Rebif

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 22 mikrogrammi süstelahus eeltäidetud süstelis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel (0,5 ml) sisaldab 22 mikrogrammi (6 MRÜ*) interferoon-beeta-1a’d**.

* miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus IFN-beeta-1a standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902-531) suhtes.

** toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiaine: 2,5 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus eeltäidetud süstelis.

Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,5 kuni 4,5 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks.

Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.5).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all.

Rebif on saadaval kolmes tugevuses: 8,8 mikrogrammi, 22 mikrogrammi ja 44 mikrogrammi.

Patsientidele, kes alustavad ravi Rebif’iga, on Rebif 8,8 mikrogrammi ja Rebif 22 mikrogrammi saadaval pakendis, mis vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele.

Rebif’i soovitatakse manustada 44 mikrogrammi kolm korda nädalas subkutaanse süstena. Väiksem annus 22 mikrogrammi, mida manustatakse samuti subkutaansete süstetena kolm korda nädalas, on soovitatav neile patsientidele, kes raviarsti hinnangul suuremaid annuseid ei talu.

Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, tuleb annust järg-järgult suurendada, et võimaldada tahhüfülaksia väljaarenemist ja selle kaudu kõrvaltoimete vähenemist. Rebif’i alustamispakend vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele.

Manustamisviis

Enne süstimist ja lisaks ka 24 tundi pärast iga süstimist on soovitatav kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada gripilaadseid sümptome, mis tekivad seoses Rebif’i manustamisega.

Praeguseks ajaks ei ole teada, kui pikka aega tuleb patsiente ravida. Ohutust ja efektiivsust Rebif’iga ravimisel ei ole demonstreeritud rohkem kui 4 aastat väldanud uuringutes. Seetõttu on soovitatav, et patsiente hinnataks 4-aastase raviperioodi jooksul vähemalt igal teisel aastal, otsus pikemaajalise ravi

kohta langetatakse raviarsti individuaalsele hinnangule baseerudes.

Kasutamine pediaatrias

Lastel või noorukitel ei ole formaalseid kliinilisi katseid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski viitavad piiratud avaldatud andmed, et ohutusprofiil 12...16-aastastel noorukitel, kes saavad Rebif 22 mikrogrammi subkutaanselt kolm korda nädalas, on sarnane täiskasvanutel nähtuga. Rebif’i kasutamisest alla 12-aastastel lastel on väga vähe informatsiooni ja seetõttu ei tohiks Rebif’i sellel patsiendirühmal kasutada.

4.3 Vastunäidustused

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse interferoon beeta või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõik 4.4 ja 4.8).

 

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb informeerida interferoon-beeta kasutamisega seostatud kõige sagedamatest kõrvaltoimetest, sh gripilaadse sündroomi sümptomaatikast (vt lõik 4.8). Need sümptomid on reeglina enam väljendunud ravikuuri alguses ning nende sagedus ja raskus ravi jätkudes väheneb.

Rebif`i tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on esinenud või esineb depressiivseid häireid, eriti nendele patsientidele, kellel on olnud enesetapumõtteid (vt lõik 4.3). On teada, et sclerosis multiplex'iga patsientidel, aga ka seoses interferoonide kasutamisega, esineb tavalisest suurema sagedusega depressiooni ning enesetapumõtteid. Rebif’iga ravitavaid patsiente tuleb nõustada, et nad annaksid oma raviarstile koheselt teada igast depressiooni ja/või enesetapumõtete sümptomist. Depressiooniga patsiente tuleb Rebif-ravi ajal täielikult jälgida ning sellele vastavalt ravida. Arvesse võib tulla ka Rebif-ravi lõpetamine (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Rebif’i tuleb ettevaatusega manustada eelnevate epileptiliste haigustega patsientidele ning antiepileptilisi ravimeid saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia ei allu ravile antiepileptikumidega adekvaatselt (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Südamehaigustega (stenokardia, südame paispuudulikkus või südame rütmihäired) patsiente tuleb interferoon-beeta-1a ravi alguses põhjalikult jälgida kliinilise seisundi halvenemise suhtes. Interferoon-beeta-1a-ravist tingitud gripilaadse sündroomi sümptomid võivad südamehaigustega patsientidele osutuda liiga kurnavaks.

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,

vahetama süstekohti iga süstimise järel.

 

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Patsient peab teadma, et kui tal tekib nahakahjustus, mis võib olla tingitud tursest või koevedeliku drenaažihäirest süstekohal, peab ta enne Rebif’i süstimise jätkamist oma arsti poole pöörduma. Kui patsiendil esineb mitmeid nahakahjustusi, tuleb Rebif’i manustamine katkestada seniks, kuni nahakahjustused on paranenud. Eeldusel, et nekroosikolle ei ole ulatuslik, võib üksiku kahjustuskolde korral süstimist jätkata.

Rebif’i kliinilistes uuringutes on sageli täheldatud maksa transaminaaside (eeskätt alaniin-aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse asümptoomset suurenemist ning 1...3% patsientidel küündis maksa transaminaaside aktiivsus enam kui 5-kordseks üle normi ülemise piiri. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb seerumi ALAT aktiivsust määrata enne ravi alustamist, 1., 3. ja 6. ravikuul ning

seejärel perioodiliselt. Kui ALAT aktiivsus on suurem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleks kaaluda Rebif’i annuste vähendamist. Kui ensüümi aktiivsus normaliseerub, võib annust järk-järguliselt suurendama hakata. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis märkimisväärne maksahaigus, esineb käesoleval hetkel maksahaiguse kliiniline sümptomaatika, kes kuritarvitavad alkoholi või kellel esineb seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 2,5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb Rebif-ravi alustada ettevaatusega. Rebif-ravi tuleb katkestada, kui ilmnevad ikterus või teised maksa funktsioonihäirete sümptomid (vt lõik 4.8).

Sarnaselt teistele interferoon-beeta preparaatidele võib Rebif põhjustada rasket maksakahjustust (vt lõik 4.8), sealhulgas ägedat maksapuudulikkust. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Samuti ei ole leitud kindlaid riskifaktoreid.

Seoses interferoonide kasutamisega on esinenud muutusi laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on Rebif-ravi ajal lisaks sellistele laborianalüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex'iga patsientide jälgimiseks, soovitatav maksaensüümide aktiivsuse monitoorimine ning valgevererakkude koguarvu ja valgevere valemi ning trombotsüütide arvu määramine regulaarsete intervallidega (1, 3 ja 6 kuud) pärast Rebif-ravi alustamist ning seejärel kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt.

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärme talitlus või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Ettevaatus ning hoolikas jälgimine on vajalikud interferoon-beeta-1a manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidele ning neile patsientidele, kellel on luuüdi funktsioon tugevasti pärsitud.

Vereseerumis võivad tekkida interferoon-beeta-1a vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et interferoon-beeta-1a-vastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 22 mikrogrammiga umbes 24% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust interferoon-beeta-1a'le (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRI parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif-ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Ravimi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hospitaliseeritud sclerosis multiplex’i patsientidel on andmeid vähe. Rebifi kasutamist primaarse progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel ei ole veel uuritud ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada.

Ravim sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi annuse kohta. Mitte manustada enneaegsetele imikutele ja vastsündinutele. Võib tekitada toksilisi ja anafülaksiataolisi reaktsioone imikutel ja kuni 3-aastastel lastel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimete uuringuid interferoon-beeta-1a-ga läbi viidud.

On andmeid, et interferoonid inhibeerivad inimestel ja loomadel maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsust. Ettevaatlik peab olema Rebif’i samaaegsel manustamisel kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mille metabolism on olulises sõltuvuses maksa tsütokroom P450 süsteemist, näiteks epilepsiavastased ravimid ning teatud liiki antidepressandid.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rebif’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt informatsiooni. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et suureneda võib iseeneslike abortide risk. Seetõttu on ravi alustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Patsiente, kes Rebif’i kasutades rasestuvad või plaanivad rasestuda, tuleb informeerida potentsiaalsetest ohtudest ning kaaluda tuleks ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Kõrge ägenemiste arvuga patsientidel tuleks enne ravi alustamist kaaluda raseduse korral Rebif-ravi lõpetamisele järgneva raske ägenemise riski suhet võimaliku suurenenud iseenesliku abordi riski suhtes.

Pole teada, kas Rebif eritub inimese rinnapiima. Kuna potentsiaalselt on olemas võimalus raskete kõrvaltoimete kujunemiseks rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi Rebif’iga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud interferoon-beeta kasutamisega seotud kõrvaltoimed (nt pearinglus) võivad omada toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige kõrgema esinemissagedusega Rebif-raviga seostatav kõrvaltoime on gripilaadne sündroom. Gripilaadsed sümptomid on kõige rohkem väljendunud ravi alustamisel, nende sagedus väheneb ravi jätkamisel. Umbes 70% Rebif-ravi saanud patsientidest võib esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist esineda interferoon-ravile tüüpiline gripitaoline sündroom. Ligikaudu 30% patsientidest tekivad ka süstekoha reaktsioonid, valdavalt kerge põletik või punetus. Samuti esineb sageli maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside asümptoomseid muutusi ja vere valgeliblede hulga vähenemist.

Enamus interferoon-beeta-1a kasutamisel tekkivatest kõrvaltoimetest on tavaliselt kerged ja pöörduvad ning reageerivad annuse vähendamisele. Raskete või püsivate kõrvaltoimete korral tuleb vastavalt arsti otsusele Rebif’i annust ajutiselt vähendada või selle manustamine katkestada.

Alltoodud kõrvaltoimed on rühmitatud vastavalt nende esinemissagedusele järgmiselt: Väga sage:	≥1/10
Sage:	≥1/100 kuni <1/10
Aeg-ajalt:	≥1/1000 kuni <1/100
Harv:	≥1/10 000 kuni <1/1000
Väga harv:	<1/10 000
Teadmata:	ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Alltoodud andmed on saadud mitmetest sclerosis multiplex’iga patsientidel läbiviidud uuringutest (neis said platseebot 824, Rebif 22 mikrogrammi 3 korda nädalas 398 ja Rebif 44 mikrogrammi 3 korda nädalas 727 patsienti) ning näitavad 6 kuu jooksul täheldatud kõrvaltoimete tekkesagedust (Rebif’i saanud patsientidel enam kui platseebot saanutel). Alltoodud kõrvaltoimed on reastatud vastavalt nende esinemissagedusele ja MedDRA- organsüsteemi klassile.

Organsüsteemi klass	Väga sage		Sage		Aeg-ajalt		Teadmata*
Infektsioonid ja infestatsioonid		Abstsess süstekohal				Infektsioonid süstekohal, sh tselluliit
Vere ja lümfisüsteemi häired		Neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsüto-peenia, aneemia				Trombootiline trombotsütopeeniline purpur/hemolüütiline ureemiline sündroom
Immuunsüsteemi häired				Anafülaktilised reaktsioonid
Endokriinsüsteemi häired				Kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või hüpertüreoidism
Psühhiaatrilised häired		Depressioon, unetus				Suitsiidikatse
Närvisüsteemi häired		Peavalu				Krambid, ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm, paresteesia, raskused kõndimisel, lihasskeleti jäikus), mis võivad jäljendada sclerosis multiplex’i ägenemist
Silma kahjustused				Reetina vaskulaarsed häired (nt retinopaatia, täpid nägemisväljas ja reetina arteri või veeni sulgus)
Vaskulaarsed häired				Trombemboolilised tüsistused
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired				Düspnoe
Seedetrakti häired				Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus
Maksa ja sapiteede häired				Maksapuudulikkus, hepatiit, koos ikterusega või ilma
Naha ja nahaaluskoe kahjustused		Pruritus, lööve, erütematoosne lööve, makulo-papulaarne lööve				Angioödeem, urtikaaria, multiformne erüteem, multiformse erüteemi sarnased nahareaktsioonid, Stevens-Johnsoni sündroom, alopeetsia

 

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata* Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused			Müalgia, artralgia
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid	Põletik süstekohal, reaktsioon süstekohal, gripitaolised sümptomid		Valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, palavik		Nekroos süstekohal, kihn süstekohal
Uuringud		Transaminaaside aktiivuse asümptoomne suurenemine		Raske transaminaaside aktiivsuse tõus

 

*Toimed, mis ilmnesid turustamisjärgse seire käigus (esinemissagedus teadmata)

Interferoon-beeta võib põhjustada rasket maksakahjustust. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Enamusel juhtudest tekkis raske maksakahjustus esimese kuue ravikuu jooksul. Kindlaid riskifaktoreid ei ole kindlaks tehtud. Ikteruse või teiste maksa funktsioonihäirele viitavate sümptomite ilmnemisel tuleb ravi Rebif’iga lõpetada (vt lõik 4.4).

Interferoonide kasutamist on seostatud isutuse, pearingluse, ärevuse, südame rütmihäirete, vasodilatatsiooni ja palpitatsioonide, menorraagia ja metrorraagia tekkega.

Interferoon-beeta ravi ajal võib suureneda antikehade moodustumine.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immuunsüsteemi stimuleerivad ained, interferoonid, ATC-kood: L03AB07.

Interferoonid (IFN-id) on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’il (interferoon-beeta-1a) on inimese endogeense interferoon-beeta-ga sama aminohappeline järjestus. Seda toodetakse imetaja rakkudel (hiina hamstri munasarja rakkudel) ning seejärel, sarnaselt looduslikule proteiinile, glükosüleeritakse.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral veel uuritakse.

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex'iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 22 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 22 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 30%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste

näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Ühes kolmeaastases sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'iga (EDSS 3…6,5) patsientidel (tõendatud kliiniline progressioon eelneva kahe aasta jooksul), kellel ei olnud esinenud ägenemisi eelneva 8 nädala jooksul, läbiviidud uuringus ei avaldanud Rebif märkimisväärset toimet puude süvenemisele, kuid ägenemiste arv vähenes ligikaudu 30% võrra. Kui uuritud patsiendid jaotati kahte alarühma (need, kellel 2-aastase perioodi kestel enne uuringusse arvamist oli esinenud ägenemisi ning need, kellel uuringueelse 2 aasta jooksul ägenemisi ei olnud), täheldati, et ravimil puudus toime puude süvenemisele nendel patsientidel, kellel enne uuringut haiguse ägenemisi ei olnud. Nendel Rebif 22 mikrogrammi / Rebif 44 mikrogrammi kombineeritud ravi saanud patsientidel, kellel 2 uuringueelse aasta jooksul esines ägenemisi, esines puude süvenemist 57%, samas kui platseeborühma vastav näitaja oli 70%. Siiski tuleks selliseid alarühmadelt tagantjärele saadud tulemusi interpreteerida ettevaatlikult.

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex'iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Interferoon-beeta-1a intravenoosse manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele alanesid vereplasma väärtused kiirelt ja multieksponentsiaalselt, proportsionaalselt manustatud annusega. Algne poolväärtusaeg on minutites ning terminaalne poolväärtusaeg mitmeid tunde, koos suure kompartmentalisatsiooni esinemisvõimalusega. Nahaalusi või lihasesiseselt manustatuna jäävad interferoon-beeta kontsentratsioonid vereplasmas madalaks, kuid on määratavad veel 12…24 tundi pärast manustamist. Rebif’i nahaalune või lihasesisene manustamine tekitab võrdväärse ekspositsiooni interferoon-beetale. Pärast 60 mikrogrammi suuruse üksikannuse manustamist on immuunmeetoditel määratud kontsentratsiooni maksimum vereplasmas 6…10 RÜ/ml, mis kujuneb keskmiselt 3 tundi peale manustamist. Peale 4 sama suurusega annuse nahaalust manustamist iga 48 tunni järel tekkis mõõdukas kumuleerumine (umbes 2,5 x AUC kohta).

Sõltumata manustamisviisist kujunevad Rebif’i manustamisega seoses väljendunud farmakodünaamilised muutused. Pärast üksikannuse manustamist tõusevad 24 tunni jooksul nii rakkude sees kui ka vereseerumis 2-5A-süntetaasi aktiivsus ning beeta-2-mikroglobuliini ja neopteriini kontsentratsioonid vereseerumis. 2 ööpäeva jooksul hakkavad need langema. Lihasesisene või nahaalune manustamine kutsuvad esile samaväärsed vastused. Pärast korduvat 4 annuse nahaalust manustamist iga 48 tunni järel jäävad need bioloogilised vastused suurenenuteks ilma tendentsita taluvuse kujunemisele.

Interferoon-beeta-1a metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa ja neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

Uuringud embrüo- ja fetotoksilisuse kohta ahvidel ei andnud tõendeid reproduktiivsete häirete kohta. Arvestades aga teiste alfa- või beeta-interferoonide uuringute tulemustega, ei saa tõusnud abordiriski välistada. Interferoon-beeta-1a toimest meeste viljakusele andmeid ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

Poloksameer 188

L-metioniin

Bensüülalkohol

Naatriumatsetaat

Äädikhape pH reguleerimiseks

Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte hoida sügavkülmas. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient Rebif’i külmkapist välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25°C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif'i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Rebif 22 mikrogrammi on saadaval 1, 3 või 12 süsteliga pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahus väljastatakse kasutamiseks valmis süstelites. Süstelahust võib manustada ka selleks sobiva automaatsüstlaga.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/98/063/001

EU/1/98/063/002

EU/1/98/063/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 4. mai 1998

Esmase müügiloa uuendamise kuupäev: 4. mai 2003

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV