Üleminek preparaadile Insuman Rapid

Patsiendi üleviimine insuliini teisele tüübile või kaubamärgile peab toimuma arstliku järelevalve all. Tugevuse, kaubamärgi (tootja), tüübi (lühitoimeline, NPH, lente, pikatoimeline, jne), päritolu (loomne,

inim, iniminsuliini analoog) ja/või tootmismeetodi muutusel võib osutuda vajalikuks annuse korrigeerimine.

Vajadus annuse korrigeerimise (nt vähendamise) järele võib ilmneda kohe pärast üleminekut. Teise võimalusena võib see avalduda järk-järgult mitme nädala jooksul.

Pärast üleviimist loomselt insuliinilt iniminsuliinile võib annuse vähendamine vajalikuks osutuda patsientidel:

- kes eelnevalt saavutasid kontrolli küllalt madalate veresuhkru tasemete juures,

- kellel esineb kalduvus hüpoglükeemia tekkeks,

- kes varem vajasid suuri insuliiniannuseid insuliini antikehade olemasolu tõttu.

Üleviimise ajal ja esimestel nädalatel pärast seda on vajalik eriti sage metaboolse seisundi monitooring. Patsientide puhul, kes vajavad suuri insuliiniannuseid insuliini antikehade olemasolu tõttu, tuleb kaaluda üleviimist arstliku järelevalve all haiglatingimustes.

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia võib tekkida siis, kui insuliiniannus on liiga suur võrreldes insuliinivajadusega.

Vere suhkrusisalduse sage kontroll on soovitatav patsientidel, kellel hüpoglükeemia episoodid on eriti ohtlikud, näiteks olulise koronaararterite või peaaju veresoonte stenoosiga patsiendid (hüpoglükeemia südame või ajukomplikatsioonide oht), samuti proliferatiivse retinopaatiaga patsiendid, eriti kui neid ei ole ravitud laserkoagulatsiooniga (esineb mööduva amauroosi risk hüpoglükeemia järgselt).

Patsiendid peaksid olema teadlikud olukordadest, millal hüpoglükeemia sümptomid võivad olla vähem väljendunud. Hüpoglükeemia hoiatussümptomid võivad muutuda, olla vähem väljendunud või puududa teatud riskigruppides. Need hõlmavad patsiente:

- kelle veresuhkru kontroll on märgatavalt paranenud,

- kellel hüpoglükeemia tekib järk-järgult,

- eakad patsiendid,

- kes on loomselt insuliinilt üle läinud iniminsuliinile,

- kellel esineb autonoomne neuropaatia,

- kellel on pikk diabeedi anamnees,

- kes põevad psüühilist haigust,

- kes saavad samaaegselt ravi mõne teise ravimiga (vt lõik 4.5).

Ülalnimetatud situatsioonid võivad viia raske hüpoglükeemiani (koos võimaliku teadvusekaoga), enne kui patsient saab teadlikuks hüpoglükeemiast.

Kui täheldatakse glükosüleeritud hemoglobiini normaalseid või langenud väärtusi, tuleb arvestada korduvate, märkamata jäänud (eriti öiste) hüpoglükeemiahoogude võimalusega.

Hüpoglükeemia riski vähendamiseks peab patsient kinni pidama annustamisskeemist ja dieedist, manustama insuliini korrektselt ning teadma hüpoglükeemia sümptomeid. Patsiendi hüpoglükeemiale vastuvõtlikkust suurendavate faktorite esinemine nõuab eriti tihedat jälgimist ning võib tekkida vajadus annust korrigeerida. Sellisteks faktoriteks on:

- süstepiirkonna vahetamine,

- insuliintundlikkuse paranemine (nt. stressifaktorite kadumine),

- harjumatult suur või pikaajaline füüsiline koormus,

- kaasuvad haigused (nt oksendamine, kõhulahtisus),

- ebaõige toitumine,

- vahelejäänud toidukorrad,

- alkoholi tarbimine,

- teatud kompenseerimata endokriinhäired (nt hüpotüreoidism ja hüpofüüsi eessagara või adrenokortikaalne puudulikkus),

- kaasuv ravi teatud muude ravimitega.

Kaasuvad haigused

Kaasuv haigus võib nõuda sagedasemat veresuhkru mõõtmist. Paljudel juhtudel on näidustatud uriinianalüüs ketoonide määramiseks ning sageli on vaja korrigeerida insuliiniannust. Tihti on suurenenud insuliinivajadus. I tüüpi diabeediga patsiendid peavad jätkama regulaarselt süsivesikute väikeste koguste tarvitamist isegi juhul, kui nad on võimelised sööma vähe või üldse mitte või kui nad oksendavad jne. Insuliini ei tohi kunagi täielikult ära jätta.

Insuman’i kombinatsioon pioglitasooniga

Pioglitasooni kasutamisel kombinatsioonis insuliiniga on teatatud südamepuudulikkuse juhtudest, eriti südamepuudulikkuse tekke ohuteguritega patsientidel. Seda peab meeles pidama, kui kaalutakse kombinatsioonravi pioglitasooni ja Insuman’iga. Kombinatsioonravi korral peab patsiente jälgima südamepuudulikkuse nähtude ja sümptomite, kehakaalu tõusu ja tursete suhtes. Kui ilmneb kardiaalsete sümptomite mistahes halvenemine, tuleb ravi pioglitasooniga lõpetada.

Ravi eksimused

Teatatud on ravivigadest, mille korral on ekslikult manustatud teisi Insuman’i ravimvorme või teisi insuliine. Enne igat süstimist peab alati kontrollima insuliini märgistust, et vältida ravivigu iniminsuliini ja teiste insuliinide segiajamise tõttu.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mitmed ravimid mõjutavad glükoosi metabolismi ning võib tekkida vajadus iniminsuliini annuse korrigeerimiseks.

Suukaudsed suhkurtõve ravimid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, disopüramiid, fibraadid, fluoksetiin, monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorid, pentoksüfülliin, propoksüfeen, salitsülaadid ja sulfoonamiidrea antibiootikumid võivad tõsta insuliini hüpoglükeemilist toimet ning suurendada hüpoglükeemia riski.

Kortikosteroidid, danasool, diasoksiid, diureetikumid, glükagoon, isoniasiid, östrogeenid ja gestageenid (nt suukaudsed kontratseptiivid), fenotiasiini derivaadid, somatropiin, sümpatomimeetikumid (epinefriin (adrenaliin), salbutamool, terbutaliin), kilpnäärme hormoonid, proteaasi inhibiitorid ja atüüpilised antipsühhootikumid (nt olansapiin ja klosapiin) võivad vähendada insuliini hüpoglükeemilist toimet.

Beeta-blokaatorid, klonidiin, liitiumsoolad ja alkohol võivad insuliini hüpoglükeemilist toimet nii tugevdada kui nõrgendada. Pentamidiin võib põhjustada hüpoglükeemiat, millele järgneb vahel hüperglükeemia.

Sümpatolüütiliste ravimite (beeta-blokaatorid, klonidiin, guanetidiin, reserpiin) mõjul võivad adrenergilise vastureaktsiooni nähud olla väheväljendunud või puududa.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Iniminsuliini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Insuliin ei läbi platsentaarbarjääri. Raseduse ajal tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Tavalise või rasedusdiabeediga patsientidel on hädavajalik säilitada head metaboolset kontrolli kogu raseduse jooksul. Insuliini vajadus võib väheneda esimesel trimestril ning enamasti suureneb teisel ja kolmandal trimestril. Vahetult pärast sünnitust väheneb insuliinivajadus kiiresti (hüpoglükeemia riski suurenemine). Oluline on vere suhkrusisalduse hoolikas kontrollimine.

Imetamine

Imetatavale lapsele toime puudub. Insuman Rapid’it võib kasutada rinnaga toitmise ajal. Imetamise ajal võib osutuda vajalikuks insuliiniannuse või dieedi muutmine.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiendi keskendumisvõime ja reaktsioonikiirus võivad hüpoglükeemia või hüperglükeemia, samuti nägemishäirete tagajärjel halveneda. See on ohtlik situatsioonides, kus need on eriti tähtsad (nt autojuhtimine ja masinatega töötamine).

Patsiente tuleb nõustada ettevaatusabinõude suhtes, et vältida hüpoglükeemia teket autojuhtimise ajal. See on eriti tähtis nende puhul, kellel hüpoglükeemia hoiatussümptomid on nõrgad või puuduvad või kellel esineb sageli hüpoglükeemia episoode. Nendes tingimustes tuleb kaaluda autojuhtimise ja masinatega töötamise otstarbekust.

4.8 Kõrvaltoimed

Hüpoglükeemia, insuliinravi üldiselt kõige sagedasem kõrvaltoime, võib tekkida, kui insuliiniannus on liiga kõrge, võrreldes insuliinivajadusega. Esinemissagedus varieerub kliinilistes uuringutes ja kaubanduslikus kasutuses sõltuvalt patsiendipopulatsioonist ja annustamisrežiimist. Seetõttu ei ole võimalik esitada täpset esinemissagedust.

Tõsised hüpoglükeemiahood, eriti korduvad, võivad põhjustada neuroloogilist kahjustust. Kauakestvad või tõsised hüpoglükeemiaepisoodid võivad olla eluohtlikud.

Paljudel patsientidel eelnevad neuroglükopeenia ilmingutele ja sümptomitele adrenergilise vastureaktsiooni ilmingud. Üldiselt, mida suurem ja kiirem on vere glükoosisisalduse langus, seda väljendunum on vastureaktsiooni fenomen ja selle sümptomid.

Alljärgnevad kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside kaupa ja kahanevas esinemissageduse järjekorras alljärgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), pole teada (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: šokk.

Pole teada: kiiret tüüpi allergilised reaktsioonid (hüpotensioon, angioneurootiline ödeem, bronhospasm, generaliseerunud nahareaktsioon), insuliinivastased antikehad.

Kiiret tüüpi allergilised reaktsioonid insuliinile või abiainetele võivad olla eluohtlikud.

Insuliini manustamine võib põhjustada insuliinivastaste antikehade teket. Harvadel juhtudel võib nimetatud antikehade olemasolul osutuda vajalikuks insuliini annuse kohandamine, vältimaks kalduvust hüper- või hüpoglükeemiale.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: ödeem.

Pole teada: naatriumipeetus.

Insuliin võib põhjustada ödeemi või naatriumipeetust, eriti varasema viletsa metaboolse kontrolli paranemisel intensiivse insuliinravi tulemusena.

Silma kahjustused

Pole teada: proliferatiivne retinopaatia, diabeetiline retinopaatia, nägemise kahjustus.

Veresuhkru kontrolli märkimisväärne muutus võib põhjustada ajutist nägemiskahjustust, mis on tingitud silmaläätse ajutisest tursest ja läätse refraktsiooniindeksi muutumisest.

Pikaajaline paranenud veresuhkru kontroll vähendab diabeetilise retinopaatia progressiooni riski. Insuliinravi intensiivistamine koos veresuhkru kontrolli äkilise paranemisega võib siiski põhjustada diabeetilise retinopaatia ajutist halvenemist.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Pole teada: lipodüstroofia.

Nagu mistahes insuliiniravi korral, võib süstekohal tekkida lipodüstroofia ja aeglustada insuliini paikset imendumist. Pidev süstekoha roteeriv muutmine vastava süsteala piires võib aidata neid reaktsioone vähendada või ära hoida.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: süstekoha reaktsioonid.

Aeg-ajalt: süstekoha urtikaaria.

Pole teada: süstekoha põletik, süstekoha turse, süstekoha valu, süstekoha pruritus, süstekoha erüteem.

Enamus kergemaid insuliini süstekoha reaktsioone laheneb tavaliselt mõne päeva või nädalaga.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Insuliini üleannustamine võib põhjustada rasket ning mõnikord pikaajalist ja eluohtlikku hüpoglükeemiat.

Ravi

Kergeid hüpoglükeemia episoode saab tavaliselt ravida suukaudse süsivesikute manustamisega. Vajalikuks võib osutuda annuste korrigeerimine, toitumistavade muutmine ning füüsilise aktiivsuse kohandamine.

Raskemaid episoode, millega kaasnevad kooma, krambid või neuroloogilised häired, võib ravida lihasesisese/nahaaluse glükagooni või kontsentreeritud veenisisese glükoosi manustamisega. Vajalik võib olla pidev süsivesikute manustamine ja patsiendi jälgimine, kuna hüpoglükeemia võib uuesti tekkida pärast näilist kliinilist paranemist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: insuliinid ja nende analoogid süstimiseks, lühikese toimeajaga, ATC-kood: A10AB01.

Toimemehhanism

Insuliin

- langetab vere suhkrusisaldust ja soodustab anaboolseid toimeid, samal ajal vähendades kataboolseid toimeid,

- suurendab glükoosi transporti rakkudesse, glükogeeni moodustumist lihastes ja maksas ning soodustab püruvaadi utiliseerimist, samuti pärsib glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi,

- soodustab lipogeneesi maksas ja rasvkoes ning pärsib lipolüüsi,

- soodustab aminohapete sidumist rakkude poolt ja valgusünteesi,

- soodustab kaaliumi sidumist rakkude poolt.

Farmakodünaamiline iseloomustus

Insuman Rapid on insuliin, mille toime algab kiiresti ja kestab lühiajaliselt. Naha alla süstimise järgselt algab toime 30 minuti jooksul ning see on maksimaalne 1...4 tundi pärast manustamist, toime kestab 7...9 tundi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel katsealustel on insuliini poolväärtusaeg ligikaudu 4...6 minutit. Raske neerupuudulikkuse korral on see pikenenud. Kuid tuleb meeles pidada, et insuliini farmakokineetika ei peegelda selle metaboolset toimet.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ägedat toksilisust uuriti pärast insuliini subkutaanset manustamist rottidele. Uuringu käigus ravimi toksilisi toimeid ei täheldatud. Lokaalse taluvuse uuringutes pärast ravimi subkutaanset ja intramuskulaarset manustamist küülikutele märkimiseväärseid leide ei täheldatud. Farmakodünaamilise toime uuringutes ilmnesid pärast ravimi subkutaanset manustamist küülikutele ja koertele oodatud hüpoglükeemilised reaktsioonid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Metakresool,

naatriumdivesinikfosfaadi dihüdraat,

glütserool,

naatriumhüdroksiid,

soolhape (pH reguleerimiseks),

süstevesi.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Segunevus ja sobimatus teiste insuliinidega, vt lõik 6.6. Peab hoolt kandma selle eest, et insuliinilahusesse ei satuks alkohol ega teised desinfitseerivad ained.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast viaali esimest kasutamist:

Seda ravimit võib hoida kuni 4 nädalat temperatuuril kuni 25 °C ja otsese valguse või kuumuse eest kaitstult.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Esmase kasutamise kuupäev on soovitatav märkida etiketile.9

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid

Hoida külmkapis (2°C...8 °C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Ärge asetage Insuman Rapid’it külmkapi sügavkülmutusosa või külmabrikettidega kõrvuti.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Avatud viaalid

Hoidmisjuhiseid vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml lahusega viaal (I tüüpi värvitust klaasist) äärikkatte (alumiiniumist), korgi (kloorbutüülkummist (I tüüp)) ja ärarebitava kaanega (polüpropüleenist). Saadaval on 1 ja 5 viaaliga pakendid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne insuliini esmakordset viaalist väljavõtmist tuleb eemaldada plastikust kaitsekate.

Viaali ei tohi tugevalt loksutada, kuna see võib põhjustada vahutamist. Vaht võib takistada annuse korrektset mõõtmist.

Insuman Rapid’it tohib kasutada ainult juhul, kui lahus on selge, värvitu, ilma nähtavate tahkete osakesteta ja veesarnase konsistentsiga.

Nagu kõiki insuliinipreparaate ei tohi Insuman Rapid’it segada lahustega, mis sisaldavad leeliselisi aineid, nt tioole ja sulfiteid. Peab samuti meeles pidama, et neutraalne regulaarinsuliin pretsipiteerub pH tasemel ligikaudu 4,5…6,5.

Enne igat süstimist peab alati kontrollima insuliini märgistust, et vältida ravivigu iniminsuliini ja teiste insuliinide segiajamise tõttu (vt lõik 4.4).

Insuliinide segamine

Insuman Rapid’it võib segada teiste Sanofi-Aventise iniminsuliinidega, kuid MITTE nendega, mis on mõeldud spetsiaalselt insuliinpumpades kasutamiseks. Insuman Rapid’it EI TOHI segada loomset päritolu insuliinidega või insuliini analoogidega.

Kui ühte süstlasse tuleb tõmmata kaks erinevat insuliini, soovitatakse kõigepealt tõmmata süstlasse lühikese toimeainega insuliin viaali pikema toimeajaga insuliiniga kontamineerumise vältimiseks. Süstida soovitatakse kohe pärast segamist. Erineva kontsentratsiooniga insuliine (nt 100 RÜ/ml ja 40 RÜ/ml) segada ei tohi.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/97/030/028

EU/1/97/030/029

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21. veebruar 1997

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV11

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. veebruar 2007