Xiapex

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xiapex 0,9 mg süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal pulbriga sisaldab 0,9 mg Clostridium histolyticum’i kollagenaasi*.

*Bakteri Clostridium histolyticum’i fenotüübi alusel selekteeritud tüvelt anaeroobsel fermentatsioonil

saadud kahest koosekspresseeruvast kollagenaas-ensüümist valmistatud preparaat.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Süstitava naatriumi kogus sõltuvalt liigese tüübist:

Metakarpofalangeaalliigesed (MP): 0,9 mg,

Proksimaalsed interfalangeaalliigesed (PIP): 0,7 mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti

(Pulber süstelahuse valmistamiseks).

Valge lüofiliseeritud pulber.

Lahusti: läbipaistev värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xiapex on näidustatud palpeeritava väädiga Dupuytreni kontraktuuri raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Xiapexi peab manustama arst, kes on saanud ravimi õigeks manustamiseks vastava ettevalmistuse ja

kellel on kogemusi Dupuytreni kontraktuuri diagnoosimise ja ravimisega.

Annustamine

Xiapexi soovituslik annus on 0,58 mg ühe süste kohta, mis tehakse palpeeritavasse Dupuytreni vääti.

Dupuytreni vääti süstitava Xiapexi valmissegatud lahuse kogus sõltub ravitava liigese tüübist (vt tabel

1).

Ligikaudu 24 tundi pärast süste tegemist võib vajaduse korral teha sõrmevenitusprotseduuri, et väädi

katkemist hõlbustada. Kui rahuldavat tulemust ei saavutata, võib ligikaudu 4 nädalat pärast süstet

sõrmevenitusprotseduuri korrata. Ühele väädile võib süsteid ja sõrmevenitusprotseduure teha

ligikaudu 4-nädalaste intervallidega kuni 3 korda. Samal ajal võib ravida ainult ühte vääti. Kui haiguse

käigus on tekkinud mitmed kontraktuurid, tuleb neid ravida arsti poolt määratud järjekorras. Senistest

kliinilistest uuringutest saadud kogemused Xiapexi kasutamisega piirduvad kuni 3 süstega väädi kohta

ja kuni 8 süstega kokku.

Patsiendid tuleb paluda arsti visiidile tagasi järgmisel päeval süstitud käe kontrollimiseks ja

sõrmevenitusprotseduuri läbiviimiseks, et väät katkestada.

Eri patsientide rühmad

Eakad patsiendid

Seoses sellega, et mõõdetav süsteemne ekspositsioon Xiapexile puudub, ei ole annuse kohandamine

vajalik. Eakate ja nooremate patsientide vahel pole täheldatud olulisi erinevusi ohutuse ja tõhususe

osas.

Maksakahjustus

Mõõdetava süsteemse ekspositsiooni puudumise tõttu ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustuss

Mõõdetava süsteemse ekspositsiooni puudumise tõttu ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Dupuytreni kontraktuuri ravi Xiapexiga 0...18-aastastel lastel pole põhjendatud.

Manustamisviis

Intralesionaalne.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Valmistatud lahuse kogus

Xiapexi tohib enne kasutamist valmistada üksnes kaasasoleva lahustiga ja sobivas mahus.

- Metakarpofalangeaalliigeste (MP) jaoks kasutage 0,39 ml lahustit.

- Proksimaalsete interfalangeaalliigeste (PIP) jaoks kasutage 0,31 ml lahustit (vt tabel 1).

Süstelahuse kogus.

- MP-liigeseid kahjustavatesse väätidesse manustatava ühekordse süsteannuse maht on 0,25 ml.

- PIP liigeseid kahjustavatesse väätidesse manustatava ühekordse süsteannuse maht on 0,20 ml.

Tabel 1. Valmistamiseks ja manustamiseks vajalikud kogused

Ravitav liiges Valmistamiseks

vajalik

lahustikogus

Süstelahuse kogus

Xiapexi 0,58 mg-se

annuse jaoks†

MP-liigesed

0,39 ml

0,25 ml

PIP-liigesed

0,31 ml

0,20 ml

† Pidage silmas, et 0,58 mg annuse süstelahuse kogus on väiksem

kui valmistamiseks vajaliku lahusti kogus.

Patsientidele tuleb anda järgmised juhised:

 Mitte painutada ega sirutada süstitud käe sõrmi enne sõrmevenitusprotseduuri lõpuleviimist, et

vähendada Xiapexi ekstravasatsiooni väädist väljapoole.

 Mitte mingil ajal üritada süstitud vääti iseseisvalt katkestada.

 Hoida süstitud käelaba nii kõrgel kui võimalik kuni sõrmevenitusprotseduurile järgneva päevani.

Ravimpreparaati süstimiseks ettevalmistavale (lahusevalmistamine) arstile on lõigus 6.6 toodud

üksikasjalikud juhised.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Allergilised reaktsioonid

III faasi topeltpime kolme platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus tekkisid 17%-l Xiapexiga

ravitud patsientidest kerged allergilised reaktsioonid (nt kihelus). Ehkki Xiapexi uuringutes ei

täheldatud raskeid allergilisi reaktsioone (st selliseid, mis oleksid seotud respiratoorse puudulikkuse,

hüpotensiooni või sihtelundi talitluse häirega), peavad arstid olema valmis tegelema ükskõik millise

raske lokaalse või süsteemse allergilise reaktsiooniga, sealhulgas pärast süstimist tekkida võiva

anafülaksiaga. Kuigi kliinilistest andmetest ei ole leitud tõendeid, et korduval manustamisel suureneks

tõsiste allergiliste reaktsioonide tekkimise oht, ei saa siiski välistada selliste reaktsioonide teket

korduva manustamise järel.

Süstitud jäseme kõõluse rebend või teised rasked vigastused

Xiapexi tohib süstida üksnes Dupuytreni vääti. Kuna Xiapex lagundab kollageeni, tuleb vältida

süstimist kõõlustesse, närvidesse, veresoontesse või käelaba teistesse kollageeni sisaldavatesse

struktuuridesse. Xiapexi süstimine kollageeni sisaldavatesse struktuuridesse võib neid vigastada ja

tekitada püsiva kahjustuse, nt kõõluse rebendi või sideme vigastuse. Kui süstitakse vääti, mis häirib

väikese sõrme PIP-liigest, ei tohi nõela sisestada sügavamale kui 2...3 mm ega peopesa-sõrme vaost

distaalsemale kui 4 mm. Patsiente tuleb teavitada vajadusest võtta kohe arstiga ühendust, kui pärast

turse alanemist on raske sõrme painutada (kõõluse rebendi sümptom).

Naha külge kinnituva Dupuytreni kontraktuuriga patsientidel võib Xiapexi farmakoloogilise toime ja

sõrmevenitusprotseduuri tagajärjel olla suurem oht kahjustuste tekkimiseks ravitavat vääti katval nahal.

Kasutamine hüübimishäiretega patsientidel

Hüübimishäiretega või antikoagulante võtvatel patsientidel tuleb Xiapexi kasutada ettevaatusega.

Kolmes III faasi topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus teatas 73% Xiapexiga ravitud

patsientidest ekhümoosist või kontusioonist ja 38% hemorraagiast süstekohal. Puudub teave Xiapexi

kasutamise ohutuse ja tõhususe kohta patsientidel, kes saavad enne Xiapexi manustamist teisi

hüübimisvastaseid ravimeid kui atsetüülsalitsüülhapet annuses kuni 150 mg ööpäevas. Xiapexi ei

soovitata kasutada patsientidel, kes on viimase 7 päeva jooksul saanud antikoagulante (välja arvatud

atsetüülsalitsüülhapet kuni 150 mg ööpäevas).

Immunogeensus

Nagu kõikide inimorganismile võõraid proteiine sisaldavate ravimite puhul, võivad patsientidel

tekkida antikehad ravimi toimeaineks oleva valgu suhtes. Kliinilistes uuringutes kontrolliti Dupuytreni

kontraktuuriga patsientidel vereproove erinevatel ajahetkedel, et tuvastada ravimpreparaadi valguliste

komponentide (AUX-I ja AUX-II) suhtes tekkida võivaid antikehi. 30 päeva möödumisel pärast

esimest süstet tuvastati 92%-l patsientidest vereringes AUX-I vastased antikehad ja 86%-l

patsientidest AUX-II vastased antikehad. Pärast kolmandat või neljandat süstet tekkisid kõikidel

patsientidel antikehad nii AUX-I kui ka AUX-II vastu. Ei ole täheldatud, et antikehade tekkimine

korreleeruks kliinilise ravivastuse või ilmnevate kõrvaltoimetega. Kuna Xiapexis olevate ensüümide

aminohappeline järjestus on osaliselt homoloogne inimese maatriksi metalloproteinaasidega (MMP),

võivad ravimivastased antikehad (ADA) teoreetiliselt segada inimese MMP-de toimet. Ei ole

täheldatud endogeensete MMP-de inhibeerimisega seonduvaid ohutusprobleeme, täpsemalt selliseid

kõrvaltoimeid, mis viitaksid autoimmuunhaiguste arenemisele või ägenemisele või muskuloskeletaalse

sündroomi (MSS) kujunemisele. Kuigi olemasolevates ohutusandmetes ei ole kliinilisi tõendeid, et

Xiapexi manustamise järel tekiks muskuloskeletaalne sündroom, ei saa sellist võimalust siiski

välistada. Kui selline sündroom kujuneks, ilmneks see süvenevalt ja seda iseloomustaksid üks või

enam järgnevatest nähtudest ja sümptomitest: artralgia, müalgia, liigeste jäikus, õlgade jäikus, käte

ödeem, peopesade fibroos ja kõõluste paksenemine või sõlmede moodustumine kõõlustes.

Pikaajaline ohutus

Xiapexi pikaajalist ohutust ei ole veel täielikult iseloomustatud. Ei ole teada, kuidas Xiapexi

kasutamine mõjutab hilisemaid vajaduse korral tehtavaid kirurgilisi operatsioone.

Abiained

Ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg), st on sisuliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mõõdetava süsteemse ekspositsiooni puudumise tõttu ei ole Xiapexiga koostoimeuuringuid läbi viidud.

Kliinilisi tõendeid Xiapexi koostoime kohta tetratsükliinrühma ja

antratsükliin/antrakinoloonantibiootikumide või antrakinooni derivaatidega ei ole, kuid in vitro

tingimustes on siiski näidatud, et kindla kontsentratsiooni juures inhibeerivad need derivaadid

maatriksi metalloproteinaaside poolt vahendatavat kollageeni lagundamist. Seetõttu ei soovitata

Xiapexi kasutada patsientidel, kes on süstele eelneva 14 päeva jooksul saanud tetratsükliinrühma

antiobiootikume (nt doksütsükliini).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed Xiapexi kasutamise kohta rasedatel. Loomadel läbi viidud uuringutes ei

ilmne fertiilsust, rasedust või embrüonaalset/loote arengut puudutavaid otseseid või kaudseid

kahjulikke mõjusid (vt lõik 5.3). Sünnituse või postnataalse arengu uuringuid pole loomadel läbi

viidud, sest inimese farmakokineetilised uuringud näitavad, et Dupuytreni vääti süstimise järel ei ole

süsteemses vereringes Xiapexi mõõdetavas kontsentratsioonis. (vt lõik 5.1). Patsientidel tekivad pärast

korduvat manustamist ravimivastased antikehad (ADA), mille ristreaktiivsust raseduse ja sünnitusega

seotud endogeensete MMP-de vastu ei saa välistada. Võimalik oht inimese sünnitusele ja

postnataalsele arengule ei ole teada. Seetõttu ei soovitata Xiapexi kasutada raseduse ajal ja ravi tuleb

edasi lükata rasedusjärgsesse aega.

Imetamine

Kuna imetava naise süsteemne ekspositsioon Xiapexile on kaduvväike, seetõttu ei ole toime

vastsündinule/imikule tõenäoline. Xiapexi võib rinnaga toitmise ajal kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Xiapexil võib autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele olla tugev mõju, sest turse ja valu võivad

ravitava käe kasutamist raskendada. Xiapexi süstimise järel on kirjeldatud ka teisi vähem olulisi

mõjusid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele: pearinglust, paresteesiat, hüpesteesiat ja

peavalu. Patsientidele tuleb soovitada hoiduda tähelepanu nõudvatest tegevustest, nt autojuhtimisest ja

masinate kasutamisest, või kuni arsti soovituseni, millal need tegevused on jälle lubatud.

4.8 Kõrvaltoimed

Xiapexi annuses 0,58 mg uuriti Dupuytreni kontraktuuriga patsientidel kolmes randomiseeritud

topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus. Topeltpimedas uuringus osales 409 patsienti, kellest

272 said 0,58 mg Xiapexi ja 137 said platseebot. Patsientide keskmine vanus oli 63 aastat (vahemikus

33...89 aastat) ja 80% patsientidest olid meessoost.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed Xiapexi kliinilistes uuringutes olid paiksed süstekoha

reaktsioonid, näiteks perifeerne ödeem (süstekoha ümbruses), kontusioon (sealhulgas ekhümoos),

verejooks süstekohal ja valu süstekohas. Süstekoha reaktsioonid olid väga sagedased ja esinesid

enamusel patsientidest. Raskusastmelt olid need kerged kuni mõõdukad ja üldjuhul taandusid 1...2

nädala jooksul pärast süste tegemist. Teatati järgnevatest ravimiga seonduvatest tõsistest

kõrvaltoimetest: kõõluse rebend (3 juhtu), tendoniit (1 juht), teised sideme vigastused (1 juht) ja

kompleksne regionaalne valusündroom (1 juht).

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed vastavalt organsüsteemide klassidele ja esinemissageduse

kategooriatele, kasutades järgmist reeglit: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise

järjekorras. Kliinilistes programmides kirjeldatud kõrvaltoimed esinesid III faasi topeltpimedates

platseeboga kontrollitud uuringutes.

Tabel 2: Kõrvaltoimete tabel.

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt

Infektsioonid ja

infestatsioonid

Süstekoha tselluliit, lümfangiit

Vere ja lümfisüsteemi

häired

Lümfadenopaatia Lümfisõlmede valu Trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus

Psühhiaatrilised häired Meeltesegadus

Erutus

Unetus

Ärrituvus

Rahutus

Närvisüsteemi häired Paresteesia

Hüpesteesia

Põletustunne

Pearinglus

Peavalu

Kompleksne regionaalne

valusündroom

Monopleegia

Vasovagaalne sünkoop

Treemor

Silma kahjustused Silmalau ödeem

Vaskulaarsed häired Hematoom

Hüpotensioon

Respiratoorsed,

rindkere ja

mediastiinumi häired

Düspnoe

Hüperventilatsioon

Seedetrakti häired Iiveldus Kõhulahtisus

Oksendamine

Valu ülakõhus

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Kihelus

Ekhümoos

Verivillid

Villid

Lööve

Erüteem

Hüperhidroos

Erütematoosne lööve

Makulaarne lööve

Ekseem

Näo turse

Nahavalu

Naha eksfoliatsioon

Nahakahjustused

Nahahaigus

Koorik

Naha värvuse muutused

Naha pingulolek

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Valu jäsemes Artralgia

Liigese turse

Müalgia

Aksillaarne sõlm

Rindkereseina valu

Kubeme valu

Liigeste krepitatsioonid

Liigeste jäikus

Ebamugavustunne jäsemes

Lihasspasmid

Lihasnõrkus

Skeletilihaskonna

ebamugavustunne

Skeletilihaskonna jäikus

Kaelavalu

Õlavalu

Reproduktiivse

süsteemi ja

rinnanäärme häired

Rindade tundlikkus

Rinnanäärme hüpertroofia

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Perifeerne ödeem*

Süstekoha

hemorraagia

Süstekoha valu

Süstekoha turse

Tundlikkus

Aksillaarne valu

Põletik

Süstekoha põletik

Turse

Süstekoha erüteem

Süstekoha kihelus

Süstekoha

kuumenemine

Süstekoha vesiikulid

Paikne turse

Püreksia

Valu

Ebamugavustunne

Kurnatus

Kuumatunne

Gripilaadne haigus

Tundlikkuse kadumine

süstekohal

Süstekoha deskvamatsioon

Süstekoha värvuse muutused

Süstekoha ärritus

Süstekoha sõlmed

Süstekoha reaktsioon

Halb enesetunne

Uuringud Lümfisõlmede palpeeritavus

Alaniini aminotransferaasi

taseme tõus

Aspartaadi aminotransferaasi

taseme tõus

Kehatemperatuuri tõus

Vigastus, mürgistus ja

protseduuri tüsistused

Kontusioon Naha rebend Kõõluse rebend

Sideme vigastus

Jäseme vigastus

Lahtine haav

Haava dehistsents

* „perifeerne ödeem” hõlmab „süstekoha ödeemi” ja „ödeemi”.

4.9 Üleannustamine

Xiapexi manustamisel soovituslikest suuremates annustes võib oodata süstekoha paiksete

reaktsioonide tugevnemist. Üleannustamise korral tuleb rakendada tavapärast toetavat ja

sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised skeleti-lihassüsteemi häirete korral kasutatavad ained – ensüümid,

ATC-kood: M09AB02

Xiapex on parenteraalseks manustamiseks mõeldud lüofiliseeritud ravimpreparaat, mis sisaldab

kindlas kaaluvahekorras kahte Clostridium histolyticum’i kollagenaasi. Need Clostridium

histolyticum’i poolt toodetavad kollagenaasid, mida tähistatakse kui AUX-I ja AUX-II, esindavad

kahte peamist kollagenaaside klassi (I ja II klass). AUX-I ja AUX-II on ligikaudu 1000-st teadaolevas

järjestuses olevast aminohappest koosnevad ühekordsed polüpeptiidahelad, mille massspektromeetriliselt

määratud molekulmassid on vastavalt 114 kDa ja 113 kDa. Kaks polüpeptiidi

puhastatakse bioterapeutiliste valkude lahutamiseks ja isoleerimiseks tavapäraselt kasutatavates

kromatograafilistes järkudes, et saada kahe kollagenaas-ensüümi ühtlane ning põhjalikult kirjeldatud ja

kontrollitud segu.

Kuna Xiapexi manustamisele järgnev kollageeni lagundamine on lokaliseeritud ja ei vaja ega too

kaasa AUX-I ja AUX-II mõõdetavat süsteemset kontsentratsiooni, ei ole võimalik Xiapexi esmast

farmakodünaamilist aktiivsust hinnata ning seetõttu pole selliseid uuringuid ka ette võetud.

Toimemehhanism

Kollagenaasid on proteinaasid, mis füsioloogilistes tingimustes hüdrolüüsivad kollageeni. Xiapexi

süstimine peamiselt I ja III tüüpi interstitsiaalsest kollageenist koosnevasse Dupuytreni vääti põhjustab

väädi ensümaatilise katkemise. Xiapex on kahe klostridiaalse kollagenaasi, klass I (AUX-I) ja klass II

(AUX-II), kindla massivahekorraga segu. Kahe kollagenaaside klassi substraadispetsiifilisus on

sarnane, kuid komplementaarne. Mõlemad kollagenaasid lõhestavad interstitsiaalset kollageeni, kuid

molekuli erinevatest kohtadest; lisaks eelistavad nad erinevaid konformatsioone (kolmikheeliksilist

versus denatureeritud või lõhestatud). Need erinevused seletavad kahe ensüümiklassi võimet lõhustada

kollageeni üksteist täiendaval moel. I klassi kollagenaasid (α, β, γ, ja η) on colG geeni saadused, mis

käivitavad kollageeni hüdrolüüsimise kolmikheeliksilise struktuuri amino- ja karboksü-terminaalsete

otste juures, tekitades suuri proteolüütilisi fragmente. Vastupidi on colH geeni toodetavate II klassi

kollagenaaside esialgne lõhustamiskoht kollageeni molekuli sisemuses ja nad tekitavad väikseid

fragmente. Nii I kui ka II klassi kollagenaasid hüdrolüüsivad hõlpsalt želatiini (denatureeritud

kollageeni) ja väikseid kollageeni peptiide, kuid II klassil on kõrgem afiinsus väikeste

kollageenifragmentide suhtes. I klassi kollagenaasid lõhustavad mittelahustuvat kolmikheeliksilist

kollageeni suurema afiinsusega kui II klassi kollagenaasid. Kahe peale tagavad need kollagenaasid

kollageeni suhtes laialdase hüdrolüütilise aktiivsuse.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Xiapexi tõhusust (annuses 0,58 mg) Dupuytreni kontraktuuriga täiskasvanud patsientidel hinnati kahes

randomiseeritud, pöördelise tähtsusega topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus, CORD I

(AUX-CC-857) ja CORD II (AUX-CC-859). Kliinilisse uuringusse kaasamisel oli neil patsientidel:

(1) vähemalt ühel sõrmel (mitte pöidlal) palpeeritava väädiga sõrme painutav kontraktuur 20°...100°

MP liigesel või 20°...80° PIP-liigesel ning (2) „lauapealse katse” positiivne tulemus, mis on

määratletud kui võimetus panna haige(d) sõrm(ed) ja peopesa samal ajal vastu laua pinda. Valitud

primaarset liigest kahjustavasse vääti tehti kuni 3 süstet 0,58 mg Xiapexiga või platseeboga. Ligikaudu

24 tundi pärast süste tegemist tehti vajaduse korral sõrmevenitusprotseduur, et hõlbustada väädi

katkemist. Kõikide süstete vahele jäi ligikaudu 4 nädalat.

Mõlema uuringu esmasteks tulemusnäitajateks oli patsientide osakaal, kellel ligikaudu 4 nädalat pärast

viimast liigesele tehtud süstet vähenes valitud primaarse liigese (MP või PIP) kontraktuuri nurk kuni

5°-ni (või vähem) normaalsest. Teiste tulemusnäitajate hulka kuulusid kontraktuuri nurga >50%

vähenemine esialgsega võrreldes, kontraktuuri nurga protsentuaalne muutus esialgsega võrreldes,

liikumisulatuse muutus esialgsega võrreldes, patsiendi üldine hinnang raviga rahulolule ja arsti üldine

hinnang haiguse raskusele.

Võrdluses platseeboga ilmnes Xiapexi kliiniliselt oluline kasulik toime patsientide osakaalus, kellel

ligikaudu 4 nädalat pärast viimast süstet olid saavutatud esmaseks tulemusnäitajaks olev kõikide

ravitud liigeste (MP ja PIP, ainult MP, ainult PIP) kontraktuuri vähenemine kuni 5°-ni või allapoole

seda. Patsiendid, kelle valitud liigeste kontraktuur vähenes 5°-ni või allapoole seda, vajasid kahes

uuringus keskmiselt 1,5 süstet. Võrreldes platseeboga ilmnes Xiapexi kliiniliselt oluline kasulik toime

ka kontraktuuri nurga vähenemises, kõikide ravitud liigeste (MP ja PIP, ainult MP, ainult PIP)

liikumisulatuse suurenemises esialgsega võrreldes ja patsiendi raviga rahulolu üldise hinnangu

paranemises.

Tabelis 3 on toodud uuringupopulatsiooni demograafilised ja algtaseme näitajad ning tabelites 4 ja 5

on toodud kahes topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus CORD I (AUX-CC-857) ja CORD II

(AUX-CC-859) mõõdetud peamiste tõhususe tulemusnäitajate väärtused.

Tabel 3.

Demograafilised ja algtaseme näitajad

3. faasi topeltpimedad platseebokontrolliga uuringud (CORD I, CORD II)

NÄITAJA

Xiapex

(n=249)

Platseebo

(n=125)

Vanus (aastates)

Keskmine 62,7 64,2

Vanusegrupp (eluaastad), n (%)

<45 9 (3,6) 5 (4,0)

45…54 33 (13,2) 17 (13,6)

55…64 103 (41,4) 44 (35,2)

65…74 82 (33,0) 40 (32,0)

≥75 22 (8,8) 19 (15,2)

Sugu, n (%)

Meessoost 210 (84,3) 91 (72,8)

Naissoost 39 (15,7) 34 (27,2)

Dupuytreni kontraktuur perekonna

anamneesis, n (%)

On 107 (43,0) 62 (49,6)

Ei ole 142 (57,0) 63 (50,4)

Arsti hinnang haiguse raskusele uuringu

alguses

Kerge 38 (15,4%) 21 (16,8%)

Keskmine 148 (59,9%) 71 (56,8%)

Raske 61 (24,7%) 33 (26,4%)

Puudub1 2 (0,8%) -

Märkus: Hõlmab kõiki patsiente, kellele tehti topeltpimedas uuringus vähemalt 1 süste

(0,58 mg Xiapexi või platseebo).

1 Ei kasutata, et arvutada keskmist arsti hinnangut haiguse raskusele uuringu alguses –

kasutatakse tegelikku nimetajat n=247.

Tabel 4.

Patsientide osakaal, kellel saavutati kontraktuuri vähenemine 5° või allapoole seda.

(Viimane süste)

RAVITUD

PRIMAARSED

LIIGESED

CORD I CORD I

Xiapex Platseebo Xiapex Platseebo

Kõik liigesed

p-väärtus

n=203c n=103c n=45 n=21

64,0%

<0,001

6,8%

–

44,4%

<0,001

4,8%

–

MP-liigeseda

p-väärtus

n=133 n=69 n=20 n=11

76,7%

<0,001

7,2%

–

65,0%

0,003

9,1%

–

PIP-liigesedb

p-väärtus

n=70 n=34 n=25 n=10

40,0%

<0,001

5,9%

–

28,0%

0,069

0,0%

–

a Metakarpofalangeaalliiges; b Proksimaalne interfalangeaalliiges; c 2

primaarset liigest jäeti tõhususe analüüsist välja (ühte liigest platseebogrupis

ei hinnatud ja Xiapexiga ravitud rühmas oli ühel liigesel ravi algusest 0

kraadine kontraktuur).

Tabel 5.

Keskmine liikumisulatuse suurenemine võrreldes ravi algusega.

(Viimane süste)

RAVITUD

PRIMAARSED

LIIGESED

CORD I CORD I

Xiapex Platseebo Xiapex Platseebo

Kõik liigesed n=203 c n=103c n=45 n=21

Keskmine esialgne

(SD)

Keskmine lõplik (SD)

Keskmine

suurenemine (SD)

43,9 (20,1)

80,7 (19,0)

36,7 (21,0)

45,3 (18,7)

49,5 (22,1)

4,0 (14,8)

40,3 (15,2)

75,8 (17,7)

35,4 (17,8)

44,0 (16,5)

51,7 (19,6)

7,6 (14,9)

MP-liigeseda n=133 n=69 n=20 n=11

Keskmine esialgne

(SD)

Keskmine lõplik (SD)

Keskmine

suurenemine (SD)

42,6 (20,0)

83,7 (15,7)

40,6 (20,0)

45,7 (19,2)

49,7 (21,1)

3,7 (12,6)

39,5 (11,8)

79,5 (11,1)

40,0 (13,5)

41,4 (20,8)

50,0 (21,5)

8,6 (14,7)

RAVITUD

PRIMAARSED

LIIGESED

CORD I CORD I

Xiapex Platseebo Xiapex Platseebo

PIP-liigesedb n=70 n=34 n=25 n=10

Keskmine esialgne

(SD)

Keskmine lõplik (SD)

Keskmine

suurenemine (SD)

46,4 (20,4)

74,9 (23,1)

29,0 (20,9)

44,4 (17,9)

49,1 (24,4)

4,7 (18,5)

41,0 (17,7)

72,8 (21,3)

31,8 (20,1)

47,0 (10,3)

53,5 (18,3)

6,5 (15,8)

a Metakarpofalangeaalliiges; b Proksimaalne interfalangeaalliiges; c 2 primaarset liigest

jäeti tõhususe analüüsist välja (ühte liigest platseebogrupis ei hinnatud ja Xiapexiga

ravitud rühmas oli ühel liigesel ravi algusest 0 kraadine kontraktuur).

Kõik Xiapexi ja platseebo võrdluste p-väärtused olid <0,001, välja arvatud PIP-liigesed

uuringus CORD II, mida ei saanud tingituna hierarhilisest testimisprotseduurist

statistiliselt testida.

Patsiente, kelle kontraktuuri raskustastet hindasid arstid palju paranenuks ja väga palju paranenuks, oli

uuringutes CORD I ja CORD II Xiapexiga ravitud rühmades vastavalt 86% ja 80% ning platseebo

rühmades vastavalt 3% ja 5% (p<0,001). Uuringutes CORD I ja CORD II oli skaala „Patsiendi üldine

hinnang raviga rahulolule” põhjal raviga üsna rahul või väga rahul üle 85% Xiapexiga ravitud

patsientidest ning ligikaudu 30% platseeboga ravitud patsientidest (p<0,001). Patsientide suurem

rahulolu korreleerus suurenenud liikumisulatusega (r=0,51; p<0,001).

Kontraktuuri taasteket hinnati nendel liigestel, millel oli saavutatud esmaseks tulemusnäitajaks olnud

kontraktuuri vähenemine 5°-ni või vähem. Taasteke määratleti kui topeltpimeda või avatud faasi mis

tahes ajahetkel tekkinud ja viimase teadaoleva mõõtmiseni püsinud liigese kontraktuuri suurenemist

20° või suurema nurgani palpeeritava väädi olemasolul. III faasi topeltpimedate platseebokontrolliga

ja avatud alusuuringute koondanalüüsis oli kokku 838 edukalt ravitud liigest. Nendest 28 liigesel (7

MP- ja 21 PIP-liigest) tekkis taas kontraktuur, mis 12 kuu möödumisel kliiniliselt edukast ravist

Xiapexiga andis taastekke osakaaluks 3,3%.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringutulemused kõikides laste alarühmades

läbiviidud Dupuytreni kontraktuuri ravist Xiapexiga (vt lastel kasutamise teavet lõigust 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Xiapexi 0,58 mg-se üksikannuse manustamise järel 16-le Dupuytreni kontraktuuriga patsiendile ei

tuvastatud süstele järgneva 5 minuti kuni 30 päeva jooksul plasmas Xiapexi mõõdetavat

kontsentratsiooni.

Jaotumine

Kliinilistes uuringutes, kus Xiapexi on manustatud paikse süstena Dupuytreni vääti, pole seni leitud

tõendeid süsteemsest toksilisusest.

Biotranformatsioon

Kuna Xiapex ei ole tsütokroom P450 ega ühegi teise ravimite metabolismis osaleva ensüümiraja

substraadiks, ja kuna ei oodata aktiivsete metaboliitide teket, ei ole metabolismiuuringuid läbi viidud.

Eritumine

Kuna pärast ühekordset Xiapexi süstet mõõdetavat süsteemset ekspositsiooni ei teki, pole

eliminatsiooni uuringuid läbi viidud.

Eri patsientide rühmad

Lapsed

Xiapexi ei ole uuritud 0...18-aastastel lastel ja seetõttu pole avaldatud farmakokineetilisi andmeid.

Kuna mõõdetavat süsteemset ekspositsiooni Xiapexile ei teki, pole annuse kohandamine vajalik mitte

üheski patsientide erirühmas, st eakatel, neeru- või maksakahjustusega, mis tahes soost või rassist

patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus, mutageensus, viljakuse kahjustumine

Xiapexiga ei ole tehtud tavapäraseid kaks aastat kestvaid bioloogilisi katseid närilistel. Kartsinogeenne

oht ei ole seetõttu teada.

Clostridium histolyticum’i kollagenaasil ei olnud mutageenset toimet Salmonella typhimurium’ile

(AMES test) ja see ei olnud klastogeenne ei in vivo hiire mikrotuuma katses ega in vitro inimeste

lümfotsüütide kromosoomide aberratsioonide uuringus.

Kuni 0,13 mg suuruste intravenoossete annuste juures (mg/m2 alusel võrrelduna inimese annusest 11

korda rohkem) ei täheldatud Xiapexi manustamisel ülepäeviti isastele ja emastele rottidele enne kokku

paigutamist, paaritumise ja implantatsiooni ajal, mingeid toimeid menstruaaltsüklile, munaraku

juhasisesele liikumisele, implanteerumisele, implanteerumiseelsele arengule ja/või suguihale või

seemneraku küpsemisele munandimanuses. Rottidel ei ilmnenud varase emrüonaalse arengu juures

mingeid kõrvalmõjusid (teratogeensusele viitavad tõendid puudusid). Selles uuringus ei täheldatud

mitte ühegi annuse suuruse juures süsteemset toksilisust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Sahharoos

Trometamool

Vesinikkloriidhape 2,4% w/w (pH kohandamiseks)

Lahusti

Kaltsiumkloriiddihüdraat

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada ega kasutada

lahuse valmissegamiseks teisi lahusteid.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Valmissegatud lahus soovitatakse kohe ära kasutada. Valmissegatud Xiapexi tohib enne manustamist

hoida toatemperatuuril (20°C...25°C) kuni üks tund või külmikus (2°C...8°C) kuni 4 tundi. Külmkapis

hoidmise järel tuleb valmissegatud lahusel lasta enne kasutamist toatemperatuurini (20°C...25°C)

soojeneda ligikaudu 15 minutit.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Valmissegatud ravimpreparaadi säilitamistingimuste kohta vt lõiku 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Xiapexi pulber on läbipaistvast klaasist viaalis (3 ml, I tüüpi klaas), millel on kummist kork,

alumiiniumkaitserõngas koos äratõmmatava (polüpropüleen) korgiga.

Lahusti: 3 ml lahustit on läbipaistvast klaasist viaalis (5 ml, I tüüpi klaas), millel on kummist kork,

alumiiniumkaitserõngas koos äratõmmatava (polüpropüleen) korgiga.

Pakendis on 1 viaal pulbriga ja 1 viaal lahustiga.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Üksikasjalik teave süsteprotseduuri ja sõrmevenitusprotseduuri kohta on toodud pakendi infolehes.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Ettevalmistus: lahuse valmistamine

Üheannuselist viaali Xiapexiga ja üheannuselist viaali süstelahuse valmistamiseks vajaliku lahustiga

tuleb hoida külmkapis. Enne kasutamist tuleb Xiapexi sisaldav viaal ja süstelahuse valmis segamiseks

vajalikku lahustit sisaldav viaal külmikapist välja võtta ja lasta seista toatemperatuuril vähemalt 15

minutit, kuid mitte kauem kui 60 minutit.

Aseptilisi meetodeid kasutades tuleb lahuse valmistamiseks sooritada järgmine protseduur:

1. Määrake kindlaks, millist liigest hakkate ravima (MP või PIP), sest lahuse valmistamiseks

vajaliku lahusti kogus sõltub liigese tüübist (PIP-liigese jaoks vajaliku süstelahuse kogus on

väiksem).

2. Eemaldage mõlemalt viaalilt äratõmmatavad plastkorgid ning hõõruge Xiapexi sisaldava viaali

ja süstelahuse valmistamiseks vajalikku lahustit sisaldava viaali kummist korke ja nende

ümbrust steriilse alkoholiga (muid antiseptikume ei tohi kasutada).

3. Kasutage lahuse valmistamiseks ainult kaasasolevat lahustit; see sisaldab Xiapexi toimimiseks

vajalikku kaltsiumit. Kasutage 0,01 ml märgistusega steriilset süstalt, tõmmake sellesse sobiv

kogus kaasasolevat lahustit:

 0,39 ml MP-liigest kahjustava väädi jaoks või

 0,31 ml PIP-liigest kahjustava väädi jaoks

4. Süstige lahusti aeglaselt Xiapexi lüofiliseeritud pulbrit sisaldava viaali külgedele. Ärge pöörake

viaali ringi ega raputage lahust. Keerutage lahust aeglaselt, et tagada kogu lüofiliseeritud pulbri

lahustumine. Eemaldage lahuse valmistamiseks kasutatud süstal ja nõel ning visake need ära.

5. Enne manustamist kontrollida lahust visuaalselt nähtavate osakeste ja värvimuutuste suhtes.

Xiapexi valmissegatud lahus peab olema läbipaistev. Ärge süstige lahust, kui selles on osakesi,

see on hägune või on muutnud värvust.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Auxilium UK Limited

Orchard Lea

Winkfield Lane

Windsor

Berks SL4 4RP

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/671/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.veebruar 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel