Xeristar

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xeristar 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 30 mg duloksetiini duloksetiini (vesinikkloriidina).

Abiained: Iga kapsel sisaldab 8,6 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel.

Läbipaistmatu-valge korpus kirjaga “30 mg” ja läbipaistmatu-sinine kaas kirjaga “9543”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressiooni ravi.

Diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravi.

Generaliseerunud ärevushäire ravi.

Xeristar on näidustatud täiskasvanutele.

Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Depressiooni episoodid:

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes

uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas

ning maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas, mida manustati kaheks võrdseks annuseks

jagatuna. Siiski pole saadud mingeid kliinilisi tõendeid selle kohta, et esialgsele soovitatavale annusele

mitteallunud patsientidele võiks toimida annuse suurendamine.

Tavaliselt tekib ravivastus 2...4 ravinädala järel.

Pärast antidepressiivse toime saavutamist soovitatakse retsidiivi profülaktikaks jätkata ravi mitme kuu

jooksul. Duloksetiinile allunud patsientidel, kellel on anamneesis korduvaid depressiooni episoode,

võib kaaluda edasist pikaajalist ravi annusega 60...120 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire:

Soovitatav algannus generaliseerunud ärevushäirega patsientidele on 30 mg üks kord ööpäevas

olenemata söögiaegadest. Ebapiisava ravivastusega patsientidel tuleb annust suurendada kuni 60 mgni

ööpäevas, mis on tavapärane säilitusannus enamikele patsientidele.

Kaasuva depressiooniga patsientidel tuleb kasutada algannusena ja säilitusannusena 60 mg üks kord

ööpäevas (palun vt eespool toodud annustamise soovitusi).

Kliinilistes uuringutes on annused kuni 120 mg ööpäevas osutunud efektiivseteks ning neid on

hinnatud ohutuse seisukohalt. Patsientidel, kellel esineb ebapiisav ravivastus annusele 60 mg, tuleb

kaaluda annuse suurendamist kuni 90 mg või 120 mg-ni. Annuse suurendamine peab põhinema

kliinilisel ravivastusel ja taluvusel.

Pärast ravivastuse saavutamist soovitatakse retsidiivi vältimiseks ravi mitme kuu jooksul jätkata.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu:

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes

uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas.

Maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas, mida manustati kaheks võrdseks annuseks

jagatuna. Duloksetiini kontsentratsioon plasmas näitab suurt individuaalset varieeruvust (vt lõik 5.2).

Seega võib 60 mg suurusele annusele mitteallunud patsientidele toimida annuse suurendamine.

Ravivastust tuleb hinnata 2 kuu järel. Kui esialgne ravivastus on ebapiisav, on pärast seda ravitoime

lisandumine ebatõenäoline.

Terapeutilist kasu peaks regulaarselt hindama (vähemalt iga kolme kuu tagant) (vt lõik 5.1).

Eakad

Ainult vanuse põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski – nagu kõigi ravimite kasutamisel –

peab eakate ravimine toimuma ettevaatusega, eriti 120 mg Xeristar`i puhul ööpäevas depressiooni

episoodide ravis, mille kohta on kliinilised andmed piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed ja noorukid

Duloksetiini ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja

efektiivsuse kohta (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Xeristar’i ei tohi kasutada patsiendid, kes põevad maksapuudulikkust põhjustavat maksahaigust (vt

lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole vaja

annust kohandada. Raske neerupuudulikkusega patsientidel ei tohi (kreatiniini kliirens <30 ml/min)

Xeristar’i kasutada, vt lõik 4.3.

Ravi lõpetamine

Tuleks vältida järsku ärajätmist. Xeristar-ravi lõpetamisel tuleks annust järk-järgult vähendada ühekuni

kahenädalase perioodi jooksul, et vähendada ärajätunähtude riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui

annuse vähendamise ajal või peale ravi lõppu ilmnevad talumatuse sümptomid, siis võib eelnevalt

välja kirjutatud annuse võtmist jätkata. Hiljem võib arst jätkata annuse vähendamist, kuid see peab

toimuma aeglasemas tempos.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Xeristar’i samaaegne kasutamine mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi

inhibiitoritega (MAOI-tega) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Maksapuudulikkust põhjustav maksahaigus (vt lõik 5.2).

Xeristar’i ei tohi kasutada kombinatsioonis fluvoksamiini, tsiprofloksatsiini ega enoksatsiiniga (st

tugevate CYP1A2 inhibiitoritega), sest see kombinatsioon põhjustab duloksetiini kõrgemat

kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.5).

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõik 4.4).

Xeristar-ravi alustamine on vastunäidustatud kontrollimatu hüpertensiooniga patsientidele, mis võib

esile kutsuda potentsiaalse ohu hüpertensiivse kriisi tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maania ja krambid

Xeristar’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis maania või bipolaarse

meeleoluhäire diagnoos ja/või krambid.

Müdriaas

Seoses duloksetiiniga on täheldatud müdriaasi, mistõttu tuleb olla ettevaatlik Xeristar’i ordineerimisel

kõrgenenud silmasisese rõhu või ägeda kitsa nurga glaukoomi ohuga patsientidele.

Vererõhk ja südame löögisagedus

Mõnede patsientide puhul on vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni seostatud

duloksetiiniga. Selle põhjuseks võib olla duloksetiini noradrenergiline efekt. Duloksetiini puhul on

teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, eriti nendel patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud

hüpertensioon. Seetõttu soovitatakse patsientidel, kellel on diagnoositud arteriaalne hüpertensioon

ja/või mõni muu kardiovaskulaarne haigus, regulaarselt jälgida vererõhku, eriti esimese ravikuu

jooksul. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kelle seisund võib halveneda südame

löögisageduse kiirenemise või vererõhu tõusu korral. Ettevaatlik peab olema ka juhul, kui duloksetiini

kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel

esineb püsiv vererõhu tõus duloksetiini kasutamise ajal, tuleks kaaluda annuse vähendamist või ravi

järk-järgulist lõpetamist (vt lõik 4.8). Kontrollimatu hüpertensiooniga patsientidel ei tohi

duloksetiinravi alustada (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega hemodialüüsravi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) on

duloksetiini plasmakontsentratsioon tõusnud. Raske neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.3.

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientide kohta vt informatsiooni lõigust 4.2.

Kasutamine koos antidepressantidega

Xeristar’i kasutamisel koos antidepressantidega tuleb olla tähelepanelik. Mittesoovitatav on

kombinatsioon selektiivsete pöörduva toimega MAOI-tega.

Naistepuna ürt

Xeristar’i ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel

kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Suitsiid

Depressiooni episoodid ja generaliseerunud ärevushäire

Depressiooniga kaasub suitsidaalsete mõtete tekke, enesekahjustamise ja suitsiidi (suitsidaalse

käitumise) suurenenud risk. See risk on olemas kuni märkimisväärse remissioonini. Kuna ravi

esimeste nädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni

tekivad paranemise ilmingud. Varases paranemise staadiumis antidepressantidega võib suitsiidi risk

suureneda.

Ka teiste psühhiaatriliste seisundite puhul, mille raviks Xeristar’i kasutatakse, võib kaasneda

suitsidaalsete episoodide riski suurenemine. Lisaks võivad need seisundid kaasneda raske

depressiooniga. Seega tuleb muude psühhiaatriliste seisunditega patsientide ravi puhul järgida

samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsiente ravides.

Patsiendid, kellel esineb anamneesis suitsidaalseid olukordi või kes avaldavad enne ravi algust

märkimisväärselt suitsiidimõtteid, on teatavasti enim ohustatud suitsiidimõtteist või suitsidaalsest

käitumisest, mistõttu neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete korral läbi viidud

antidepressantide platseebokontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs tõestas, et alla 25-aastastel

patsientidel esines antidepressantide puhul suurem suitsidaalse käitumise risk kui platseebo

patsientidel.

Üksikjuhtudel on duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja

suitsidaalset käitumist (vt lõik 4.8).

Patsientide ja eriti riskipatsientide raviga peab kaasnema tähelepanelik jälgimine, eriti ravi alguses

ning annuse muutmiste järel. Patsiendid (ning patsiendi lähedased) peavad olema teadlikud sellest, et

on vajalik jälgida igasugust kliinilist halvenemist, suitsidaalse käitumise või mõtete tekkimist ja

ebaharilikke muutusi käitumises ning vajadusel otsima viivitamatult meditsiinilist abi.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Nagu ka teiste samalaadse farmakoloogilise toimega ravimite (antidepressantide) puhul, on

üksikjuhtudel duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja

suitsidaalset käitumist. Depressiooni korral esineva suitsidaalsuse riskifaktorite kohta vt eespoolt.

Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid koheselt arsti oma murettekitavatest mõtetest või tunnetest.

Kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel

Pediaatrilisel populatsioonil ei ole duloksetiiniga kliinilisi uuringuid läbi viidud. Xeristar’i ei tohi

raviks kasutada lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel. Kliinilistes uuringutes täheldati

antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja

suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkust (domineerivalt agressiivsus, vastandav käitumine ja viha) kui

platseeborühmas. Kui kliinilise vajaduse järgi tehakse siiski otsus ravida, peab patsienti suitsidaalsete

sümptomite suhtes hoolikalt jälgima. Lisaks ei ole veel esitatud pikaajalisi ohutusandmeid selle kohta,

mis puudutavad laste ja noorukite kasvamist, sugulist küpsemist ning kognitiivset ja käitumuslikku

arengut.

Veritsus

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSTI-tega) ja serotoniini/noradrenaliini

tagasihaarde inhibiitoritega (SNTI-tega) ,sh duloksetiiniga, on esinenud haiguslikke veritsusi, nt

ekhümoose, purpurit ja gastrointestinaalset veritsust. Antikoagulante ja/või trombotsüütide funktsiooni

mõjustavaid ravimeid (nt MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhape (ASA)) kasutavate ja veritsustele

kalduvate patsientide puhul soovitatakse olla eriti tähelepanelik.

Hüponatreemia

Xeristar’i manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkimisest, sh juhud, kus seerumi

naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise

hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Enamik juhtumitest on esinenud eakatel patsientidel,

eriti kui hiljutises anamneesis on olnud või kaasuvad predisponeerivad faktorid vedelike

tasakaaluhäireteks. Eriti ettevaatlik peab olema suurenenud hüponatreemia riskiga patsientide puhul,

nagu näiteks vanurite, tsirroosiga või dehüdreeritud patsientide või diureetikumidega ravitavate

patsientide puhul.

Ravi lõpetamine

Sageli võib pärast ravi lõpetamist esineda ärajätunähtusid, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8).

Ravi järsul lõpetamisel täheldati kliinilistes uuringutes kõrvaltoimeid umbes 45 % Xeristar’iga ravitud

ja 23 % platseebot saanud patsientidest.

SSTI-tega ja SNTI-tega ilmnenud ärajätunähtude esinemise risk võib olla põhjustatud mitmetest

faktoritest, sealhulgas ravi kestusest ja annuse suurusest ning annuse vähendamise tempost. Kõige

sagedamini teatatud kõrvaltoimed on toodud lõigus 4.8. Üldiselt on need kõrvaltoimed kerged kuni

mõõdukad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need kujuneda raskeks. Need kõrvaltoimed

ilmnevad tavaliselt ravi lõpetamise paaril esimesel päeval, kuid väga harva on teatatud sellistest

sümptomitest, kui patsient on tahtmatult annuse vahele jätnud. Üldiselt on need sümptomid ise

mööduvad ning tavaliselt taanduvad kahe nädala jooksul, kuigi mõnedel inimestel võivad kesta kauem

(2-3 kuud või rohkem). Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel duloksetiini annust järk-järgult

vähendada mitte vähem kui kahe nädala jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Eakad

Xeristar 120 mg ööpäevas kasutamise kohta depressiooniga eakatel patsientidel on kliinilised andmed

piiratud. Seetõttu peab eakate ravimine maksimaalse annusega toimuma ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja

5.2). Andmed Xeristar`i kasutamise kohta generaliseerunud ärevushäirega eakatel patsientidel on

piiratud.

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus

Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv

või piinav rahutuse tunne ning pidev liikumisvajadus, millega kaasneb võimetus istuda või paigal

seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Patsientidele, kellel

esineb selliseid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Ravimid, mis sisaldavad duloksetiini

Duloksetiini turustatakse erinevate nimetuste ja näidustustega (nii diabeetilise neuropaatilise valu,

depressiooni ja generaliseerunud ärevushäire raviks ja stress-kusepidamatuse puhul). Nende ravimite

samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Hepatiit/suurenenud maksaensüümide aktiivsus

Duloksetiinravi ajal on täheldatud maksakahjustuste juhte, sealhulgas tõsist maksaensüümide

aktiivsuse suurenemist (> 10 korda üle normi), hepatiiti ja ikterust (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes

esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini

tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste maksakahjustusega seotud ravimitega.

Sahharoos

Xeristar gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad sahharoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik

fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharoosi-isomaltaasi puudulikkus, ei

tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d): Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis

mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-tega) ning

vähemalt 14 päeva pärast MAOI ravi lõppu, kuna esineb serotoniinisündroomi oht. Vastavalt

duloksetiini poolväärtusajale ei tohi MAOI ravi alustada varem kui vähemalt 5 päeva pärast Xeristarravi

lõppu (vt lõik 4.3).

Selektiivsete pöörduva toimega MAOI-te, nt moklobemiidi puhul on serotoniinisündroomi oht

väiksem. Sellegipoolest ei soovitata Xeristar’i kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega MAOItega

(vt lõik 4.4).

CYP1A2 inhibiitorid: kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, siis duloksetiini kasutamine

kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega põhjustab tõenäoliselt duloksetiini

plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas)

vähendas duloksetiini kliirensit plasmast umbes 77 % võrra ja suurendas AUC0-t 6-kordselt. Seetõttu ei

tohi Xeristar`i manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3).

KNS ravimid: Peale selles lõigus kirjeldatud juhtude ei ole duloksetiini ja teiste KNS-le toimivate

ravimite koosmanustamisest tulenevaid ohte süstemaatiliselt hinnatud. Seega soovitatakse olla eriti

tähelepanelik Xeristar`i manustamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite või

ainete, sh alkoholiga, ning sedatiivsete preparaatidega (nt bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid,

antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antihistamiinikumid).

Serotoniinisündroom: Harvadel juhtudel on samaaegselt SSTI-sid (nt paroksetiin, fluoksetiin) ja

serotoniinergilisi ravimeid kasutavatel patsientidel täheldatud serotoniinisündroomi. Xeristar’i

manustamisel koos serotoniinergiliste antidepressantide, nt SSTI-tega, tritsükliliste antidepressantide,

nt klomipramiini või amitriptüliiniga, naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum), venlafaksiini või

triptaanidega, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga soovitatakse olla eriti tähelepanelik.

Duloksetiini mõju teistele ravimitele

CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda

ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui

duloksetiini manustati kaks korda päevas 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse

annusega, siis desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenes kolmekordselt.

Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda

ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71 % võrra, kuid ei mõjuta tema

aktiivse 5-hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik.

Kõrgendatud tähelepanu on eriti vajalik siis, kui Xeristar’i kasutatakse samaaegselt kitsa terapeutilise

indeksiga (nagu flekainiid, propafenoon ja metoprolool) ja peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate

ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA`d] nagu nortriptüliin, amitriptüliin ja

imipramiin).

Suukaudsed kontratseptiivid ja muud steroidid: In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei

indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi

viidud.

Antikoagulandid ja antitrombootilised ained: Farmakodünaamilisele koostoimele põhineva võimaliku

verejooksuohu tõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide

või antitrombootiliste ainetega. Peale selle on duloksetiini koosmanustamisel varfariiniga ravitud

patsientidel teatatud INR tõusudest.. Igatahes ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine

tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust, mis viidi läbi tervete

vabatahtlikega), algväärtusega võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust, ega ka muutusi R- või Svarfariini

farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõju duloksetiinile

Antatsiidid ja H2 antagonistid: pärast duloksetiini 40 mg suukaudse annuse manustamist koos

alumiiniumit ja magneesiumit sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei ole täheldatud olulist

duloksetiini imendumise kiiruse või ulatuse muutust.

CYP1A2 indutseerijad: Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid on näidanud, et suitsetajatel on

peaaegu 50 % võrra madalam duloksetiini plasmakontsentratsioon kui mittesuitsetajatel.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Duloksetiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele duloksetiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) puhul, mis jäävad allapoole

maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist (vt lõik 5.3).

Võimalik risk inimesele ei ole teada. Epidemioloogilised andmed on näidanud, et SSRI´ide

kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilisstaadiumis, võib suurendada vastsündinu püsiva

pulmonaarse hüpertensiooni (PPHN) tekkeriski. Kuigi ühtki kliinilist uuringut SNRI ravi seosest

PPHNile ei ole läbi viidud, ei saa duloksetiini puhul seda riski välistada, võttes arvesse sarnast

toimemehhanismi (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine). Nii nagu teiste serotonergiliste ravimite

puhul, võib ka duloksetiin põhjustada vastsündinul ärajätunähte, kui ema on ravimit kasutanud vähe

aega enne sünnitust. Duloksetiiniga täheldatud ärajätunähtude hulka võivad kuuluda hüpotoonia,

treemor, närvilisus, toitumisraskused, respiratoorne distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud

sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.

Xeristar’i tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu

lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad rasestuda

ravi ajal.

Imetamine

Uuringu põhjal, kus osales 6 lakteerivat patsienti, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub

väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav päevane imiku annus mg/kg kohta on 0,14 % ema annusest

(vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, siis ei soovitata Xeristar’i imetamise ajal

kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Xeristar’i kasutamisega võivad kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui nad

tunnevad sedatsiooni või pearinglust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu

autojuhtimine ja masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Xeristar’iga ravitud patsientidel olid kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks iiveldus,

peavalu, suukuivus, unisus ja pearinglus. Siiski enamus sagedastest kõrvaltoimetest olid kerged kuni

mõõdukad, algasid tavapäraselt ravi algfaasis ning ravi jätkumisel enamasti vaibusid.

b. Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Tabel 1 esitab duloksetiinravi saanud depressiooni, generaliseerunud ärevushäire ja diabeetilise

neuropaatilise valuga patsientidel esinenud kõrvaltoimed, mida vaadeldi spontaansest raporteerimisest

ja platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes (kaasates kokku 7819 patsienti, 4823 duloksetiinravi ja

2996 platseebot saanud patsienti).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Duloksetiinravi lõpetamisel (eriti järsul) esineb tavaliselt ärajätunähtusid. Pearinglus, tundehäired

(sealhulgas paresteesia), unehäired (sealhulgas unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, erutus või

ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja

peapööritus on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed.

Üldiselt SSTI-de ja SNTI-de puhul on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad ja ise mööduvad,

kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu soovitatakse ravi

lõpetamisel järk-järgult duloksetiini annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiinravi

saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed, kuid statistiliselt olulised tühja kõhu

puhused veresuhkru kõrgenemised. HbA1c näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud

patsientidel stabiilsed. Nende uuringute jätku-faasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esines HbA1c taseme

tõusu nii duloksetiini kui ka rutiinse raviga gruppides, kuid keskmine tõus oli 0,3 % suurem

duloksetiiniga ravitud patsientide grupis. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest tühja

kõhu puhust veresuhkru kõrgenemist ja üldkolesterooli tõusu, samal ajal kui laboratoorsed testid

näitasid vähest langust rutiinset ravi saanud patsientide grupis.

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervallil ei olnud erinevust duloksetiini ja platseebot

saanud patsientide võrdluses. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit kliiniliselt

olulist erinevust platseebot ja duloksetiini saanud patsientide vahel.

4.9 Üleannustamine

On teatatud üleannustamise juhtudest, kasutamisel kas üksinda või kombinatsioonis teiste ravimitega,

kus duloksetiini annus oli 5400 mg. Mõned teated on letaalsetest juhtudest, peamiselt on tegemist

olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu 1000 mg annuse

puhul. Üleannustamise tunnused ja sümptomid (kas ainult duloksetiini või kombinatsioonis teiste

ravimitega) on unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Spetsiifilist antidooti duloksetiinile ei ole teada, kuid kui järgneb serotoniinisündroom, tuleb alustada

vastavat ravi (nagu nt küproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad

hingamisteed. Soovitatakse jälgida südame ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid

sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Peatselt pärast ravimi sissevõtmist või sümptomaatilistel

patsientidel võib näidustatud olla maoloputus. Imendumise vähendamiseks võib kasu olla aktiivsöe

manustamisest. Kuna duloksetiinil on suur jaotusruumala, siis diureesi forsseerimisest,

hemoperfusioonist ja verevahetusest tõenäoliselt abi ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antidepressandid ATC-kood: NO6AX21.

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor. Ta

inhibeerib vähesel määral dopamiini tagasihaaret ning omab mitteolulist afiinsust histamiinergiliste,

dopamiinergiliste, kolinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes. Duloksetiin suurendab loomadel

annusest sõltuvalt serotoniini ja noradrenaliini ekstratsellulaarset taset erinevates aju piirkondades.

Farmakodünaamilised toimed

Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes

mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb

usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Depressiooni episoodid:

Xeristar’i uuriti kliinilises programmis, mis hõlmas 3158 patsienti (1285 patsiendiaastat), kes vastasid

depressiooni DSM-IV kriteeriumidele. Xeristar’i soovitusliku annuse (60 mg üks kord ööpäevas)

efektiivsus leidis tõestust kõigis kolmes depressiooniga täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega läbi

viidud randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annuse akuutses uuringus.

Üldiselt on Xeristar’i ööpäevaste annuste 60...120 mg efektiivsus tõestatud depressiooniga

täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega läbi viidud seitsmest randomiseeritud, topeltpimedast,

platseebo-kontrollitud, fikseeritud annuse akuutsest uuringust kokku viies uuringus.

Võttes aluseks 17 hinnangupunktiga Hamiltoni depressiooniskaala (HAM-D) punktisumma

paranemise, tõestati Xeristar’i statistilist paremust platseeboga võrreldes (sh nii depressiooni

emotsionaalsete kui somaatiliste sümptomite osas). Xeristar’il olid platseeboga võrreldes ka

statistiliselt oluliselt suuremad ravivastuse ja remissiooni määrad. Ainult väikesel osal kesksetesse

kliinilistesse uuringutesse lülitatud patsientidest esines raske depressioon (uuringu alguses HAMD>25).

Retsidiivi preventsiooni uuringus patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse avatud uuringus 12-

nädalasele akuutsele ravile Xeristar’iga 60 mg üks kord ööpäevas, randomiseeriti rühmadesse, milles

manustati järgneva 6 kuu jooksul kas Xeristar’i 60 mg üks kord ööpäevas või platseebot. Retsidiivini

kulunud aja põhjal ilmnes, et Xeristar 60 mg üks kord ööpäevas omas statistiliselt oluliselt paremat

tulemust esmase tulemusnäitaja – depressiooni retsidiivi profülaktika – osas kui platseebo (p=0,004).

Retsidiivide esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini ja

platseebo rühmas vastavalt 17 % ja 29 %.

52 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeravi jooksul oli duloksetiiniga ravitud korduva

depressiooniga patsientidel oluliselt pikem sümptomitevaba periood (p<0,001) võrreldes platseebot

saanud patsientidega. Kõik patsiendid olid eelnevalt saavutanud ravivastuse avatud duloksetiini ravis

(28...34 nädala jooksul) annuses 60...120 mg ööpäevas. 52-nädalase platseebokontrollitud

topeltpimeravi faasi jooksul taastekkisid depressiooni sümptomid 14,4 % duloksetiiniga ravitud ja

33,1 % platseebot saanud patsientidest (p<0,001).

Manustades 60 mg üks kord päevas vanematele depressiivsetele patsientidele (≥65 aastat) Xeristar’i,

vaadeldi selle efektiivsust uuringus, mis näitas duloksetiiniga ravitud patsientide puhul võrreldes

platseeboga statistiliselt olulist erinevust HAMD 17 skoori vähenemisel. 60 mg üks kord päevas

Xeristar’i taluvus vanemate patsientide puhul oli võrreldav noorematel täiskasvanutel täheldatuga.

Siiski, kliinilised andmed vanemate patsientide ravivastuse kohta maksimaalsele annusele (120 mg

päevas) on piiratud ning seetõttu on soovitav selle populatsiooni ravimisel olla ettevaatlik.

Generaliseerunud ärevushäire:

Kõigis viies uuringus, mille hulka kuulusid neli randomiseeritud, topeltpimedat, platseeboga

kontrollitud akuutset uuringut ja retsidiivide profülaktika uuring täiskasvanud generaliseerunud

ärevushäirega patsientidel, leidis tõestust Xeristar’i statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes.

Xeristar’il ilmnes statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes, mõõdetuna Hamiltoni

ärevusskaala (HAM-A) üldskoori paranemise ja Sheehani võimetusskaala (SDS) üldise funktsionaalse

kahjustuse skoori alusel. Platseeboga võrreldes olid Xeristar’il ka suuremad ravivastuse ja remissiooni

määrad. Xeristar’il esinesid HAM-A üldskoori paranemise osas venlafaksiiniga võrreldavad

efektiivsusnäitajad.

Retsidiivide profülaktika avatud uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus 6-

kuulisele akuutsele Xeristar-ravile, saama järgmise 6 kuu jooksul kas Xeristar’i või platseebot.

Retsidiivide profülaktikas, mõõdetuna retsidiivini kulunud aja järgi, ilmnes Xeristar’il 60...120 mg üks

kord ööpäevas statistiliselt oluline paremus platseeboga (p < 0,001) võrreldes. Retsidiivi

esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli Xeristar’i puhul 14 % ja

platseebo puhul 42 %.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu:

Xeristar’i efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravimina uuriti kahes randomiseeritud, 12-

nädalases, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annusega kliinilises uuringus, milles

osalesid täiskasvanud (vanuses 22...88 aastat), kes olid kannatanud diabeetilise neuropaatilise valu all

vähemalt 6 kuud. Patsiendid, kes vastasid depressiooni diagnostilistele kriteeriumidele, arvati nendest

uuringutest välja. Esmane tulemusnäitaja oli 24-tunnine keskmine valu nädalas, mille jaoks andmed

koguti patsientide poolt igapäevaselt täidetud päeviku alusel 11-punktilisel Likert’i skaalal.

Mõlemas uuringus, kus manustati Xeristar’i 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda ööpäevas,

vähendas ravim platseeboga võrreldes oluliselt valu. Mõnede patsientide puhul oli toime märgatav

esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud olulist keskmise paranemise

erinevust. Vähemalt 30 % valu vähenemine registreeriti umbes 65 %-l duloksetiini ravi saanud

patsientidest, võrreldes 40 %-ga platseebot saanud patsientidel. Vastavad arvud vähemalt 50 % valu

vähenemise puhul olid vastavalt 50 % ja 26 %. Kliinilise ravivastuse määra (50 %-line või suurem

valu leevendamine) analüüsiti selle järgi, kas patsient koges ravi jooksul unisust. Nende patsientide

seas, kellel ei ilmnenud unisust, täheldati kliinilist ravivastust 47 %-l duloksetiini saanud patsientidest

ja 27 %-l platseebot saanud patsientidest. Kliinilise ravivastuse määrad duloksetiini saanud

patsientidel, kellel ilmnes unisus, oli 60 % ja platseebot saanud patsientidel oli see 30 %. Patsiendid,

kes 60 ravipäeva järel ei täheldanud 30 % suurust valu vähenemist, ei oleks tõenäoliselt seda ka

edasise ravi jätkumise järel saavutanud.

Avatud pikaajalises uuringus püsis valu vähenemine patsientidel, kes reageerisid esialgsele

8-nädalasele ravile Xeristar’iga annuses 60 mg üks kord päevas, järgneva 6 kuu jooksul, mida mõõdeti

muutuse järgi valuküsimustiku (Brief Pain Inventory, BPI) 24-tunni keskmise valu skaalal.

Pediaatriline populatsioon

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xeristar`iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire

näidustuse korral. Vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksiku enantiomeerina. Duloksetiin metaboliseeritakse suurel määral

oksüdatiivsete ensüümide (CYP1A2 ja polümorfse CYP2D6) poolt, millele järgneb konjugatsioon.

Duloksetiini farmakokineetikale on omane suur individuaalne varieeruvus (tavaliselt 50...60 %), mis

oleneb osaliselt soost, vanusest, suitsetamisest/mittesuitsetamisest ja CYP2D6

metaboliseerimisvõimest.

Imendumine: Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ning Cmax saabub 6 tundi

pärast manustamist. Absoluutne suukaudne biosaadavus on 32...80 % (keskmiselt 50 %). Toit

pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10 tunnini ning vähendab vähesel

määral imendumise ulatust (ligikaudu 11 %). Need muutused ei oma kliinilist tähendust.

Jaotumine: Duloksetiin seondub ligikaudu 96 % ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin

seondub nii albumiini kui alfa-1 happelise glükoproteiiniga. Neeru- või maksakahjustus ei mõjuta

valkudega seonduvust.

Biotransformatsioon: Duloksetiin metaboliseerub suurel määral ning metaboliidid erituvad peamiselt

uriiniga. Nii tsütokroom P450-2D6 kui 1A2 katalüüsivad kahe peamise metaboliidi 4-

hüdroksüduloksetiini glükuroniidkonjugaadi ja 5-hüdroksü, 6-metoksüduloksetiini sulfaatkonjugaadi

moodustumist. Vastavalt in vitro uuringutele peetakse duloksetiini tsirkuleerivaid metaboliite

farmakoloogiliselt inaktiivseteks. Duloksetiini farmakokineetikat halvasti CYP2D6 abil

metaboliseerivatel patsientidel ei ole spetsiifiliselt uuritud. Piiratud andmed viitavad sellele, et

duloksetiini tase plasmas on neil patsientidel kõrgem.

Eliminatsioon: Duloksetiini eliminatsiooni poolväärtusaeg jääb vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12

tundi). Pärast veenisisest manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 22...46 l/h

(keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset annust on duloksetiini plasmakliirens 33...261 l/h (keskmiselt

101 l/h).

Eripopulatsioonid:

Sugu: Meeste ja naiste vahel on tuvastatud farmakokineetilised erinevused (naistel on plasmakliirens

ligikaudu 50 % väikesem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised

farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.

Vanus: Nooremate ja eakate (≥65-aastaste) naiste võrdlemisel on täheldatud farmakokineetilisi

erinevusi (eakatel AUC umbes 25 % võrra suurem ja poolväärtusaeg umbes 25 % võrra pikem), kuid

need erinevused ei ole sedavõrd suured, et õigustada annuse kohandamist. Üldine soovitus on

ettevaatusega ravida eakaid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus: Neeruhaiguse lõppjärgus (ESRD), dialüüsravi saavatel patsientidel olid duloksetiini

Cmax ja AUC väärtused kaks korda suuremad kui tervetel. Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega

patsientidelt on saadud vähe andmeid duloksetiini farmakokineetika kohta.

Maksapuudulikkus: Keskmise raskusega maksahaigus (Child Pugh B klass) mõjutas duloksetiini

farmakokineetikat. Keskmise raskusega maksahaigust põdevatel patsientidel oli duloksetiini

plasmakliirens 79 % väiksem, lõppfaasi poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem kui

tervetel. Kerge või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole duloksetiini ja tema metaboliitide

farmakokineetikat uuritud.

Rinnaga toitvad emad: Duloksetiini olemust uuriti 6 imetaval emal, kes olid vähemalt 12 nädalat

tagasi sünnitanud. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes

üks neljandik võrreldes plasmatasemega. Duloksetiini kogus rinnapiimas on ligikaudu 7 μg/ööpäevas

40 mg kaks korda ööpäevas manustamise puhul. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini

farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel läbi viidud standardsete testide seerias puudus duloksetiinil genotoksiline toime, samuti ei

olnud ta kartsinogeenne. Siiski tuvastati kartsinogeensuse uuringus roti maksas mitme tuumaga rakke,

kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline tähendus ei

ole teada. Emashiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja

kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg/ööpäevas) korral,

kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete

tähendus inimesele ei ole teada. Emasrottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg/ööpäevas) enne

paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu

vähenemist, östraaltsükli katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste

kasvupeetust, kusjuures süsteemselt ringleva aine tase ei olnud hinnanguliselt suurem kui

maksimaalne kliiniline AUC/maksimaalse terapeutilise annuse korral. Küülikutega läbi viidud

embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest tasemest madalama süsteemselt

ringleva aine taseme korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust.

Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini suuremat annust ühe teise soola näol, ei tuvastatud

mingeid väärarendeid. Rottidega teostatud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus

duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele, kusjuures tsirkuleeriva aine tase jäi

allapoole maksimaalset kliinilist ekspositsiooni (AUC-d).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Hüpromelloos

Hüpromelloosi atsetaatsuktsinaat

Sahharoos

Suhkrugraanulid

Talk

Titaandioksiid (E171)

Trietüültsitraat.

Kapsli kate:

30 mg:

Želatiin

Naatriumlaurüülsulfaat

Titaandioksiid (E171)

Indigokarmiin (E132)

Farmatseutiline roheline toiduvärv

Farmatseutiline roheline toiduvärv sisaldab:

sünteetilist musta raudoksiidi (E172)

sünteetilist kollast raudoksiidi (E172)

propüleenglükooli

šellakit.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist (PVC), polüetüleenist (PE) ja polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) blisterpakend,

mis on suletud alumiiniumfooliumiga.

Xeristar 30 mg on saadaval 7 ja 28 kapsli kaupa pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holland.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/297/001

EU/1/04/297/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 17. detsember 2004

Müügiloa uuendamise kuupäev: 24. juuni 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel