Epivir - Epivir toote info peaasi 3

EPAR CHMP Bondronat, INN-ibandronic acid 14.00 Normal 0 false false false RU X-NONE X-NONE

 

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine. Lamivudiin imendub seedetraktist hästi ning suukaudsel manustamisel on biosaadavus

täiskasvanutel 80...85%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saabub keskmiselt 1 tunni

jooksul (tmax). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringu andmete põhjal oli raviannuse 150 mg kaks korda

ööpäevas kasutamisel lamivudiini keskmine (CV) püsiva staadiumi Cmax ja Cmin plasmas vastavalt

1,2 μg/ml (24%) ja 0,09 μg/ml (27%). Keskmine (CV) AUC 12-tunnise annustamisintervalli korral on

4,7 μg.h/ml (18%). Raviannuses 300 mg üks kord ööpäevas on keskmine (CV) püsiva staadiumi Cmax,

Cmin ja 24 h AUC vastavalt 2,0 μg/ml (26%), 0,04 μg/ml (34%) ja 8,9 μg.h/ml (21%).

Koos toiduga manustamisel saabub maksimaalne kontsentratsioon hiljem ja on kuni 47% väiksem.

Arvestades kontsentratsioonikõvera alust piirkonda (AUC), biosaadavus ei muutu.

Zidovudiiniga koosmanustamisel suureneb zidovudiini plasmakontsentratsioon 13% ja maksimaalne

plasmakontsentratsioon 28%. Seda ei loeta oluliseks patsiendi ohutuse seisukohast ning seetõttu ei ole

annuse korrigeerimine vajalik.

Jaotumine. Veenisiseselt manustatud lamivudiini uuringud on näidanud, et keskmine jaotusruumala on

1,3 l/kg. Lamivudiini poolväärtusaeg on 5...7 tundi. Keskmine süsteemne kliirens on ligikaudu

0,32 l/t/kg ning see toimub peamiselt neerude kaudu (>70%) orgaanilise katioonse transportsüsteemi

vahendusel.

Lamivudiinil on terapeutilises annusevahemikus lineaarne farmakokineetika ja vähene seonduvus

põhilise plasmavalgu albumiiniga (<16%...36% in vitro uuringutes).

Piiratud andmed näitavad, et lamivudiin tungib kesknärvisüsteemi ja jõuab tserebrospinaalvedelikku.

Tserebrospinaalvedeliku ja plasma lamivudiini kontsentratsiooni keskmine suhe 2...4 tundi pärast

suukaudset manustamist on ligikaudu 0,12. Tõeline penetratsiooni ulatus või seos kliinilise toimega ei

ole teada.

Metabolism. Aktiivsel metaboliidil intratsellulaarsel lamivudiintrifosfaadil on rakus pikk terminaalne

poolväärtusaeg (16...19 tundi) võrreldes lamivudiini plasma poolväärtusajaga (5...7 tundi). 60 tervel

täiskasvanud vabatahtlikul oli Epivir 300 mg üks kord ööpäevas püsikontsentratsiooni faasis

farmakokineetiliselt ekvivalentne Epivir 150 mg 2 korda ööpäevas intratsellulaarse trifosfaadi AUC24

ja Cmax osas.

Lamivudiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga. Kuna maksametabolismi osa on väike

(5...10%) ja seonduvus plasmavalkudega samuti, ei ole tõenäoline, et esineksid koostoimed teiste

ravimitega.

Eliminatsioon. Uuringud neerupuudulikkusega patsientidel on näidanud, et neerufunktsiooni häirete

korral on lamivudiini eritumine häiritud. Soovitatav annustamisskeem patsientidele kreatiniini

kliirensiga alla 50 ml/min on toodud annustamise osas (vt lõik 4.2).

Ko-trimoksasooli koostisse kuuluva trimetoprimiga koosmanustamisel suureneb lamivudiini

plasmakontsentratsioon 40%. Lamivudiini annust tuleb nende kahe ravimi koosmanustamisel

vähendada juhul, kui patsiendil esineb lisaks neerupuudulikkus (vt lõik 4.5 ja 4.2). Ko-trimoksasooli ja

lamivudiini kooskasutamist neerupuudulikkusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida.

Farmakokineetika lastel. Üldiselt on lamivudiini farmakokineetika lastel sarnane täiskasvanute omaga.

Alla 12-aastastel lastel on absoluutne biosaadavus vähenenud (umbes 55…65%). Lisaks sellele on

lastel suuremad süsteemse kliirensi väärtused, mis vähenevad umbes 12. eluaasta vanuses. Nimetatud

erinevuste tõttu on lamivudiini soovitatav annus lastele (vanus üle 3 kuu ja kehakaal alla 30 kg)

4 mg/kg kaks korda ööpäevas. Selle annuse järgselt saavutatav keskmine AUC0-12 jääb vahemikku

ligikaudu 3800...5300 ng.t/ml. Hiljutised leiud näitavad, et ravimi ekspositsioon võib < 6-aastastel

lastel väheneda umbes 30% võrreldes teiste vanusegruppidega. Praegu oodatakse selle kohta

täiendavaid andmeid. Praegu ei viita olemasolevad andmed lamivudiini väiksemale efektiivsusele

antud vanusegrupis.

Ravimi farmakokineetika kohta alla 3 kuu vanustel lastel on andmed vähesed. Ühe nädala vanustel

vastsündinutel oli lamivudiini suukaudne kliirens vähenenud, tõenäoliselt ebaküpse neerufunktsiooni

ja muutuva imendumise tõttu. Seetõttu on soovitatav annus vastsündinutele 4 mg/kg ööpäevas.

Glomerulaarfiltratsiooni näitajad lubavad arvata, et täiskasvanute ja lastega sarnase

plasmakontsentratsiooni saavutamiseks võiks soovitatav annus 6-nädalastele ja vanematele lastele olla

8 mg/kg ööpäevas.

Farmakokineetika raseduse ajal. Pärast suukaudset manustamist raseduse lõpus oli lamivudiini

farmakokineetika samasugune nagu mitterasedatel naistel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Lamivudiini suurte annuste manustamine loomadega teostatud toksilisuse uuringutes ei põhjustanud

tõsisemaid organmuutusi. Suurima annuse kasutamisel täheldati vähest mõju maksa- ja

neerufunktsiooni näitajatele koos maksa kaalu vähenemisega. Kliiniliselt olulisteks toimeteks olid

erütrotsüütide hulga vähenemine ja neutropeenia.

Uuringutes bakteritega mutatsioone tekitavat toimet ei leitud, kuid sarnaselt paljude nukleosiidi

analoogidega täheldati aktiivsust in vitro tsütogeneetilises testis ja hiire lümfoomitestis. Lamivudiin ei

olnud in vivo genotoksiline annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatud

plasmakontsentratsioonid olid umbes 40...50 korda suuremad terapeutilisest plasmatasemest. Kuna in

vitro mutageenne toime ei leidnud kinnitust in vivo testides, ei tohiks lamivudiin kujutada genotoksilist

ohtu ravi saavatele patsientidele.

Transplatsentaarse genotoksilisuse uuringus ahvidel võrreldi zidovudiini monoteraapiat zidovudiini ja

lamivudiini kombinatsiooniga ekspositsioonides, mis vastasid inimesel kasutatavatele. Uuring näitas,

et loodetel, kes olid in utero eksponeeritud kombinatsioonile, toimus nukleosiidi analoog-DNA

inkorporeerumine mitmetes looteorganites suuremal määral ja neil esines rohkem telomeeri

lühenemist kui neil, kes olid eksponeeritud ainult zidovudiinile. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole

teada.

Pikaajalistes uuringutes rottide ja hiirtega lamivudiini kartsinogeenset toimet ei leitud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos 20% (3 g/15 ml)

Metüülparahüdroksübensoaat

Propüülparahüdroksübensoaat

Veevaba sidrunhape

Propüleenglükool

Naatriumtsitraat

Kunstlik maasika maitselisand

Kunstlik banaani maitselisand

Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Suukaudne lahus tuleb ära kasutada 1 kuu jooksul pärast pudeli esmakordset avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbis on 240 ml suukaudset lahust valges suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelis, mis on

suletud lastekindla korgiga. Pakendisse kuuluvad ka polüetüleenist süstla adapter ja 10 ml suukaudse

annustamise süstal, mis koosneb polüpropüleensilindrist (ml gradeeringuga) ja polüetüleenkolvist.

Suukaudse annustamise süstal on kaasas suukaudse lahuse määratud annuse täpseks mõõtmiseks.

Kasutamisjuhend on pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/015/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 8. august 1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epivir, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg lamivudiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Hallid ja teemanti kujuga, mille ühele küljele on pressitud „GX EJ7“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni ravi kombinatsioonis teiste retroviiruste

vastaste ravimitega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama arst, kes on spetsialiseerunud HIV-infektsiooni ravimisele.

Epivir’i võib manustada koos toiduga või ilma.

Et tagada kogu annuse manustamine, tuleb tablett (tabletid) ideaaljuhul neelata ilma purustamata.

Patsientide jaoks, kes ei ole võimelised tablette neelama, on lamivudiin saadaval suukaudse lahusena.

Teise võimalusena võib tabletid purustada ja lisada väikesele kogusele pooltahkele toidule või

vedelikule, mis kõik tulebkohe sisse võtta (vt lõik 5.2).

Täiskasvanud ja üle 12-aastased noorukid. Soovitatav annus on 300 mg ööpäevas. Epivir’i võib

manustada kas 150 mg kaks korda ööpäevas või 300 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4). 300 mg

tablett sobib vaid üks kord päevas manustamiseks.

Patsiendid, kes lähevad üle ravimi manustamisele üks kord päevas, peavad eelmisel päeval võtma

150 mg 2 korda ööpäevas ja alates järgmisest hommikust 300 mg 1 kord ööpäevas. Kui eelistatav on

ravimi manustamine üks kord päevas õhtuti, tuleb ainult esimesel hommikul võtta 150 mg, millele

järgneb 300 mg manustamine õhtul. Patsiendid, kes lähevad tagasi ravimi manustamisele kaks korda

päevas, peavad eelmisel päeval võtma 300 mg 1 kord ööpäevas ja järgmisel hommikul alustama

150 mg manustamisega 2 korda ööpäevas.

Lapsed:

Lapsed vanuses 3 kuud kuni 12 aastat. Soovitatav annus on 4 mg/kg 2 korda ööpäevas, maksimaalne

annus on 300 mg ööpäevas.

Alla 3-kuused lapsed. Olemasolevad vähesed andmed ei ole piisavad spetsiifiliste

annustamissoovituste esitamiseks (vt lõik 5.2).

Neerupuudulikkus. Keskmise raskusega ja raske neerupuudulikkuse korral on lamivudiini

plasmakontsentratsioon suurenenud kliirensi aeglustumise tõttu. Seetõttu tuleb annust korrigeerida,

kasutades Epivir’i suukaudset ravimvormi patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt

tabelid).

Annustamissoovitused – täiskasvanud ja üle 12-aastased noorukid:

Kreatiniini kliirens

(ml/min)

Esimene annus Säilitusannus

≥50 150 mg 150 mg 2 korda ööpäevas

30…<50 150 mg 150 mg 1 kord ööpäevas

<30 Alla 150 mg annuste puhul soovitatakse kasutada suukaudset

lahust

Puuduvad andmed lamivudiini kasutamise kohta neerupuudulikkusega lastel. Eeldades, et lastel on

kreatiniini kliirensi ja lamivudiini kliirensi omavaheline seos samasugune nagu täiskasvanutel,

soovitatakse neerupuudulikkusega lastel annust vähendada vastavalt kreatiniini kliirensile sarnaselt

täiskasvanutega.

Annustamissoovitused – lapsed vanuses 3 kuud kuni 12 aastat:

EPAR CHMP Bondronat, INN-ibandronic acid 14.00 Normal 0 false false false RU X-NONE X-NONE

Kreatiniini kliirens (ml/min); Esimene annus; Säilitusannus

≥50; 4 mg/kg; 4 mg/kg 2 korda ööpäevas

30…<50; 4 mg/kg; 4 mg/kg 1 kord ööpäevas

15…<30; 4 mg/kg; 2,6 mg/kg 1 kord ööpäevas

5…<15; 4 mg/kg; 1,3 mg/kg 1 kord ööpäevas

<5; 1,3 mg/kg; 0,7 mg/kg 1 kord ööpäevas

Maksapuudulikkus. Mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et

maksafunktsiooni häired ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat. Nende andmete põhjal ei

ole keskmise raskusega ja raske makspuudulikkuse korral annuse korrigeerimine vajalik, kui ei kaasne

neerupuudulikkust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Epivir’i ei ole soovitatav kasutada monoteraapiana.

Neerukahjustus: Mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel on lamivudiini terminaalne

plasma poolväärtusaeg pikenenud kliirensi aeglustumise tõttu, seepärast tuleb annust korrigeerida (vt

lõik 4.2).

Kolmikravi nukleosiididega: Kirjeldatud on viroloogilise ravivastuse puudumise ja resistentsuse tekke

suurt esinemissagedust varajases staadiumis, kui lamivudiini kombineeriti

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja abakaviiriga ning samuti tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja

didanosiiniga üks kord päevas manustatava raviskeemina.

Oportunistlikud infektsioonid: Ravi ajal Epivir’i või teiste retroviiruste vastaste ravimitega esineb

suurenenud oht oportunistlike infektsioonide ja muude HIV-infektsiooniga seotud komplikatsioonide

tekkeks. Seetõttu peavad patsiendid ravi ajal olema vastava kogemusega arsti hoolikal jälgimisel.

HIV levik: Patsiente tuleb hoiatada, et retroviiruste vastane ravi (sh Epivir-ravi) ei hoia ära HIV levikut

sugulisel teel või verega kokkupuutel (patsiendid on nakkusohtlikud). Patsientidele peab soovitama

ettevaatusabinõude tarvitamist.

Pankreatiit. Harvadel juhtudel on tekkinud pankreatiit. Ei ole täit selgust, kas põhjuseks on olnud

kasutatud ravim või ravitav HIV-infektsioon. Epivir-ravi tuleb siiski katkestada kohe, kui ilmnevad

pankreatiidile omased kliinilised sümptomid või laboratoorsed näitajad.

Laktoatsidoos. Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktoatsidoosi teket, millega

tavaliselt kaasneb steatoosiga kulgev hepatomegaalia. Varajasteks sümptomiteks (sümptomaatiline

hüperlaktateemia) on healoomulised seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu),

mittespetsiifiline halb enesetunne, isutus, kaalulangus, hingamisteede sümptomid (kiire ja/või sügav

hingamine) või neuroloogilised sümptomid (sh motoorne nõrkus).

Laktoatsidoos põhjustab suurt suremust ja võib olla seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse või

neerupuudulikkusega.

Laktoatsidoos tekkis üldjuhul pärast mõned kuud või mitmeid kuid kestnud ravi.

Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb lõpetada, kui tekib sümptomaatiline hüperlaktateemia ja

metaboolne/laktoatsidoos, progresseeruv hepatomegaalia või maksaensüümide aktiivsuse kiire

suurenemine.

Nukleosiidi analoogide manustamisel peab olema ettevaatlik kõigi patsientide (eriti ülekaaluliste

naiste) puhul, kellel esinevad hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse või maksasteatoosi

teadaolevad riskifaktorid (sh teatud ravimid ja alkohol). Spetsiaalse riskigrupi moodustavad

patsiendid, kellel esineb samaaegselt hepatiit C infektsioon ning kes saavad ravi alfa-interferooni ja

ribaviriiniga.

Riskigrupi patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Mitokondriaalne düsfunktsioon: In vivo ja in vitro on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi

analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on

kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või

postnataalselt. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia),

metaboolsed häired (hüperlakteemia, hüperlipideemia). Need muutused on sageli mööduvad.

Kirjeldatud on ka hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole

teada, kas närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes puutuvad kokku

nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero (isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleks teha kliinilised

ja laboratoorsed uuringud ning vastavate sümptomite ilmnemisel uurida neid igakülgselt võimaliku

mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes. Need leiud ei mõjuta rahvuslikke retroviirusevastase ravi

kasutamise soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet.

Lipodüstroofia: Retroviiruste vastast kombinatsioonravi on HIV patsientidel seostatud keharasva

ümberjaotumisega (lipodüstroofia). Taoliste protsesside pikaajalised tagajärjed ei ole hetkel teada.

Teadmised tekkemehhanismi kohta ei ole täielikud. On esitatud hüpotees, et esineb seos vistseraalse

lipomatoosi, proteaasi inhibiitorite (PI), lipoatroofia ja nukleosiidi tagasitranskriptaasi inhibiitorite

(NRTI) vahel. Suurem lipodüstroofia risk on seotud individuaalsete (kõrgem vanus) ja ravimiga

seotud teguritega (pikaajalisem retroviiruste vastane ravi ja sellega seotud ainevahetushäired).

Kliinilisel uurimisel tuleb tähelepanu pöörata rasvkoe ümberjaotumise füüsilistele sümptomitele.

Tuleb kaaluda seerumi lipiidide ja veresuhkru mõõtmist tühja kõhuga. Lipiidide häireid tuleb ravida

kliinilise praktika kohaselt (vt lõik 4.8).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga

patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon

asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise

seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel

nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on

tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed

infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja

vajadusel alustada ravi.

Maksahaigus: Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV ja HBV raviks, saab lisainformatsiooni

lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi ravis dokumendist Zeffix, Ravimi omaduste kokkuvõte.

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, keda ravitakse retroviiruste vastase kombinatsioonraviga,

on kõrgenenud risk raskete ja potentsiaalselt letaalsete maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks.

Samaaegse B- ja C-hepatiidi viirusevastase ravi korral juhinduge palun ka vastavatest ravimiomaduste

kokkuvõtetest.

Kui ravi Epivir’iga katkestatakse B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidel, soovitatakse

perioodiliselt jälgida nii maksafunktsiooni teste kui HBV replikatsiooni markereid, sest lamivudiinravi

ärajätmine võib kutsuda esile hepatiidi ägenemise (vt Zeffix, Ravimi omaduste kokkuvõte).

Varasema maksatalitlushäirega, sealhulgas ka kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb

retroviiruste vastase kombinatsioonravi ajal sagedamini kõrvalekaldeid maksafunktsioonides ja neid

patsiente tuleks jälgida vastavalt standardsele praktikale. Kui taolistel patsientidel esinevad

maksahaiguse süvenemise nähud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist (vt lõik 4.8).

Osteonekroos: Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates

kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi

indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist

kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi,

kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Epivir’i ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini sisaldava ravimi või emtritsitabiini sisaldavate

ravimitega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna lamivudiin metaboliseerub ja seondub plasmavalkudega vähesel määral ning eritub peaaegu

täielikult neerude kaudu, on metaboolsed koostoimed ebatõenäolised.

Trimetoprimi/sulfametoksasooli (160 mg/800 mg) manustamisel suureneb lamivudiini ekspositsioon

40% trimetoprimi tõttu; sulfametoksasool koostoimeid ei põhjusta. Lamivudiini annust tuleb

vähendada juhul, kui patsiendil esineb lisaks neerupuudulikkus (vt lõik 4.2). Lamivudiin ei mõjuta

trimetoprimi ega sulfametoksasooli farmakokineetikat. Nende ravimite koosmanustamisel on vajalik

patsiendi kliiniline jälgimine. Vältida tuleb lamivudiini manustamist koos ko-trimoksasooli suurte

annustega, mida kasutatakse Pneumocystis carinii pneumoonia ja toksoplasmoosi raviks.

Võimalikke koostoimeid on oodata samaaegselt manustatavate ravimitega, mis erituvad samuti

neerudega orgaanilise katioonse transportsüsteemi kaudu (nt trimetoprim). Osaliselt sel teel erituvad

ravimid (nt ranitidiin, tsimetidiin) ei anna lamivudiiniga koostoimeid. Nukleosiidi analoogid (nt

didanosiin) nagu ka zidovudiin ei eritu selle mehhanismi kaudu, mistõttu ei ole koostoimed

lamivudiiniga tõenäolised.

Zidovudiini ja lamivudiini koosmanustamisel tekib mõõdukas (28%) lamivudiini maksimaalse

plasmakontsentratsiooni suurenemine, mis ei muuda aga oluliselt kontsentratsioonikõvera alust

pindala (AUC). Zidovudiin ei mõjuta lamivudiini farmakokineetikat (vt lõik 5.2 ).

Lamivudiini metabolismis ei osale CYP3A4, mistõttu ei ole tõenäolised koostoimed selle süsteemi

poolt metaboliseeritavate ravimitega (nt proteaasi inhibiitoritega).

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedatelt saadud ulatuslikud andmed (rohkem kui 1000 raseduse kohta) ei näita väärarengute teket.

Kliinilise vajaduse korral võib Epivir’i raseduse ajal kasutada.

Kaasuva hepatiidiga patsientide puhul, kes saavad ravi lamivudiiniga ja seejärel rasestuvad, tuleb

arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

In vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva

raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud väikelastel, kes

puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Mitokondriaalne düsfunktsioon:

Pärast suu kaudu manustamist eritub lamivudiin rinnapiima, kus selle kontsentratsioon on sarnane

kontsentratsiooniga vereplasmas. Kuna nii lamivudiin kui viirus erituvad rinnapiima, ei soovitata

Epivir-ravi saavatel emadel imikut rinnaga toita, vältimaks viiruse ülekannet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevad kõrvaltoimed on tekkinud HIV-infektsiooni ravi ajal Epivir’iga.

Järgnevalt on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mille seos

raviga on vähemalt võimalik. Esinemissagedus on esitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100

kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: neutropeenia ja aneemia (mõnikord raskekujulised), trombotsütopeenia.

Väga harv: ainult erütrotsüütide aplaasia.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, unetus.

Väga harv: perifeerne neuropaatia (või paresteesia).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Sage: köha, nasaalsümptomid.

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või -krambid, kõhulahtisus.

Harv: pankreatiit, seerumi amülaasisisalduse suurenemine.

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse mööduv suurenemine.

Harv: hepatiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, alopeetsia.

Harv: angioödeem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: liigesvalu, lihashäired.

Harv: rabdomüolüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: väsimus, halb enesetunne, palavik.

Nukleosiidi analoogide kasutamisel on kirjeldatud laktoatsidoosi juhtusid, mis on mõnikord lõppenud

surmaga ning on tavaliselt seotud raske hepatomegaalia ja steatoosiga (vt lõik 4.4).

Retroviiruste vastast kombinatsioonravi on HIV patsientidel seostatud keharasva ümberjaotumisega

(lipodüstroofia), millega kaasneb perifeerse ja näopiirkonna nahaaluse rasva kadu, kõhuõõnesisese ja

vistseraalse rasvkoe kasv, rindade hüpertroofia ja dorsotservikaalne rasva kogunemine (pühvli küür).

Retroviiruste vastast kombinatsioonravi on seostatud kõrvalekalletega ainevahetuses, näiteks

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliinresistentsus, hüperglükeemia ja

hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi.

Selle kõrvaltoime esinemise sagedus pole teada (vt. lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Lamivudiini väga suurte annuste manustamine loomadega teostatud ägeda toksilisuse uuringutes ei

põhjustanud organmuutusi. Ägeda üleannustamise tagajärgede kohta inimestel on andmeid vähe.

Surmajuhtumeid ei ole esinenud ja kõik patsiendid on paranenud. Üleannustamise spetsiifilisi

sümptomeid ei teata.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja vajadusel rakendada toetavaid abinõusid. Kuna

lamivudiin on dialüüsitav, võib üleannustamise korral kasutada pidevat hemodialüüsi, kuigi seda

meetodit ei ole siiani uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: nukleosiidi analoog, ATC-kood: J05A F05.

Lamivudiin on nukleosiidi analoog, millel on toime inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ja

hepatiit B viiruse (HBV) vastu. Lamivudiin metaboliseerub rakusiseselt aktiivseks metaboliidiks

lamivudiin-5’-trifosfaadiks. Selle põhiline toimemehhanism seisneb viiruse pöördtranskriptsiooniahela

katkestamises. Trifosfaat inhibeerib selektiivselt HIV-1 ja HIV-2 replikatsiooni in vitro ning toimib ka

zidovudiini suhtes resistentsetele HIV-tüvedele. Lamivudiin toimib koos zidovudiiniga sünergistlikult

ning rakukultuuris inhibeerib HIV replikatsiooni.

HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse

pöördtranskriptaasi (RT) toimekoha lähedal. See muutus tekib nii in vitro kui ka HIV-1-ga

infitseeritud patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviiruste vastast ravi. M184V

mutantidel on oluliselt vähenenud tundlikkus lamivudiini suhtes ning langenud viiruse

replikatsioonivõime in vitro. In vitro uuringud näitavad, et zidovudiini suhtes resistentsed viiruse

tüved võivad muutuda zidovudiinile tundlikuks, kui nad samaaegselt omandavad resistentsuse

lamivudiini suhtes. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole aga kindlaks tehtud.

In vitro andmed näitavad, et lamivudiinravi jätkamine osana retroviirusevastasest raviskeemist

vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusevastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse

replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga vähesed ega võimalda usaldusväärsete järelduste

tegemist. Kõigil juhtudel tuleb lamivudiinravi jätkamisele alati eelistada ravi alustamist tundlike

nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Seetõttu tuleks lamivudiinravi jätkamist

M184V mutatsiooni tekkele vaatamata kaaluda vaid juhul, kui puuduvad teised aktiivsed

nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

M184V RT poolt põhjustatud ristuv resistentsus piirdub retroviiruste vastaste ravimite nukleosiidi

inhibiitorite rühmaga. Zidovudiini ja stavudiini retroviiruste vastane toime säilib lamivudiinile

resistentse HIV-1 vastu. Abakaviir säilitab oma retroviiruste vastase toime lamivudiinile resistentse

HIV-1 vastu, mis sisaldab ainult M184V mutatsiooni. M184V RT mutandi tundlikkus didanosiini

suhtes on alla 4 korra vähenenud; nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. In vitro tundlikkusteste

ei ole standardiseeritud ja tulemused võivad varieeruda vastavalt metodoloogilistele teguritele.

In vitro on lamivudiini tsütotoksilisus perifeerse vere lümfotsüütide, lümfotsüütide ja monotsüütidemakrofaagide

rakuliinide ning mitmesuguste luuüdi eelrakkude suhtes madal.

Kliiniline kogemus:

Kliinilised uuringud on näidanud, et lamivudiini ja zidovudiini kombinatsioon vähendab HIV-1 hulka

ja suurendab CD4 rakkude arvu. See omakorda vähendab oluliselt haiguse progresseerumise ja

suremuse riski.

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et lamivudiin koos zidovudiiniga lükkab edasi zidovudiinile

resistentsete tüvede teket isikutel, kes ei ole eelnevat retroviiruste vastast ravi saanud.

Lamivudiini on laialdaselt kasutatud retroviiruste vastase kombineeritud ravi ühe komponendina koos

teiste sama rühma (nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid) või erinevate rühmade (proteaasi

inhibiitorid, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid) retroviiruste vastaste ravimitega.

Lamivudiini sisaldav kombineeritud ravi on efektiivne nii eelnevat retroviiruste vastast ravi

mittesaanud patsientidel kui patsientidel, kelle viirused sisaldavad M184V mutatsioone.

HIV in vitro tundlikkus lamivudiini suhtes ja kliiniline vastus lamivudiini sisaldavale ravile – seost

nende vahel uuritakse.

Lamivudiin annuses 100 mg üks kord ööpäevas on efektiivne kroonilise HBV infektsiooniga

täiskasvanud patsientide ravis (kliiniliste uuringute andmed võib leida Zeffix’i ravimi omaduste

kokkuvõttest). Ainult HIV-infektsiooni ravimisel on efektiivseks osutunud lamivudiini 300 mg

ööpäevane annus (kombinatsioonis teiste retroviiruste vastaste ravimitega).

HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel esineb kaasuv HBV-infektsioon, ei ole lamivudiini kasutamist

eraldi uuritud.

Üks kord päevas manustamine (300 mg üks kord ööpäevas): kliinilises uuringus on demonstreeritud,

et Epivir’i manustamine üks kord päevas on samaväärne ravimi manustamisega kaks korda päevas.

Need andmed saadi eelnevat retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidelt, kellest põhiosa

moodustasid asümptomaatilised HIV-infektsiooniga patsiendid (CDC staadium A).