Xelevia

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xelevia 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab sitagliptiinfosfaatmonohüdraati koguses, mis vastab 25 mg sitagliptiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Ümmargune, roosa õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel poolel on kiri „221”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

II tüüpi diabeediga patsientidel on Xelevia näidustatud parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks:

monoteraapiana

• patsientidel, kellel ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei ole saavutatud veresuhkru sisalduse

piisavat vähenemist ja metformiini ei saa tarvitada vastunäidustuste või talumatuse tõttu.

suukaudse kaksikravina kombinatsioonis

• metformiiniga, kui dieedi ja füüsilise koormuse ning ainult metformiiniga ei ole saavutatud

veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist.

• sulfonüüluureaga, kui dieedi ja füüsilise koormuse ning ainult maksimaalse talutava

sulfonüüluurea annusega ei ole saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist ning kui

metformiini ei saa tarvitada vastunäidustuste või talumatuse tõttu.

• peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARγ) agonistiga (st

tiasolidiindiooniga), kui PPARγ agonist on sobiv ravim ning dieedi ja füüsilise koormuse

pluss ainult PPARγ agonistiga ei ole saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist.

suukaudse kolmikravina kombinatsioonis

• sulfonüüluurea ja metformiiniga, kui dieedi ja füüsilise koormuse ning nende kahe

preparaadiga ei ole saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist.

• PPARγ agonisti ja metformiiniga, kui PPARγ agonist on sobiv ravim ning dieedi ja füüsilise

koormuse ning nende kahe preparaadiga ei ole saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat

vähenemist.

Xelevia on näidustatud ka täiendava ravina lisaks insuliinile (koos metformiiniga või ilma), kui dieedi

ja füüsilise koormuse ning insuliini stabiilsete annustega ei ole saavutatud veresuhkrusisalduse

piisavat vähenemist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Xelevia annus on 100 mg üks kord ööpäevas. Metformiini ja/või PPARγ agonisti annust ei muudeta ja

Xelevia’t manustatakse samaaegselt.

Kui Xelevia’t kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib kaaluda väiksemat

sulfonüüluurea või insuliini annust, et vähendada sulfonüüluurea poolt indutseeritud hüpoglükeemia

riski (vt lõik 4.4).

Kui Xelevia annus ununeb manustamata, tuleb see manustada niipea, kui patsiendile meenub. Samal

päeval ei tohi võtta kahekordset annust.

Patsientide erigrupid

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 50 ml/min) ei ole vaja Xelevia annust

muuta.

Kliinilistest uuringutest saadud kogemus Xelevia´ga on mõõduka või raske neerukahjustusega

patsientide puhul piiratud. Seetõttu ei ole neil Xelevia kasutamine soovitatav (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Raske

maksakahjustusega patsientidel ei ole Xelevia kasutamist uuritud.

Eakad

Vanuse põhjal ei ole vaja annust muuta. ≥ 75-aastaste patsientide kohta on ohutusandmeid vähe,

mistõttu peab olema ettevaatlik.

Lapsed

Xelevia’t ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise

tõttu.

Manustamisviis

Xelevia’t võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Xelevia’t ei tohi kasutada I tüüpi diabeediga patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Pankreatiit

Müügiloa saamise järgselt on spontaanselt teatatud kõrvaltoimena tekkinud ägeda pankreatiidi

juhtudest. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on

püsiv, tugev kõhuvalu. Pankreatiidi taandumist on täheldatud pärast sitagliptiini ärajätmist (toetava

ravi toimel või ilma), kuid väga harvadel juhtudel on kirjeldatud nekrotiseeriva või hemorraagilise

pankreatiidi ja/või surma teket. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb lõpetada Xelevia ja teiste

kahtlustatavate ravimpreparaatide kasutamine.

Hüpoglükeemia kombinatsioonis teiste hüperglükeemia vastaste ravimitega

Kliinilistes uuringutes, mille käigus Xeleviat kasutati monoteraapiana ja osana kombinatsioonravist

ravimitega, mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (st metformiin ja/või PPARγ agonist), oli

sitagliptiini puhul kirjeldatud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane esinemissagedusega platseebot

saanud patsientidel. Sitagliptiini lisamisel sulfonüüluureale või insuliinile oli sulfonüüluurea poolt

indutseeritud hüpoglükeemia esinemissagedus suurem, kui platseebo puhul (vt lõik 4.8). Seetõttu võib

kaaluda väiksemat sulfonüüluurea või insuliini annust, et vähendada sulfonüüluurea poolt

indutseeritud hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Kuna kogemus on piiratud, siis mõõduka või raske neerukahjustusega patsiente ei tohi Xelevia´ga

ravida (vt lõik 5.2).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Müügiletuleku järgselt on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest Xeleviaga ravitud patsientidel.

Sealhulgas on teatatud anafülaksia, angioödeemi ja eksfoliatiivsete nahakahjustuste, sealhulgas

Stevens-Johnsoni sündroomi, esinemisest. Need reaktsioonid ilmnesid 3 kuu jooksul peale Xeleviaravi

algust, mõnel juhul ka peale esimest annust. Kui kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb

Xelevia-ravi katkestada, hinnata teisi võimalikke reaktsiooni põhjusi ja alustada diabeedi ravi teiste

ravimitega (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime sitagliptiinile

Allpool kirjeldatud kliinilised andmed lubavad arvata, et sitagliptiinil ei ole kliiniliselt olulisi

koostoimeid samaaegselt kasutatavate ravimitega.

Metformiin: Kaks korda päevas 1000 mg metformiini korduval manustamisel koos 50 mg

sitagliptiiniga ei muutunud oluliselt sitagliptiini farmakokineetika II tüüpi diabeediga patsientidel.

Tsüklosporiin: Viidi läbi uuring, et hinnata tugeva p-glükoproteiini inhibiitori tsüklosporiini toimet

sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos

tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja Cmax vastavalt

umbes 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks.

Sitagliptiini renaalne kliirens märkimisväärselt ei muutunud. Seetõttu ei ole oodata märkimisväärseid

koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega.

In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on

CYP3A4, mida toetab CYP2C8. Normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul on metabolismil (sh

CYP3A4 kaudu toimuval) vaid vähene roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla

märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis

neeruhaiguse korral. Sel põhjusel on võimalik, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool,

itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis

neeruhaigusega patsientidel muuta sitagliptiini farmakokineetikat. Tugevatoimeliste CYP3A4

inhibiitorite toimet neerukahjustuse korral ei ole kliinilises uuringus hinnatud.

In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaanilise

anioon-transportsüsteemi-3 (OAT3) substraat. OAT3 poolt vahendatud sitagliptiini transporti

inhibeeris in vitro probenetsiid, kuigi kliiniliselt oluliste koostoimete ohtu peetakse väikeseks. OAT3

inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole in vivo hinnatud.

Sitagliptiini toime teistele ravimitele

In vitro andmed näitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes

uuringutes ei muutnud sitagliptiin märkimisväärselt metformiini, gliburiidi, simvastatiini,

rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõestab in vivo

vähest tõenäosust koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaanilise

katioon-transportsüsteemi (organic cationic transporter, OCT) substraatidega.

Sitagliptiinil oli vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile ja võib olla p-glükoproteiini nõrk

inhibiitor in vivo.

Digoksiin: Sitagliptiinil oli vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile. Pärast 0,25 mg

digoksiini manustamist koos 100 mg Xelevia’ga ööpäevas 10 päeva vältel suurenes digoksiini plasma

AUC keskmiselt 11% ja plasma Cmax keskmiselt 18%. Digoksiini annuse korrigeerimist ei soovitata.

Kuid sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuleb neid näitajaid jälgida patsientidel, kellel

on risk digoksiinimürgistuse tekkeks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Xelevia kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole

teada. Inimestelt saadud andmete puudumise tõttu ei tohi Xelevia’t raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Ei ole teada, kas sitagliptiin eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes täheldati sitagliptiini eritumist

rinnapiima. Xelevia’t ei tohi imetamise ajal kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Xelevia ei oma teadaolevalt mõju autojuhtimisele või masinate käsitsemise võimele. Sellele vaatamata

tuleb autot juhtides või masinaid käsitsedes arvestada, et võib esineda somnolentsust ja pearinglust.

Lisaks peavad patsiendid olema hoiatatud riskist hüpoglükeemia tekkeks, kui Xelevia’t kasutatakse

kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaadi või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Üheteistkümnes suures kuni 2-aastase kestusega kliinilises uuringus on enam kui 3200 patsienti

saanud ravi Xelevia’ga annuses 100 mg ööpäevas monoteraapiana või kombinatsioonis metformiini,

sulfonüüluurea derivaadi (koos metformiiniga või ilma), insuliini (koos metformiiniga või ilma) või

PPARγ agonistiga (koos metformiiniga või ilma). Nendest uuringutest üheksa uuringu kombineeritud

analüüsi põhjal oli ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus 0,8% 100 mg

ööpäevase annuse puhul ja 1,5% muu ravi puhul. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel ei esinenud

ravimiga seotud kõrvaltoimeid sagedamini (> 0,2% ja erinevus > 1 patsient) kui kontrollravimit

saanud patsientidel. Täiendavas PPARγ agonisti (rosiglitasoon) ja metformiini kombinatsioonravi

uuringus ei katkestanud ükski patsient ravi kõrvaltoimete tõttu, mis loeti ravimiga seotuks.

Ravimiga seotuks peetavad kõrvaltoimed, millest on teatatud sitagliptiiniga ravitud patsientidel ja mis

esinevad ülemäära sageli (> 0,2% ja erinevus > 1 patsient) võrreldes platseeboga ravitud patsientidega,

on toodud allpool (tabel 1) organsüsteemi ja sageduse alusel. Esinemissagedused on defineeritud

järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv

(≥ 1/10000 kuni < 1/1000); ja väga harv (< 1/10000).

*Xelevia monoteraapia kliinilistes uuringutes ja sitagliptiini kliinilistes uuringutes osana

kombineeritud ravist koos metformiini ja/või PPARγ agonistiga, oli sitagliptiiniga täheldatud

hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseebot manustanud patsientide omale.

1 Selles platseebokontrollitud 24-nädalases uuringus, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas kasutati

kombinatsioonis metformiiniga, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus

sitagliptiini/metformiini ja platseebo/metformiiniga ravitud patsientidel vastavalt 9,3% ja 10,1%.

1-aastases lisauuringus, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas kasutati kombinatsioonis

metformiiniga, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiini/metformiini ja

sulfonüüluurea/metformiiniga ravitud patsientide puhul vastavalt 14,5% ja 30,3%.

Kuni 1-aastase kestusega ühendatud uuringutes, mis võrdlesid sitagliptiini/metformiini

kombinatsiooni sulfonüüluurea derivaadi/metformiini kombinatsiooniga, täheldati järgmisi ravimiga

seotud kõrvaltoimeid sagedamini 100 mg sitagliptiini (> 0,2% ja erinevus > 1 patsient) kui

sulfonüüluurea derivaati saanud patsientidel: anoreksia (ainevahetus- ja toitumishäired, sagedus aegajalt)

ja kehakaalu langus (uuringud, sagedus aeg-ajalt).

2 Selles 24-nädalases uuringus, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas kasutati kombinatsioonis

glimepiriidiga, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiini/glimepiriidi ja

platseebo/glimepiriidiga ravitud patsientidel vastavalt 11,3% ja 6,6 %.

3 Selles 24-nädalases uuringus, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas kasutati kombinatsioonis

glimepiriidi ja metformiiniga, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiiniga

kombinatsioonis glimepiriidi/metformiiniga ja platseeboga kombinatsioonis

glimepiriidi/metformiiniga ravitud patsientidel vastavalt 18,1% ja 7,1%.

4 Selles 24-nädalases uuringus, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas kasutati kombinatsioonis

pioglitasooniga, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiini/pioglitasooni ja

platseebo/pioglitasooniga ravitud patsientidel vastavalt 9,1% ja 9,0%.

5 Selles uuringus, kus sitagliptiini 100 mg üks kord päevas kasutati kombinatsioonis rosiglitasooni ja

metformiiniga 54 nädala vältel, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiini

kombinatsiooni ja platseebo kombinatsiooni saanud patsientidel vastavalt 15,3% ja 10,9%. Muud

54 nädala analüüsis kirjeldatud ravimiga seotud kõrvaltoimed (esinemissagedus sage), mida esines

sitagliptiini kombinatsiooni saanud patsientidel sagedamini (> 0,2% ja erinevus > 1 patsient) kui

platseebo kombinatsiooni saanud patsientidel, olid järgmised: peavalu, köha, oksendamine,

hüpoglükeemia, naha seennakkus ja ülemiste hingamisteede infektsioon.

6 Selles 24-nädalases uuringus, kus sitagliptiini 100 mg üks kord päevas kasutati lisaks insuliinravile

(koos metformiiniga või ilma), oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus

sitagliptiini/insuliini (koos metformiiniga või ilma) saanud patsientidel 15,5% ja platseebot/insuliini

(koos metformiiniga või ilma) saanud patsientidel 8,5%. Sellest uuringust lahkus ravimiga seotud

kõrvaltoimete tõttu 0,9% sitagliptiini/insuliiniga ravitud ja 0,0% platseebot/insuliini saanud

patsientidest.

Lisaks on kuni 24-nädalase kestusega monoteraapia uuringutes, kus 100 mg sitagliptiini üks kord

päevas võrreldi platseeboga, ravimiga seotud kõrvaltoimetena kirjeldatud peavalu, hüpoglükeemiat,

kõhukinnisust ja pearinglust, mida esines sagedamini sitagliptiini (> 0,2% ja erinevus > 1 patsient) kui

platseebot saanud patsientidel.

Lisaks eespool kirjeldatud ravimiga seotud kõrvaltoimetele olid kõrvaltoimeteks, mida on kirjeldatud

sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga ning vähemalt 5% või rohkematel Xelevia’ga ravitud

patsientidest, ülemiste hingamisteede infektsioon ja nasofarüngiit. Täiendavad kõrvaltoimed, mida on

kirjeldatud sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga, mis ilmnesid sagedamini patsientidel, keda raviti

Xelevia´ga (ei ületanud 5% piiri, aga ilmnemissagedus oli > 0,5 % rohkem Xelevia puhul kui

kontrollgrupis) on osteoartriit ja valu jäsemetes.

Veel ühes 24-nädalase kestusega uuringus, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas võrreldi

metformiiniga, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiiniga ravitud patsientidel

võrreldes metformiini saanud patsientidega vastavalt 5,9 % ja 16,7 %, erinevused olid tingitud

peamiselt seedetrakti kõrvaltoimetest metformiini grupis. Selles uuringus ei jätkanud ravi 0,6 %

sitagliptiini saanud patsientidest ja 2,3 % metformiini saanud patsientidest ravimiga seotud

kõrvaltoimete tõttu.

24-nädalases esmase kombineeritud ravi uuringus, kus sitagliptiini ja metformiini manustati kaks

korda päevas (sitagliptiin/metformiin 50 mg/500 mg või 50 mg/1000 mg), oli üldine ravimiga seotud

kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel

võrreldes platseeboga ravitud patsientidega vastavalt 14,0% ja 9,7%. Ravimiga seotud kõrvaltoimete

üldine esinemissagedus sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli võrreldav

ainult metformiiniga ravitud (mõlemad 14,0%) ja suurem kui ainult sitagliptiiniga ravitud patsientidel

(6,7%); seejuures olid sitagliptiiniga seotud erinevused tingitud peamiselt seedetrakti kõrvaltoimetest.

Kliinilistes uuringutes täheldati valgevereliblede arvu vähest suurenemist (erinevus ligikaudu

200 rakku/mikrol võrreldes platseeboga; keskmine valgevereliblede arvu algväärtus ligikaudu

6600 rakku/mikrol) neutrofiilide arvu suurenemise tõttu. Seda täheldati enamikes, kuid mitte kõigis

uuringutes. Seda laboratoorse näitaja muutust ei loeta kliiniliselt oluliseks.

Xelevia-ravi ajal ei täheldatud eluliste näitajate või EKG (sh QTc intervalli) kliiniliselt olulisi muutusi.

Müügiletuleku järgne kogemus:

Müügiloa saamise järgselt on Xelevia monoteraapia puhul ja/või manustamisel kombinatsioonis teiste

antihüperglükeemiliste ravimitega teatatud lisaks järgmistest kõrvaltoimetest (sagedus teadmata):

ülitundlikkuse reaktsioonid, sealhulgas anafülaksia, angioödeemi, lööve, urtikaaria, kutaanne vaskuliit

ja eksfoliatiivsed nahareaktsioonid, sealhulgas Stevens-Johnsoni sündroom (vt lõik 4.4); äge

pankreatiit, sealhulgas fataalne ja mitte-fataalne hemorraagiline ja nekrotiseeriv pankreatiit (vt

lõik 4.4); halvenenud neerufunktsioon, sh äge neerupuudulikkus (mõnel juhul vajalik dialüüs),

oksendamine.

4.9 Üleannustamine

Tervete isikutega läbi viidud kontrollitud kliinilistes uuringutes olid sitagliptiini kuni 800 mg

ühekordsed annused üldiselt hästi talutavad. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annuse

kasutamisel QTc minimaalset pikenemist, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg annuste

manustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. I faasi korduvate annuste uuringus ei täheldatud

annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini kasutamisel annustes kuni 600 mg päevas kuni 10

päeva jooksul ja 400 mg päevas kuni 28 päeva vältel.

Üleannustamise korral tuleks rakendada tavalisi meetmeid, nt imendumata ravimi eemaldamine

seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiogramm) ja vajadusel toetava ravi alustamine.

Sitagliptiin on mõõdukalt dialüüsitav. Kliinilistes uuringutes eemaldati 3...4-tunnise dialüüsi käigus

ligikaudu 13,5% annusest. Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda pikaajalist hemodialüüsi. Ei ole

teada, kas sitagliptiin on eemaldatav peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4)

inhibiitor, ATC-kood: A10BH01.

Xelevia kuulub suukaudsete antihüperglükeemiliste ravimite rühma, mida nimetatakse

dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitoriteks. Selle ravimi kasutamisel täheldatud glükeemilise

kontrolli paranemist võib vahendada aktiivsete inkretiinhormoonide sisalduse suurenemine.

Inkretiinhormoonid, sealhulgas glükagoonitaoline peptiid-1 (GLP-1) ja glükoos-sõltuv insulinotroopne

polüpeptiid (GIP), vabanevad soolest kogu päeva jooksul ning nende sisaldus suureneb söömise

järgselt. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb glükoosi homöostaasi füsioloogilises

regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või kõrgenenud, suurendavad GLP-1 ja GIP

rakusiseste signaali ülekanderadade (sh tsüklilise AMP) kaudu insuliini sünteesi ja vabanemist

pankrease beetarakkudest. Ravi GLP-1 või DPP-4 inhibiitoritega II tüüpi diabeedi loomkatsetes on

näidanud beetarakkude reaktsiooni paranemist glükoosile ning insuliini biosünteesi ja vabanemise

stimuleerimist. Suurema insuliinisisalduse korral suureneb glükoosi sidumine kudedes. Lisaks

vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest. Glükagooni kontsentratsiooni

langus koos kõrgema insuliinisisaldusega viib glükoosi vähenenud tootmiseni maksas, mille

tulemusena väheneb vere glükoosisisaldus. GLP-1 ja GIP toimed on glükoos-sõltuvad, nii et kui vere

glükoosisisaldus on madal, ei toimu insuliini vabanemise stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni

pärssimist GLP-1 poolt. Nii GLP-1 kui ka GIP puhul suureneb insuliini vabanemise stimuleerimine

glükoosi kontsentratsiooni tõusmisel üle normi. Lisaks ei mõjuta GLP-1 normaalset glükagooni

vastust hüpoglükeemiale. GLP-1 ja GIP aktiivsust limiteerib ensüüm DPP-4, mis hüdrolüüsib

inkretiinhormoonid kiiresti inaktiivseteks produktideks. Sitagliptiin takistab inkretiinhormoonide

hüdrolüüsi DPP-4 poolt, suurendades seeläbi GLP-1 ja GIP aktiivsete vormide kontsentratsiooni

plasmas. Suurendades aktiivsete inkretiinide sisaldust, suurendab sitagliptiin insuliini vabanemist ja

vähendab glükagooni sisaldust glükoosist sõltuvalt. II tüüpi diabeedi ja hüperglükeemiaga patsientidel

viivad need insuliini- ja glükagoonisisalduse muutused glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) ning tühja

kõhuga ja einejärgse glükoosisisalduse vähenemiseni. Sitagliptiini glükoos-sõltuv mehhanism erineb

sulfonüüluureate mehhanismist, mis suurendavad insuliini sekretsiooni isegi siis, kui glükoosi

kontsentratsioon on väike ja võivad põhjustada hüpoglükeemiat II tüüpi diabeeti põdevatel ja

normaalsetel isikutel. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi DPP-4 inhibiitor ja ei inhibeeri

terapeutilistes annustes väga sarnaseid ensüüme DPP-8 ja DPP-9.

Kahepäevases uuringus tervete isikutega suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1

kontsentratsioon, samal ajal kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka

kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamisel oli aditiivne toime

aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte

metformiini toimel.

Üldiselt viis sitagliptiin parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni, kui seda kasutati

monoteraapiana või kombinatsioonravis (vt tabel 2).

Viidi läbi kaks uuringut Xelevia monoteraapia efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks. Ravi

sitagliptiiniga annuses 100 mg üks kord päevas monoteraapiana viis HbA1c tühja kõhuga plasma

glükoosisisalduse (FPG) ja 2-tunni einejärgse glükoosisisalduse (2-tunni PPG) märkimisväärse

paranemiseni võrreldes platseeboga kahes 18- ja 24-nädalase kestusega uuringus. Täheldati

beetarakkude funktsiooni surrogaatmarkerite (sh HOMA-β, Homeostasis Model Assessment-β),

proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude standardeine tolerantsustestile reageerimise näitajate

märkimisväärset paranemist. Sitagliptiinravi saanud patsientidel oli hüpoglükeemia esinemissagedus

sarnane platseeboga. Xelevia-ravi ajal ei suurenenud kehakaal kummaski uuringus, samal ajal kui

platseebot saanud patsientidel täheldati vähest kehakaalu langust.

Uuringus, kus osalesid II tüüpi diabeedi ja kroonilise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens

< 50 ml/min) patsiendid, uuriti sitagliptiini vähendatud annuse ohutust ja talutavust, mis oli üldiselt

sarnane platseeboga. Lisaks oli sitagliptiini puhul täheldatud HbA1c ja FPG vähenemine normaalse

neerutalitlusega patsientidel võrreldes platseeboga üldiselt sarnane teistes monoteraapia uuringutes

täheldatuga (vt lõik 5.2). Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientide arv oli liiga väike, et

kinnitada sitagliptiini ohutut kasutamist seda tüüpi patsientidel.

Sitagliptiin annuses 100 mg üks kord päevas parandas oluliselt glükeemiat võrreldes platseeboga

kahes 24-nädalases sitagliptiini lisaravi uuringus, ühes neist kombinatsioonis metformiiniga ja teises

pioglitasooniga. Kehakaalu muutus võrreldes algsega oli samasugune sitagliptiini ja platseeboga

ravitud patsientidel. Neis uuringuis esines samasugune hüpoglükeemia esinemissagedus nii

sitagliptiini kui platseeboga ravitud patsientidel.

Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrollitud uuring, et hinnata sitagliptiini (100 mg üks kord päevas)

tõhusust ja ohutust, kui seda lisati ainult glimepiriidile või glimepiriidi ja metformiini

kombinatsioonile. Sitagliptiini lisamine ainult glimepiriidile või glimepiriidile ja metformiinile

põhjustas olulist glükeemiliste parameetrite paranemist. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel esines

mõõdukas kehakaalu tõus võrreldes platseebot saanud patsientidega.

54-nädalase platseebokontrollitud uuringu eesmärk oli hinnata rosiglitasooni ja metformiini

kombinatsioonile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord päevas) efektiivsust ja ohutust. Sitagliptiini

lisamine rosiglitasoonile ja metformiinile viis veresuhkru näitajate olulise paranemiseni 18. nädalaks

(esmane hindamise ajamoment) ning paranenud näitajad püsisid kuni uuringu lõpuni. Kehakaalu

muutus algväärtusest oli sarnane sitagliptiiniga ravitud ja platseebot saanud patsientidel (1,9 vs.

1,3 kg).

24-nädalases platseebokontrollitud uuringus hinnati insuliinile (stabiilne annus vähemalt 10 nädalaks)

lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord päevas), koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg),

efektiivsust ja ohutust. Patsientidel, kes võtsid eelsegatud insuliini, oli keskmine päevane annus

70,9 ühikut päevas. Patsientidel, kes võtsid mitte-eelsegatud (keskmise toimeajaga või pikatoimelist)

insuliini, oli keskmine päevane annus 44,3 ühikut päevas. Sitagliptiini lisamisel insuliinile saavutati

veresuhkru näitajate oluline paranemine. Mõlemas grupis puudus kehakaalu märkimisväärne muutus

algväärtusest.

24-nädalases platseebokontrolliga faktoriaalses esialgse ravi uuringus viis sitagliptiin 50 mg kaks

korda päevas kombinatsioonis metformiiniga (500 mg või 1000 mg kaks korda päevas) veresuhkru

näitajate olulise paranemiseni võrreldes kumbagi monoteraapiaga. Kehakaalu vähenemine sitagliptiini

ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo kasutamisel

täheldatuga; ainult sitagliptiini saanud patsientidel ei esinenud muutust algväärtusest. Hüpoglükeemia

esinemissagedus oli sarnane kõikides ravirühmades.

(eelsegatud vs. mitte-eelsegatud [keskmise toimeajaga või pikatoimeline] insuliin) ja algväärtuse järgi. Kihi järgi ravi

(metformiini või insuliini kasutamine) koostoimed ei olnud olulised (p > 0,10).

24-nädalases (metformiiniga) kontrollitud uuringus, mille eesmärk oli hinnata sitagliptiini 100 mg üks

kord päevas (N=528) tõhusust ja ohutust võrreldes metformiiniga (N=522) patsientidel, kes ei olnud

saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli dieedi ja füüsilise koormusega ja ei olnud

antihüperglükeemilisel ravil (ravist möödas vähemalt 4 kuud). Keskmine metformiini annus oli umbes

1900 mg päevas. HbA1c langus keskmisest algväärtusest 7,2 % oli -0,43 % sitagliptiinil ja -0,57 %

metformiinil (protokollijärgne analüüs). Keskmine ravimiga seotud seedetrakti kõrvaltoimete

esinemissagedus oli sitagliptiini saanud patsientidel 2,7 % ja 12,6 % metformiini saanud patsientidel.

Hüpoglükeemia esinemissageduses ei olnud kummaski grupis märkimisväärseid erinevusi (sitagliptiin,

1,3 %; metformiin, 1,9 %). Kehakaal langes võrreldes algväärtusega mõlemas grupis (sitagliptiin,

-0,6 kg; metformiin -1,9 kg).

Uuringus, mis võrdles Xelevia 100 mg üks kord päevas või glipisiidi (sulfonüüluurea derivaat)

efektiivsust ja ohutust, kui see lisati patsientide raviskeemi, kes ei olnud saavutanud piisavat

glükeemilist kontrolli metformiini monoteraapiaga, oli sitagliptiin sarnane glipisiidiga HbA1c taseme

langetamisel. Keskmine glipisiidi annus, mida võrdlevas grupis kasutati, oli 10 mg päevas, umbes 40%

patsientidest vajasid kogu uuringu jooksul glipisiidi annuses ≤ 5 mg päevas. Siiski, sitagliptiini grupis

ei jätkanud raviga vähese efektiivsuse tõttu rohkem patsiente, kui glipisiidi grupis. Sitagliptiinravi

saanud patsientidel täheldati kehakaalu märkimisväärset keskmist langust algväärtusest, samal ajal kui

glipisiidi saanud patsientidel täheldati märkimisväärset kehakaalu suurenemist (–1,5 kg vs. +1,1 kg).

Selles uuringus paranes proinsuliini ja insuliini suhe (insuliini sünteesi ja vabanemise tõhususe näitaja)

sitagliptiini toimel ja halvenes glipisiidravi puhul. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sitagliptiini

grupis (4,9%) oluliselt madalam kui glipisiidi grupis (32,0%).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Xelevia’ga läbi viidud uuringute tulemused laste

ühe või mõne alarühma kohta II tüüpi diabeedi korral (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel

pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele imendus sitagliptiin kiiresti,

maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabus 1...4 tundi (keskmine Tmax) pärast ravimi manustamist,

sitagliptiini keskmine plasma AUC oli 8,52 μM•h ja Cmax 950 nM. Sitagliptiini absoluutne

biosaadavus on ligikaudu 87%. Kuna Xelevia manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega ei

muutunud ravimi farmakokineetika, võib Xelevia’t manustada koos toiduga või ilma.

Sitagliptiini plasma AUC suurenemine oli proportsionaalne annusega. Cmax ja C24h suurenemine ei

olnud proportsionaalne annusega (Cmax suurenemine ületas ja C24h suurenemine oli väiksem annusega

proportsionaalsest suurenemisest).

Jaotumine

Pärast sitagliptiini ühekordse 100 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele oli

püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala ligikaudu 198 liitrit. Plasmavalkudega pöörduvalt

seondunud sitagliptiini fraktsioon on väike (38%).

Biotransformatsioon

Sitagliptiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga ning metaboliseerub vähesel määral. Uriiniga

eritub muutumatul kujul ligikaudu 79% sitagliptiinist.

Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 16% radioaktiivsusest

sitagliptiini metaboliitidena. Kindlaks tehti kuue metaboliidi minimaalse sisaldus, mis ei osale

sitagliptiini DPP-4 inhibeerivas toimes. In vitro uuringud näitasid, et sitagliptiini piiratud metabolism

toimib peamiselt CYP3A4 ja vähesel määral CYP2C8 vahendusel.

In vitro andmed näitasid, et sitagliptiin ei ole CYP isoensüümide CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,

2C19 või 2B6 inhibiitor ega isoensüümide CYP3A4 ja CYP1A2 indutseerija.

Eliminatsioon

Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 100%

manustatud radioaktiivsusest roojaga (13%) või uriiniga (87%) ühe nädala jooksul pärast manustamist.

Terminaalne poolväärtusaeg pärast sitagliptiini 100 mg suukaudse annuse manustamist oli umbes

12,4 tundi. Korduval manustamisel kuhjub sitagliptiin vaid vähesel määral. Renaalne kliirens oli

ligikaudu 350 ml/min.

Sitagliptiini eliminatsioon toimub peamisel renaalse ekskretsiooni teel, mis hõlmab aktiivset

tubulaarsekretsiooni. Sitagliptiin on inimese orgaanilise anioon-transportsüsteemi-3 (human organic

anion transporter-3, hOAT-3) substraat, mis võib osaleda sitagliptiini renaalses eliminatsioonis.

hOAT-3 kliiniline tähtsus sitagliptiini transpordis ei ole kindlaks tehtud. Sitagliptiin on ka

p-glükoproteiini substraat, mis võib samuti osaleda sitagliptiini renaalse eliminatsiooni vahendamises.

Samas ei aeglustanud p-glükoproteiini substraat tsüklosporiin sitagliptiini renaalset kliirensit.

Sitagliptiin ei ole OCT2 või OAT1 või PEPT1/2 transportsüsteemide substraat. In vitro ei inhibeerinud

sitagliptiin OAT3 (IC50=160 μM) või p-glükoproteiini (kuni 250 μM) poolt vahendatud transporti

terapeutiliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul. Kliinilises uuringus oli sitagliptiinil vähene

toime digoksiini plasmakontsentratsioonile, mis viitab sellele, et sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini

nõrk inhibiitor.

Patsientide erigrupid

Sitagliptiini farmakokineetika oli üldiselt sarnane tervetel isikutel ja II tüüpi diabeediga patsientidel.

Neerukahjustus

Viidi läbi ühekordse annuse avatud uuring, et hinnata sitagliptiini vähendatud annuse (50 mg)

farmakokineetikat erineva raskusega kroonilise neerukahjustuse korral võrreldes tervete

kontrollisikutega. Uuringus osalesid patsiendid, kelle neerukahjustus oli kreatiniini kliirensi väärtuste

põhjal klassifitseeritud kui kerge (50...< 80 ml/min), mõõdukas (30...< 50 ml/min) ja raske

(< 30 ml/min), samuti hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid.

Kerge neerupuudulikkusega patsientidel ei täheldatud sitagliptiini plasmakontsentratsiooni kliiniliselt

olulist suurenemist võrreldes tervete kontrollisikutega. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel

täheldati sitagliptiini plasma AUC ligikaudu 2-kordset ning raske neerukahjustusega ja hemodialüüsi

vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ligikaudu 4-kordset suurenemist võrreldes tervete

kontrollisikutega. Sitagliptiin oli mõõdukalt eemaldatav hemodialüüsi teel (13,5% 3...4-tunnise

hemodialüüsi käigus, mida alustati 4 tundi pärast ravimi manustamist). Xelevia ei ole soovitatav

mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidele, kaasa arvatud lõppstaadiumis neerukahjustusega

patsiendid, kuna kogemus nendega on piiratud (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor ≤ 9) ei ole vaja Xelevia annust

muuta. Puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus raske maksakahjustuse korral (Child-Pugh skoor

> 9). Ent kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei tohiks raske maksakahjustus mõjutada

sitagliptiini farmakokineetikat.

Eakad

Vanuse põhjal ei ole vaja annust muuta. I ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi

põhjal ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju sitagliptiini farmakokineetikale. Eakatel isikutel

(65...80-aastased) oli sitagliptiini plasmakontsentratsioon ligikaudu 19% kõrgem kui noorematel

uuritavatel.

Lapsed

Lastel ei ole Xelevia kasutamist uuritud.

Muud patsientide erigrupid

Annust ei ole vaja muuta soo, rassi või kehamassi indeksi (KMI) põhjal. I faasi farmakokineetiliste

andmete ühendatud analüüsi ning I faasi ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi

põhjal puudus nimetatud näitajatel kliiniliselt oluline toime sitagliptiini farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nefro- ja hepatotoksilisust täheldati närilistel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58

korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist; vastav toime puudus inimesel saavutatavast

ekspositsioonist 19 korda suuremate väärtuste puhul. Lõikehammaste arengu anomaaliaid täheldati

rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 67 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist; see

leid puudus 58 korda suuremate väärtuste puhul rottidel läbi viidud 14-nädalases uuringus. Nende

leidude tähtsus inimestele ei ole teada. Mööduvaid raviga seotud nähtusid, millest mõned viitavad

neurotoksilisusele (nt avatud suuga hingamine, süljevoolus, valge vahutav okse, ataksia, värisemine,

vähenenud aktiivsus ja/või küürus asend), täheldati koertel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid

umbes 23 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist. Lisaks täheldati histoloogiliselt väga kerget

kuni kerget skeletilihaste degeneratsiooni annuste puhul, mille tulemusena saavutatud süsteemne

ekspositsioon oli ligikaudu 23 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Need leiud

puudusid kliinilisest ekspositsioonist 6 korda suuremate väärtuste puhul.

Mittekliinilistes uuringutes ei ole tõestust leidnud sitagliptiini genotoksiline toime. Hiirtel ei olnud

sitagliptiin kartsinogeenne. Rottidel täheldati maksaadenoomide ja –kartsinoomide suuremat

esinemissagedust süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis oli 58 korda suuremad inimesel

saavutatavast ekspositsioonist. Kuna hepatotoksilisus ei ole korrelatsioonis maksakasvajate tekkega

rottidel, on maksakasvajate suurenenud esinemissagedus rottidel tõenäoliselt sekundaarne kroonilisele

maksakahjustusele selle suure annuse kasutamisel. Kuna neoplastilisi muutusi ei tekkinud 19 korda

suuremate ekspositsiooniväärtuste puhul, ei loeta neid leide inimesele olulisteks.

Ebasoodsat toimet viljakusele ei täheldatud isastel ja emastel rottidel, kes said sitagliptiini enne

paaritumist ja paaritumise ajal.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud sitagliptiini ebasoodsaid toimeid.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes loote roideväärarengute (puuduvad, hüpoplastilised ja

lainelised roided) esinemissageduse vähene raviga seotud suurenemine rottide järglastel süsteemse

ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üle 29 korra suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist.

Toksilist toimet emasloomale täheldati küülikutel inimese ekspositsioonitasemest enam kui 29 korda

suuremate väärtuste puhul. Seetõttu ei näita need leiud vastavat riski inimese reproduktsioonile.

Sitagliptiin eritub märkimisväärsetes kogustes lakteerivate rottide piima (ravimi sisalduse suhe

piimas/plasmas: 4:1).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

mikrokristalne tselluloos (E460)

kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba (E341)

naatriumkroskarmelloos (E468)

magneesiumstearaat (E470b)

naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate:

polüvinüülalkohol

makrogool 3350

talk (E553b)

titaandioksiid (E171)

punane raudoksiid (E172)

kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatud blisterpakendid (PVC/PE/PVDC ja alumiinium). Pakendis 14, 28, 56, 84 või 98

õhukese polümeerikattega tabletti ja 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud

üheannuselistes blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/382/001

EU/1/07/382/002

EU/1/07/382/003

EU/1/07/382/004

EU/1/07/382/005

EU/1/07/382/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21. märts 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel