Vfend - Vfend toote info LISA I
Artikli sisukord
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
VFEND 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga tablett sisaldab 50 mg vorikonasooli.
Abiaine: laktoosmonohüdraat 63,42 mg
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Valge kuni valkjas ümmargune tablett, tableti ühele küljele on pressitud tekst “Pfizer” ja teisele küljele
“VOR50”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Vorikonasool on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud järgmistel
juhtudel:
Invasiivse aspergilloosi ravi.
Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel.
Flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravis (sealhulgas C. krusei
poolt põhjustatud infektsioonid).
Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.
VFEND’i tuleb peamiselt manustada nõrgestatud patsientidele, kellel on progresseeruvad ja
eluohtlikud infektsioonid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
VFEND’i õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta vähemalt üks tund enne või vähemalt üks tund
pärast sööki.
Enne ravi alustamist ja vorikonasoolravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide
häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).
VFEND on saadaval ka 200 mg polümeerikattega tablettidena, 200 mg infusioonilahuse pulbrina ja 40
mg/ml suukaudse suspensiooni pulbrina.
Kasutamine täiskasvanutel
Ravi vorikonasooliga alustatakse kas intravenoosse või suukaudse küllastusannusega, et saavutada
juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikanasooli
kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget biosaadavust (96%; vt lõik 5.2) võib kliinilise
vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.
Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:
Intravenoosne Suukaudne
Patsiendid kehakaaluga
40 kg ja rohkem
Patsiendid kehakaaluga
alla 40 kg
Küllastusannus
(esimesed 24 h)
6 mg/kg iga 12 h järel
(esimese 24 h jooksul)
400 mg iga 12 h järel
(esimese 24 h jooksul)
200 mg iga 12 h järel
(esimese 24 h jooksul)
Säilitusannus
(pärast esimest 24 h)
4 mg/kg kaks korda
ööpäevas
200 mg kaks korda
ööpäevas
100 mg kaks korda
ööpäevas
Annuse kohandamine
Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks
korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel haigetel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks
korda ööpäevas.
Juhul, kui haige ei talu ravi nii suurte annustega, vähendatakse ööpäevaseid annuseid järk-järgult 50
mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg-ni kaks korda ööpäevas alla
40 kg kaaluvatel haigetel).
Kui vorikonasooli säilitusannust tõstetakse suukaudsel manustamisel 200 mg-lt 400 mg-ni kaks korda
ööpäevas (alla 40 kg kaaluvatel haigetel 100 mg-lt 200 mg-ni kaks korda ööpäevas), võib jätkata
fenütoiini kasutamist koos vorikonasooliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Kui vorikonasooli säilitusannust tõstetakse suukaudsel manustamisel 200 mg-lt 350 mg-ni kaks korda
ööpäevas (alla 40 kg kaaluvatel haigetel 100 mg-lt 200 mg-ni kaks korda ööpäevas), võib jätkata
rifabutiini kasutamist koos vorikonasooliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Efavirensit võib manustada koos vorikonasooliga kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400
mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas.
Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Ravi tuleb patsientide kliinilise ja mükoloogilise vastuse alusel määrata lühima vajaliku kestusega.
Üle 6 kuu kestva pikaajalise ravi puhul tuleb hoolikalt hinnata kasu-riski suhet. Vaata lõik 4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel (Dermatoloogilised reaktsioonid) ja lõik 5.1
Farmakodünaamilised omadused (Ravi kestus).
Kasutamine eakatel patsientidel
Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Kasutamine neerukahjustuse korral
Neerufunktsiooni langus ei mõjuta oluliselt suukaudselt manustatud vorikonasooli farmakokineetikat.
Seetõttu ei ole vaja mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega haigetel vorikonasooli suukaudseid
annuseid kohandada (vt lõik 5.2).
Vorikonasooli kliirens hemodialüüsil on 121 ml/min. Neljatunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii
palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.
Kasutamine maksakahjustuse korral
Ägeda maksakahjustuse korral, mille väljenduseks on maksaensüümide (ALAT, ASAT) aktiivsuse
tõus vereseerumis, ei ole vaja vorikonasooli annuseid kohandada (soovitatav on jätkata
maksafunktsiooni teste ensüümide aktiivsuse edasist võimalikku tõusu silmas pidades).
Kerge või mõõduka maksatsirroosiga haigetel (Child-Pugh klassifikatsiooni A ja B klass) on
soovitatav kasutada VFEND’i standardseid küllastusannuseid, kuid säilitusannust vähendada poole
võrra (vt lõik 5.2).
Raskekujulise maksatsirroosiga haigetel (Child-Pugh klassifikatsiooni C klass) ei ole VFEND’iga
uuringuid tehtud.
VFEND’i kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja
maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nagu näiteks ikterust, seetõttu tohib raske maksapuudulikkusega
haigetel VFEND’i kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud
ohud. Maksapuudulikkusega haigeid tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik
4.8).
Kasutamine lastel
VFEND’i ei soovitata kasutada alla 2-aastastel lastel ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete
tõttu (vt ka lõigud 4.8 ja 5.1).
Soovitatav säilitusravi annustamisskeem 2...<12-aastastel lastel on järgmine:
Veenisisene* Suukaudne**
Küllastusannus
Suukaudset ega veenisisest küllastusannust ei soovitata manustada.
Säilitusannus
7 mg/kg kaks korda ööpäevas 200 mg kaks korda ööpäevas
* Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 82 immuunpuudulikkusega patsiendil vanuses
2...<12 aastat.
** Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 47 immuunpuudulikkusega patsiendil vanuses
2...<12 aastat.
Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...<12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).
Lastele soovitatavad annused põhinevad uuringutel, milles VFEND’i manustati pulbrina suukaudse
suspensiooni valmistamiseks. Suukaudse suspensiooni valmistamiseks kasutatava pulbri ja tablettide
bioekvivalentsust lastel ei ole uuritud. Arvestades eeldatavat piiratud seedetraktist läbimineku aega
lastel võib tablettide imendumine lastel täiskasvanute omast erineda. Seetõttu soovitatakse
2...<12-aastastel lastel kasutada suukaudset suspensioonpreparaati.
Noorukid (12...16-aastased): annused on samad, mis täiskasvanutel.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
VFEND’i kasutamine koos ensüümsüsteem CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimitega (näiteks
terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid või kinidiin) on vastunäidustatud, sest nimetatud ravimite
plasmakontsentratsiooni tõus võib viia QTc intervalli pikenemisele ja harvadel juhtudel ka torsade de
pointes’i tüüpi arütmiale (vt lõik 4.5).
VFEND’i kasutamine koos rifampitsiini, karbamasepiini ja fenobarbitaaliga on vastunäidustatud, sest
nimetatud ravimid võivad oluliselt vähendada vorikonasooli plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).
VFEND’i kasutamine koos suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas ) on
vastunäidustatud, sest ritonaviir vähendab selles annuses oluliselt vorikonasooli
plasmakontsentratsiooni tervetel katseisikutel (vt lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).
Kasutamine koos ensüümsüsteem CYP3A4 poolt metaboliseeritavate tungaltera alkaloididega
(ergotamiin, dihüdroergotamiin) on vastunäidustatud, sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni
tõus võib viia ergotismile (vt lõik 4.5).
Vorikonasooli kasutamine koos siroliimusega on vastunäidustatud, sest vorikonasool võib oluliselt
suurendada siroliimuse plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).
Vorikonasooli ja naistepuna samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkus: VFEND’i väljakirjutamisse patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus teiste
asoolrühma seentevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt ka lõik 4.8).
Süda ja veresooned:
Mõnede asoolide, sealhulgas vorikonasooli kasutamist on seostatud QT intervalli pikenemisega.
Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel
patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid nagu kardiotoksiline kemoteraapia,
kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite tarvitamine, mis võisid kõrvaltoime
tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad
potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid:
kaasasündinud või omandatud QT intervalli pikenemine
kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral
siinusbradükardia
sümptomaatilised arütmiad
samaaegne ravimite tarvitamine, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli.
Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired
nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel
tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate
vorikonasooli annuste mõju QT intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle
potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).
Hepatotoksilisus: Kliinilistes uuringutes on VFEND’i kasutamisel aeg-ajalt täheldatud tõsist
maksakahjustust (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiiti, kolestaasi ja fulminantse kuluga
maksapuudulikkust, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on
olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega).
Mööduva iseloomuga maksakahjustust, mille kliiniliseks väljenduseks on olnud hepatiit ja ikterus, on
täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksatalitluse häired
on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandarenedes ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).
Maksafunktsiooni jälgimine: Patsiente, kellel alustatakse ravi vorikonasooliga ja/või kellel ravi ajal
VFEND’iga täheldatakse kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides, tuleb tõsise maksakahjustuse
tekke võimalust silmas pidades hoolikalt jälgida. Patsientidel tuleb kontrollida maksafunktsiooni
laboratoorseid näitajaid (eriti olulised on maksafunktsiooni testid ja vere bilirubiinisisalduse
määramine). Juhul, kui patsiendil ilmnevad VFEND’i kasutamise ajal maksakahjustusele viitavad
kliinilised nähud, tuleb tõsiselt kaaluda ravi katkestamise vajadust. Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii
lastel kui ka täiskasvanutel.
Nägemisega seotud kõrvaltoimed: Raporteeritud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele,
sealhulgas ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilli ödeem (vt lõik 4.8).
Renaalsed kõrvaltoimed: Raskes üldseisundis haigetel on VFEND-ravi korral täheldatud ägedat
neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad haiged paralleelselt ka muid nefrotoksilisi
ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele
(vt lõik 4.8).
Neerufunktsiooni jälgimine: Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb haigeid jälgida,
sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi
kreatiniinisisaldust.
Pankrease funktsiooni jälgimine: patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid
(näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon (HSCT)), tuleb ravi ajal
VFEND’iga hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras tuleb jälgida amülaasi- või lipaasi aktiivsust
seerumis.
Dermatoloogilised kõrvaltoimed: Harva on patsientidel VFEND-ravi ajal tekkinud eksfoliatiivsed
nahareaktsioonid nagu näiteks Stevens-Johnsoni sündroom. Kui vorikonasoolravi ajal ilmneb
nahalööve, tuleb haiget hoolikalt jälgida ja nahalööbe progresseerumisel ravi katkestada.
Lisaks sellele on VFEND’i seostatud fototoksilisuse ja pseudoporfüüriaga. Patsientidel soovitatakse
ravi ajal VFEND’iga vältida intensiivset ja pikaajalist kokkupuudet päikesevalgusega ning kasutada
vajadusel kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi. Fototoksilisuse ja lisariskiteguritega, sealhulgas
immunosupressiooniga patsientidel on pikaajalise ravi jooksul teatatud naha skvamoosrakulisest
vähist. Seetõttu peavad arstid kaaluma vajadust piirata kokkupuudet VFEND’iga (vt lõik 4.2) ja lõik
5.1 Farmakodünaamilised omadused (Ravi kestus). Kui patsiendil tekib nahakahjustus, mis vastab
skvamoosrakulisele vähile, tuleb kaaluda ravi katkestamist VFEND’iga.
Kasutamine lastel: Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel pole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1).
Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel ja vanematel lastel. Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii
lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...<12-aastastel lastel, kellel on
malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli
manustada intravenoosselt.
Fenütoiin (CYP2C9 poolt metaboliseeritav ravim ja tugev CYP450 indutseerija): Fenütoiini
kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini
ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu ületab
võimalikud ohud (vt lõik 4.5).
Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija): Rifabutiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav
hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid
(näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui
sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).
Metadoon (CYP3A4 substraat): samaaegsel manustamisel koos vorikonasooliga on soovitatav
metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc pikenemise, sage jälgimine, sest
metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli samaaegse manustamise järgselt. Vajalikuks
võib osutuda metadooniannuse vähendamine (vt lõik 4.5).
Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat): Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise
struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate opiaatide (näiteks sulfentaniil) manustamisel koos
vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5).
Avaldatud sõltumatus uuringus pikenes alfentaniili toime neli korda, kui alfentaniili manustati koos
vorikonasooliga. Vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine põhjustas fentanüüli keskmise
kõveraaluse pindala (AUC0–∞) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks opiaatide kõrvalnähtude
sage jälgimine (sh pikem hingamise jälgimise periood).
Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat): oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu
metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid
manustatakse koos vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda opiaatidega seotud kõrvalnähtude sage
jälgimine (vt lõik 4.5).
Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor): suukaudse vorikonasooli ja flukonasooli
manustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) ja
annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUCτ) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja
flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud.
Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse
järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5).
Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat): Vorikonasooli manustamist
koos väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just kasu/riski suhte
hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõik 4.5, suuremate annuste kohta vt lõik 4.3).
Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat): vorikonasooli samaaegsel
manustamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja
efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat): Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei
ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni.
Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5).
VFEND’i tabletid sisaldavad abiainena laktoosi, seetõttu ei tohi neid kasutada patsiendid, kellel on
tegemist päriliku galaktoosi talumatusega, Lappi laktaasivaegusega või glükoosi-galaktoosi
malabsorptsioonisündroomiga.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kui pole märgitud teisiti, on ravimite koostoimeuuringud läbi viidud tervetel vabatahtlikel täisealistel
meestel plasma vorikonasooli püsikontsentratsiooni staadiumis, manustades VFEND’i annuses 200
mg kaks korda ööpäevas. Saadud andmed võib üle kanda ka teistele populatsioonigruppidele ja
muudele manustamisviisidele.
Käesolevas lõigus on ära toodud teiste samaaegselt kasutatavate ravimite mõju vorikonasoolile,
vorikonasooli mõju teistele samaaegselt kasutatavatele ravimitele ja mõlemasuunalised koostoimed.
Kahes esimeses lõigus toodud koostoimed on esitatud järgmises järjestuses: ravimid, mille
kooskasutamine on vastunäidustatud; koostoimed, mis nõuavad annuse vähendamist ja patsiendi
hoolikat kliinilist ja/või laboratoorset jälgimist; ning lõpuks koostoimed, mille korral ei esine küll
tõsist farmakokineetilist interaktsiooni, kuid mis võivad siiski pakkuda teatavat kliinilist huvi.
Teiste ravimite mõju vorikonasoolile
Vorikonasooli metaboliseeritakse tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4
poolt. Antud isoensüümide funktsiooni pärssivad või indutseerivad ravimid võivad vorikonasooli
plasmakontsentratsiooni vastavalt kas suurendada või vähendada.
Rifampitsiin (CYP450 indutseerija): Rifampitsiin annuses 600 mg üks kord ööpäevas vähendas
vorikonasooli maksimaalset plasmakontsentratsiooni (Cmax) ja kontsentratsioonikõvera alust pindala
(AUCτ) vastavalt 93% ja 96%. Rifampitsiini ja vorikonasooli kooskasutamine on vastunäidustatud (vt
lõik 4.3).
Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat):
Suukaudse vorikonasooli (200 mg kaks korda ööpäevas) ja suukaudse ritonaviiri suure annuse (400
mg) ning väikese annuse (100 mg) koosmanustamise toimeid uuriti tervetel vabatahtlikel kahes eraldi
uuringus. Ritonaviir suures annuses (400 mg kaks korda ööpäevas) vähendas suukaudselt manustatud
vorikonasooli tasakaaluoleku Cmax-i ja AUC-d keskmiselt 66% ja 82%, samal ajal kui ritonaviir
väikeses annuses (100 mg kaks korda ööpäevas) vähendas vorikonasooli Cmax-i ja AUC-d keskmiselt
vastavalt 24% ja 39%. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud oluliselt ritonaviiri keskmist Cmax-i ja
AUC-d suure annuse manustamise uuringus, siiski täheldati väikese annuse ritonaviiriga tehtud
koostoimete uuringus ritonaviiri tasakaaluoleku Cmax-i ja AUC vähest vähenemist keskmiselt
vastavalt 25% ja 13%. Igas ritonaviiri koostoime uuringus oli üks isik, kellel vorikonasooli tase tõusis.
Vorikonasooli ja suure annuse ritonaviiri (400 mg kaks korda ööpäevas) koosmanustamine on
vastunäidustatud. Vorikonasooli ja väikese annuse ritonaviiri (100 mg kaks korda ööpäevas)
koosmanustamist tuleb vältida, kui just kasu/riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist
(vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Karbamasepiin ja fenobarbitaal (tugevad CYP450 indutseerijad): Ehkki vastavaid uuringuid pole läbi
viidud, võib suure tõenäosusega oletada, et karbamasepiin ja fenobarbitaal vähendavad oluliselt
vorikonasooli plasmakontsentratsiooni. Vorikonasooli samaaegne manustamine koos karbamasepiini
ja/või fenobarbitaaliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Tsimetidiin (mittespetsiifiline CYP450 inhibiitor ja maomahla happesust vähendav ravim):
Tsimetidiin annuses 400 mg kaks korda ööpäevas suurendas vorikonasooli Cmax-i ja AUCτ -d vastavalt
18% ja 23%. Kasutamisel koos tsimetidiiniga ei ole vaja vorikonasooli annust kohandada.
Ranitidiin (maomahla happesust vähendav ravim): Ranitidiin annuses 150 mg kaks korda ööpäevas ei
avaldanud erilist mõju vorikonasooli Cmax-le ja AUCτ -le.
Makroliidid (antibiootikumid): Erütromütsiin (CYP3A4 inhibiitor) annuses 1 g kaks korda ööpäevas ja
asitromütsiin annuses 500 mg üks kord ööpäevas ei avaldanud erilist mõju vorikonasooli Cmax-le ja
AUCτ -le.
Naistepuna (CYP450 ja P-glükoproteiini indutseerija): tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises
uuringus ilmnes esialgu naistepuna lühiajaline pärssiv toime, millele järgnes vorikonasooli
metabolismi indutseerimine. Pärast 15 päeva kestnud ravi naistepunaga (300 mg kolm korda
ööpäevas) vähenes vorikonasoolisisaldus plasmas ühekordse 400 mg annuse manustamise järgselt
40…60%. Seetõttu vorikonasooli ja naistepuna samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõiku
4.3).
Vorikonasooli mõju teistele ravimitele
Vorikonasool pärsib tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 aktiivsust.
Seetõttu suurendab vorikonasool suure tõenäosusega antud CYP450 isoensüümide poolt
metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni.
Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis
pikendavad teadaolevalt QT-intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool tõstab CYP3A4
isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid,
pimosiid) plasmatasemeid, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3).
Terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid ja kinidiin (CYP3A4 poolt metaboliseeritavad ravimid):
Ehkki vastavaid uuringuid ei ole läbi viidud, on vorikonasooli manustamine koos terfenadiini,
astemisooli, tsisapriidi, primosiidi ja kinidiiniga vastunäidustatud, sest nimetatud ravimite
plasmakontsentratsiooni tõus võib viia QTc intervalli pikenemisele ja harvadel juhtudel ka torsade de
pointes’i tüüpi arütmiale (vt lõik 4.3).
Siroliimus (CYP3A4 poolt metaboliseeritav ravim): Vorikonasool suurendas siroliimuse (2 mg-se
ühekordse annuse korral) Cmax-i ja AUCτ-d vastavalt 556% ja 1014% võrra. Vorikonasooli ja
siroliimuse kooskasutamine on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Tungaltera alkaloidid (CYP3A4 poolt metaboliseeritavad ravimid): Ehkki vastavaid uuringuid ei ole
läbi viidud, võib vorikonasool suurendada tungaltera alkaloidide (ergotamiini ja dihüdroergotamiini)
plasmakontsentratsiooni, mis võib viia ergotismile. Vorikonasooli ja tungaltera alkaloidide
kooskasutamine on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat): Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei
ole soovitatav kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni (vt lõik 4.4).
Tsüklosporiin (CYP3A4 poolt metaboliseeritav ravim): Stabiilses üldseisundis siirdatud neeruga
patsientidel suurendas vorikonasool tsüklosporiini Cmax-i ja AUCτ-d vastavalt 13% ja 70% võrra. Kui
tsüklosporiinravi saavatel patsientidel on vaja alustada ravi vorikonasooliga, on soovitatav kasutatavat
tsüklosporiini annust poole võrra vähendada ja hoolikalt jälgida tsüklosporiini
plasmakontsentratsiooni. Tsüklosporiini liiga kõrge sisaldus plasmas võib viia neerukahjustustele.
Vorikonasoolravi lõpetamisel tuleb tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni hoolikalt jälgida ja
vajadusel tsüklosporiini annust uuesti suurendada.
Metadoon (CYP3A4 substraat): Isikutel, kes said säilitusannuses metadooni (32100 mg üks kord
päevas), suurendas samaaegne suukaudne vorikonasooli manustamine (400 mg kaks kord päevas 1
päeva jooksul, edasi 200 mg kaks korda päevas nelja päeva jooksul) farmakoloogiliselt aktiivse Rmetadooni
Cmax-i ja AUC-d vastavalt 31% ja 47% võrra, samal ajal suurenesid S-enantiomeeri Cmax ja
AUC vastavalt umbes 65% ja 103% võrra. Vorikonasooli plasmakontsentratsioonid olid metadooni
samaaegsel manustamisel võrreldavad vorikonasooli tasemetega (varasemad andmed) tervetel isikutel,
kes samaaegselt ei kasutanud muid ravimeid. Koosmanustamisel on soovitatav metadooni suurenenud
plasmakontsentratsiooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, kaasa arvatud QT pikenemise, sage
jälgimine. Vajalikuks võib osutuda metadooniannuse vähendamine.
Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat): Vorikonasooli suukaudne manustamine
püsikontsentratsiooni staadiumis suurendas alfentaniili ühekordse annuse AUCτ-d kuus korda.
Alfentaniili ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate opiaatide
(näiteks fentanüül ja sulfentaniil) manustamisel koos vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste
vähendamist (vt lõik 4.4).
Fentanüül (CYP3A4 substraat): avaldatud sõltumatus uuringus põhjustas samaaegne vorikonasooli (1.
päeval iga 12 tunni kohta 400 mg, seejärel 2. päeval iga 12 tunni kohta 200 mg) ja veenisiseselt
üksikannusena fentanüüli (5 μg/kg) kasutamine fentanüüli keskmise AUC0–∞ suurenemise 1,34 korda
(vahemikus 1,12…1,60 korda). Kui vorikonasooli manustatakse koos fentanüüliga, siis on soovitatav
patsientide pikendatud ning sage jälgimine hingamisfunktsiooni halvenemise ja muude fentanüüliga
seotud kõrvalnähtude suhtes ja vajaduse korral fentanüüli annust vähendada.
Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat): sõltumatus avaldatud uuringus põhjustas mitmekordne
vorikonasooli (1. päeval iga 12 tunni kohta 400 mg, seejärel 2. ja 4. päeval 200 mg iga 12 tunni kohta)
suukaudne manustamine koos oksükodooniga (10 mg ühe suukaudse annusena 3. päeval) oksükodooni
keskmise Cmax-i ja AUC0–∞ suurenemist vastavalt 1,7 (vahemikus 1,4…2,2 korda) ning 3,6 korda
(vahemikus 2,7…5,6 korda). Keskmine oksükodooni eliminatsiooni poolväärtusaeg suurenes samuti
2,0 korda (vahemikus 1,4…2,5 korda). Ravi ajal vorikonasooliga võib olla vajalik vähendada
oksükodooni ja teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate pikatoimeliste opiaatide (nt hüdrokodooni)
annust, et vältida opioididega seotud kõrvalnähte. Soovitatav on oksükodooni ja teiste CYP3A4 kaudu
metaboliseeritavate pikatoimeliste opiaatide kõrvalnähtude pikendatud ja sage jälgimine.
Takroliimus (CYP3A4 poolt metaboliseeritav ravim): Vorikonasool suurendas takroliimuse (0,1
mg/kg ühekordse annuse korral) Cmax-i ja AUCτ-d (plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala kuni
viimase mõõdetava väärtuseni) vastavalt 117% ja 221% võrra. Kui takroliimusravi saavatel
patsientidel on vaja alustada ravi vorikonasooliga, on soovitatav kasutatavat takroliimuse annust
vähendada kolmandikuni esialgsest annusest ja hoolikalt jälgida takroliimuse plasmakontsentratsiooni.
Takroliimuse liiga kõrge sisaldus plasmas võib viia neerukahjustustele. Vorikonasoolravi lõpetamisel
tuleb takroliimuse plasmakontsentratsiooni hoolikalt jälgida ja vajadusel takroliimuse annust uuesti
suurendada.
Suukaudsed antikoagulandid:
Varfariin (CYP2C9 poolt metaboliseeritav ravim): Vorikonasooli (300 mg kaks korda ööpäevas) ja varfariini (30 mg üks kord ööpäevas) kooskasutamine pikendas protrombiini aega 93% võrra. Kui vorikonasooli ja varfariini on vaja samaaegselt kasutada, tuleb hoolikalt jälgida protrombiini aega.Teised suukaudsed antikoagulandid nagu näiteks fenprokumoon, atsenokumarool (CYP2C9 ja
CYP3A4 poolt metaboliseeritavad ravimid): Ehkki vastavaid uuringuid pole läbi viidud, võib
vorikonasool suurendada kumariinide plasmakontsentratsiooni ja pikendada protrombiini aega. Kui
kumariine kasutavale patsientidele on vaja manustada vorikonasooli, tuleb hoolikalt jälgida
protrombiini aega ja suukaudsete antikoagulantide annust vajadusel kohandada.
Sulfanüüluurea preparaadid (CYP2C9 poolt metaboliseeritavad ravimid): Ehkki vastavaid uuringuid
pole läbi viidud, võib vorikonasool suurendada sulfanüüluurea preparaatide (tolbutamiid, glipisiid ja gliburiid) plasmakontsentratsiooni ja põhjustada hüpoglükeemiat. Sulfanüüluurea preparaatide ja vorikonasooli kooskasutamisel tuleb hoolikalt jälgida vere glükoosisisaldust.
Statiinid (CYP3A4 poolt metaboliseeritavad ravimid): Ehkki kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud, on
in vitro uuringutes leitud, et vorikonasool pärsib lovastatiini metabolismi inimese maksa
mikrosoomides. Seetõttu võib oletada, et vorikonasool suurendab CYP3A4 ensüümsüsteemi poolt
metaboliseeritavate statiinide plasmakontsentratsiooni. Statiinide ja vorikonasooli kooskasutamisel on
soovitatav statiini annust kohandada. Statiinide liiga suur plasmakontsentratsioon võib põhjustada
rabdomüolüüsi.
Bensodiasepiinid (CYP3A4 poolt metaboliseeritavad ravimid): Ehkki kliinilisi uuringuid ei ole läbi
viidud, on in vitro uuringutes leitud, et vorikonasool pärsib midasolaami metabolismi inimese maksa
mikrosoomides. Seetõttu võib oletada, et vorikonasool suurendab CYP3A4 ensüümsüsteemi poolt
metaboliseeritavate bensodiasepiinide (midasolaami ja triasolaami) plasmakontsentratsiooni ja võib
pikendada nende sedatiivset toimet. Bensodiasepiinide ja vorikonasooli kooskasutamisel on soovitatav
bensodiasepiini annust kohandada.
Vinka alkaloidid (CYP3A4 poolt metaboliseeritavad ravimid): Ehkki vastavaid uuringuid ei ole läbi
viidud, võib vorikonasool suurendada Vinka alkaloidide (vinkristiini ja vinblastiini)
plasmakontsentratsiooni, mis võib viia neurotoksilisusele.
Prednisoloon (CYP3A4 poolt metaboliseeritav ravim): Vorikonasool suurendas prednisolooni (60 mgse
ühekordse annuse korral) Cmax-i ja AUCτ-d vastavalt 11% ja 34% võrra. Prednisolooni ja
vorikonasooli kooskasutamisel ei ole vaja prednisolooni annust kohandada.
Digoksiin (P-glükoproteiini poolt vahendatud transport): Vorikonasool ei avaldanud erilist mõju
digoksiini (0,25 mg-se ühekordse annuse korral) Cmax-ile ja AUCτ-le.
Mukofenoolhape (UDP-glüküronüül transferaasi poolt metaboliseeritav ravim): Vorikonasool ei
avaldanud erilist mõju mukofenoolhappe (1 g-se ühekordse annuse korral) Cmax-ile ja AUCτ-le.
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d; CYP2C9 substraadid: vorikonasool suurendas
ibuprofeeni (400 mg ühekordse annusena) Cmax-i ja AUC-d vastavalt 20% ja 100% võrra.
Vorikonasool suurendas diklofenaki (50 mg ühekordse annusena) Cmax-i ja AUC-d vastavalt 114% ja
78% võrra. Soovitatav on patsiente MSPVA-de kõrvaltoimete ja toksilisuse suhtes hoolikalt jälgida.
Vajaduse korral tuleb MSPVA-de annust kohandada.
Kahesuunalised koostoimed
Fenütoiin (CYP2C9 poolt metaboliseeritav ravim ja tugev CYP450 indutseerija): Vorikonasooli ja
fenütoiini samaaegset kasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui sellest saadav potentsiaalne
kasu ületab võimalikud ohud.
Fenütoiin annuses 300 mg üks kord ööpäevas vähendas vorikonasooli Cmax-i ja AUCτ -d vastavalt 49%
ja 60%. Vorikonasool annuses 400 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2) suurendas fenütoiini (300 mg
üks kord ööpäevas) Cmax-i ja AUCτ -d vastavalt 67% ja 81%. Fenütoiini ja vorikonasooli
kooskasutamisel tuleb hoolikalt jälgida fenütoiini plasmakontsentratsiooni. Fenütoiini võib manustada koos vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust on tõstetud 5
mg/kg-ni kaks korda ööpäevas intravenoosse või 200 mg-lt 400 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse
manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel, vt
lõik 4.2).
Rifabutiin (CYP450 indutseerija): Vorikonasooli ja rifabutiini samaaegset kasutamist tuleks vältida
välja arvatud juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud.
Rifabutiin annuses 300 mg üks kord ööpäevas vähendas vorikonasooli (annuse 200 mg kaks korda
ööpäevas korral) Cmax-i ja AUCτ-d vastavalt 69% ja 78%. Rifabutiini manustamisel koos
vorikonasooliga annuses 350 mg kaks korda ööpäevas, olid vorikonasooli Cmax-i ja AUCτ väärtused
vastavalt 96% ja 68% võrreldes väärtustega, mida täheldati vorikonasooli üksinda manustamisel
annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Vorikonasooli annuse korral 400 mg kaks korda ööpäevas olid
vorikonasooli Cmax-i ja AUCτ väärtused vastavalt 104% ja 87% võrra suuremad kui vorikonasooli
üksinda manustamisel annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Vorikonasool annuses 400 mg kaks
korda ööpäevas suurendas rifabutiini Cmax-i ja AUCτ -d vastavalt 195% ja 331%.
Kui rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamine on õigustatud, siis võib vorikonasooli säilitusannust
tõsta 5 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas intravenoosse või 200 mg-lt 350 mg-le kaks korda ööpäevas
suukaudse manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel
patsientidel, vt lõik 4.2). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamisel on soovitatav hoolikalt jälgida
vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit).
Omeprasool (CYP2C19 inhibiitor; CYP2C19 ja CYP3A4 poolt metaboliseeritav ravim): Omeprasool
annuses 40 mg üks kord ööpäevas suurendas vorikonasooli Cmax-i ja AUCτ -d vastavalt 15% ja 41%.
Omperasooli ja vorikonasooli kooskasutamisel ei ole vaja vorikonasooli annust kohandada.
Vorikonasool suurendas omeprasooli Cmax-i ja AUCτ -d vastavalt 116% ja 280%. Kui omeprasoolravi
saaval patsiendil on vaja alustada ravi vorikonasooliga, on soovitatav omeprasooli annust poole võrra
vähendada.Vorikonasool võib pärssida ka teiste CYP2C19 ensüümsüsteemi poolt metaboliseeritavate
prootonpumba inhibiitorite metabolismi.
Suukaudsed rasestumisvastased vahendid: samaaegne vorikonasooli ja suukaudse rasestumisvastase
vahendi (1 mg noretisterooni ja 0,035 mg etinüülöstradiooli, üks kord päevas) manustamine tervetele
naissoost katseisikutele põhjustas etinüülöstradiooli (vastavalt 36% ja 61%) ja noretisterooni (vastavalt
15% ja 53%) Cmax-i ja AUC suurenemist.
Vorikonasooli Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 14% ja 46%. On oodatav, et vorikonasooli tasemed
pöörduvad tagasi standardsetele tasemetele pillivaba nädala jooksul. Kuna noretisterooni ja
etinüülöstradiooli suhe jäi samaks koostoime ajal vorikonasooliga, ei mõjuta see ilmselt nende
rasestumisvastast aktiivsust. Kuigi kliinilises koostoimete uuringus ei esinenud hormoonidega seotud
kõrvaltoimete sageduse suurenemist, võivad kõrgemad östrogeeni- ja progestageenitasemed
põhjustada iiveldust ja menstruaalhäireid.
Suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, mis sisaldavad muid annuseid kui 1 mg noretisterooni ja
0,035 mg etinüülöstradiooli, ei ole uuritud.
Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor): suukaudse vorikonasooli (1. päeval iga 12
tunni kohta 400 mg, seejärel 2,5 päeva jooksul iga 12 tunni kohta 200 mg) ja suukaudse flukonasooli
(1. päeval 400 mg, seejärel 4 päeva jooksul iga 24 tunni kohta 200 mg) koosmanustamine 8 tervele
mehele põhjustas vorikonasooli Cmax-i ja AUCτ suurenemist keskmiselt vastavalt 57% (90%
usaldusvahemik: 20% ja 107%) ja 79% (90% usaldusvahemik: 40% ja 128%). Vorikonasooli ja
flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud.
Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse
järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5).
Retroviiruse vastased ravimid:
Indinaviir (CYP3A4 inhibiitor ja selle poolt metaboliseeritav ravim): Indinaviir annuses 800 mg kolm
korda ööpäevas ei avaldanud erilist mõju vorikonasooli Cmax-le, Cmin-le ja AUCτ-le.
Vorikonasool ei avaldanud erilist mõju indinaviiri (annuse 800 mg kolm korda ööpäevas korral)
Cmax-le ja AUCτ-le.
Teised HIV proteaasi inhibiitorid (CYP3A4 inhibiitorid): In vitro uuringud lubavad oletada, et
vorikonasool võib pärssida HIV proteaasi inhibiitorite (sakvinaviir, amprenaviir ja nelfinaviir)
metabolismi. In vitro uuringud viitavad ka võimalusele, et HIV proteaasi inhibiitorid pärsivad
vorikonasooli metabolismi. Samas ei ole ainuüksi in vitro uuringute tulemustele toetudes võimalik
ennustada vorikonasooli ja HIV proteaasi inhibiitorite kombineerimisel ilmneda võivaid nähte.
Vorikonasooli ja HIV proteaasi inhibiitorite kooskasutamisel tuleb patsiente võimalike toksiliste
nähtude ja/või ravimi(te) toime vähenemise suhtes hoolikalt jälgida.
Efavirens (mittenukleosiidse pöördtranskriptsiooni inhibiitor) (CYP450 indutseerija; CYP3A4
inhibiitor ja substraat): Vorikonasooli ja efavirensi standardannuseid ei tohi koos manustada.
Stabiilse faasi efavirens (400 mg üks kord päevas) vähendas vorikonasooli stabiilse faasi Cmax-i ja
AUCτ-d vastavalt 61% ja 77% võrra tervetel katseisikutel. Samas uuringus suurendas stabiilse faasi
vorikonasool efavirensi stabiilse faasi Cmax-i ja AUCτ-d vastavalt 38% ja 44% võrra tervetel
katseisikutel.
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud eraldi uuringus ei täheldatud vorikonasooli (annuses 300 mg kaks
korda ööpäevas) manustamisel koos efavirensi väikese annusega (300 mg üks kord ööpäevas) piisavat
vorikonasooli ekspositisiooni.
Vorikonasooli (annuses 400 mg kaks korda ööpäevas) ja efavirensi (annuses 300 mg suukaudselt üks
kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele vähenes vorikonasooli AUC 7% ja
Cmax suurenes 23% võrreldes olukorraga, kus vorikonasooli manustati üksinda annuses 200 mg kaks
korda ööpäevas. (Efavirensi AUC suurenes 17% ja Cmax ei muutunud võrreldes olukorraga, kus
efavirensi manustati üksinda annuses 600 mg üks kord ööpäevas). Nimetatud erinevusi ei peetud
kliiniliselt oluliseks.
Vorikonasooli manustamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli säilitusannust suurendada 400 mgni
kaks korda ööpäevas ja efavirensi annust vähendada 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas (vt
lõik 4.2).
Kui ravi vorikonasooliga lõpetatakse, tuleb efavirensi esialgne annus taastada.
Mittenukleosiidse pöördtranskriptsiooni inhibiitorid (MNPTI) (CYP3A4 poolt metaboliseeritavad
ravimid, CYP3A4 inhibiitorid või CYP450 indutseerijad): In vitro uuringud on näidanud, et
delavirdiin võib pärssida vorikonasooli metabolismi. Ehkki vastavad uuringud puuduvad, võib
nevirapiin indutseerida vorikonasooli metabolismi. In-vivo uuring näitas, et vorikonasool pärsib
efavirensi metabolismi. Vorikonasool võib lisaks efavirensile inhibeerida ka MNPTIde metabolismi.
Patsiente tuleb vorikonasooli ja MNPTIde kooskasutamisel võimalike toksiliste nähtude ja/või
ravimi(te) toime vähenemise suhtes hoolikalt jälgida. Annuse kohandamine on vajalik vorikonasooli
manustamisel koos efavirensiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
VFEND’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid.
Loomkatsed on näidanud vorikonasooli reproduktsioonitoksilist toimet (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk
inimesele ei ole teada.
VFEND’i ei tohi raseduse ajal kasutada välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt
võimalikud ohud lootele.
Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peaksid ravi ajal vorikonasooliga alati kasutama mõnda efektiivset
rasestumisvastast vahendit.
Imetamine
Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel VFEND’iga tuleb rinnaga toitmine
kohe katkestada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
VFEND’il võib olla vähene kuni mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise
ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite
ilmnemisel peaksid patsiendid masinatega töötamisest või autojuhtimisest hoiduma.
4.8 Kõrvaltoimed
Vorikonasooli ohutusandmed põhinevad enam kui 2000 patsienti (neist 1655 kliinilistes uuringutes
osalenud patsienti) hõlmaval integreeritud andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga,
hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidoosi ja teiste ravile raskesti alluvate
seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga ja
aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke. 561 patsiendil vältas vorikonasoolravi enam kui
12 nädalat, neist 136-l enam kui 6 kuud.
Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemi ja sageduse alusel kõik kõrvaltoimed, mis on võib-olla
põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud (väga sage ≥1/10, sage ≥1/100
ja <1/10, aeg-ajalt ≥1/1000 ja <1/100, harv ≥1/10 000 ja <1/1000 ning väga harv <1/10 000). Igas
esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõige sagedamini
teatatud kõrvaltoimed olid nägemishäired, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus,
peavalu, perifeersed tursed ja kõhuvalu. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad.
Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.
Vorikonasooli saanud patsientidel esinenud kõrvaltoimed
Organsüsteem Kõrvaltoimed
Infektsioonid ja infestatsioonid
Sage Gastroenteriit, gripitaoline haigus
Harv Pseudomembranoosne koliit
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage Pantsütopeenia, luuüdi depressioon, leukopeenia,
trombotsütopeenia, aneemia, purpur
Aeg-ajalt Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon,
agranulotsütoos, lümfadenopaatia, eosinofiilia
Immuunsüsteemi häired
Sage Sinusiit
Aeg-ajalt Anafülaktoidsed reaktsioonid, ülitundlikkus
Endokriinsed häired
Aeg-ajalt Neerupealiste puudulikkus
Harv Hüpertüreoidism, hüpotüreoidism
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage Hüpoglükeemia, hüpokaleemia
Psühhiaatrilised häired
Sage Depressioon, hallutsinatioonid, ärevus
Harv Unetus
Närvisüsteemi häired
Väga sage Peavalu
Sage Pearinglus, segasusseisund, treemor, erutus,
paresteesia
Aeg-ajalt Ajuturse, ataksia, diploopia, vertiigo, hüpesteesia
Harv Krambid, entsefalopaatia, Guillain-Barre
sündroom, ekstrapüramidaalsümptomid, perifeerne
neuropaatia
Silmakahjustused
Väga sage Nägemishäired (sealhulgas nägemise ähmastumine
(vt lõik 4.4), kromatopsia ja fotofoobia).
Aeg-ajalt Papilli ödeem (vt lõik 4.4), nägemisnärvi häired,
(sealhulgas nägemisnärvi põletik, vt lõik 4.4),
nüstagm, skleriit, blefariit
Harv Nägemisnärvi atoofia, reetina hemorraagia,
okulogüratsioon, kornea läbipaistmatus
Kõrva- ja labürindi kahjustused
Harv Hüpakuusia, tinnitus
Südame häired
Väga sage Perifeersed tursed
Aeg-ajalt Ventrikulaarne fibrillatsioon, ventrikulaarne
arütmia, minestus, supraventrikulaarne arütmia,
supraventrikulaarne tahhükardia, tahhükardia,
bradükardia
Harv Torsade de pointes, ventrikulaarne tahhükardia,
atrioventrikulaarne täielik blokaad, Hisi kimbu
sääre blokaad, nodaalne rütm
Vaskulaarsed häired
Sage Tromboflebiit, hüpotensioon, flebiit
Harv Lümfangiit
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage Ägeda respiratoorse distressi sündroom,
kopsuturse, hingamisraskused, rinnavalu
Seedetrakti häired
Väga sage Kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus
Aeg-ajalt Pankreatiit, peritoniit, duodeniit, gingiviit, glossiit,
keeleturse, düspepsia, kõhukinnisus
Harv Maitsetundlikkuse häired
Maksa ja sapiteede häired
Sage Ikterus, kolestaatiline ikterus
Aeg-ajalt Maksapuudulikkus, hepatiit, hepatomegaalia,
koletsüstiit, kolelitiaas
Harv Maksakooma
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage Lööve
Sage Eksfoliatiivne dermatiit, näoturse,
valgustundlikkusreaktsioon, makulo-papuloosne
lööve, makuloosne lööve, papuloosne lööve, keiliit,
sügelus, alopeetsia, erüteem
Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni sündroom, angioneurootiline
turse, allergiline dermatiit, urtikaaria,
ravimülitundlikkus, psoriaas
Harv Toksiline epidermise nekrolüüs, multiformne
erüteem, diskoidne erütematoosluupus
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage Seljavalu
Aeg-ajalt Artriit
Harv Hüpertoonia
Neerude ja kuseteede häired
Sage Äge neerupuudulikkus, hematuuria
Aeg-ajalt Proteinuuria, nefriit
Harv Neerude tubulaarne nekroos
Üldised häired ja manustamiskoha seisundid
Väga sage Püreksia
Sage Süstekoha reaktsioon / põletik, külmavärinad,
Laboratoorsed uuringud
Sage Tõusnud maksafunktsiooni testide tulemused
(sealhulgas ASAT, ALAT, aluseline fosfataas,
GGT, LDH, bilirubiin), vere kreatiniini sisalduse
suurenemine
Aeg-ajalt Elektrokardiogrammi korrigeeritud QT-intervalli
pikenemine, vere uureasisalduse suurenemine, vere
kolesteroolisisalduse suurenemine
Nägemishäired
Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemishäired väga sagedased. Nendes nii lühikui
pikaajalistes kliinilistes uuringutes täheldati ligikaudu 30%-l uurimisalustel muutunud/tugevnenud
nägemistaju, nägemise ähmastumist, värvide nägemise häireid või fotofoobiat. Need nägemishäired
olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandarenedes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul
ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduvate annuste
manustamisel täheldati nägemishäirete intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemishäired olid
oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste
lõpptulemustega. Nägemishäired võivad olla seotud vorikonasooli suuremate
plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega.
Nägemishäirete tekkemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma
võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli
mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise
elektroretinogrammis. (Nimetatud uuring mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust). 29-päevase
raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel elektroretinogrammis täheldatud muutuste
progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasoolravi lõpetamisel.
Nahareaktsioonid
Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel sageli, kuid kõigil neil oli
tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli.
Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Selliseid raskeid
nahareaktsioone nagu Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs ja multiformne erüteem on
ravi ajal VFEND’iga täheldatud suhteliselt harva.
Kui vorikonasoolravi ajal tekib nahalööve, tuleb haiget hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse
süvenemisel ravi VFEND’iga kohe katkestada. VFEND’i kasutamisel on täheldatud ka naha
valgustundlikuse muutumist, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4).
Maksafunktsiooni testid
Kliiniliselt olulist transaminaaside aktiivsuse tõusu täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes
uuringutes kokku 13,4%-l (200/1493) vorikonasooli saanud uuritavatest. Muutused maksafunktsiooni
testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide ja/või annustega.
Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasoolravi käigus kas ravimi
annust vähendamata või seda vähendades (sealhulgas ravi katkestades).
Raske põhihaigusega patsientidel on vorikonasoolravi ajal harvadel juhtudel täheldatud tõsist
maksakahjustust, kaasa arvatud ikterust, hepatiiti ja surmani viinud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).
Kasutamine lastel
Vorikonasooli ohutust uuriti 245 lapsel vanuses 2...<12 aastat, keda raviti farmakokineetilistes
uuringutes (87 last) ja ravimi tasuta kasutamise programmide raames (158 last) vorikonasooliga.
Kõrvaltoimete profiil nendel 245 lapsel oli sarnane täiskasvanute omaga, kuigi turustamisjärgsed
andmed võivad näidata suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteemi) esinemist lastel võrreldes
täiskasvanutega. Kahekümne kahel alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi tasuta
kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost
vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiini sisalduse
tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1).
Pärast ravimi turuletoomist on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.
4.9 Üleannustamine
Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel,
kes said eksikombel soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa
kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.
Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada.
Vorikonasool on dialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval
määral aidata vorikonasooli organismist eemaldada.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: ATC kood: J02A C03
Süsteemne antimükootiline preparaat, triasooli derivaat
Toimemehhanism
In vitro avaldab vorikonasool laia toimespektriga seentevastast toimet, olles tõhus Candida spp. suhtes
(kaasa arvatud flukonasooli suhtes resistentsete C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsete
tüvede suhtes) ja kõigi senitestitud Aspergillus spp. tüvede suhtes. Lisaks sellele avaldab vorikonasool
in vitro seentevastast toimet uute seenpatogeenide suhtes nagu Scedosporium ja/või Fusarium, mis on
vähetundlikud enamiku praegusel ajal kasutatavate seentevastaste preparaatide suhtes. Vorikonasooli
toime põhineb seente tsütokroom P450 poolt vahendatud 14α-sterool demetüleerimise pärssimises,
mis kujutab endast olulist vaheastet ergosterooli biosünteesi protsessis.
Mikrobioloogiline efektiivsus
Vorikonasool on osutunud kliiniliselt efektiivseks (täielik või osaline reageerimine ravile, vt allpool
Kliiniline kogemus) järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A.
flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. sealhulgas C. albicans’i , C.
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis’e C. tropicalis’e ja C. dublinensis’e mõned tüved, C. glabrata, C.
inconspicua,ja C. guillermondii; Scedosporium spp., kaasa arvatud S. apiospermum, S. prolificans, ja
Fusarium spp.
Lisaks eelnimetatule on vorikonasooli edukalt kasutatud (täieliku või osalise reageerimisega ravile)
veel järgmiste haigustekitajate poolt põhjustatud seeninfektsioonide ravis: Altenaria spp.
(üksikjuhtumid), Blastomyces dermatitidis, Blastoshizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fronsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillum spp., kaasa arvatud P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja
Trichosporum spp., sealhulgas T. beigelii.
In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp.,
Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede
inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05–2 μg/ml.
In vitro on leitud toime ka Curvularia spp. ja Sporothrix spp. suhtes, kuid vastavad kliinilised andmed
puuduvad.
Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised
uuringud, patohistoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni
tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist,
kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.
Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne
inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) 1 mg/l.
Vorikonasooli in vitro toime Candida-perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C.
glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli minimaalselt inhibeeriv
kontsentratsioon suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral
kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on
võimalik, siis võib MIC tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse
määramise komitee (ingl European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST)
MIC piiri kriteeriume.
EUCAST-i MIC piirid
Candida liigid MIC piir (mg/l)
≤ S (tundlik) > R
(resistentne)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Ebapiisav tõendusmaterjal
Candida krusei3 Ebapiisav tõendusmaterjal
Muud Candida spp.4 Ebapiisav tõendusmaterjal
1 Tüved, mille korral MIC väärtused ületavad tundlikkuse piiri, esinevad
harva või ei ole neist seni teatatud. Samastamise ja antibiootikumide
tundlikkuse teste tuleb kõigil sellistel isolaatidel korrata ja kui tulemus
kinnitub, siis saata isolaat referentlaborisse.
2 Kliinilistes uuringutes oli vastus vorikonasoolile C. glabrata
infektsiooniga patsientidel 21% väiksem kui C. albicans’i, C.
parapsilosis’e, ja C. tropicalis’e korral. Vähenenud vastus ei
korreleerunud siiski suurenenud MIC väärtustega.
3 Kliinilistes uuringutes oli vastus vorikonasoolile C. krusei infektsiooni
korral samasugune nagu C. albicans’i, C. parapsilosis’e, ja C. tropicalis’e
korral. Et EUCAST-i analüüsiks oli kasutada ainult üheksa juhtu, siis
praegu on tõendusmaterjal siiski ebapiisav C. krusei kliinilise piiri üle
otsustamiseks.
4 EUCAST ei ole määranud vorikonasooli suhtes liikidest sõltumatuid
piire.
Kliiniline kogemus
Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile.
Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosihaigetel
Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud,
randomiseeritud, multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse
aspergilloosi haigel osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga tõhusamaks kui konventsionaalne ravi
amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra. Rahuldavat üldist
reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline
taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest võrrelduna 31%-ga amfoteritsiin
B-grupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui
amboteritsiin B-grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma
saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.
Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus
efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe
äratõukereaktsiooni ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt
kaasneb ligemale 100%-line suremus).
Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud apergilloosiga tüsistunud luuüdi ja
parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning
AIDSi juhte.
Kandideemia mitte-neutropeenilistel patsientidel
Vorikonasooli tõhusust kandideemia primaarses ravis võrreldes režiimiga, kus amfoteritsiin B-le
järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend
mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248
raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B-le
järgnes flukonasool, oli mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati
välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva.
Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (DRC)
uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite
lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal
pärast ravi lõppu (EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles
analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas.
Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või
2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus
amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%. Uurijate eduka
vastuse hinnang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.
Ajahetk Vorikonasool
(N=248)
Amfoteritsiin B →
flukonasool
(N=122)
EOT 178 (72%) 88 (72%)
2 nädalat pärast
EOT-d
125 (50%) 62 (51%)
6 nädalat pärast
EOT-d
104 (42%) 55 (45%)
12 nädalat
pärast EOT-d 104 (42%) 51 (42%)
Rasked ravimresistentsed Candida-infektsioonid
Uuringus osales 55 patsienti raske ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud
kandideemia, dissemineerunud kandidoos ja muud invasiivse kandidoosi vormid), kellel eelnev ravi
antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil
täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete
mitte-albicans-kandidoosi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. kruseiinfektsiooni
korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5
täielikku ja üks osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad
individuaalse tundlikkuse andmed.
Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid
Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:
Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool
efektiivseks 16 haigel 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile) ja S.
prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 haigel 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise
reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust ühel haigel kolmest, kellel
seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp. poolt.
Fusarium sp.p: Vorikonasool osutus efektiivseks 7 haigel 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul
osalise reageerivusega ravile). Nimetatud seitsmest haigest kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja
kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosihaigel tekitasid infektsiooni enam
kui üks tekitajat, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga tõhusaks.
Enamus haigetest, kes eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli said,
olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.
Ravi kestus
Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasoolravi 561 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 136-l enam
kui 6 kuud.
Kliiniline kogemus laste ravimisel
Invasiivsete seeninfektsioonide raviks sai vorikonasooli kokku 61 last vanuses 9 kuud kuni 15 aastat,
neist 34 last olid vanuses 2…<12 aastat ja 20 last vanuses 12...15 aastat.
Enamusel lastest (57/61-st) oli eelnev antimükootiline ravi osutunud ebaefektiivseks. Kliinilistes
uuringutes osales 5 last vanuses 12...15 aastat, ülejäänud said vorikonasooli ravimi tasuta kasutamise
programmide (compassionate use program) vahendusel. Põhihaigusteks olid lastel hematoloogilised
kasvajad ja aplastiline aneemia (27 haigel) ning krooniline granulomatoosne tõbi (14 haigel). Kõige
levinumaks seeninfektsiooniks, mille raviks vorikonasooli kasutati, oli aspergilloos (43/61-st; 70%).
QT intervalli käsitlenud kliinilised uuringud
Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega ristuuringus, mille eesmärk oli uurida
toimet QT intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset
annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes
vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning
7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei
ilmnenud QTc tõus ≥60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud
intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Üldised farmakokineetilised omadused
Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, spetsiifilistel patsientide gruppidel
ja seeninfektsioonidega haigetel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel
aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste
kasvajatega haiged) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda päevas olid vorikonasooli peamised
farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja
mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.
Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist.
Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni
ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUCτ umbes 2,5 korda, kui
vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda
ööpäevas. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse
plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni
jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma
püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks
ravipäevaks.
Imendumine
Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne
plasmakontsentratsioon (Cmax) saavutatakse 1–2 tunni jooksul. Vorikonasooli suhteline biosaadavus
suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos
rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli Cmax ja AUCτ vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused
maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist.
Jaotumine
Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab
oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub umbes 58% vorikonasoolist.
Kaheksal ravimi tasuta jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud haigel leiti
vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust.
Metabolism
In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450
isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt.
Eri indiviidide vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on äärmiselt suured.
In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa.
Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada
vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on
vastav näitaja vaid 3...5%. Kaukaasia rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul
selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt 4 korda kõrgem kui
nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel
metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt aga kaks korda kõrgem, kui nende
homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel.
Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest
radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt
tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust.
Eritumine
Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul
uriiniga.
Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis
sedastatav 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83%
radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse
manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.
Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on
see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest
poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja elimineerumise üle otsustamisel eriti kasu.
Farmakokineetilis-farmakodünaamilised seosed
Kümne kliinilise uuringu peale oli kõigi uurimisaluste keskmise ja maksimaalse
plasmakontsentratsiooni mediaan vastavalt 2425 ng/ml (kvartiilide kõikuvuspiirid 1193–4830 ng/ml)
ja 3742 ng/ml (kvartiilide kõikuvuspiirid 2027–6302 ng/ml). Uuringutes ei leitud positiivset seost
vorikonasooli keskmise, maksimaalse ja minimaalse plasmakontsentratsiooni ning kliinilise
efektiivsuse vahel.
Kliiniliste uuringute andmete farmakokineetilis-farmakodünaamilisel analüüsimisel leiti positiivne
seos plasma vorikonasooli kontsentratsiooni ja maksa funktsionaalsete testide hälvete ning
nägemishäirete vahel.
Farmakokineetika spetsiifilistel patsientide gruppidel
Soolised erinevused
Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja
113% võrra kõrgemaid Cmax-i ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat).
Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste
(≥65 aastased) Cmax-i ja AUCτ väärtuste vahel.
Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja
naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone.
Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada.
Eakad patsiendid
Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel vastavalt 61% ja
86% võrra kõrgemaid Cmax-i ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45 aastased). Samas
uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥65 aastased) ja noorte tervete
naiste (18...45 aastased) Cmax-i ja AUCτ väärtuste vahel.
Kliinilistes uuringutes patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid ei kohandatud. Siiski
täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja
eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja
vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2).
Lapsed
Soovitatav suukaudne annus lastel põhineb 47 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat
läbi viidud farmakokineetilisest uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil.
Mainitud uuring hõlmas suukaudse suspensiooni korduvat manustamist annuses 4 mg/kg ja 6 mg/kg
kaks korda ööpäevas. Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et
samasuguse eksponeerituse saamiseks kui täiskasvanutel pärast säilitusannuse 200 mg kaks korda
ööpäevas manustamist on lastele vaja, sõltumata kehamassist, manustada 200 mg suukaudset
suspensiooni kaks korda ööpäevas. Laste puhul on tendents üldiselt selline, et väiksema kehamassi
korral on väiksem biosaadavus ja suurema kehamassi korral suurem biosaadavus (lähenedes
täiskasvanutel näidatud määrale). Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil arvatakse, et
2...<12-aastastel patsientidel ei ole vaja suukaudse suspensiooni annustamisel kaks korda ööpäevas
annust kohandada vastavalt vanusele või kehamassile. Küllastusannuse kasutamine lastel ei ole
näidustatud. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga
väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada
intravenoosselt.
Neerukahjustusega patsiendid
Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel normaalse neerufunktsiooniga ja kergekujulise
(kreatiniini kliirens 41...60 ml/min) kuni tõsise neerufunktsiooni langusega (kreatiniini kliirens <20
ml/min) indiviididele ei täheldatud vorikonasooli farmakokineetikas märkimisväärseid erinevusi. Ka
vorikonasooli seonduvus plasmavalkudega oli erineva raskusastmega neekahjustuse korral võrdlemisi
sarnane (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Maksakahjustusega patsiendid
Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kergekujulise kuni mõõduka
maksatsirroosi (Child-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse
maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni langus oluliselt vereplasma
valkude seonduvust vorikonasooliga.
Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh B
klass) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse
maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas,
oli AUCτ väärtus võrdlemisi sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta tõsise
maksatsirroosiga (Child-Pugh C klass) haigetel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks.
Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste
vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste
kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused
neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse
uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu.
Reproduktiivsetes uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel
embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste
raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas
vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste
raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse
kestvust ja põhjustas düstookiat (tõsist sünnitegevuse häiret) koos sellest tuleneva emasrottide
kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju
sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide
sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste
preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti tuum:
Laktoosmonohüdraat
Preželatiniseeritud tärklis
Kroskarmelloosnaatrium
Povidoon
Magneesiumstearaat
Õhuke polümeerikate:
Hüpromelloos
Titaandioksiid (E171)
Laktoosmonohüdraat
Glütserooltriatsetaat
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
2, 30 või 100 tabletti HDPE plastikpurgis. Mitte kõik pudeli suurused ei pruugi olla müügil.
2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 või 100 tabletti PVC/alumiinium blisterpakendis.
Mitte kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/02/212/001-012
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamine: 21. märts 2002
Müügiloa uuendamine: 21. märts 2007
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel