MabThera

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MabThera 100mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml sisaldab 10 mg rituksimabi.

Iga viaal ühekordseks kasutamiseks sisaldab 100 mg rituksimabi.

Rituksimab on geenitehnoloogiliselt saadud kimäärne hiire/inimese monoklonaalne antikeha, mis oma olemuselt on glükosüleeritud immunoglobuliin, mis sisaldab inimese IgG1 põhiregioone ja hiire immunoglobuliini kerge ja raske ahela regioonide vahelduvaid järjestusi. Antikeha on toodetud imetaja (Hiina hamstri munasari) rakususpensioonis ja seda on puhastatud afiinsuskromatograafia ja ioonivahetuse abil, samuti on kasutatud spetsiifilist viiruse inaktivatsiooni ja eemaldamist.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

MabThera on näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel järgmistel näidustustel:

Mitte-Hodgkini lümfoom (NHL)

MabThera on varem ravi mittesaanud patsientidel näidustatud III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomi raviks kombinatsioonis kemoteraapiaga.

Säilitusravi MabThera’ga on näidustatud follikulaarse lümfoomiga patsientidele, kes on reageerinud induktsioonravile.

MabThera monoteraapia on näidustatud III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomi raviks patsientidel, kelle haigus on kemoterapeutikumide suhtes resistentne või kellel on kemoteraapia järgselt haigus kaks või enam korda taastekkinud.

MabThera on näidustatud CD20-positiivse difuusse suurerakulise B-lümfotsütaarse mitte-Hodgkini lümfoomi raviks kombinatsioonis CHOP (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin, prednisoloon) kemoteraapiaga.

Krooniline lümfotsütaarne leukeemia (KLL)

MabThera kombinatsioonis kemoteraapiaga on näidustatud eelnevalt ravimata või retsidiveerunud/refraktaarse kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientide raviks. Ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta on saadud vähe andmeid patsientidelt, keda on eelnevalt ravitud monoklonaalsete antikehadega (sealhulgas MabThera’ga) või kes ei ole allunud eelnevale MabThera-ravile pluss kemoteraapiale.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

Reumatoidartriit

MabThera kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel ei ole saavutatud piisavat ravivastust või kes ei talu teisi haigust modifitseerivaid antireumaatilisi ravimeid (DMARD), sh ühte või enamat tuumori nekroosi faktori (TNF) inhibiitorit.

On tõestatud, et MabThera kombinatsioonis metotreksaadiga aeglustab röntgenülesvõtte põhjal hinnatuna liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

MabThera infusiooni manustatakse kogenud arsti järelevalve all tingimustes, kus vajadusel on koheselt kättesaadavad elustamisvahendid.

Annustamine

Mitte-Hodgkini lümfoom

Annuse korrigeerimine ravi ajal

MabThera annuse vähendamine ei ole soovitatav. Kui MabThera’t manustatakse kombinatsioonis kemoteraapiaga, tuleb kemoterapeutikumide standardannuseid vähendada.

Follikulaarne mitte-Hodgkini lümfoom

Kombinatsioonravi

MabThera soovitatav annus kombinatsioonis kemoteraapiaga eelnevalt ravimata või retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomi induktsioonraviks on 375 mg/m² kehapinna kohta ühes tsüklis, kokku 8 tsükli jooksul.

MabThera’t manustatakse iga kemoteraapia tsükli esimesel päeval pärast kemoteraapia glükokortikoidkomponendi veenisisest manustamist vajadusel.

Säilitusravi

Eelnevalt ravimata follikulaarne lümfoom

MabThera soovitatav säilitusravi annus eelnevalt ravimata follikulaarse lümfoomiga patsientidele, kes on reageerinud induktsioonravile, on 375 mg/m² kehapinna kohta üks kord iga 2 kuu järel (alustades 2 kuud pärast induktsioonravi viimast annust) kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kahe aasta jooksul.

Retsidiveerunud/refraktaarne follikulaarne lümfoom

MabThera soovitatav säilitusravi annus retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomiga patsientidele, kes on reageerinud induktsioonravile, on 375 mg/m² kehapinna kohta üks kord iga 3 kuu järel (alustades 3 kuud pärast induktsioonravi viimast annust) kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kahe aasta jooksul.

Monoteraapia

Retsidiveerunud/refraktaarne follikulaarne lümfoom

MabThera monoteraapia soovitatav annus induktsioonraviks III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomiga täiskasvanud patsientidele, kelle haigus on kemoterapeutikumide suhtes resistentne või kellel on kemoteraapia järgselt haigus kaks või enam korda taastekkinud, on 375 mg/m² kehapinna kohta, manustatuna veenisisese infusiooni teel üks kord nädalas nelja nädala jooksul.

MabThera monoteraapia korduval kasutamisel eelnevale MabThera monoteraapiale allunud retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomiga patsientidel on soovitatav annus 375 mg/m²

kehapinna kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina üks kord nädalas nelja nädala jooksul (vt lõik 5.1).

Difuusne suurerakuline B-lümfotsütaarne mitte-Hodgkini lümfoom

MabThera’t kasutatakse kombinatsioonis CHOP-kemoteraapiaga. Soovitatav annus on 375 mg/m² kehapinna kohta, manustatuna iga kemoteraapia tsükli esimesel päeval 8 tsükli jooksul pärast CHOPi glükokortikoidkomponendi intravenoosset infusiooni. MabThera ohutus ja tõhusus difuusse suurerakulise B-lümfotsütaarse mitte-Hodgkini lümfoomi korral kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega pole tõestatud.

Krooniline lümfotsütaarne leukeemia

Tuumori lüüsi sündroomi riski vähendamiseks on KLL patsientidele soovitatav profülaktika (piisav hüdratsioon ja urikostaatikumide manustamine), alustades 48 tundi enne ravi algust. KLL patsientidele, kellel on lümfotsüütide arv > 25 x 10⁹/l, soovitatakse vahetult enne MabThera infusiooni manustada 100 mg prednisooni/prednisolooni intravenoosselt, et vähendada ägedate infusiooniga seotud reaktsioonide ja/või tsütokiini vabanemise sündroomi esinemissagedust ja raskust.

MabThera soovitatav annus kombinatsioonis kemoteraapiaga eelnevalt ravimata ja retsidiveerunud/refraktaarse haigusega patsientidele on 375 mg/m² kehapinna kohta esimese ravitsükli 0-päeval ning seejärel 500 mg/m² kehapinna kohta iga järgneva tsükli esimesel päeval, kokku 6 tsüklit. Kemoteraapia järgneb MabThera infusioonile.

Reumatoidartriit

MabThera-ravi saavatele patsientidele tuleb iga infusiooni puhul anda patsiendi hoiatuskaart (vt Lisa IIIA – Pakendi märgistus).

MabThera ravikuur koosneb kahest 1000 mg veeniinfusioonist. MabThera soovitatav annus on 1000 mg, manustatuna veeniinfusiooni teel, millele järgneb teine 1000 mg veeniinfusioon kaks nädalat hiljem.

Täiendavate ravikuuride vajadust tuleb hinnata 24 nädalat pärast eelmist kuuri. Ravi tuleb korrata juhul, kui haiguse jääkaktiivsus püsib, vastasel korral tuleb ravi kordamisega oodata kuni haiguse aktiivsuse taastumiseni.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 16...24 nädala jooksul pärast esialgset ravikuuri. Ravi jätkamise otstarbekust tuleb hoolega kaaluda patsientide puhul, kellel ei ilmne selle aja jooksul ravivastust.

Patsientidele tuleb manustada 100 mg intravenoosset metüülprednisolooni 30 minutit enne MabThera infusioone, et vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust ja raskust (vt manustamisviis).

Iga ravikuuri esimene infusioon

Soovitatav esialgne infusioonikiirus on 50 mg/tunnis; pärast esimest 30 minutit võib infusioonikiirust suurendada järk-järgult 50 mg/tunnis kaupa iga 30 minuti järel kuni maksimaalse kiiruseni 400 mg/tunnis.

Iga ravikuuri teine infusioon

MabThera järgnevad annused võib manustada esialgse infusioonikiirusega 100 mg/tunnis, mida võib suurendada 100 mg/tunnis kaupa 30-minutiliste intervallide järel kuni maksimaalse kiiruseni 400 mg/tunnis.

Patsientide erigrupid

Lapsed

MabThera ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel kindlaks tehtud.

Eakad patsiendid

Eakatel (vanuses >65 aasta) ei ole vaja annust korrigeerida.

Manustamisviis

Kui MabThera’t ei manustata mitte-Hodgkini lümfoomi või kroonilise lümfotsütaarse leukeemia raviks kombinatsioonis glükokortikoidi sisaldava kemoteraapiaga, tuleks kaaluda premedikatsiooni glükokortikoididega.

Enne igat MabThera infusiooni tuleb alati premedikatsiooniks kasutada antipüreetikumi ja antihistamiinikumi, nt paratsetamooli ja difenhüdramiini.

Esimene infusioon

Soovitatav manustamise algkiirus on 50 mg/tunnis; pärast esimest 30 minutit võib manustamiskiirust suurendada 50 mg/tunnis võrra iga 30 minuti järel kuni maksimaalse manustamiskiiruseni 400 mg/tunnis.

Järgnevad infusioonid

MabThera järgnevaid annuseid võib manustada algkiirusega 100 mg/tunnis ja suurendada seda 100 mg/tunnis võrra iga 30 minuti järel kuni maksimaalse manustamiskiiruseni 400 mg/tunnis.

Manustamiskõlblikuks muudetud MabThera lahus manustatakse intravenoosse infusioonina eraldi veenitee kaudu. Seda ei tohi manustada veeni süstimise teel või boolusena.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida tsütokiini vabanemise sündroomi (vt lõik 4.4) tekke suhtes. Patsientidel, kellel tekivad raskekujulise reaktsiooni nähud, eriti tugev hingeldus, bronhospasm või hüpoksia, tuleb infusioon otsekohe katkestada. Mitte-Hodgkini lümfoomiga patsiente tuleb seejärel uurida tuumori lüüsi sündroomi (sh vajalikud laboratoorsed analüüsid) ning kopsuinfiltraatide olemasolu suhtes (rindkere röntgenuuring). Ühelgi patsiendil ei tohi infusiooni jätkata enne, kui sümptomid on täielikult taandunud ning laboratoorsete analüüside tulemused ja rindkere röntgenuuringu leid on normaliseerunud. Siis võib infusiooni taasalustada, kuid selle kiirus peab olema vähemalt kaks korda aeglasem. Kui samad rasked kõrvaltoimed tekivad teistkordselt, tuleb igal individuaalsel juhul tõsiselt kaaluda ravi lõpetamist.

Infusiooniga seotud kerge ja keskmise raskusega reaktsioonid (vt lõik 4.8) taanduvad tavaliselt infusioonikiiruse vähendamisel. Sümptomite taandumisel võib infusioonikiirust suurendada.

4.3 Vastunäidustused

Vastunäidustused mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfotsütaarse leukeemia korral

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine või hiire valgu suhtes.

Ägedad raskekujulised infektsioonid (vt lõik 4.4).

Tugevalt immuunkomprimeeritud patsiendid

Vastunäidustused reumatoidartriidi korral

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine või hiire valgu suhtes.

Ägedad, raskekujulised infektsioonid (vt lõik 4.4).

Tugevalt immuunkomprimeeritud patsiendid

Raske südamepuudulikkus (New Yorgi Südameassotsiatsiooni IV klass) või raske, kontrollimatu südamehaigus (vt lõik 4.4 muude kardiovaskulaarhaiguste kohta).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia

Kõikidele MabThera-ravi saavatele reumatoidartriidiga patsientidele tuleb iga infusiooni puhul anda patsiendi hoiatuskaart (vt Lisa IIIA – Pakendi märgistus – lõpp). Hoiatuskaart sisaldab olulist ohutusalast teavet patsientidele võimaliku suurenenud riski kohta infektsioonide, kaasa arvatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeks.

MabThera kasutamist võib seostada suurenenud riskiga PML’i tekkeks. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida neuroloogiliste sümptomite või nähtude tekke või süvenemise suhtes, mis võivad viidata PML’ile. PML’i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine peatada, kuni PML’i diagnoos on välistatud. Arst peab patsiendi uurimisel kindlaks tegema, kas sümptomid viitavad närvisüsteemi häiretele ja kui see on nii, siis kas need sümptomid võivad viidata PML’ile. Kliinilise näidustuse korral tuleb kaaluda neuroloogi konsultatsiooni.

Kahtluse korral tuleb kaaluda täiendavaid uuringuid, sh magnetresonantstomograafia (MRT, eelistatult kontrastainega), JC-viiruse DNA määramine tserebrospinaalvedelikus ja korduvad neuroloogilised hindamised.

Arst peab erilist tähelepanu pöörama PML’ile viitavatele sümptomitele, mida patsient ei pruugi märgata (nt kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid). Samuti tuleb patsientidele öelda, et nad teavitaksid kasutatavast ravist oma partnerit või hooldajaid, sest nemad võivad märgata sümptomeid, millest patsient ise teadlik ei ole.

Kui patsiendil tekib PML, tuleb MabThera manustamine püsivalt lõpetada.

Pärast immuunsüsteemi taastumist PML’iga immuunkomprimeeritud patsientidel on täheldatud seisundi stabiliseerumist või paranemist. Ei ole teada, kas PML’i varajane avastamine ja MabThera-ravi lõpetamine võib viia seisundi sarnase stabiliseerumise või paranemiseni.

Mitte-Hodgkini lümfoom ja krooniline lümfotsütaarne leukeemia

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Suure kasvajamassi või tsirkuleerivate kasvajarakkude kõrge tasemega (> 25x 10⁹/l) patsiente (nagu KLL patsiendid), kellel on suurenenud risk raske tsütokiini vabanemise sündroomi tekkeks, tuleb ravida suure ettevaatusega. Selliseid patsiente tuleb esimese infusiooni ajal väga hoolikalt jälgida. Neil patsientidel tuleks esimese infusiooni ajal kaaluda väiksemat manustamiskiirust või jaotada manustamine kahele päevale esimese tsükli ja kõikide järgnevate tsüklite puhul, kui lümfotsüütide arv on >25 x 10⁹/l.

Rasket tsütokiini vabanemise sündroomi iseloomustab raskekujuline düspnoe, millega sageli kaasnevad bronhospasm ja hüpoksia lisaks palavikule, külmavärinatele, lihaskangusele, urtikaariale ja angioödeemile. Seda sündroomi võib mõnede näitajate osas seostada tuumori lüüsi sündroomiga, mida iseloomustavad hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpokaltseemia, hüperfosfateemia, äge neerupuudulikkus ja laktaatdehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemine, samuti võidakse seda seostada ägeda hingamispuudulikkuse ja surmaga. Ägeda hingamispuudulikkusega võivad kaasneda kopsu interstitsiaalne infiltratsioon või turse, mis on nähtavad rindkere röntgenuuringul. Sündroom avaldub sageli 1...2 tunni jooksul esimese infusiooni alustamisest. Hingamispuudulikkuse anamneesiga patsientidel või neil, kellel esineb kasvaja infiltratsioon kopsus, võib olla halvem prognoos ning neid tuleb ravida erilise ettevaatusega. Raske tsütokiini vabanemise sündroomi tekkimisel tuleb infusioon kohe katkestada (vt lõik 4.2) ning alustada agressiivse sümptomaatilise

 

raviga. Kuna kliiniliste sümptomite esmasele taandumisele võib järgneda seisundi halvenemine, tuleb patsienti jälgida, kuni tuumori lüüsi sündroom ja kopsu infiltratsioon on taandunud või välistatud. Ravi taasalustamisel pärast nähtude ja sümptomite täielikku kadumist on raske tsütokiini vabanemise sündroom tekkinud harva uuesti.

Erinevat tüüpi infusiooniga seotud kõrvaltoimeid on täheldatud 77%-l MabThera’ga ravitud patsientidest (sealhulgas tsütokiini vabanemise sündroom, millega kaasneb hüpotensioon ja bronhospasm 10 %-l patsientidest), vt lõik 4.8. Need sümptomid on tavaliselt pöörduvad MabThera infusiooni katkestamisel ning antipüreetikumi, antihistamiinikumide ja vahel hapniku, intravenoosse soolalahuse või bronhodilataatorite ning vajadusel glükokortikoidide manustamisel. Tsütokiini vabanemise sündroomi raskete reaktsioonide kohta vt ülalt.

Proteiinide intravenoosse manustamise järgselt võivad tekkida anafülaktilised või muud ülitundlikkusreaktsioonid. Erinevalt tsütokiini vabanemise sündroomist tekib tõeline ülitundlikkusreaktsioon tüüpiliselt mõne minuti jooksul pärast infusiooni alustamist. Allergilise reaktsiooni tekkimise võimaluse tõttu peavad MabThera infusiooni ajal olema käepärast ülitundlikkusreaktsiooni raviks kasutatavad ravimid, nagu epinefriin (adrenaliin), antihistamiinikumid ja glükokortikoidid. Anafülaksia kliinilised nähud võivad sarnaneda tsütokiini vabanemise sündroomi kliiniliste nähtudega (kirjeldatud ülal). Ülitundlikkusega seotud reaktsioonide tekkimisest on teatatud harvem kui tsütokiini vabanemisega seotud reaktsioonidest.

Mõningatel juhtudel on täiendavate kõrvaltoimetena kirjeldatud müokardiinfarkti, kodade virvendust, kopsuturset ja ägedat pöörduvat trombotsütopeeniat.

Kuna MabThera infusiooni ajal võib tekkida hüpotensioon, tuleb kaaluda antihüpertensiivse ravi katkestamist 12 tundi enne MabThera infusiooni alustamist.

Südame häired

MabThera´ga ravitud patsientidel on täheldatud stenokardia, südame rütmihäirete (kodade laperduse ja virvenduse), südamepuudulikkuse ja/või müokardiinfarkti teket. Seetõttu peab südamehaiguse anamneesiga ja/või kardiotoksilist kemoteraapiat saanud patsiente hoolikalt jälgima.

Hematoloogiline toksilisus

Kuigi MabThera monoteraapiaga ei kaasne müelosupressiivset toimet, peab olema ettevaatlik patsientide puhul, kellel neutrofiilide arv on väiksem kui 1,5 x 10⁹/l ja/või trombotsüütide arv alla 75 x 10⁹/l, sest nende patsientidega on vähe kliinilisi kogemusi. MabThera´t on kasutatud 21 patsiendil, kellel viidi läbi autoloogse luuüdi transplantatsioon ning teistel oletatava luuüdi funktsiooni langusega riskigruppidel. Müelotoksilist toimet ei ilmnenud.

MabThera-ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida täisvere pilti, sealhulgas neutrofiilide ja trombotsüütide arvu.

Infektsioonid

MabThera-ravi ajal võivad tekkida raskekujulised infektsioonid, sh surmajuhtumid (vt lõik 4.8). MabThera’t ei tohi manustada patsientidele, kellel on aktiivne, raskekujuline infektsioon (nt tuberkuloos, sepsis või oportunistlikud infektsioonid, vt lõik 4.3).

Arstid peavad ettevaatusega kaaluma MabThera kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis retsidiveeruvad või kroonilised infektsioonid või haigused, mis võivad veelgi soodustada raskekujulise infektsiooni teket (vt lõik 4.8).

MabThera’t saavatel patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi reaktivatsiooni, sealhulgas surmaga lõppenud fulminantse hepatiidi juhtusid. Enamik neist patsientidest said ka tsütotoksilist kemoteraapiat. Ühest retsidiveerunud/refraktaarse kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientidel läbi viidud uuringust saadud piiratud andmed näitavad, et MabThera-ravi tagajärjel võib halveneda ka esmase B-hepatiidi infektsiooni lõpptulemus. Enne MabThera-ravi alustamist tuleb kaaluda riskigrupi patsientide skriiningut B-hepatiidi viiruse (HBV) suhtes. B-hepatiidi kandjaid ja B-hepatiidi

 

anamneesiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni kliiniliste ja laboratoorsete ilmingute suhtes nii MabThera-ravi ajal kui mitmeid kuid (kuni seitse kuud) pärast ravi lõppu.

MabThera müügiletuleku järgsel kasutamisel mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) ja kroonilise lümfotsütaarse leukeemia (CLL) raviks on väga harva kirjeldatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid (vt lõik 4.8). Enamik patsiente oli saanud rituksimabi kombinatsioonis kemoteraapiaga või osana vereloome tüvirakkude siirdamisest.

Mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientidel ei ole uuritud MabThera-ravi järgse elusviirust sisaldavate vaktsiinidega immuniseerimise ohutust ning vaktsineerimine elusviirust sisaldavate vaktsiinidega ei ole soovitatav. MabThera’ga ravitud patsiendid võivad saada mitte-elusvaktsiine. Samas võib väheneda immuunvastuse määr mitte-elusvaktsiinide suhtes. Mitterandomiseeritud uuringus oli MabThera monoteraapiat saanud retsidiveerunud madala diferentseerumisastmega mitte-Hodgkini lümfoomi patsientidel tervete ravi mittesaanud kontrollisikutega võrreldes madalam immuunvastuse määr pärast vaktsineerimist teetanuse antigeeniga (16 % vs. 81 %) ja KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) neoantigeeniga (4 % vs. 69 % hinnatuna antikehade tiitri >2-kordse suurenemise järgi). KLL patsientidel eeldatakse sarnaseid tulemusi, võttes arvesse sarnasusi nende haiguste vahel, kuid seda ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Keskmised ravieelsed antikehade tiitrid antigeenide suhtes (Streptococcus pneumoniae, A-gripp, mumps, punetised, tuulerõuged) püsisid vähemalt 6 kuud pärast MabThera-ravi.

Reumatoidartriit

Varem metotreksaati mittesaanud patsiendid

MabThera’t ei ole soovitatav kasutada varem metotreksaati mittesaanud patsientidel, sest soodsat riski ja kasu suhet ei ole kindlaks tehtud.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

MabThera võib põhjustada infusiooniga seotud reaktsioone, mis võivad olla tingitud tsütokiinide ja/või teiste keemiliste mediaatorite vabanemisest. Premedikatsioon intravenoosse glükokortikoidiga vähendas oluliselt nende reaktsioonide esinemissagedust ja raskust ning seda tuleb manustada enne MabThera-ravi (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kõige sagedasemad sümptomid olid allergilised reaktsioonid, nagu peavalu, sügelus, kurguärritus, õhetus, lööve, urtikaaria, hüpertensioon ja palavik. Üldiselt oli infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus suurem pärast iga ravikuuri esimest kui teist infusiooni. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus vähenes järgnevate kuuride puhul. Kirjeldatud reaktsioonid olid tavaliselt pöörduvad MabThera infusiooni kiiruse vähendamisel või infusiooni katkestamisel ning antipüreetikumi, antihistamiinikumi ja vahel hapniku, intravenoosse soolalahuse või bronhodilataatorite ning vajadusel glükokortikoidide manustamisel. Enamikel juhtudel võib infusiooni uuesti alustada 50 % väiksema kiirusega (nt 100 mg-lt 50 mg-ni tunnis) pärast sümptomite täielikku taandumist.

Allergilise reaktsiooni tekkimise võimaluse tõttu peavad MabThera manustamise ajal olema käepärast ülitundlikkusreaktsiooni raviks kasutatavad ravimid, nagu epinefriin (adrenaliin), antihistamiinikumid ja glükokortikoidid.

Puuduvad andmed MabThera ohutuse kohta mõõduka südamepuudulikkusega (NYHA III aste) patsientidel. MabThera’ga ravitud mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel on täheldatud olemasolevate isheemiliste südamehaiguste muutumist sümptomaatiliseks (stenokardia ja müokardiinfarkt), samuti kodade virvendust ja laperdust. Seetõttu tuleb teadaoleva südamehaiguse anamneesiga patsientide puhul enne MabThera-ravi alustamist kaaluda infusioonireaktsioonidest tingitud kardiovaskulaarsete komplikatsioonide riski, samuti tuleb neid patsiente ravi ajal hoolikalt jälgida. Kuna MabThera infusiooni ajal võib tekkida vererõhu langus, tuleb kaaluda antihüpertensiivsete ravimite ärajätmist 12 tundi enne MabThera infusiooni.

 

Infektsioonid

MabThera-ravi ajal võivad tekkida raskekujulised infektsioonid, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). MabThera’t ei tohi manustada patsientidele, kellel esineb aktiivne raskekujuline infektsioon (nt tuberkuloos, sepsis või oportunistlikud infektsioonid, vt lõik 4.3) või raske immuunpuudulikkus (nt kui CD4 või CD8 rakkude arv on väga madal). Arstid peavad ettevaatusega kaaluma MabThera kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis korduvad või kroonilised infektsioonid või haigused, mis võivad veelgi suurendada eelsoodumust tõsise infektsiooni tekkeks, nt hüpogammaglobulineemia (vt lõik 4.8). Enne MabThera-ravi alustamist on soovitatav kindlaks määrata immunoglobuliinide tase.

Patsiente, kellel tekivad MabThera-ravi järgselt infektsiooni tunnused ja sümptomid, tuleb kohe uurida ja vastavalt ravida. Enne MabThera järgnevate ravikuuride manustamist tuleb patsiente uuesti uurida võimaliku infektsiooniohu suhtes.

MabThera kasutamisel reumatoidartriidi ja autoimmuunhaiguste (sh süsteemse erütematoosse luupuse [SLE] ja vaskuliidi) raviks on väga harva kirjeldatud surmaga lõppenud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid.

Mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel, kes saavad rituksimabi kombinatsioonis tsütotoksilise kemoteraapiaga, on kirjeldatud surmaga lõppenud B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtusid (vt mitte-Hodgkini lümfoom). MabThera’t saavatel reumatoidartriidiga patsientidel on väga harva kirjeldatud ka B-hepatiidi infektsiooni reaktiveerumist.

Immuniseerimine

Arstid peavad enne MabThera-ravi alustamist üle vaatama patsiendi vaktsinatsioonistaatuse ning järgima kehtivaid immuniseerimise juhiseid. Vaktsinatsioonikuur tuleb lõpetada vähemalt neli nädalat enne MabThera esimest manustamist.

MabThera-ravi järgse elusviirust sisaldavate vaktsiinidega immuniseerimise ohutust ei ole uuritud. Seetõttu ei ole vaktsineerimine elusviirust sisaldavate vaktsiinidega soovitatav MabThera-ravi ajal ega perifeersete B-rakkude arvu languse korral.

MabThera’ga ravitud patsiendid võivad saada mitte-elusvaktsiine. Samas võib väheneda immuunvastuse määr mitte-elusvaktsiinide suhtes. Randomiseeritud uuringus täheldati MabThera ja metotreksaadiga ravitud RA patsientidel võrreldavat immuunvastuse määra teetanuse antigeeni suhtes (39 % vs. 42 %) ning vähenenud määra pneumokoki polüsahhariidvaktsiini (43 % vs 82 % vähemalt 2 pneumokoki antikeha serotüübi suhtes) ja KLH neoantigeeni (47 % vs. 93 %) suhtes, kui neid manustati 6 kuud pärast MabThera’t, võrreldes ainult metotreksaati saavate patsientidega. Kui mitte-elusvaktsiinide manustamine on MabThera-ravi ajal vajalik, tuleb vaktsineerimine lõpule viia vähemalt 4 nädalat enne järgmist MabThera-ravikuuri.

MabThera kordusravi üldise kogemuse põhjal ühe aasta jooksul oli patsientide osakaal, kellel esines positiivne antikehade tiiter S. pneumoniae, gripi, mumpsi, punetiste, tuulerõugete ja teetanuse toksoidi suhtes, üldiselt sarnane algväärtusele.

Teiste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite (DMARDid) samaaegne/järjestikune kasutamine

MabThera’t ei soovitata kasutada koos teiste antireumaatiliste ravimitega peale nende, mis on loetletud reumatoidartriidi näidustuse ja annustamise all.

Kliinilistest uuringutest on saadud vähe andmeid selleks, et täielikult hinnata teiste DMARDide (sh TNF inhibiitorite ja teiste bioloogiliste ravimite) ohutust, kui neid kasutatakse MabThera-ravi järgselt (vt lõik 4.5). Olemasolevate andmete põhjal ei muutu kliiniliselt oluliste infektsioonide sagedus, kui neid ravimeid kasutatakse eelnevalt MabThera’ga ravitud patsientidel, kuid bioloogiliste preparaatide ja/või DMARDide kasutamisel pärast MabThera-ravi tuleb patsiente hoolikalt jälgida infektsiooninähtude suhtes.

Pahaloomulised kasvajad

Immuunmoduleerivad ravimid võivad suurendada pahaloomuliste kasvajate tekkeriski. MabThera piiratud kasutamiskogemuse põhjal reumatoidartriidiga patsientidel (vt lõik 4.8) pole olemasolevate andmete põhjal pahaloomuliste kasvajate suurenenud riski ilmnenud. Siiski ei saa praegu välistada soliidtuumorite võimalikku tekkeriski.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

MabThera võimalike koostoimete kohta on hetkel andmeid vähe.

KLL patsientidel ei tundunud MabThera’ga koosmanustamine mõjutavat fludarabiini või tsüklofosfamiidi farmakokineetikat. Lisaks ei olnud fludarabiinil või tsüklofosfamiidil ilmset mõju rituksimabi farmakokineetikale.

Reumatoidartriidiga patsientidel ei mõjuta metotreksaadi samaaegne manustamine MabThera farmakokineetikat.

Inimese hiirevastaste antikehade või inimese anti-kimäärsete antikehade (HAMA/HACA) tiitriga patsientidel võib teiste diagnostiliste või terapeutiliste monoklonaalsete antikehade kasutamisel tekkida allergia.

283 reumatoidartriidiga patsienti said MabThera-ravi järgselt ravi bioloogilise DMARDiga. Nendel patsientidel oli MabThera-ravi ajal kliiniliselt oluliste infektsioonide esinemissagedus 6,01 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrreldes 4,97 juhuga 100 patsiendiaasta kohta pärast ravi bioloogilise DMARDiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

IgG immunoglobuliinid läbivad teadaolevalt platsentaarbarjääri.

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud B-rakkude arvu vastsündinud lastel, kelle emad on saanud ravi MabThera’ga. Rasedatega läbi viidud uuringutest ei ole saadud piisavaid ja hästi kontrollitud andmeid, kuid mõnedel raseduse ajal rituksimabi kasutanud emade lastel on kirjeldatud mööduvat B-rakkude arvu vähenemist ja lümfotsütopeeniat. Seetõttu tohib MabThera’t rasedatele naistele manustada ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimaliku ohu.

Kuna rituksimabi retentsiooniaeg on B-rakkude arvu langusega patsientidel pikk, peavad fertiilses eas naised ravi ajal ja kuni 12 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Arengutoksilisuse uuringutes makaakidega ei ilmnenud in utero embrüotoksilisust. MabThera’t saanud emasloomade vastsündinud järglastel täheldati postnataalsel perioodil B-rakkude arvu vähenemist.

Rinnaga toitmine

Ei ole teada, kas rituksimab eritub rinnapiima. Kuna aga IgG eritub inimestel rinnapiima ja rituksimabi on leitud lakteerivate ahvide piimast, ei tohi naised rinnaga toita MabThera-ravi ajal ja 12 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

MabThera toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud, kuid farmakoloogilise toime alusel ja teatatud kõrvaltoimete põhjal ei ole see toime tõenäoline.

4.8 Kõrvaltoimed

Mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfotsütaarse leukeemia korral saadud andmed

MabThera üldine ohutusprofiil mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfotsütaarse leukeemia korral põhineb kliinilistes uuringutes osalenud patsientidelt ja müügiletuleku järgsel perioodil saadud andmetel. Need patsiendid said MabThera’t monoteraapiana (induktsioonravina või säilitusravina pärast induktsioonravi) või kombinatsioonis kemoteraapiaga.

MabThera-ravi saanud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid, mis ilmnesid enamikel patsientidel esimese infusiooni ajal. Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus väheneb oluliselt järgnevate infektsioonide puhul ning pärast MabThera kaheksa annuse manustamist on see alla 1 %.

Infektsioonid (peamiselt bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid) tekkisid kliinilise uuringute käigus ligikaudu 30...55 % mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidest ja 30...50 % patsientidest kroonilise lümfotsütaarse leukeemia kliinilises uuringus.

Kõige sagedamini kirjeldatud või täheldatud tõsised kõrvaltoimed olid järgmised:

• Infusiooniga seotud reaktsioonid (sh tsütokiini vabanemise sündroom, tuumori lüüsi sündroom), vt lõik 4.4.

• Infektsioonid, vt lõik 4.4.

• Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed, vt lõik 4.4.

Muud kirjeldatud tõsised kõrvaltoimed on B-hepatiidi reaktivatsioon ja PML (vt lõik 4.4).

Allpool toodud tabelites on esitatud kokkuvõte MabThera monoteraapia või kemoteraapiaga kombineeritud ravi puhul kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedustest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja harv (≥ 1/10,000 kuni < 1/1000). Ainult müügiletuleku järgselt täheldatud kõrvaltoimed ja kõrvaltoimed, mille puhul ei olnud võimalik kindlaks määrata esinemissagedust, on loetletud tulbas “teadmata”.

Tabel 1 Kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud kliinilistes uuringutes või müügiletuleku järgsel perioodil mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientidel, kes said MabThera monoteraapiat/säilitusravi või kombineeritud ravi kemoteraapiaga Organsüsteemi klass	Väga sage		Sage		Aeg-ajalt		Teadmata
Infektsioonid ja infestatsioonid		bakteriaalsed infektsioonid, viirusinfektsioonid, +bronhiit		sepsis, +pneumoonia, +palavikuga kulgev infektsioon, +herpes zoster, +hingamisteede infektsioon, seennakkused, ebaselge etioloogiaga infektsioonid, +äge bronhiit, +sinusiit, B-hepatiit1		raske viirusinfektsioon2

 

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired

neutropeenia, leukopeenia, +febriilne neutropeenia, +trombotsütopeenia

aneemia, +pantsütopeenia, +granulotsütopeenia

hüübimishäired, aplastiline aneemia, hemolüütiline aneemia, lümfadenopaatia

hilist tüüpi neutropeenia3, IgM taseme mööduv suurenemine seerumis3

Immuunsüsteemi häired

infusiooniga seotud reaktsioonid, angioödeem

ülitundlikkus

tuumori lüüsi sündroom4, tsütokiini vabanemise sündroom4, seerumtõbi, anafülaksia, infusiooniga seotud äge pöörduv trombotsütopeenia4

Ainevahetus- ja toitumishäired

hüperglükeemia, kehakaalu vähenemine, perifeersed tursed, näo turse, LDH aktiivsuse suurenemine, hüpokaltseemia

Psühhiaatrilised häired

depressioon, närvilisus

Närvisüsteemi häired

paresteesia, hüpesteesia, agitatsioon, unetus, vasodilatsioon, pearinglus, ärevus

maitsehäire

kraniaalne neuropaatia, perifeerne neuropaatia, nägemisnärvi paralüüs5, muude aistingute kaotus5

Silma kahjustused

lakrimatsioonihäire, konjunktiviit

tugev nägemisteravuse langus5

Kõrva ja labürindi kahjustused

kohin kõrvus, kõrvavalu

kuulmiskaotus5

Südame häired

+müokardiinfarkt4 ja 6, arütmia, +kodade virvendus, tahhükardia, +südame häire

+vasaku vatsakese puudulikkus, +supraventrikulaarne tahhükardia, +ventrikulaarne tahhükardia, +stenokardia, +müokardi isheemia, bradükardia

südamepuudulikkus4 ja 6, rasked kardiaalsed tüsistused 4 ja 6

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Vaskulaarsed häired

hüpertensioon, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon

vaskuliit (peamiselt naha), leukotsütoklastiline vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

bronhospasm4, respiratoorne haigus, rindkerevalu, hingeldus, köha suurenemine, nohu

astma, oblitereeruv bronhioliit, kopsukahjustus, hüpoksia

hingamispuudulikkus4, kopsuinfiltraadid, interstitsiaalne kopsuhaigus7

Seedetrakti häired

iiveldus

oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, düsfaagia, stomatiit, kõhukinnisus, düspepsia, isutus, kurguärritus

kõhu suurenemine

seedetrakti perforatsioon7

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

sügelus, lööve, +alopeetsia

urtikaaria, higistamine, öine higistamine, +nahakahjustus

rasked villilised nahareaktsioonid, toksiline epidermaalnekrolüüs7

Lihas-skeleti, sidekoe ja luu kahjustused

lihastoonuse tõus, lihasvalu, liigesvalu, seljavalu, kaelavalu, valu

Neerude ja kuseteede häired

neerupuudulikkus4

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

palavik, külmavärinad, asteenia, peavalu

kasvajavalu, õhetus, halb enesetunne, külmasündroom, +väsimus, +värisemine, +hulgiorganpuudulikkus4

valu infusioonikohas

Uuringud

IgG taseme langus

Iga kõrvaltoime puhul on esinemissagedus saadud kõigi raskusastmete (kerged kuni rasked) reaktsioonide põhjal, välja arvatud "+"-märgiga kõrvaltoimed, mille puhul põhineb esinemissagedus ainult raskekujulistel (≥ 3. raskusaste NCI üldiste toksilisuse kriteeriumide põhjal) reaktsioonidel. Esitatud on uuringutes täheldatud suurim esinemissagedus. 1 sisaldab reaktivatsiooni juhtusid ja esmaseid infektsioone; esinemissagedus baseerub R-FC skeemil retsidiveerunud/refraktaarse KLL korral 2 vt ka infektsioonide lõik allpool 3 vt ka hematoloogiliste kõrvaltoimete lõik allpool 4 vt ka infusiooniga seotud reaktsioonide lõik allpool. Harva on kirjeldatud surmaga lõppenud juhtusid 5 kraniaalse neuropaatia sümptomid. Ilmnesid erinevatel aegadel kuni mitme kuu jooksul pärast MabThera-ravi lõpetamist 6 neid on täheldatud peamiselt olemasoleva südamehaigusega ja/või kardiotoksilist kemoteraapiat saanud patsientidel ning need olid enamasti seotud infusiooniga seotud reaktsioonidega 7 hõlmab surmaga lõppenud juhtusid

 

Järgmisi reaktsioone on kliinilistes uuringutes kirjeldatud kui kõrvaltoimeid, kuid neid esines MabThera-rühmades sarnase või väiksema esinemissagedusega kui kontrollrühmades: hematoloogiline toksilisus, neutropeeniline infektsioon, kuseteede infektsioon, tundehäire, palavik.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Infusiooniga seotud reaktsioonile viitavaid sümptomeid on kirjeldatud enam kui 50 % kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest ning peamiselt esimese infusiooni ajal, tavaliselt esimese 1...2 tunni jooksul. Nendeks sümptomiteks olid põhiliselt palavik, külmatunne ja külmavärinad. Muudeks sümptomiteks olid õhetus, angioödeem, bronhospasm, oksendamine, iiveldus, urtikaaria/lööve, väsimus, peavalu, kurguärritus, nohu, sügelus, valu, tahhükardia, hüpertensioon, hüpotensioon, hingeldus, düspepsia, asteenia ja tuumori lüüsi sündroomi tunnused. Rasked infusiooniga seotud reaktsioonid (nagu bronhospasm, hüpotensioon) tekkisid kuni 12 % juhtudest. Mõningatel juhtudel kirjeldatud täiendavad reaktsioonid olid müokardiinfarkt, kodade virvendus, kopsuturse ning äge pöörduv trombotsütopeenia. Väiksema või teadmata esinemissagedusega on kirjeldatud olemasoleva südamehaiguse (nt stenokardia või kongestiivse südamepuudulikkuse) halvenemist või raskeid kardiaalseid tüsistusi (südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, kodade virvendus), kopsuturset, hulgiorganpuudulikkust, tuumori lüüsi sündroomi, tsütokiini vabanemise sündroomi, neerupuudulikkust ja hingamispuudulikkust. Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus vähenes oluliselt järgnevate infusioonide puhul ning MabThera(’t sisaldava) ravi kaheksanda tsükli puhul on see <1 %.

Infektsioonid

MabThera kutsub umbes 70...80 % patsientidest esile B-rakkude arvu vähenemise, kuid seerumi immunoglobuliinide sisaldus langes vaid vähestel patsientidel.

Randomiseeritud uuringute MabThera’t sisaldavates rühmades kirjeldati suurema esinemissagedusega piirdunud Candida infektsioone ja herpes zosterit. Raskeid infektsioone kirjeldati umbes 4 % MabThera-monoteraapiat saanud patsientidest. Kuni 2 aastat kestnud MabThera säilitusravi jooksul täheldati infektsioonide üldise (sh 3. või 4. raskusastme infektsioonide) esinemissageduse suurenemist võrreldes vaatlusrühmaga. 2-aastase raviperioodi jooksul kirjeldatud infektsioonide osas kumulatiivset toksilisust ei esinenud. Lisaks on MabThera-ravi ajal kirjeldatud muid raskekujulisi viirusinfektsioone (nii esmaseid, reaktiveerumisi kui ägenemisi), millest mõned lõppesid surmaga. Enamik patsiente oli MabThera’t saanud kombinatsioonis kemoteraapiaga või osana vereloome tüvirakkude siirdamisest. Nendeks raskekujulisteks viirusinfektsioonideks on näiteks herpesviiruste (tsütomegaloviirus, varicella zoster viirus ja herpes simplex viirus), JC viiruse (progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)) ja C-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsioonid. Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud ka surmaga lõppenud PML’i juhtusid, mis tekkisid pärast haiguse progresseerumist ja korduvat ravi. Kirjeldatud on B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtusid, mis ilmnesid enamasti MabThera’t kombinatsioonis tsütotoksilise kemoteraapiaga saanud patsientidel. Retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientidel oli 3./4. astme B-hepatiidi (reaktivatsioon ja esmane infektsioon) esinemissagedus 2 % R-FC vs 0 % FC puhul. Olemasoleva Kaposi sarkoomiga rituksimabi saanud patsientidel on täheldatud Kaposi sarkoomi progresseerumist. Need juhud ilmnesid ravimi kasutamisel registreerimata näidustustel ning enamik patsiente olid HIV positiivsed.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, kus MabThera monoteraapiat manustati 4 nädala jooksul, tekkisid vähestel patsientidel hematoloogilised kõrvaltoimed, mis olid tavaliselt kerged ja mööduvad. Rasket (3./4. raskusastme) neutropeeniat kirjeldati 4,2 %, aneemiat 1,1 % ja trombotsütopeeniat 1,7 % patsientidest. Kuni 2 aastat kestnud MabThera säilitusravi jooksul kirjeldati leukopeeniat (5 % vs 2 %, 3./4. raskusaste) ja neutropeeniat (10% vs 4 %, 3./4. raskusaste) suurema esinemissagedusega kui vaatlusrühmas. Trombotsütopeenia esinemissagedus oli väike (<1 %, 3./4. raskusaste) ning ei erinenud ravigruppide vahel. Uuringutes, kus MabThera’t kasutati kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3./4. raskusastme leukopeenia (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %), neutropeenia (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % eelnevalt ravimata KLL puhul) ja pantsütopeenia (R-FC 3 % vs FC 1 % eelnevalt ravimata KLL puhul) esinemissagedus tavaliselt suurem kui ainult kemoteraapia puhul. Kuid MabThera’t ja kemoteraapiat saanud patsientidel täheldatud neutropeenia suurem esinemissagedus ei olnud seotud infektsioonide ja infestatsioonide suurema esinemissagedusega võrreldes ainult kemoteraapiat saanud patsientidega ning MabThera pluss kemoteraapia rühmas ei kestnud neutropeenia kaua. Aneemia esinemissageduse

osas erinevused puudusid. Kirjeldatud on mõningaid hilist tüüpi neutropeenia juhtusid, mis ilmnesid rohkem kui neli nädalat pärast MabThera viimast infusiooni.

Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia esmavaliku ravi uuringus esines Binet C-staadiumi patsientidel rohkem kõrvaltoimeid R-FC kui FC rühmas (R-FC 83 % vs FC 71 %). Retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus kirjeldati 3./4. astme trombotsütopeeniat 11 % patsientidest R-FC grupis ja 9 % patsientidest FC grupis.

MabThera uuringutes Waldenströmi makroglobulineemiaga patsientidel on ravi alustamise järgselt täheldatud IgM sisalduse mööduvat suurenemist seerumis, mis võib olla seotud hüperviskoossuse ja sellega kaasnevate sümptomitega. Mööduv IgM sisalduse suurenemine taandus tavaliselt vähemalt ravieelse väärtuseni 4 kuu jooksul.

Kardiovaskulaarsed reaktsioonid

MabThera monoteraapia kliinilistes uuringutes kirjeldati kardiovaskulaarseid reaktsioone 18,8 % patsientidest ning kõige sagedamini kirjeldatud reaktsioonid olid hüpotensioon ja hüpertensioon. Infusiooni ajal kirjeldati 3. või 4. raskusastme südame rütmihäireid (sh ventrikulaarset ja supraventrikulaarset tahhükardiat) ja stenokardiat. Säilitusravi ajal oli 3./4. raskusastme südame häirete esinemissagedus võrreldav MabThera ja vaatlusrühma patsientidel. Südame häireid kirjeldati tõsiste kõrvaltoimetena (sh kodade virvendus, müokardiinfarkt, vasaku vatsakese puudulikkus, müokardi isheemia) 3 % MabThera’ga ravitud patsientidest võrreldes <1 %-ga vaatlusrühmas. Uuringutes, kus hinnati MabThera’t kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3. ja 4. raskusastme südame rütmihäirete, peamiselt supraventrikulaarsete arütmiate (nagu tahhükardia ja kodade laperduse/virvenduse) esinemissagedus suurem R-CHOP rühmas (14 patsienti, 6,9 %) võrreldes CHOP rühmaga (3 patsienti, 1,5 %). Kõik need rütmihäired tekkisid kas MabThera infusiooni foonil või olid seotud soodustavate seisunditega, nagu palavik, infektsioon, äge müokardiinfarkt või olemasolev respiratoorne ja kardiovaskulaarne haigus. Muude 3. ja 4. raskusastme südame häirete (sh südamepuudulikkuse, müokardi haiguse ja koronaartõve ilmingute) esinemissagedus ei erinenud R-CHOP ja CHOP rühmas. KLL puhul oli 3. või 4. raskusastme südame häirete üldine esinemissagedus väike nii esmavaliku ravi uuringus (4 % R-FC, 3 % % FC) kui ka retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiratoorne süsteem

Kirjeldatud on interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtusid, millest mõned on lõppenud surmaga.

Närvisüsteemi kõrvaltoimed

Raviperioodi jooksul tekkisid neljal R-CHOP ravi saanud patsiendil (2 %), kellel kõigil esinesid kardiovaskulaarsed riskifaktorid, esimese ravitsükli ajal trombemboolsed tserebrovaskulaarsed tüsistused. Muude trombemboolsete tüsistuste esinemissageduse osas puudus erinevus ravirühmade vahel. Kolmel CHOP rühma patsiendil (1,5 %) tekkisid aga tserebrovaskulaarsed tüsistused, mis kõik ilmnesid jälgimisperioodi jooksul. KLL puhul oli 3. või 4. raskusastme närvisüsteemi häirete üldine esinemissagedus väike nii esmavaliku ravi uuringus (4 % R-FC, 4 % FC) kui ka retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus (3 % R-FC, 3 % FC).

Kirjeldatud on pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtusid. Nähtudeks ja sümptomiteks olid nägemishäired, peavalu, krambid ja vaimse seisundi muutused koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES/RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika. Kirjeldatud juhtude puhul esinesid teadaolevad riskitegurid, sealhulgas patsiendi põhihaigus, hüpertensioon, immuunsupressiivne ravi ja/või kemoteraapia.

Seedetrakti häired

MabThera’t mitte-Hodgkini lümfoomi raviks saanud patsientidel on täheldatud seedetrakti perforatsiooni teket, mis on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga. Enamikel nimetatud juhtudel manustati MabThera’t koos kemoteraapiaga.

IgG tase

Retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomi MabThera säilitusravi hindavas kliinilises uuringus oli pärast induktsioonravi keskmine IgG tase madalam normivahemiku alumisest piirist (< 7 g/l) nii vaatlus- kui MabThera rühmas. Vaatlusrühmas suurenes keskmine IgG tase seejärel üle normivahemiku alampiiri, kuid püsis MabThera-ravi jooksul muutumatuna. MabThera rühmas oli 2-aastase raviperioodi jooksul normivahemiku alumisest piirist madalama IgG tasemega patsiente 60 %, vaatlusrühmas see protsent vähenes (36 % kahe aasta möödudes).

Patsientide erirühmad -MabThera monoteraapia

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased):

Igasuguse raskusastme kõrvaltoimete ja 3./4. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane eakatel ja noorematel patsientidel (<65-aastased).

Laialt levinud haigus

Ulatusliku haigusega patsientidel esines 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid rohkem kui ulatusliku haiguseta patsientidel (25,6 % vs 15,4 %). Igasuguse raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli nendes kahes rühmas sarnane.

Kordusravi

Kordusravi saanud patsientide puhul kirjeldatud kõrvaltoimete esinemine oli võrreldav MabThera ravi esmakordselt saanud patsientidega (kõik raskusastmed ja 3./4. raskusastme kõrvaltoimed).

Patsientide alarühmad – MabThera kombinatsioonravi

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Eakatel ravimata või retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientidel oli nooremate (< 65-aastaste) patsientidega võrreldes suurem 3./4. astme vere ja lümfisüsteemi kõrvaltoimete esinemissagedus.

Reumatoidartriidi ravikogemus

MabThera üldine ohutusprofiil reumatoidartriidi korral põhineb kliinilistes uuringutes osalenud patsientidelt ja müügloa saamise järgsel perioodil saadud andmetel.

MabThera ohutusprofiil raske reumatoidartriidiga (RA) patsientidel on kokku võetud järgnevates lõikudes. Kliinilistes uuringutes sai vähemalt ühe ravikuuri üle 3100 patsiendi, keda jälgiti 6 kuu kuni enam kui 5 aasta jooksul; ligikaudu 2400 patsienti said kaks või enam ravikuuri, nendest üle 1000 said 5 või enam ravikuuri. Müügiloa saamise järgsel perioodil kogutud ohutusandmed näitavad MabThera kliinilistes uuringutes täheldatu põhjal oodatavat kõrvaltoimete profiili (vt lõik 4.4).

Patsiendid said kahenädalase intervalliga 2 x 1000 mg MabThera’t lisaks metotreksaadile (10...25 mg nädalas). MabThera infusioonid järgnesid 100 mg metüülprednisolooni veeniinfusioonile; lisaks said patsiendid 15 päeva jooksul ravi suukaudse prednisolooniga. Kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni 1/1000 kuni ≤ 1/100) ja väga harv (≤1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis loeti tingituks MabThera manustamisest, olid ägedad infusiooniga seotud reaktsioonid. Infusiooniga seotud reaktsioonide üldine esinemissagedus kliinilistes uuringutes oli 23% esimese infusiooni puhul ning see vähenes järgnevate infusioonide puhul. Tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone esines aeg-ajalt (0,5% patsientidest) ning neid täheldati peamiselt esimese ravikuuri puhul. Lisaks reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes täheldatud rituksimabi kõrvaltoimetele on müügiloa saamise järgsel perioodil kirjeldatud progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat (PML) (vt lõik 4.4) ja seerumtõve taolist reaktsiooni.

 

Tabel 2 Kokkuvõte kliinilistes uuringutes või müügiloa saamise järgsel perioodil kirjeldatud kõrvaltoimetest, mida esines MabThera’t saanud reumatoidartriidiga patsientidel Organsüsteemi klass	Väga sage			Sage		Aeg-ajalt			Väga harv
Infektsioonid ja infestatsioonid		ülemiste hingamisteede infektsioon, kuseteede infektsioonid			bronhiit, sinusiit, gastroenteriit, tinea pedis			PML, B-hepatiidi reaktiveerumine
Vere ja lümfisüsteemi häired					Seerumtõve taoline reaktsioon
Immuunsüsteemi häired			*Infusiooniga seotud reaktsioonid (hüpertensioon, iiveldus, lööve, palavik, sügelus, urtikaaria, kurguärritus, kuumahood, hüpotensioon, nohu, külmavärinad, tahhükardia, väsimus, suu-neelu valu, perifeersed tursed, erüteem)				*Infusiooniga seotud reaktsioonid (generaliseerunud turse, bronhospasm, vilisev hingamine, kõriturse, angioneurootiline turse, üldine sügelus, anafülaksia, anafülaktoidne reaktsioon)
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Ainevahetus- ja toitumishäired					hüperkolesteroleemia
Närvisüsteemi häired			peavalu				paresteesia, migreen, pearinglus, istmikunärvivalu
Naha ja nahaaluskoe kahjustused					alopeetsia
Psühhiaatrilised häired					depression, ärevus
Seedetrakti häired					Düspepsia, kõhulahtisus, gastroösofageaalne refluks, suuhaavandid, ülakõhuvalu
Lihas-skeleti kahjustused					liigesevalu / lihas-skeleti valu, osteoartriit, bursiit
*Infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni tekkinud reaktsioonid. Vt ka infusiooniga seotud reaktsioonid allpool. Infusiooniga seotud reaktsioonid võivad tekkida ülitundlikkuse ja/või toimemehhanismi tõttu.

Korduvad ravikuurid

Korduvad ravikuurid on seotud sarnase kõrvaltoimete profiiliga nagu esimene manustamine. Kõikide kõrvaltoimete esinemissagedus pärast MabThera esimest manustamist oli suurim esimesel kuuel kuul ning vähenes seejärel. See on peamiselt seletatav infusiooniga seotud reaktsioonide (kõige sagedasemad esimese ravikuuri ajal), RA ägenemise ja infektsioonidega, mida kõike esines sagedamini esimesel kuuel ravikuul.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes olid MabThera manustamise järgselt kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed infusiooniga seotud reaktsioonid (vt tabel 2). 3189 MabThera’ga ravitud patsiendi seas esines 1135-l (36%) vähemalt üks infusiooniga seotud reaktsioon, 733-l patsiendil 3189-st (23%) tekkis infusiooniga seotud reaktsioon MabThera esimese manustamise esimese infusiooni järgselt. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus väheneb kõikide järgnevate infusioonide puhul. Kliinilistes uuringutes tekkis vähem kui 1%-l (17/3189) patsientidest tõsine infusiooniga seotud reaktsioon. Ei täheldatud ühtegi CTC 4. raskusastme infusiooniga seotud reaktsiooni ega infusiooniga seotud reaktsioonidest tingitud surmajuhtumeid. CTC 3. raskusastme kõrvaltoimete ja ravi lõpetamist vajanud infusiooniga seotud reaktsioonide osakaal vähenes iga ravikuuriga ning oli harv alates kolmandast ravikuurist. Premedikatsioon intravenoosse glükokortikoidiga vähendas oluliselt infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust ja raskust (vt lõik 4.2).

Infektsioonid

MabThera’ga ravitud patsientidel oli infektsioonide üldine esinemissagedus ligikaudu 94 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Infektsioonid olid valdavalt kerged kuni mõõdukad ning nende näol oli tegemist peamiselt ülemiste hingamisteede infektsioonide ja kuseteede infektsioonidega. Tõsiste või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonide esinemissagedus oli ligikaudu 4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus ei suurenenud oluliselt MabThera korduvate ravikuuride järgselt. Kliinilistes uuringutes on alumiste hingamisteede infektsioone (sh pneumooniat) kirjeldatud sarnase esinemissagedusega MabThera-ravi gruppides kontrollgruppidega võrreldes.

MabThera kasutamisel autoimmuunhaiguste raviks on kirjeldatud surmaga lõppenud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia juhtusid. See hõlmab ravimi kasutamist reumatoidartriidi ja registreeritud näidustuste väliselt teiste autoimmuunhaiguste (sh süsteemse erütematoosse luupuse [SLE] ja vaskuliidi) raviks.

Rituksimabi kombinatsioonis tsütotoksilise kemoteraapiaga saanud mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi reaktiveerumise juhtusid (vt mitte-Hodgkini lümfoom). B-hepatiidi infektsiooni reaktiveerumist on väga harva kirjeldatud ka MabThera’t saanud reumatoidartriidiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Tõsiseid südame kõrvaltoimeid kirjeldati sagedusega 1,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta MabThera’ga ravitud patsientidel ja 1,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel. Südame kõrvaltoimetega (kõikide või tõsiste) patsientide osakaal ei suurenenud korduvate ravikuuride puhul.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes inimestega ei ole üleannustamist täheldatud. Suuremaid annuseid kui 1000 mg ei ole autoimmuunhaigusega patsientidel kontrollitud kliiniliste uuringute käigus kasutatud. Suurim seni kasutatud annus on 5 g kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientidel. Täiendavaid ohutussignaale ei ilmnenud.

Müügiloa saamise järgselt on kirjeldatud viit rituksimabi üleannustamise juhtu. Kolme juhuga kõrvaltoimeid ei kaasnenud. Kaks kirjeldatud kõrvaltoimet olid gripitaolised sümptomid rituksimabi 1,8 g annuse manustamisel ja surmaga lõppenud hingamispuudulikkus rituksimabi 2 g annuse puhul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC02

Rituksimab seondub spetsiifiliselt transmembraanse antigeeniga. See glükosüleerimata fosfoproteiin, mida nimetatakse CD20-ks, paikneb pre-B-lümfotsüütidel ja küpsetel B-lümfotsüütidel. See antigeen on ekspresseeritud enam kui 95 %-l kõikidest B-rakulistest mitte-Hodgkini lümfoomidest.

CD20 on leitud nii normaalsetel kui pahaloomulistel B-rakkudel, kuid mitte kunagi vere tüvirakkudel, pro-B-lümfotsüütidel, normaalsetel vererakkudel või normaalsete kudede rakkudel. Antigeen ei internaliseeru (ei lähe rakku sisse) ega kao raku pinnalt antikehaga seondumisel. CD20 ei ringle vereplasmas vaba antigeenina ja seetõttu ei konkureeri antikehade seondumiskohtadele.

Rituksimabi Fab domeen seondub CD20 antigeeniga B-lümfotsüütidel ja Fc domeen võib mõjutada immuunreaktsioone, mis vahendavad B-rakkude lüüsimist. Efektor-vahendatud raku lüüsi võimalikeks mehhanismideks on komplemendist sõltuv tsütotoksiline reaktsioon, mis on tingitud C1q seondumisest, ja antikehadest sõltuv tsütotoksiline reaktsioon, mis on vahendatud ühe või enama granulotsüütide, makrofaagide ja killer-rakkude pinnal paikneva Fcγ retseptori poolt. Samuti on näidatud, et rituksimabi seondumine B-lümfotsüütide pinnal asuvale CD20 antigeenile põhjustab raku surma apoptoosi teel.

MabThera esimese annuse manustamise järgselt langes perifeersete B-rakkude arv alla normi. Pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate tõttu ravitud patsientidel hakkas B-rakkude arv taastuma 6 ravikuu jooksul, normaliseerudes 9...12 kuud pärast ravi lõpetamist. Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati pärast kahte 14-päevase intervalliga manustatud MabThera 1000 mg infusiooni perifeerse vere B-rakkude arvu kohest langust. Perifeerse vere B-rakkude arv hakkab suurenema alates 24. nädalast ja enamikel patsientidel täheldatakse normaliseerumist 40. nädalaks sõltumata sellest, kas MabThera’t manustati monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga

Kliiniline kogemus mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfotsütaarse leukeemia puhul

Follikulaarne lümfoom:

Monoteraapia

Esmakordne ravi, 4 annust manustatuna üks annus üks kord nädalas

Peamises kliinilises uuringus said retsidiveerunud või ravile raskesti alluva madala diferentseerumisastmega või follikulaarse B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga 166 patsienti 375 mg/m² MabThera´t veeniinfusioonina üks kord nädalas 4 nädala jooksul. Ravieesmärgil MabThera´t saanud rahvastikurühmas oli üldine reageerimine ravile 48 % (CI_{95 %} 41 %...56 %) - 6 % täielik ravivastus ja 42 % osaline ravivastus. Ennetav keskmine aeg haiguse progresseerumiseni ravile alluvatel patsientidel oli 13 kuud. Erirühmade analüüsis oli üldine ravile reageerimine suurem patsientidel IWF histoloogiliste alatüüpidega B, C ja D võrreldes IWF alatüübiga A (58 % vs 12 %), samuti patsientidel, kelle suurim haiguskolle oli 7 cm (53 % vs 38 %) ning patsientidel keemiaravile tundliku retsidiiviga keemiaravile resistentse retsidiiviga võrreldes (defineeriti kui retsidiivi kestust < 3 kuu) (50 % vs 22 %). Üldine ravile reageerimine eelneva autoloogse luuüdi siirdamisega patsientidel oli 78 % võrreldes 43 %-ga autoloogse luuüdi siirdamiseta patsientidega. Sugu, vanus, lümfoomi raskusaste, esmane diagnoos, haiguse leviku ulatus, LDH normaalne või kõrgenenud sisaldus seerumis ja lümfoomi olemasolu ekstranodaalsetes elundites ei omanud statistiliselt olulist mõju (Fisheri täpsustest) MabThera toimele. Statistiliselt olulist korrelatsiooni täheldati luuüdi haaratuse ja ravimi toime vahel. Luuüdi haaratusega patsientidest reageeris ravimile 40 % ja luuüdi haaratuseta patsientidest 59 % (p=0,0186). Neid uuringutulemusi ei toetanud astmeline logistilise regressiooni analüüs, mille järgi olid prognostilisteks näitajateks järgnevad faktorid: histoloogiline tüüp, bcl-2 positiivsus ravi alustamisel, resistentsus varasemale keemiaravile ja ulatusliku levikuga haigus.

 

Esmakordne ravi, 8 annust manustatuna üks annus üks kord nädalas

ühe uuringurühmaga mitmekeskuselisest uuringust võtsid osa 37 taastekkinud või keemiaravile resistentse, madala diferentseerumisastmega või follikulaarse B-rakulise mitte-Hodgkin lümfoomiga patsienti. Manustati kokku 8 MabThera 375 mg/m² annust veenisisese infusioonina üks kord nädalas. Üldine ravile reageerimine oli 57 % (95 % usaldusvahemik (CI); 41 %...73 %; CR 14 %, PR 43 %). Ennetav keskmine aeg haiguse progresseerumiseni ravile alluvatel patsientidel oli 19,4 kuud (vahemikus 5,3...38,9 kuud).

Esmakordne ravi, ulatuslik haigus, 4 annust manustatuna üks annus üks kord nädalas

kolme uuringu ühendatud andmete põhjal said 39 taastekkinud või keemiaravile resistentse, ulatusliku haiguse (üksik lesioon ≥ 10 cm), madala diferentseerumisastmega või follikulaarse B-rakulise mitte-Hodgkin lümfoomiga patsienti 4 MabThera 375 mg/m² annust veenisisese infusioonina üks kord nädalas. Üldine ravile reageerimine oli 36 % (CI_{95 %} 21 %...51 %; CR 3 %, PR 33 %). Ennetav keskmine aeg haiguse progresseerumiseni ravile alluvatel patsientidel oli 9,6 kuud (vahemikus 4,5...26,8 kuud).

Kordusravi, 4 annust manustatuna üks annus üks kord nädalas

ühe uuringurühmaga mitmekeskuselisest uuringust võttis osa 58 patsienti, kellel esines taastekkinud või keemiaravile resistentne madala diferentseerumisastmega või follikulaarne B-rakuline mitte-Hodgkini lümfoom ning kelle eelnev ravi MabThera´ga oli olnud tulemuslik. Patsiendid said kordusravina 4 nädala jooksul 375 mg/m² MabThera´t veeniinfusioonina üks kord nädalas. Kolm patsienti olid enne uuringu alustamist saanud juba 2 MabThera ravikuuri ja seega said uuringu käigus kolmanda MabThera ravikuuri. Kaks patsienti said ravi ajal kaks kordusravi kuuri. 60 kordusravi puhul oli üldine ravile reageerimine 38 % (CI_{95 %} 26 %...51 %; 10 % CR, 28 % PR) ja ennetav keskmine aeg haiguse progresseerumiseni vastavatel patsientidel oli 17,8 kuud (vahemikus 5,4...26,6). See on hästi võrreldav MabThera esmakordse ravi järgselt saavutatud keskmise ajaga haiguse progresseerumiseni (12,4 kuud).

Esmakordne ravi, kombinatsioon kemoteraapiaga

Avatud randomiseeritud uuringus osales kokku 322 varem ravi mittesaanud follikulaarse lümfoomiga patsienti, kes randomiseeriti saama CVP-kemoteraapiat (tsüklofosfamiid 750 mg/m², vinkristiin 1,4 mg/m² kuni maksimaalselt 2 mg 1. päeval ja prednisoloon 40 mg/m² ööpäevas 1.-5. päeval), 8 tsüklit iga 3 nädala järel või MabThera’t 375 mg/m² kombinatsioonis CVPga (R-CVP). MabThera’t manustati iga ravitsükli esimesel päeval. Ravi sai ja efektiivsuse suhtes analüüsiti kokku 321 patsienti (162 R-CVP, 159 CVP). Patsientide keskmine järelkontroll kestis 53 kuud. R-CVP oli oluliselt parem CVP ravist esmase tulemusnäitaja osas, milleks oli aeg ravivastuse kadumiseni (27 kuud vs. 6,6 kuud, p < 0,0001, logaritmiline astaktest). Ravile allunud tuumoriga (CR, CRu, PR) patsientide osakaal oli oluliselt suurem (p < 0,0001 hii-ruut-test) R-CVP grupis (80,9 %) kui CVP grupis (57,2 %). R-CVP ravi pikendas CVP-ga võrreldes oluliselt haiguse progresseerumise või surmani kulunud aega, mis oli vastavalt 33,6 kuud ja 14,7 kuud (p < 0,0001, logaritmiline astaktest). Keskmine ravivastuse kestus R-CVP grupis oli 37,7 kuud ja CVP grupis 13,5 kuud (p < 0,0001, logaritmiline astaktest).

Ravigruppide vaheline erinevus üldise elulemuse osas oli kliiniliselt oluline (p=0,029, keskuse järgi stratifitseeritud logaritmiline astaktest): 53 kuu möödudes oli elulemus R-CVP grupis 80,9 % ja CVP grupis 71,1 %.

Tulemused kolmest muust randomiseeritud uuringust, kus MabThera’t kasutati kombinatsioonis muu kemoteraapia skeemiga kui CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferoon-α), on samuti näidanud ravivastuse sageduse, ajast sõltuvate parameetrite ja ka üldise elulemuse olulist paranemist. Kõigi nelja uuringu tähtsaimad tulemused on kokku võetud tabelis 3.

 

Tabel 3 Kokkuvõte tähtsaimatest tulemustest, mis saadi neljast III faasi randomiseeritud uuringust, mis hindasid MabThera efektiivsust koos erinevate kemoteraapia skeemidega follikulaarse lümfoomi ravis Uuring	Ravi, n	Keskmine järelkontrolli kestus, kuud	Üldine ravivastuse sagedus, %	Täielik ravivastus,%	Keskmine TTF/PFS/ EFS kuud	OS sagedused,%
M39021	CVP, 159 R-CVP, 162	53	57 81	10 41	Keskmine TTP: 14,7 33,6 P<0,0001	53 kuud 71,1 80,9 p=0,029
GLSG’00	CHOP, 205 R-CHOP, 223	18	90 96	17 20	Keskmine TTF: 2,6 aastat Saavutamata p < 0,001	18 kuud 90 95 p = 0,016
OSHO-39	MCP, 96 R-MCP, 105	47	75 92	25 50	Keskmine PFS: 28,8 Saavutamata p < 0,0001	48 kuud 74 87 p = 0,0096
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175	42	85 94	49 76	Keskmine EFS: 36 Saavutamata p < 0,0001	42 kuud 84 91 p = 0,029

 

EFS – Haigusvaba elulemus TTP – Aeg haiguse progresseerumise või surmani PFS – Progressioonivaba elulemus TTF – Aeg ravi efektiivsuse kadumiseni

OS sagedused – elulemuse näitajad analüüside ajal

Säilitusravi

Eelnevalt ravimata follikulaarne lümfoom

Prospektiivses, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises III faasi uuringus said 1193 eelnevalt ravimata kaugelearenenud follikulaarse lümfoomiga patsienti induktsioonravi skeemi R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) või R-FCM (n=44) vastavalt uurijate valikule. Kokku 1078 patsienti reageeris induktsioonravile, kellest 1018 randomiseeriti MabThera säilitusravi gruppi (n=505) või vaatlusgruppi (n=513). Kahe ravigrupi esialgsed tunnused ja haiguse staatus olid tasakaalus. MabThera säilitusravi koosnes ühest MabThera infusioonist 375 mg/m² kehapinna kohta iga 2 kuu järel kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kahe aasta jooksul.

Pärast keskmist 25-kuulist vaatlusperioodi alates randomiseerimisest oli MabThera säilitusravi tulemusena saavutatud esmase tulemusnäitaja – uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse (PFS) – kliiniliselt ja statistiliselt oluline paranemine võrreldes vaatlusgrupiga eelnevalt ravimata follikulaarse lümfoomiga patsientidel (tabel 4).

MabThera säilitusravist saadavat olulist kasu täheldati ka teiseste tulemusnäitajate osas, milleks olid haigusvaba elulemus (EFS), aeg järgmise lümfoomiravini (TNLT), aeg järgmise kemoteraapiani (TNCT) ja üldine ravivastuse määr (ORR) (tabel 4).

 

Tabel 4 Säilitusfaas: ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera vs vaatlus (keskmine vaatlusperiood 25 kuud) Vaatlus N=513		Rituksimab N=505			Log-astaktest p-väärtus			Riski vähenemine
Esmane efektiivsus
PFS (keskmine)			NR		NR		<0,0001			50%
Teisene efektiivsus
EFS (keskmine)			37,8 kuud		NR		< 0,0001			46%
OS (keskmine)			NR		NR		0,7246			11%
TNLT (keskmine)			NR		NR		0,0003			39%
TNCT (keskmine)			NR		NR		0,0011			40%
ORR*			55,0%		74,0%		< 0,0001			[Riskisuhe = 2,33]
Täieliku ravivastuse (CR/CRu) määr*	47,7%			66,8%		< 0,0001			[Riskisuhe = 2,21]

 

*Säilitusfaasi/vaatluse lõpus;

PFS: progressioonivaba elulemus; EFS: haigusvaba elulemus; OS: üldine elulemus; TNLT: aeg järgmise lümfoomiravini; TNCT: aeg järgmise kemoteraapiani; ORR: üldine ravivastuse määr: NR: ei olnud saavutatav kliinilise cut-off’i ajal

MabThera säilitusravi andis püsivat kasu kõikides eelnevalt kindlaksmääratud uuritud alagruppides: sugu (mees, naine), vanus ( 70 eluaasta), samas oli nende patsientide arv väike.

Retsidiveerunud/refraktaarne follikulaarne lümfoom

Prospektiivses, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises III faasi uuringus randomiseeriti 465 retsidiveerunud/ravile resistentse follikulaarse lümfoomiga patsienti esimeses etapis saama induktsioonravi skeemi CHOP (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin, predisoloon; n=231) või MabThera pluss CHOP (R-CHOP, n=234). Kahe ravigrupi esialgsed tunnused ja haiguse staatus olid tasakaalus. Kokku 334 induktsioonravi järgselt täieliku või osalise remissiooni saavutanud patsienti randomiseeriti teises etapis MabThera säilitusravi gruppi (n=167) või vaatlusgruppi (n=167). MabThera säilitusravi koosnes ühest MabThera infusioonist annuses 375 mg/m² kehapinna kohta iga 3 kuu järel kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kaks aastat.

Lõplik efektiivsuse analüüs hõlmas kõiki patsiente, kes olid randomiseeritud mõlemasse uuringuossa. Pärast keskmist 31-kuulist vaatlusperioodi oli induktsioonifaasi randomiseeritud patsientidel R-CHOP oluliselt parandanud retsidiveerunud/ravile resistentse follikulaarse lümfoomi ravitulemust võrreldes CHOP’iga (vt tabel 5).

Tabel 5 Induktsioonifaas: ülevaade efektiivsuse tulemustest CHOP vs R-CHOP (keskmine vaatlusperiood 31 kuud) CHOP		R-CHOP		p-väärtus		Riski vähenemine1)
Esmane efektiivsus
ORR2)	74%		87%		0,0003		na
CR2)	16%		29%		0,0005		na
PR2)	58%		58%		0,9449		na

 

¹⁾ Tulemused kalkuleeritud riskisuhete järgi

²⁾ Uurija poolt hinnatud viimane tuumori ravivastus. „Esmane” statistiline test „ravivastuse” hindamiseks oli trenditest CR versus PR versus ravivastuse puudumine (p < 0,0001)

Lühendid: NA, puudub; ORR: üldine ravivastuse sagedus; CR: täielik ravivastus; PR: osaline ravivastus

Uuringu säilitusfaasi randomiseeritud patsientidel oli keskmine vaatlusperioodi kestus 28 kuud alates randomiseerimisest. Säilitusravi MabThera’ga viis esmase tulemusnäitaja (PFS: aeg säilitusfaasi randomiseerimisest kuni retsidiivi, haiguse progresseerumise või surmani) kliiniliselt ja statistiliselt olulise paranemiseni võrreldes ainult vaatlusega (p< 0,0001 logaritmiline astaktest). Keskmine PFS oli 42,2 kuud MabThera säilitusravi grupis ja 14,3 kuud vaatlusgrupis. Kasutades Coxi regressioonianalüüsi, vähenes haiguse progresseerumise või surma risk 61 % MabThera säilitusravi puhul võrreldes vaatlusega (95 % CI; 45 %-72 %). Kaplan-Meieri järgi hinnatud progressioonivaba elulemus 12. kuul oli 78 % MabThera säilitusgrupis vs 57 % vaatlusgrupis. Üldise elulemuse analüüs kinnitas MabThera säilitusravi olulist paremust vaatluse ees (p=0,0039 logaritmiline astaktest). MabThera säilitusravi vähendas surma riski 56 % (95 % CI; 22 %-75 %).

Tabel 6 Säilitusfaas: ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera vs. Vaatlus