Ventavis

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ventavis 10 mikrogrammi/ml nebuliseeritav lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 10 mikrogrammi iloprosti (iloprosttrometamoolina).

Iga ampull 1 ml lahusega sisaldab 10 mikrogrammi iloprosti

Iga ampull 2 ml lahusega sisaldab 20 mikrogrammi iloprosti.

Abiaine: etanool 96% 0,81 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Nebuliseeritav lahus.

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse pulmonaalse hüpertensiooniga patsientide ravi, III funktsionaalne klass NYHA klassifikatsiooni järgi, sooritusvõime ja sümptomite parandamiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ventavis´i ravi võib määrata ja seda jälgida ainult pulmonaalse hüpertensiooni ravi kogemustega arst.

Ventavis on ette nähtud nebulisaatori abil inhaleerimiseks (vt lõik 6.6).

Kaasnev ravi tuleks kohandada individuaalsete vajadustega (vt lõik 4.5 „Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed“).

Täiskasvanud

Annus inhalatsiooniseansi kohta:

Soovitatud annus on 2,5 mikrogrammi või 5,0 mikrogrammi inhaleeritud iloprosti (nebulisaatori huuliku juures doseerituna), alustades madalast 2,5 mikrogrammisest annusest esimesel inhalatsioonil, jätkates 5,0 mikrogrammise annusega teisel inhalatsioonil. 5,0 mikrogrammise annuse halva taluvuse korral tuleks annust vähendada 2,5 mikrogrammile.

Kaks suruõhu nebulisaatorsüsteemi, HaloLite ja Prodose, on osutunud sobivateks nebulisaatoriteks Ventavis´i manustamisel. Mõlema süsteemi korral oli iloprostiga aerosooli tilga keskmine aerodünaamiline diameeter (MMAD - mass median aerodynamic diameter of the aerosol droplet) 2,6...2,7 mikromeetrit. Iga inhalatsiooniseansi jaoks täidetakse nebulisaatori ravimikamber vahetult enne kasutamist ühe ampulli sisuga, mis sisaldab 2 ml Ventavis´i nebuliseeritavat lahust. HaloLite ja Prodose kujutavad endast dosimeetrilisi süsteeme. Nad seisatuvad pärast eelmääratud doosi manustamist automaatselt. Inhalatsiooniaeg sõltub patsiendi hingamisrütmist.

Annuse 5 mikrogrammi iloprosti huuliku juures manustamine on soovitatav läbi viia kahe inhalatsioonitsüklina, kumbki 2,5 mikrogrammi eelmääratud doosi, ühest 2 ml Ventavis´i nebuliseeritavat lahust sisaldavast ampullist, millel on kaks värvilist rõngast (valge – roosa).

Venta-Neb, kaasaskantav patareitoitel ultraheli-nebulisaator, sobib ka Ventavis´i manustamiseks. Aerosoolitilkade mõõdetud keskmine aerodünaamiline diameeter oli 2,6 mikromeetrit. Iga inhalatsiooniseansi jaoks täidetakse nebulisaatori ravimikamber vahetult enne kasutamist ühe ampulli sisuga, mis sisaldab 2 ml Ventavis´i nebuliseeritavat lahust ja millel on kaks värvilist rõngast (valge-roosa).

Kasutada saab kahte programmi:

P1 Programm 1: 5,0 mikrogrammi aktiivset ainet huulikul, 25 inhalatsioonitsüklit.

P2 Programm 2: 2,5 mikrogrammi aktiivset ainet huulikul, 10 inhalatsioonitsüklit.

Eelseadistatud programmi valib arst.

Venta-Neb vōimaldab patsiendil inhaleerida optilise ja akustilise signaaliga. See seisatub pärast eelmääratud doosi manustamist.

Optimaalse tilga suuruse saamiseks Ventavis´i manustamiseks tuleb kasutada rohelist deflektorplaati. Täpsema info leiate Venta-Neb nebulisaatori kasutusjuhendist.

Seade

Iloprosti doos huuliku juures

Arvestuslik inhalatsiooniaeg

Venta-Neb

2,5 mikrogrammi 5 mikrogrammi

4 min 8 min

I-Neb AAD süsteem on kaasaskantav, vibreerival võrktehnoloogial põhinev käsinebulisaatorsüsteem. See süsteem tekitab tilgad ultraheliga, mis surub lahuse läbi võrgu. On näidatud, et I-Neb AAD nebulisaator sobib ka Ventavis´i manustamiseks. Aerosoolitilkade mõõdetud keskmine aerodünaamiline diameeter oli 2,1 mikromeetrit.

Nebulisaator jälgib hingamisprofiili, et määrata aerosooliimpulsi aeg, mis on vajalik eelmääratud 2,5 või 5 mikrogrammi iloprosti annuse manustamiseks.

I-Neb AAD süsteemi poolt väljutatavat eelmääratud annust kontrollib ravimikamber koos kontrollkettaga. On kaks erineva värviga märgitud ravimikambrit. Igal ravimikambril on vastav värviga märgitud kontrollketas:

2,5 mikrogrammise annuse jaoks kasutatakse punase fiksaatoriga ravimikambrit (350 mikroliitrit) koos punase kontrollkettaga.

5 mikrogrammise annuse jaoks kasutatakse purpurse fiksaatoriga ravimikambrit (650 mikroliitrit) koos purpurse kontrollkettaga.

Iga inhalatsiooniseansi puhul I-Neb AAD’iga täidetakse nebulisaatori vastav ravimikamber vahetult enne kasutamist ühe Ventavis´i 1 ml–se ampulli sisuga, millel on kaks värvilist rõngast (valge-kollane).

Seade

Iloprosti doos huuliku juures

Arvestuslik inhalatsiooniaeg

I-Neb AAD

2,5 mikrogrammi 5 mikrogrammi

3,2 min 6,5 min

Kuna I-Neb nebulisaatoriga tekitatud aerosool on veidi erinevate füüsikaliste omadustega võrreldes HaloLite, Prodose ja VentaNeb seadmetega tekitatud aerosooliga ning lahus väljub kiiremini (vt lõik 5.2), siis ühte nebulisaatorit kasutanud patsiendid ei tohiks raviarsti järelvalveta ümber lülituda teisele nebulisaatorile.

Puuduvad andmed inhaleeritava iloprosti manustamise efektiivsuse ja talutavuse kohta teiste, erinevate iloprosti lahuse nebulisatsiooninäitajatega nebulisaatorsüsteemide abil.

Päevane annus

Ühe inhalatsiooniseansi annus tuleb manustada 6...9 korda päevas vastavalt individuaalsele vajadusele ja taluvusele.

Ravi kestus

Ravi kestus sõltub kliinilisest seisundist ning määratakse raviarsti poolt. Kui patsiendi seisund ravi käigus halveneb, tuleb kaaluda ravi intravenoosse prostatsükliiniga.

Maksakahjustusega patsiendid

Iloprosti eliminatsioon maksakahjustusega patsientidel on aeglustunud (vt lõik 5.2).

Vältimaks ravimi soovimatut kogunemist päeva jooksul, peab nende patsientide korral doosi tiitrimisel olema eriti ettevaatlik. Alustada tuleb annustest 2,5 mikrogrammi intervalliga vähemalt 3 tundi (mis vastab manustamisele max 6 korda päevas). Seejärel võib manustamisintervalle vastavalt individuaalsele taluvusele ettevaatlikult lühendada. Kui on näidustatud annuse edasine suurendamine kuni 5,0 mikrogrammini, tuleb jälle alustada 3-tunniliste manustamisintervallidega ning lühendada neid seejärel vastavalt individuaalsele taluvusele. Ravimpreparaadi edasine soovimatu kogunemine pärast mitmepäevast raviperioodi ei ole tõenäoline tänu öistele manustamisvaheaegadele.

Neerukahjustusega patsiendid

Patsientide jaoks, kelle kreatiniini kliirens on > 30 ml/min (määratuna seerumi kreatiniinist Cockrofti ja Gaulti valemi järgi), puudub annuse kohandamise vajadus. Kreatiniini kliirensiga ≤ 30 ml/min patsientide kohta kliinilised uuringud puuduvad. Iloprosti intravenoossel manustamisel saadud andmed näitasid, et dialüüsi vajava neerupuudulikkusega patsientidel on iloprosti eliminatsioon vähenenud. Seetõttu tuleb neil patsientidel rakendada samu annustamissoovitusi, kui maksakahjustusega patsientide puhul (vt eelmine lõik).

Lapsed

Lastel ja noorukitel puudub ravikogemus Ventavis´iga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

Seisundid, kus Ventavis´i toime trombotsüütidele võib suurendada verejooksu ohtu (nt aktiivsed peptilised haavandid, trauma, koljusisene verejooks).

Tõsine südame isheemiatõbi või ebastabiilne stenokardia.

Müokardi infarkt viimase kuue kuu jooksul.

Dekompenseeritud südamepuudulikkus, kui puudub pidev meditsiiniline järelvalve.

Tõsised arütmiad.

Tserebrovaskulaarsed juhud (nt transitoorse isheemia atakk, insult) viimase 3 kuu jooksul.

Veenide sulgusest tingitud pulmonaalne hüpertensioon.

Kaasasündinud või omandatud klapirikked müokardi funktsiooni kliiniliselt oluliste, pulmonaalse hüpertensiooniga mitte seotud häiretega.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ventavis´i ei soovitata kasutada ebastabiilse pulmonaalse hüpertensiooniga ja parema südamepoole raske puudulikkusega patsientidel. Parema südamepoole puudulikkuse süvenemisel tuleb kaaluda üleminekut teistele ravimpreparaatidele.

Ravi alustamisel Ventavis´iga tuleb kontrollida vererõhku. Madala süsteemse vererõhuga, posturaalse hüpotensiooniga või vererõhku langetavaid ravimeid võtvate patsientide puhul peab olema ettevaatlik vältimaks hüpotensiooni süvenemist. Ventavis´i ei tohi määrata patsientidele, kelle süstoolne vererõhk on alla 85 mmHg.

Arst peab jälgima patsienti samaaegsete seisundite või kasutatavate ravimite suhtes, mis võivad suurendada hüpotensiooni ja minestuste riski (vt lõik 4.5).

Inhaleeritud iloprosti pulmonaarne vasodilateeriv toime on lühiajaline (üks kuni kaks tundi). Minestus on haiguse enda sage sümptom, mis võib esineda ka ravi ajal. Patsientidel, kellel esineb pulmonaalse hüpertensiooniga seotud minestusi, tuleb vältida igasuguseid erandlikke pingutusi, nt füüsilise koormuse ajal. Enne füüsilisi pingutusi võib inhaleerimine osutuda kasulikuks. Minestuste sagenemine võib viidata ravi katkendlikkusele, ebapiisavale efektiivsusele ja/või haiguse süvenemisele. Tuleb kaaluda ravi kohandamise ja/või muutmise vajadust (vt lõik 4.8).

Ventavis'i inhaleerimisega võib kaasneda bronhospasmi esilekutsumise oht, eelkõige bronhide hüperreaktiivsusega patsientidel (vt lõik 4.8 Kõrvaltoimed). Peale selle ei ole Ventavis´i kasulikkust samaaegselt kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust ja raskekujulist astmat põdevatel patsientidel tuvastatud. Samaaegselt ägedaid kopsuinfektsioone, kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust ja raskekujulist astmat põdevaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Kui pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel ilmnevad iloprosti inhaleerimisel kopsuturse tunnused, tuleb kaaluda kopsude kaasneva veno-oklusiivse haiguse võimalust. Ravi tuleb peatada.

Ventavis´i ravi katkestamisel ei saa formaalselt välistada tagasilöögi võimalust. Iloprosti inhalatsiooniravi peatamisel tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning kriitilises seisundis patsientide jaoks tuleb kaaluda alternatiivset ravi.

Iloprosti intravenoossel manustamisel saadud andmed näitasid, et maksa funktsioonihäirete ja dialüüsi nõudva neerupuudulikkusega patsientidel on iloprosti eliminatsioon aeglustunud (vt lõik 5.2). Algannuse tiitrimisel peab olema ettevaatlik ning soovitatav on kasutada manustamisvahemikke mitte alla 3 tunni (vt lõik 4.2).

Koerte pika-ajalisel, kuni üheaastasel peroraalsel ravil iloprostklatraadiga, ilmnes seos seerumi glükoosi pidevalt veidi kõrgenenud tasemega. Ei saa välistada, et see võib ilmneda ka inimese pikaajalisel Ventavis´i ravil.

Juhusliku ekspositsiooni ohu minimeerimiseks on soovitatav Ventavis´i kasutada sissehingamisele reageerivate süsteemidega varustatud nebulisaatoritega (näiteks HaloLite/Prodose, I-Neb) ning hoida ruumi hästi ventileerituna.

Tuleb vältida Ventavis´i nebulisaatorilahuse kontakti naha ja silmadega ning samuti selle suu kaudu sisse võtmist. Nebulisatsiooniseansi ajal tuleb vältida näomaski ning piirduda ainult huulikuga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Iloprost võib tugevdada veresooni laiendavate ja vererõhku alandavate preparaatide toimet ning seeläbi suurendada hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4). Olulise hüpotensiooni tekkimisel võib seda korrigeerida iloprosti annuse vähendamisega.

Kuna iloprost inhibeerib trombotsüütide funktsiooni, võib selle kasutamine koos antikoagulantidega (nagu hepariin, kumariini tüüpi antikoagulandid) või trombotsüütide agregatsiooni teiste inhibiitoritega (nagu atsetüülsalitsüülhape, mittesteroidsed põletikuvastased ained, tiklopidiin, klopidogreel, glükoproteiin IIb/IIIa antagonistid: abtsiksimaab, eptifibatiid ja tirofibaan) tõsta verejooksu riski. Soovitatav on antikoagulante võtvaid patsiente hoolikalt jälgida kooskõlas tavalise meditsiinilise praktikaga.

Iloprosti intravenoosne infusioon ei mõjuta patsientidel mitmekordsete digoksiini peroraalsete annuste farmakokineetikat ega koosmanustatud koe plasminogeeni aktivaatori (t-PA) farmakokineetikat.

Kuigi kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud, näitasid iloprosti tsütokroom P450 ensüümide aktiivsust inhibeeriva potentsiaali in vitro uuringud, et iloprosti poolt ei ole oodata nende ensüümide poolt vahendatud ravimmetabolismi olulist inhibeerimist.

4.6 Fertiilsus rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Võimalik oht inimestele ei ole teada. Seetõttu peavad rasestuda võivad naised kasutama ravi ajal efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Piisavad andmed Ventavis´i kasutamisest rasedatel naistel puuduvad. Loomuuringud on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimesele ei ole teada. Iloprosti ei tohi manustada rasedatele naistele (vt lõik 4.3 Vastunäidustused).

Imetamine

Ei ole teada, kas iloprost/metaboliidid erituvad rinnapiima. Seda ravimpreparaati ei tohi manustada imetavatele emadele (vt lõik 4.3 Vastunäidustused).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravi algstaadiumis peab toimima ettevaatlikult, kuni on selgunud kõik selle võimalikud individuaalsed mõjud. Hüpotensiooni sümptomitega (nagu pearinglus) patsientidel võib autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime olla tõsiselt mõjutatud.

4.8 Kõrvaltoimed

Lisaks paiksetele, iloprosti manustamisest inhalatsiooni teel tingitud mõjudele, nagu tugevnenud köha, on kõrvaltoimed seotud prostatsükliinide farmakoloogiliste omadustega.

Kõige sagedasemad kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed on vasodilatatsioon (sh hüpotensioon), peavalu ja köha tugevnemine.

Allpool esitatud kõrvaltoimed põhinevad II ja III faasi kliiniliste uuringute koondandmetel, milles osales 131 ravimit kasutanud patsienti. Kõrvaltoimete esinemissagedusi määratletakse järgnevalt: väga sage ( 1/10) ja sage ( 1/100 kuni < 1/10). Kõrvaltoimed, mida esines ainult turuletuleku järgsel perioodil ja mille esinemissagedust ei olnud võimalik kliiniliste uuringute andmete põhjal hinnata, on loetletud "Esinemissagedus teadmata“ rühmas.

Igas sageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteem

Väga sage

( 1/10)

Sage

( 1/100 kuni < 1/10)

Esinemissagedus teadmata

Immuunsüsteemi häired

ülitundlikkus

Närvisüsteemi häired

peavalu

pearinglus

Vaskulaarsed häired

veresoonte laienemine

minestus (vt lõik 4.4),

hüpotensioon

Vere ja lümfisüsteemi häired

veritsused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

ebamugavustunne/valu rinnus,

tugevnenud köha

hingeldus,

neelu/kõrivalu ja kurguärritus

bronhospasm (vt lõik 4.4)/ vilistav hingamine

Seedetrakti häired

iiveldus

kõhulahtisus,

oksendamine,

suu ja keele ärritus

düsgeusia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

lõuavalu/lõuakramp

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

lööve

*Veritsused olid oodatavalt väga sagedased, kuna paljud patsiendid tarvitasid kaasravimina antikoagulante (vt lõik 4.5).

Minestus on haiguse enda sagedaseks sümptomiks, kuid võib samuti esineda ravi ajal. Minestuste sagenemine võib olla seotud haiguse süvenemisega või preparaadi ebapiisava efektiivsusega (vt lõik 4.4).

Perifeerne turse on haiguse enda väga sagedaseks sümptomiks, kuid võib samuti esineda ravi ajal. Perifeerse turse esinemine võib olla seotud haiguse süvenemisega või preparaadi ebapiisava efektiivsusega.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamisest ei ole teatatud. Üleannuistamise korral võib eeldada hüpotensiivset/vasovagaalset reaktsiooni ning peavalu, punetust, iiveldust, oksendamist ja kõhulahtisust. Võimalik on vererõhu tõus, bradükardia või tahhükardia ja jäseme- või seljavalu.

Ravi

Spetsiifilist antidooti ei ole teada. Soovitatakse inhalatsiooniseansi katkestamist, patsiendi jälgimist ja sümptomaatiliste meetmete rakendamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin.

ATC-kood: B01AC11

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel.

See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada täielikku informatsiooni ravimpreparaadi kohta.

Euroopa Ravimiamet (EMA) vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet uuendatakse.

Ventavis´i toimeaine iloprost on sünteetiline prostatsükliini analoog. In vitro on ilmnenud järgmised farmakoloogilised toimed:

Trombotsüütide agregatsiooni, nende adhesiooni- ja vabanemisreaktsiooni inhibeerimine.

Arterioolide ja veenulite laienemine.

Kapillaartiheduse suurenemine ja mediaatorite, nagu serotoniin ja histamiin poolt põhjustatud suurenenud vaskulaarse läbitavuse vähenemine mikrotsirkulatsioonis.

Endogeense fibrinolüütilise potentsiaali stimulatsioon.

Ventavis´i inhaleerimise farmakoloogilised toimed

Otsene kopsuarteri sängi laienemine koos järgneva pulmonaalse arteriaalse rõhu, pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse ja südame väljutusmahu ning segavenoosse vere hapnikuga küllastumise paranemine.

Väikeses randomiseeritud, platseebo-kontrollitud uuringu (uuring STEP) 12-nädalases topeltpimedas faasis, talusid 34 enne uuringut hemodünaamiliselt stabiilset patsienti, keda raviti bosentaaniga 125 mg kaks korda päevas vähemalt 16 nädalat, inhaleeritava iloprosti lisamist (kuni 5 mikrogrammi 6 kuni 9 korda päevas ärkveloleku ajal). Keskmine päevas inhaleeritud annus oli 27 mikrogrammi ja keskmine inhalatsioonide arv päevas 5,6. Bosentaani ja iloprosti samaaegselt kasutanud patsientidel olid ägedad kõrvaltoimed sarnased neile, mida oli täheldatud üldisemate kogemuste omandamisel 3. faasi uuringus, kus patsiendid kasutasid ainult iloprosti. Usaldusväärseid järeldusi nende tulemuste seoste kohta ei saa teha, kuna uuringus osalenute arv oli piiratud ning uuringu kestus lühike.

Puuduvad kliiniliste uuringute andmed, mis samal patsiendil otseselt võrdleksid ägedaid hemodünaamilisi reaktsioone pärast iloprosti intravenoosset ja inhaleeritud manustamist. Vaadeldud hemodünaamika viitab ägedale reaktsioonile, kus inhalatsioonravi tagab eelistoime kopsuveresoontele. Iga eraldi inhalatsiooni korral taandub kopsuveresooni laiendav toime ühe kuni kahe tunni jooksul.

Siiski tuleb nende hemodünaamiliste andmete ennustuslikku väärtust lugeda piiratuks, kuna äge reaktsioon ei korreleeru kõikidel juhtudel inhaleeritud iloprosti pikaajalise ravitulemusega.

Efektiivsus pulmonaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel

Randomiseeritud topeltpime multitsentriline platseebokontrolliga III faasi uuring (uuring RRA02997) viidi läbi 203 stabiilse pulmonaalse hüpertensiooniga patsiendiga (iloprosti inhaleerisid: N = 101; platseebo: n = 102). Iloprosti inhalatsioon (või platseebo) lisati patsientide jooksvale ravile, mille hulka võis kuuluda kombinatsioon antikoagulantidest, veresoonte laiendajatest (nt kaltsiumikanali blokaatoritest), diureetikumidest, hapnikust ja digitaalisest, kuid mitte PGI2 (prostatsükliin või selle analoogid). 108 patsiendil oli diagnoositud primaarne pulmonaalne hüpertensioon, 95-l patsiendil sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon, kellest 56-l kaasnes sellega krooniline trombemboolia, 34-l patsiendil sidekoe haigused (sh CREST ja skleroderma) ning 4 oli seotud söögiisu pärssiva ravimiga. 6-minutiline baastaseme käimistest näitas mõõdukat sooritusvõime piiratust: iloprosti grupis oli keskmine vahemaa 332 meetrit (mediaan: 340 meetrit) ja platseebo grupi keskmine oli 315 meetrit (mediaan: 321 meetrit). Iloprosti grupis oli päevase inhalatsioonidoosi mediaan 30 mikrogrammi (vahemikus 12,5...45 mikrogrammi/päevas). Selle uuringu jaoks määratud esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli kombineeritud reaktsiooni kriteerium, mis koosnes sooritusvõime paranemisest (6-minutiline käimistest) 12 nädala pärast vähemalt 10% võrra võrreldes baastasemega ja vähemalt ühe NYHA-klassi paranemine 12 nädala pärast baastasemega võrreldes ning ilma pulmonaalse hüpertensiooni süvenemiseta ega surmata 12 nädala vältel. Iloprosti ravivastuse protsent oli 16,8% (17/101) ja platseebogrupi ravivastuse protsent 4,9% (5/102) (p = 0,007).

Iloprosti grupis suurenes keskmine läbitud vahemaa 6-minutilises käimistestis pärast 12 nädalat ravi 22 meetri võrra (platseebogrupis -3.3 meetrit, ilma puuduvate andmete või surmade tingliku arvestamiseta).

Iloprosti grupis paranes NYHA klass 26% patsientidel (platseebo: 15%) (p = 0,032), ei muutunud 67,7% patsientidel (platseebo: 76%) ja halvenes 6,3% patsientidel (platseebo: 9%).

Invasiivseid hemodünaamilisi parameetreid hinnati baastasemel ja pärast 12 nädalat ravi.

Läbi viidud alagrupi analüüs näitas, et raviefekt võrreldes platseebogrupiga puudus 6-minutilises käimistestis sekundaarse pulmonaalse hüpertensiooniga patsientide alagrupis. 49 primaarse pulmonaalse hüpertensiooniga patsientide alagrupis, kes said iloprosti inhalatsiooniravi 12 nädala jooksul (platseebogrupis 46 patsienti) kasvas keskmine 6-minutilise käimistesti tulemus 44,7 meetri võrra baastasemelt 329 meetrit võrreldes muutusega –7,4 meetrit baastasemelt 324 meetrit platseebogrupis (ilma puuduvate andmete või surmade tingliku arvestamiseta).

Pulmonaalse hüpertensiooniga lastel ei ole Ventavis´i uuringuid läbi viidud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Iloprosti manustamisel inhalatsiooni teel pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidele (iloprosti annus huuliku juures: 5 mikrogrammi) saavutas seerumi tase maksimaalväärtuse 100...200 pikogrammi/ml inhalatsiooniseansi lõpul. See tase langes poolväärtusajaga ligikaudu 5 ja 25 minuti vahel. 30 minuti kuni 1 tunni möödudes inhalatsiooni lõpust muutus iloprost kesksektsioonis tuvastamatuks (kvantifikatsioonipiir 25 pikogrammi/ml).

Jaotumine

Inhalatsioonijärgsed uuringud puuduvad.

Intravenoosse infusiooni järgselt moodustas tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala tervetel vaatlusalustel 0,6...0,8 l/kg. Kogu plasma proteiini poolt seotud iloprosti kogus ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 30...3000 pikogrammi/ml ning moodustab ligikaudu 60%, millest 75% annab albumiin.

Metabolism

Inhalatsioonijärgsed uuringud puuduvad.

Iloprosti metaboliseerumine toimub põhiliselt läbi karboksüüli külgahela ß-oksüdatsiooni. Ainet muutumatul kujul ei väljutata. Põhiliseks metaboliidiks on tetranor-iloprost, mida leidub uriinis vabas ja 4 diastereoisomeerina konjugeeritud vormis. Nagu on näidanud loomkatsed, on tetranor-iloprost farmakoloogiliselt inaktiivne. In vitro uuringute tulemused näitavad, et CYP 450-sõltuval metabolismil on iloprosti biotransformatsioonis vähetähtis osa. Edasised in vitro uuringud viitavad sellele, et iloprosti metabolism kopsudes pärast intravenoosset manustamist ja inhalatsiooni on sarnased.

Eliminatsioon

Inhalatsioonijärgsed uuringud puuduvad.

Normaalse neeru- ja maksafunktsiooniga patsientidel iseloomustab iloprosti intravenoosse infusiooni järgset dispositsiooni enamikul juhtudel kahefaasiline profiil, mis tähendab poolväärtusaegu 3...5 minutit ja 15...30 minutit. Iloprosti kogukliirens on ligikaudu 20 ml/kg/min, mis viitab ka maksavälisele iloprosti metabolismile.

Läbi on viidud massibilansi uuring 3H-iloprostiga tervetel vaatlusalustel. Intravenoosse infusiooni järel moodustas kogu radioaktiivsuse taastumine 81% ning vastavad näitajad uriinis ja roojas olid 68% ja 12%. Metaboliidid elimineeruvad plasmast ja uriinist 2 faasis, mille poolväärtusaegadeks on arvutatud ligikaudu 2 ja 5 tundi (plasma) ning 2 ja 18 tundi (uriin).

Farmakokineetika pärast kasutamist eri nebulisaatoritega

Randomiseeritud, ristuva ülesehitusega uuringus 20 terve noore täiskasvanud mehega uuriti Ventavis'i (5 mikrogrammi iloprosti) inhaleerimise järgset farmakokineetikat I-Neb AAD kasutamisel, võrreldes ProDose (5 -mikrogrammine disk) kasutamisega.

Pärast Ventavis'i inhalatsiooni I-Neb AAD kaudu olid võrreldes nebulisaatori ProDose kasutamisega maksimaalne tase seerumis (Cmax) ja süsteemne kokkupuude (AUC0-t viimane) suuremad ning maksimaalne seerumikontsentratsioon (tmax) saavutati kiiremini. Need farmakokineetilised tulemused kajastavad nende nebulisaatorite veidi erinevaid omadusi in vitro (vt lõik 4.2).

Iloprosti farmakokineetilised parameetrid pärast 5 mikrogrammi iloprosti inhaleerimist

AUC(0-t viimane) = kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala, kui aeg on 0 kuni viimase seerumitaseme mõõtmiseni

CV = variatsioonikordaja

Ravimi omadused patsientidel

Neerufunktsiooni häired

Uuringus iloprosti intravenoosse infusiooniga ilmnes viimases staadiumis neerupuudulikkusega vahelduvat dialüüsiravi saavatel patsientidel oluliselt madalam kliirens (keskmine CL = 5 ± 2 ml/minut/kg), kui neerupuudulikkusega patsientidel, kes ei saanud vahelduvat dialüüsiravi (keskmine CL = 18 ± 2 ml/minut/kg).

Maksafunktsiooni häired

Kuna iloprosti metaboliseeritakse laialdaselt maksa poolt, mõjutavad toimeaine plasmataset maksafunktsiooni muutused. Ühes intravenoosses uuringus saadi tulemused 8 maksatsirroosiga patsiendi kohta. Keskmine iloprosti kliirensi hinnang on 10 ml/minut/kg.

Vanus ja sugu

Vanus ja sugu ei ole iloprosti farmakokineetika suhtes kliiniliselt olulised.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Süsteemne toksilisus

Ägeda toksilisuse uuringutes põhjustasid ühekordsed intravenoossed või peroraalsed iloprosti annused raskeid intoksikatsioonisümptomeid või surma (IV) annustes ligikaudu kaks suurusjärku üle intravenoosse terapeutilise doosi. Arvestades iloprosti kõrget farmakoloogilist aktiivsust ja ravitulemuste saavutamiseks vajalikke absoluutannuseid, ei näita ägeda toksilisuse uuringud kahjuliku toime ohtu inimestele. Nagu oligi oodata prostatsükliinilt, põhjustas iloprost hemodünaamilisi toimeid (veresoonte laienemist, naha punetust, hüpotensiooni, trombotsüütide funktsiooni inhibeerimist, hingamisraskusi) ning üldiseid mürgistusnähte, nagu apaatiat, kõnnakuhäireid ja asendimuutusi.

Kestev iloprosti IV/SC infusioon kuni 26 nädala vältel annustes, mis ületasid inimese süsteemset raviekspositsiooni 14...47 korda (plasmataseme alusel), ei põhjustanud närilistel ja mittenärilistel mistahes organitoksilisust. Ilmnesid ainult oodatud farmakoloogilised toimed, nagu hüpotensioon, naha punetus, düspnoe ja suurenenud soolte liikuvus.

Cmax väärtuse põhjal rottidel ületas neis parenteraalsetes uuringutes süsteemne ekspositsioon ligikaudu 3,5 korda maksimaalse võimaliku inhalatsioonijärgse ekspositsiooni. Kõrgeim saavutatud doos 48,7 mikrogrammi/kg/päevas oli samuti “tasemeks ilma märgatavate kahjulike nähtudeta” (NOAEL - no observed adverse effect level), mis määrati inhalatsiooni toksilisuse uuringutes rottidel kuni 26 nädala vältel. Inhalatsioonijärgselt ületas AUC väärtustel põhinev süsteemne ekspositsioon rottidel vastava raviekspositsiooni inimpatsientidel ligikaudu 13 korda.

Genotoksiline potentsiaal, tumorigeensus

In vitro (bakterite, imetajarakkudega, inimese lümfotsüütidega) ja in vivo uuringud (mikronukleuse test) genotoksilise toime kohta ei ole näidanud mutageenset potentsiaali.

Rottidel ja hiirtel läbi viidud tumorigeensuse uuringud ei ole näidanud iloprosti tumorigeenset potentsiaali.

Reproduktsioonitoksilisus

Embrüo ja loote toksikoloogilistes uuringutes rottidel põhjustas kestev intravenoosne iloprosti manustamine annusest sõltumata mõningatel loodetel/vastsündinutel esikäppade üksikute lülide anomaaliaid.

Neid muutusi ei loeta tõelisteks teratogeenseteks toimeteks, vaid nad on tõenäoliselt seotud iloprosti poolt indutseeritud kasvupidurdusega hilises organogeneesis, mis on tingitud loote ja platsenta hemodünaamilistest muutustest. Võrdlevates embrüotoksilisuse uuringutes küülikutel ja ahvidel selliseid arvulisi anomaaliad ega teisi tõsiseid struktuurseid ebanormaalsusi ei ilmnenud.

Rottidel registreeriti äärmiselt väikeste iloprosti koguste sattumist piima.

Kohalik talutavus, kontaktsensibilisatsioon ja antigeenne potentsiaal

Inhalatsiooniuuringutes rottidel ei põhjustanud iloprosti manustamine kontsentratsioonil 20 mikrogrammi/ml kuni 26 nädala jooksul hingamistee alumises ja ülemises osas mistahes kohalikke ärritusi.

Dermaalse sensibilisatsiooni (maksimeerimistest) ja antigeensuse uuringud merisigadel ei näidanud sensibiliseerivat potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

trometamool

etanool 96 %

naatriumkloriid

vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml-sed ampullid, värvitust I tüüpi klaasist, sisaldavad 1 ml nebuliseeritavat lahust, märgistatud kahe värvilise rõngaga (valge-kollane).

3 ml-sed ampullid, värvitust I tüüpi klaasist, sisaldavad 2 ml nebuliseeritavat lahust, märgistatud kahe värvilise rõngaga (valge-roosa).

1 ml nebuliseeritavat lahust:

Pakendid sisaldavad 30 või 168 ampulli.

2 ml nebuliseeritavat lahust:

Pakendid sisaldavad 30, 90, 100 või 300 ampulli.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga inhalatsiooniseansi jaoks tuleb nebulisaatori ravimikambrisse viia vahetult enne kasutamist ühe avatud Ventavis´i ampulli kogu sisu.

Iga inhalatsiooniseansi järel tuleb nebulisaatorisse jäänud lahusejäägid hävitada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer Schering Pharma AG

D-13342 Berlin

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/03/255/001

EU/1/03/255/002

EU/1/03/255/003

EU/1/03/255/004

EU/1/03/255/005

EU/1/03/255/006

EU/1/03/255/007

EU/1/03/255/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 16. september 2003

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 16. september 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu/.