Tobi Podhaler
Artikli sisukord
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
TOBI Podhaler 28 mg inhalatsioonipulber kõvakapslites
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga kõvakapsel sisaldab 28 mg tobramütsiini.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Inhalatsioonipulber kõvakapslis
Valget kuni valkjat pulbrit sisaldavad läbipaistvad värvitud kapslid, mille ühele osale on sinisega trükitud “NVR AVCI” ja teisele osale on sinisega trükitud Novartis’e logo.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
TOBI Podhaler on näidustatud Pseudomonas aeruginosa põhjustatud kroonilise kopsuinfektsiooni supressiivseks raviks tsüstilise fibroosiga täiskasvanutel ja 6-aastastel ja vanematel lastel.
Andmed erinevate vanuserühmade kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.
Arvestada tuleb ametlikke juhiseid antibiootikumide sobiva kasutamise kohta.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
TOBI Podhaler’i annus on samasugune kõikidel patsientidel määratud vanuse vahemikus, sõltumata vanusest või kehakaalust. Soovitatav annus on 112 mg tobramütsiini (4 x 28 mg kapsel), manustatuna kaks korda päevas 28 päeva jooksul. TOBI Podhaler’it võetakse 28-st ravipäevast ja sellele järgnevast 28-st ravivabast päevast koosnevate vahelduvate tsüklitena. Kaks annust (kummaski 4 kapslit) tuleb sisse hingata võimalikult 12 tunni lähedase intervalliga ning mitte väiksema intervalliga kui 6 tundi.
Kui annus on vahele jäänud ning järgmise annuseni on vähemalt 6 tundi, peab patsient annuse võtma nii ruttu kui võimalik. Vastasel juhul peab patsient ootama järgmist annust ning mitte võtma kahekordset annust, hingates sisse rohkem kapsleid.
Ravi TOBI Podhaler’iga peab jätkuma tsükliliselt kuni arsti arvamusel patsient ravist TOBI Podhaler’iga kliinilist kasu saab, arvestades samas, et TOBI Podhaler’i kohta ei ole pikaajalisi ohutusandmeid. Kui ilmneb kopsude seisundi kliiniline halvenemine, tuleb kaaluda täiendavat või alternatiivset Pseudomonas’e-vastast ravi. Vt ka teavet kliinilise kasu ja talutavuse kohta lõikudes 4.4, 4.8 ja 5.1.
Patsientide erirühmad
Eakad patsiendid (≥65 aastat)
Puuduvad piisavad andmed selle patsientide rühma kohta annuse kohandamise vajaduse toetamiseks või ümber lükkamiseks.
Neerukahjustusega patsiendid
Tobramütsiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga. Eeldatavasti ei mõjuta neerufunktsioon ekspositsiooni tobramütsiinile. Patsiente, kelle seerumi kreatiniin on 2 mg/dl või kõrgem või kellel uurea veres on 40 mg/dl või kõrgem, ei ole kliinilistesse uuringutesse kaasatud. Puuduvad andmed, mis toetaksid või lükkaksid ümber TOBI Podhaler’i annuse kohandamise soovituse selles patsientide rühmas. TOBI Podhaler’i määramisel teadaoleva või kahtlustatava neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.
Palun vaadake ka infot nefrotoksilisuse kohta lõigus 4.4.
Maksakahjustusega patsiendid
Maksakahjustusega patsientidel uuringuid teostatud ei ole. Kuna tobramütsiini ei metaboliseerita, ei eeldata, et maksakahjustusel oleks mõju tobramütsiini ekspositsioonile.
Elundite siirdamise järgsed patsiendid
Puuduvad piisavad andmed TOBI Podhaler’i kasutamise kohta elundisiirdamise järgsetel patsientidel. Soovitusi annuse kohandamise poolt või vastu elundisiirdamise järgsetel patsientidel ei saa anda.
Alla 6 aasta vanused lapsed
TOBI Podhaler’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 aasta pole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
TOBI Podhaler’it manustatakse suu kaudu sisse hingamisel, kasutades Podhaler’i inhalaatorit (vt üksikasjalikke kasutamisjuhiseid lõigust 6.6). Seda ei tohi manustada ühelgi teisel viisil ega ühtegi teist inhalaatorit kasutades.
Laste hooldajad peavad abistama lapsi, kes alustavad ravi TOBI Podhaler’iga, iseäranis neid, kes on 10-aastased või nooremad, ning jätkama laste juhendamist kuni ajani, kui nad oskavad Podhaler’i inhalaatorit ilma abita õigesti kasutada.
TOBI Podhaler’i kapsleid ei tohi alla neelata. Iga TOBI Podhaler’i kapsel tuleb sisse hingata kahe hingetõmbega ning seejärel kontrollida, et ta on tühi.
Kui patsiendid saavad mitut erinevat inhaleeritavat ravimit ning hingamisfüsioteraapiat, on soovitatav, et TOBI Podhaler võetakse viimasena.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine, ükskõik millise amingoglükosiidi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ototoksilisus
Ototoksilisust, mis väljendub nii kuulmisega seotud toksilisuse (kuulmislangus) kui vestibulaarse toksilisusena, on kirjeldatud parenteraalsete aminoglükosiidide kasutamisel. Vestibulaarne toksilisus võib väljenduda vertiigo, ataksia või pearinglusena. Tinnitus võib olla üks ototoksilisuse esmasümptomeid, mistõttu selle sümptomi teke manitseb ettevaatusele.
TOBI Podhaler’i kliinilistes uuringutes kirjeldasid patsiendid kuulmiskaotust ja tinnitust (vt lõik 4.8). Ettevaatus on vajalik, kui TOBI Podhaler määratakse teadaoleva või kahtlustatava kuulmis- või vestibulaarfunktsiooni häirega patsientidele.
Patsientidel, kellel esineb kuulmishäirete tõendeid, või neil, kellel on eelsoodustav risk, võib olla vajalik enne ravi alustamist TOBI Podhaler’iga kaaluda audioloogilist hindamist.
Kui patsient kirjeldab tinnitust või kuulmislangust ravi ajal TOBI Podhaler’iga, peab arst kaaluma patsiendi suunamist audioloogilisele uuringule.
Vt ka “Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni jälgimine” allpool.
Nefrotoksilisus
Parenteraalsete aminoglükosiidide kasutamisel on kirjeldatud nefrotoksilisust. TOBI Podhaler’i kliinilistes uuringutes ei ole nefrotoksilisust täheldatud. Ettevaatus on vajalik, kui TOBI Podhaler määratakse teadaoleva või kahtlustatava neerufunktsiooni häirega patsientidele. Ravi alustamisel tuleb hinnata neerufunktsiooni. Iga 6 täieliku ravitsükli järel TOBI Podhaler’iga tuleb uuesti hinnata uurea ja kreatiniini taset.
Vt ka lõik 4.2 ja “Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni jälgimine” allpool.
Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni jälgimine
Teadaoleva või kahtlustatava kuulmis- või neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb jälgida tobramütsiini seerumikontsentratsiooni. Kui oto- või nefrotoksilisus tekib TOBI Podhaler’it saaval patsiendil, tuleb tobramütsiinravi katkestada kuni seerumikontsentratsioon väheneb alla 2 μg/ml.
Seerumikontsentratsioon üle 12 g/ml seostub tobramütsiini toksilisusega ning ravi tuleb katkestada, kui kontsentratsioon selle taseme ületab.
Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni tuleb jälgida ainult valideeritud meetodeid kasutades. Proovi saastumise riski tõttu ei soovitata analüüsimiseks sõrmeotsa kapillaarverd.
Bronhospasm
Bronhospasm võib tekkida ravimite sisse hingamisel. Seda on kliinilistes uuringutes kirjeldatud ka TOBI Podhaler’iga. Bronhospasmi tuleb ravida vastavalt meditsiinilisele vajadusele.
TOBI Podhaler’i esimene annus tuleb manustada järelevalve all ja pärast bronhodilaatori kasutamist, kui see on osa patsiendi antud hetke ravirežiimist. Enne ja pärast TOBI Podhaler’i inhaleerimist tuleb mõõta FEV1.
Kui esineb ravimindutseeritud bronhospasmile viitavaid tõendeid, peab arst hoolikalt hindama, kas TOBI Podhaler’i jätkuvast kasutamisest saadav kasu ületab patsiendile avaldatava riski. Kui kahtlustatakse allergilist vastust, tuleb ravi TOBI Podhaler’iga katkestada.
Köha
Inhaleeritavate ravimite kasutamisel võib tekkida köha. Seda on kliinilistes uuringutes kirjeldatud ka TOBI Podhaler’i kasutamisel. Kliinilise uuringu andmetele tuginedes seostati TOBI Podhaler’i inhaleeritavat pulbrit köha kõrgema kirjeldatud määraga, võrreldes tobramütsiini nebuliseeritava lahusega (TOBI). Köha ei olnud seotud bronhospasmiga. Köha tekkimine ravi jooksul TOBI Podhaler’iga võib olla tõenäolisem lastel vanuses alla 13 aasta, võrreldes vanemate patsientidega.
Kui esineb tõendeid jätkuva ravimindutseeritud köha kohta TOBI Podhaler’iga, peab arst kaaluma, kas alternatiivse ravina tuleks kasutada heakskiidetud tobramütsiini nebuliseeritavat lahust. Kui köha ei muutu, tuleb kaaluda teiste antibiootikumide kasutamist.
Veriköha
Veriköha on tsüstilise fibroosi komplikatsiooniks ja esineb sagedamini täiskasvanutel. Veriköhaga (>60 ml) patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja, mistõttu puuduvad andmed TOBI Podhaler’i kasutamise kohta nendel patsientidel. Seda tuleb arvestada enne TOBI Podhaler’i väljastamist, kuna TOBI Podhaler’i inhaleeritavat pulbrit seostatakse köha kõrgema tekke määraga. TOBI Podhaler’i kasutamine või ravi jätkamine kliiniliselt olulise veriköhaga patsientidel on mõeldav ainult siis, kui arvatakse, et ravist saadav kasu kaalub üles täiendava verejooksu esilekutsumise riski.
Teised ettevaatusabinõud
Patsiente, kes saavad samaaegselt parenteraalset aminoglükosiidravi (või mis tahes ravimit, mis mõjutab ekskretsiooni neerude kaudu, näiteks diureetikume), tuleb jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele, arvestades kumulatiivse toksilisuse riski. See hõlmab tobramütsiini seerumikontsetratsiooni jälgimist. Eelnevast pikaajalisest süsteemsest aminoglükosiidravist tingitud eelsoodustava riskiga patsientidel võib olla vajalik kaaluda neerufunktsiooni ja audioloogilisi uuringuid enne ravi alustamist TOBI Podhaler’iga.
Vt ka “Seerumi tobramütsiinikontsentratsiooni jälgimine” ülalpool.
Ettevaatus on vajalik, kui TOBI Podhaler määratakse patsientidele, kellel on teadaolev või kahtlustatav neuromuskulaarne haigus, näiteks myasthenia gravis või Parkinsoni tõbi. Aminoglükosiidid võivad võimaliku kuraarelaadse toime tõttu neuromuskulaarsele funktsioonile lihasnõrkust ägestada.
Antibiootikumravi võimalikeks riskideks on antibiootikumresistentse P. aeruginosa areng ja superinfektsioon teiste patogeenidega. Kliinilistes uuringutes on mõnedel TOBI Podhaler’iga ravi saanud patsientidel esinenud aminoglükosiidide minimaalsete inhibeerivate kontsentratsioonide (MIC) tõus testitud P. aeruginosa tüvede suhtes. Täheldatud MIC-i suurenemine oli ravivabadel perioodidel suuresti pöörduv.
Esineb teoreetiline risk, et patsientidel, kes saavad ravi TOBI Podhaler’iga, võivad aja jooksul tekkida intravenoossele tobramütsiinile resistentsed P. aeruginosa tüved (vt lõik 5.1). Inhaleeritava tobramütsiini ravi ajal võib resistentsuse väljakujunemine vähendada ravi võimalusi haiguse akuutses staadiumis; resistentsus tuleb kindlaks määrata.
Andmed erinevate vanuserühmade kohta
Ühes 6-kuulises (3 ravitsüklit) TOBI Podhaler’it ja tobramütsiini nebuliseeritavat lahust (TOBI) võrrelnud uuringus, mis hõlmas enamikus täiskasvanud varem tobramütsiinravi saanud kroonilise P. aeruginosa kopsuinfektsiooniga patsiente, oli röga P. aeruginosa tiheduse allasurumine mõlemas raviõlas vanuserühmade osas sarnane, kuid FEV1 suurenemine võrreldes algväärtusega oli mõlemas raviõlas nooremates vanuserühmades (6 - <20) suurem kui täiskasvanute alarühmas (20-aastased ja vanemad). Vt ka lõik 5.1 Tobi Podhaler’i profiilide võrdlus tobramütsiini nebuliseeritava lahusega. Täiskasvanud patsiendid kaldusid ravi TOBI Podhaler’iga tolerantsuse tõttu katkestama sagedamini kui nebuliseeritava lahusega. Vt ka lõik 4.8.
Kui ilmneb kopsude seisundi kliiniline halvenemine, tuleb kaaluda täiendavat või alternatiivset Pseudomonas’e-vastast ravi.
Kopsufunktsioonile ja P. aeruginosa supressioonile avaldatavat kasu tuleb hinnata, arvestades TOBI Podhaler’i talumist patsiendi poolt.
Ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud patsientidel, kelle esimese sekundi forsseeritud ekspiratoorne maht (FEV1) on 75% eeldatavast, ning Burkholderia cepacia’ga koloniseeritud patsientidel.
Puuduvad pikaajalised ohutusandmed TOBI Podhaler’i kohta.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
TOBI Podhaler’iga ei ole koostoimete uuringuid läbi viidud. Tuginedes tobramütsiini koostoimete profiilile intravenoossel ja aerosoolina manustamisel, ei soovitata TOBI Podhaler’i samaaegset ja/või järjestikust kasutamist teiste nefrotoksilise või ototoksilise potentsiaaliga ravimitega.
Samaaegne TOBI Podhaler’i ja diureetilise toimega ainete (näiteks etakrüünhape, furosemiid, uurea või mannitool) kasutamine ei ole soovitatav. Sellised ained võivad võimendada aminoglükosiidide toksilisust, muutes antibiootikumi kontsentratsiooni seerumis ja kudedes.
Vt ka informatsioon eelneva ja samaaegse süsteemsete aminoglükosiidide ja diureetikumide kasutamise kohta lõigus 4.4.
Teised ravimid, mille korral on kirjeldatud, et nad suurendavad parenteraalselt manustatavate aminoglükosiidide võimalikku toksilisust, on:
- amfoteritsiin B, tsefalotiin, tsüklosporiin, takroliimus, polümüksiinid (suurenenud nefrotoksilisuse risk);
- plaatinaühendid (suurenenud nefro- ja ototoksilisuse risk);
- antikoliinesteraasid, botuliini toksiin (neuromuskulaarsed toimed).
Kliinilistes uuringutes ei tuvastatud TOBI Podhaler’it saanud patsientidel, kes jätkasid alfadornaasi, bronhodilaatorite, inhaleeritavate kortikosteroidide ja makroliidide kasutamist, nende ravimitega ravimite koostoimetele viitavaid tunnuseid.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Puuduvad piisavad andmed tobramütsiini inhalatsiooni teel kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed tobramütsiiniga ei näita teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Samas võivad aminoglükosiidid loodet kahjustada (nt kaasasündinud kurtus), kui rasedal naisel saavutatakse kõrge süsteemne kontsentratsioon. Süsteemne ekspositsioon on pärast TOBI Podhaler’i inhaleerimist väga madal. Siiski ei tohiks TOBI Podhaler’it raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on selgelt vajalik, st kui kasu emale kaalub üles lootele avaldatava riski. Patsiente, kes kasutavad raseduse ajal TOBI Podhaler’it või kes rasestuvad TOBI Podhaler’i võtmise ajal, tuleb informeerida võimalikust ohust lootele.
Imetamine
Tobramütsiin eritub pärast süsteemset manustamist rinnapiima. Rinnapiima eritatava tobramütsiini hulk pärast inhalatsiooni teel manustamist on teadmata, ehkki hinnanguliselt on see väga madal, arvestades madalat süsteemset ekspositsiooni. Ototoksilisuse ja nefrotoksilisuse potentsiaali tõttu imikutel tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või ravi TOBI Podhaler’iga, arvestades ravi olulisust emale.
Fertiilsus
Loomkatsetes ei täheldatud pärast subkutaanset manustamist toimet emas- või isasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Farmakodünaamilise profiili ja kirjeldatud kõrvaltoimete alusel ei ole põhjust eeldada, et TOBI Podhaler mõjutaks autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet ebasoodsalt. Spetsiifilisi uuringuid mõju kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Peamises aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus TOBI Podhaler’i versus tobramütsiini nebuliseeritava lahuse (TOBI) ohutuse kohta P. aeruginosa infektsiooniga tsüstilise fibroosiga patsientidel olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed köha, kopsuhäired, produktiivne köha, palavik, düspnoe, suu ja neelu valu ja düsfoonia.
TOBI Podhaler’i platseebo-kontrollitud uuringus kirjeldati järgnevaid kõrvaltoimeid TOBI Podhaler’iga suurema sagedusega, võrreldes platseeboga: neelu ja kõri valu, düsgeusia ja düsfoonia.
Puuduvad andmed TOBI Podhaler’i pikaajalise ohutuse kohta (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).
Enamik TOBI Podhaler’iga kirjeldatud kõrvaltoimetest olid kerged või mõõdukad ning nende raskus ei erinenud ravitsüklite lõikes ega kogu uuringu ja ravimi kasutamisega perioodide vahel.
Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina
Kahes III faasi kontrollitud uuringus raviti TOBI Podhaler’iga kokku 395 P. aeruginosa infektsiooniga tsüstilise fibroosiga patsienti: 308 peamises aktiivse võrdlusravimiga ohutusuuringus (võrdlusravim oli TOBI, tobramütsiin 300 mg/5 ml nebuliseeritav lahus) ja 87 platseebo-kontrollitud tõhususuuringus. 395-st patsiendist 68 oli vanuses 6 kuni 12 aastat, 108 vanuses 13 kuni 19 aastat ning 219 vanuses 20 aastat ja rohkem.
Uuringute TOBI Podhaler’i õlas manustati TOBI Podhaler’it 3 ravitsükli jooksul (24 nädalat). Üks tsükkel koosneb 28-st ravipäevast, millele järgneb 28 ravivaba päeva.
Tabelis 1 on kõrvaltoimed loetletud MedDRA elundsüsteemide klasside järgi. Igas elundsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud sageduse alusel – kõige sagedasemad kõrvaltoimed esimesena. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks on iga kõrvaltoime kohta toodud esinemissageduse kategooria, kasutades järgnevat klassifikatsiooni (CIOMS III): väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000); teadmata: ei saa hinnata olemasoleate andmete alusel..
Tabelis 1 toodud esinemissagedused põhinevad juhtude kirjeldamise määral aktiivse võrdlusravimiga uuringus.
|
Tabel 1 Kõrvaltoimed Kõrvaltoimed |
Esinemissageduse kategooria |
|
Kõrva ja labürindi kahjustused |
|
|
Kuulmislangus |
Sage |
|
Tinnitus |
Sage |
|
Vaskulaarsed häired |
|
|
Veriköha |
Väga sage |
|
Ninaverejooks |
Sage |
|
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired |
|
|
Düspnoe |
Väga sage |
|
Düsfoonia |
Väga sage |
|
Produktiivne köha |
Väga sage |
|
Köha |
Väga sage |
|
Vilistav hingamine |
Sage |
|
Räginad |
Sage |
|
Ebamugavustunne rindkeres |
Sage |
|
Ninakinnisus |
Sage |
|
Bronhospasm |
Sage |
|
Afoonia |
Teadmata |
|
Seedetrakti häired |
|
|
Suu ja neelu valu |
Väga sage |
|
Oksendamine |
Sage |
|
Kõhulahtisus |
Sage |
|
Kurguärritus |
Sage |
|
Iiveldus |
Sage |
|
Düsgeusia |
Sage |
|
Naha ja nahaaluskoe kahjustused |
|
|
Lööve |
Sage |
|
Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused |
|
|
Muskuloskeletaalne rindkerevalu |
Sage |
|
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid |
|
|
Palavik |
Väga sage |
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Köha oli mõlemas kliinilises uuringus kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime. Samas puudus mõlemas kliinilises uuringus seos bronhospasmi ja köha esinemissageduse vahel.
Aktiivse võrdlusravimiga uuringus tehti audioloogilisi uuringuid valitud keskustes, hõlmates umbes veerand uuringupopulatsioonist. Neljal TOBI Podhaler’iga ravi saanud patsiendil esines oluline kuulmislangus, mis kolmel patsiendil oli mööduv ja ühel juhul püsiv.
Aktiivse võrdlusravimiga avatud uuringus katkestasid 20-aastased ja vanemad patsiendid ravi TOBI Podhaler’iga sagedamini kui nebuliseeritava lahusega (TOBI). Kummagi ravimvormi puhul moodustas katkestamine kõrvaltoimete tõttu umbes poole kõigist ravi katkestamistest. Noorematel kui 13 aasta vanusel lastel esines ravi katkestamisi TOBI nebuliseeritava lahuse õlas sagedamini, samas kui 13 kuni 19 aasta vanustel patsientidel oli ravi katkestamise määr mõlema ravimvormi korral sarnane.
4.9 Üleannustamine
Kõrvaltoimeid, mis oleksid spetsiifiliselt seotud TOBI Podhaler’i üleannustamisega, ei ole leitud. TOBI Podhaler’i maksimaalne talutav päevaannus pole tõestatud. Tobramütsiini seerumikontsentratsioonist võib üleannustamise jälgimisel abi olla. Ägeda toksilisuse tunnuste ilmnemisel soovitatakse viivitamatult ravi TOBI Podhaler’iga katkestada ja neerufunktsiooni testida. Juhul, kui TOBI Podhaler’i kapslid kogemata suu kaudu sisse võetakse, on toksilisus ebatõenäoline, kuna tobramütsiin imendub kahjustumata seedetraktist halvasti. Tobramütsiini kehast eemaldamisel võib abi olla hemodialüüsist.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, aminoglükosiidid, ATC-kood: J01GB01
Toimemehhanism
Tobramütsiin on aminoglükosiidide hulka kuuluv antibiootikum, mida toodab Streptomyces tenebrarius. Ta toimib peamiselt valgusünteesi häirimise kaudu, mis viib rakumembraani permeaabluse muutuste, rakuümbrise progresseeruva lagunemise ja lõpuks rakusurmani. Ta on bakteritsiidne kontsentratsiooni juures, mis on inhibeeriva kontsentratsiooniga võrdne või sellest veidi suurem.
Murdepunktid
Tobramütsiini parenteraalse manustamise kohta kehtestatud tundlikkuse murdepunktid ei sobi ravimi manustamisel aerosoolina.
Tsüstilise fibroosi puhul avaldab röga inhaleeritavate aminoglükosiidide paiksele bioloogilisele aktiivsusele pärssivat toimet. Sellepärast peab sissehingamise järgselt tobramütsiini rögakontsentratsioon olema umbes kümme või rohkem korda suurem kui P. aeruginosa supressiooniks vajalik minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC). Aktiivse võrdlusravimiga uuringus esines vähemalt 89%-l patsientidest nii ravi alustamisel kui kolmanda aktiivse ravitsükli lõpus P. aeruginosa tüvesid, mille MIC oli vähemalt 15 korda madalam kui keskmine annusejärgne rögakontsentratsioon.
Tundlikkus
Konventsionaalsete tundlikkuse murdepunktide puudumisel ravimi inhalatsiooni teel manustamise kohta tuleb olla ettevaatlik organismide määratlemisel tundlikeks või mittetundlikeks inhaleeritavale tobramütsiinile.
P. aeruginosa tobramütsiini MIC muutuse kliiniline olulisus ei ole tsüstilise fibroosiga patsientide ravis üheselt selge. Kliinilised uuringud inhaleeritava tobramütsiini lahusega (TOBI) analüüsitud P. aeruginosa tüvedel on näidanud tobramütsiini, amikatsiini ja gentamütsiini minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni vähest suurenemist. Avatud jätku-uuringus esines iga täiendava 6 ravikuuga sarnase ulatusega lisatõus nagu platseebo-kontrollitud uuringutes 6 kuu jooksul täheldati.
Tobramütsiiniresistentsusel on erinevaid mehhanisme. Peamised resistentsusmehhanismid on ravimi bakterirakust väljapumpamine ja ravimi inaktiveerimine modifitseerivate ensüümide poolt. Kroonilise P. aeruginosa infektsiooni ainulaadsed omadused CF-ga patsientidel, näiteks anaeroobsed tingimused ja geneetiliste mutatsioonide suur sagedus, võivad samuti olla P. aeruginosa vähenenud tundlikkuse olulised tegurid CF patsientidel.
|
Tuginedes in vitro andmetele ja/või kogemustele kliinilistest uuringutest, võib eeldada, et organismid, mis seostuvad CF puhul kopsuinfektsioonidega, vastavad ravile TOBI Podhaler’iga järgnevalt: Tundlik |
Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus |
|
Resistentne |
Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans |
Kliiniline kogemus
TOBI Podhaler’i III faasi kliinilise arenduse programm koosnes kahest uuringust ja 612-st ravitud patsiendist, kellel on kliiniline CF diagnoos, mis on kinnitatud kvantitatiivse pilokarpiini iontoforeesi higikloriidide testiga või hästi iseloomustatud haigust põhjustavate mutatsioonidega kummaski tsüstilise fibroosi transmembraanse regulaatori (CFTR) geenis või CF-le iseloomuliku ebanormaalse nina transepiteliaalse potentsiaalidiferentsiga.
Platseebo-kontrollitud uuringus olid patsiendid vanuses 6 - ≤22 aastat ning nende FEV1 oli skriiningu ajal vahemikus 25% kuni 84% Knudsoni kriteeriumide alusel vanusel, sool ja pikkusel põhinevatest eeldatavatest normiväärtustest. Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringutes olid kõik patsiendid vanuses >6 aastat (vahemik 6-66 aastat) ning nende FEV1 % eeldatavast oli skriiningu ajal vahemikus 24% kuni 76%. Lisaks olid kõik patsiendid infitseeritud P. aeruginosa’ga, mida näidati positiivse röga- või neelukultuuriga (või bronhoalveolaarse lavaažiga) 6 kuu pikkuse perioodi vältel enne skriiningut ning ühtlasi skriiningvisiidil võetud rögakultuuris.
Ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud mitmekeskuselises uuringus manustati TOBI Podhaler’it 112 mg (4 x 28 mg kapsel) kaks korda päevas kolme 28-st ravipäevast ja 28-st ravivabast päevast koosnenud tsükli jooksul (kogu raviperiood 24 nädalat). Platseebo-rühma randomiseeritud patsiendid said esimese ravitsükli jooksul platseebot ja kahe järgneva tsükli jooksul TOBI Podhaler’it. Selles uuringus osalenud patsientidel puudus ekspositsioon inhaleeritavale tobramütsiinile vähemalt 4 kuu jooksul enne uuringu algust. 10
TOBI Podhaler parandas oluliselt kopsufunktsiooni, võrreldes platseeboga. Seda näidati 13% suhtelise suurenemisena FEV1 protsendis eeldatavast pärast 28-päevast ravi. Kopsufunktsiooni paranemine, mis esimese ravitsükli jooksul saavutati, püsis järgneva kahe ravitsükli jooksul TOBI Podhaler’iga.
Kui platseebo rühmas olnud patsientidel vahetati teise ravitsükli alguses ravi platseebolt TOBI Podhaler’ile, ilmnes neil sarnane paranemine FEV1 protsendis eeldatavast, võrreldes algväärtusega. Ravi TOBI Podhaler’iga 28 päeva jooksul andis statistiliselt olulise P. aeruginosa tiheduse vähenemise rögas (keskmine erinevus platseeboga võrreldes ligikaudu 2,70 log10 kolooniat moodustavat ühikut (CFU)).
Ühes teises avatud mitmekeskuselises uuringus said patsiendid ravi kas TOBI Podhaler’iga (112 mg) või tobramütsiini 300 mg/5 ml nebuliseeritava lahusega (TOBI), mida manustati kaks korda päevas kolme tsükli jooksul. Enamik patsientidest olid kroonilise P. aeruginosa kopsuinfektsiooniga varem tobramütsiinravi saanud täiskasvanud.
Ravi nii TOBI Podhaler’i kui tobramütsiin 300 mg/5 ml nebuliseeritava lahusega (TOBI) andis suhtelise suurenemise FEV1 protsendis eeldatavast suurusega vastavalt 5,8% ja 4,7%, kui algväärtust võrreldi kolmanda ravitsükli 28. päevaga. FEV1 protsendi paranemine eeldatavast oli TOBI Podhaler’i ravirühmas numbriliselt suurem ning oli statistiliselt mitte halvem kui TOBI nebuliseeritava lahuse kasutamisel. Ehkki selles uuringus oli kopsufunktsiooni paranemise ulatus väiksem, on see seletatav antud patsientide populatsiooni varasema ekspositsiooniga ravile inhaleeritava tobramütsiiniga. Rohkem kui pool patsientidest nii TOBI Podhaler’i kui TOBI nebuliseeritava lahuse ravirühmades sai uusi (täiendavaid) Pseudomonas’e-vastaseid antibiootikume (vastavalt 64,9% ja 54,5%; erinevuse moodustas peamiselt suukaudse tsiprofloksatsiini kasutamine). Hingamisteedega seotud sündmuste tõttu vajas hospitaliseerimist 24,4% TOBI Podhaler’iga ja 22,0% TOBI nebuliseeritava lahusega ravi saanud patsientidest.
Täheldati FEV1 vastuse erinevust sõltuvalt vanusest. Patsientidel vanuses <20 aastat oli FEV1 protsendi suurenemine eeldatavast võrreldes algväärtusega suurem: 11,3% TOBI Podhaler’iga ja 6,9% nebuliseeritava lahusega 3 tsükli järel. Täheldati arvuliselt madalamat vastust patsientidel vanuses ≥20 aastat: täheldatud FEV1 muutus algväärtusest oli patsientidel vanuses ≥20 aastat väiksem (0,3% TOBI Podhaler’iga ja 0,9% TOBI nebuliseeritava lahusega).
Lisaks saavutati 6% paranemine FEV1 protsendi osas eeldatavast TOBI Podhaler’iga 30%-l täiskasvanud patsientidest, võrreldes 36%-ga TOBI nebuliseeritava lahuse rühmas.
28-päevane ravi TOBI Podhaler’iga andis P. aeruginosa tiheduse statistiliselt olulise vähenemise rögas (-1,61 log10 CFU), nagu ka ravi nebuliseeritava lahusega (-0,77 log10 CFU). P. aeruginosa tiheduse supressioon rögas oli vanuserühmade kaupa mõlemas raviõlas sarnane. Mõlemas uuringus esines suundumus P. aeruginosa tiheduse taastumisele 28-päevase ravivaba perioodi jooksul, mis järgneva 28 ravipäeva jooksul uuesti pöördus.
Aktiivse võrdlusravimiga uuringus oli TOBI Podhaler’i annuse manustamine kiirem, kusjuures keskmine erinevus oli umbes 14 minutit (6 minutit vs 20 minutit nebuliseeritava lahusega). Patsientide kirjeldatud mugavus ja üldine rahulolu raviga (kogutuna patsientide kirjeldatud tulemusnäitajate küsimustiku abil) oli TOBI Podhaler’iga pidevalt parem, võrreldes tobramütsiini nebuliseeritava lahusega iga tsükli jooksul.
Ohutustulemused vt lõik 4.8.
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada inhaleeritava tobramütsiiniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Pseudomonas aeruginosa kopsuinfektsiooniga/kolonisatsiooniga tsüstilise fibroosiga patsientidel (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Eeldatavasti tuleneb süsteemne ekspositsioon tobramütsiinile pärast TOBI Podhaler’i inhalatsiooni peamiselt ravimi sissehingatud osast, kuna tobramütsiin suukaudsel manustamisel märkimisväärselt ei imendu.
Seerumikontsentratsioon. Pärast ühekordset TOBI Podhaler’i 112 mg annuse (4 x 28 mg kapsel) sissehingamist tsüstilise fibroosiga patsientidel oli maksimaalne tobramütsiini seerumikontsentratsioon (Cmax) 1,02 ± 0,53 g/ml (keskmine ± SD) ja aja mediaan tippkontsentratsiooni saavutamiseni (Tmax) oli üks tund. Võrdlusena oli Cmax pärast ühekordset tobramütsiin 300 mg/5 ml nebuliseeritava lahuse (TOBI) annuse inhalatsiooni 1,04 ± 0,58 g/ml ja Tmax mediaan üks tund. Süsteemse ekspositsiooni ulatus (AUC) oli samuti 112 mg TOBI Podhaler’i annuse ja 300 mg tobramütsiini nebuliseeritava lahuse annuse korral sarnane. 4-nädalase TOBI Podhaler’i annustamistsükli (112 mg kaks korda päevas) lõpus oli tobramütsiini maksimaalne seerumikontsentratsioon 1 tund pärast annustamist 1,99 ± 0,59 g/ml.
Kontsentratsioon rögas. Ühekordse TOBI Podhaler’i 112 mg annuse (4x 28 mg kapsel) inhalatsiooni järel tsüstilise fibroosiga patsientidel oli röga tobramütsiini Cmax 1047 ± 1080 g/g (keskmine ± SD). Võrdlusena oli röga Cmax tobramütsiini nebuliseeritava lahuse (TOBI) ühekordse 300 mg annuse inhaleerimise järgselt 737,3 ± 1028,4 g/g. Rögas oli farmakokineetiliste parameetrite varieeruvus suurem kui seerumis.
Jaotumine
Populatsiooni farmakokineetiline analüüs TOBI Podhaler’iga tsüstilise fibroosiga patsientidel hindas, et näiline tobramütsiini jaotusruumala tsentraalses ruumis on tüüpilisel CF-ga patsiendil 84,1 liitrit. Ehkki ruumala kehamassiindeksi (KMI) ja kopsufunktsiooni (FEV1% eeldatavast) muutumisel varieerus, näitasid mudelipõhised simulatsioonid, et tipp- (Cmax) ja miinimum- (Ctrough) kontsentratsioone KMI või kopsufunktsiooni muutus oluliselt ei mõjutanud.
Biotransformatsioon
Tobramütsiini ei metaboliseerita ning ta eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga.
Eliminatsioon
Tobramütsiin elimineeritakse süsteemsest ringest peamiselt muutumatu ühendi glomerulaarfiltratsioonil. Pärast ühekordset TOBI Podhaler’i 112 mg annuse inhalatsiooni oli tobramütsiini näiline lõplik poolväärtusaeg tsüstilise fibroosiga patsientidel umbes 3 tundi. See ühtib tobramütsiini poolväärtusajaga pärast 300 mg/5 ml tobramütsiini nebuliseeritava lahuse (TOBI) inhalatsiooni.
Populatsiooni farmakokineetiline analüüs TOBI Podhaler’iga 6 kuni 66 aasta vanustel tsüstilise fibroosiga patsientidel hindas, et näiline seerumi tobramütsiinikliirens on 14 liitrit/h. Analüüs ei näidanud soost ega vanusest sõltuvaid farmakokineetikaerinevusi.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Mittekliinilised ohutusandmed näitavad, et peamised ohud inimestele, tuginedes farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse või reproduktsioonitoksilisuse uuringutele, on nefrotoksilisus ja ototoksilisus. Üldiselt täheldatakse toksilisust kõrgemate süsteemsete tobramütsiinitasemete juures kui soovitatava kliinilise annuse inhalatsioonil on võimalik saavutada.
Inhaleeritava tobramütsiiniga läbi viidud kartsinogeensuse uuringutes ei suurenenud ühegi kasvaja esinemissagedus. Tobramütsiin ei näidanud hulgas genotoksilisuse testides genotoksilist potentsiaali.
Inhalatsiooni teel manustatava tobramütsiiniga ei ole reproduktsioonitoksilisuse uuringuid läbi viidud. Samas ei olnud tobramütsiini subkutaanne manustamine organogeneesi perioodil teratogeenne ega embrüotoksiline. Tõsiselt emasloomale toksilised annused emastele küülikutele (st nefrotoksilisus) põhjustasid spontaanseid aborte ja surma. Tuginedes olemasolevatele andmetele loomkatsetest, ei saa välistada toksilisuse riski (nt ototoksilisus) prenataalse ekspositsiooni tasemete juures.
Tobramütsiini subkutaanne manustamine ei mõjutanud emastel ja isastel rottidel paaritumiskäitumist ega põhjustanud fertiilsuse halvenemist.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu
1,2-distearüül-sn-glütsero-3-fosfokoliin (DSPC)
Kaltsiumloriid
Väävelhape (pH reguleerimiseks)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
Visake Podhaler’i inhalaator ja tema karp ära 1 nädal pärast esmakordset kasutamist.
6.4 Säilitamise eritingimused
Niiskuse eest kaitsmiseks tuleb TOBI Podhaler’i kapsleid alati säilitada blisterpakendis ja sellest eemaldada alles vahetult enne kasutamist.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Kõvakapslid on PVC/PA/Alu/PVC- PET/Alu blisterpakendites.
Podhaler’i inhalaator ja tema säilituskarp on valmistatud plastikmaterjalidest (polüpropüleen).
TOBI Podhaler on üheks kuuks mõeldud pakendis, mis sisaldab 4 üheks nädalaks mõeldud karpi ja Podhaler’i varuinhalaatorit säilituskarbis. Igas üheks nädalaks mõeldud karbis on 56 x 28 mg kapsel (7 blisterpakendit, igas pakendis 8 kapslit) ja Podhaler’i inhalaator säilituskarbis.
Pakendi suurused:
56 kapslit ja 1 inhalaator
224 (4 x 56) kapslit ja 5 inhalaatorit (ühe kuu multipakend)
448 (8 x 56) kapslit ja 10 inhalaatorit (2 x ühe kuu multipakend, fooliumisse pakendatuna)
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Podhaler’i inhalaatoris võib kasutada ainult TOBI Podhaler’i kapsleid. Ei tohi kasutada ühtegi teist inhalaatorit.
TOBI Podhaler’i kapsleid tuleb alati säilitada blisterpakendis (kapslikaart) ja sealt eemaldada alles vahetult enne kasutamist. Iga Podhaler’i inhalaatorit ja tema karpi kasutatakse seitse päeva, misjärel see visatakse ära ja vahetatakse uue vastu. Säilitage Podhaler’i inhalaatorit tema karbis tihedalt suletuna, kui te seda ei kasuta.
Põhijuhised on toodud allpool. Üksikasjalikumad juhised on pakendi infolehes.
1. Peske käed ja kuivatage nad põhjalikult.
2. Vahetult enne kasutamist eemaldage Podhaler’i inhalaator karbist. Uurige inhalaatorit põgusalt, tagamaks, et ta ei ole kahjustatud ega määrdunud.
3. Hoides inhalaatorit kehaosast, keerake huulik maha ja eemaldage ta inhalaatori kehast. Asetage huulik puhtale kuivale pinnale.
4. Eraldage kapslikaardist hommikune ja õhtune annus.
5. Eemaldage kapslikaardilt foolium, toomaks nähtavale ühe TOBI Podhaler’i kapsli, ja eemaldage see kaardist.
6. Sisestage kapsel otsekohe inhalaatori kambrisse. Asetage huulik tagasi ja keerake see kindlalt kinni kuni keerme lõpuni. Ärge pingutage liigselt.
7. Kapslisse torkeaugu tegemiseks hoidke inhalaatorit, huulik alla suunatud, vajutage tugevalt pöidlaga nupule nii sügavale kui see läheb ning vabastage seejärel nupp.
8. Hingake inhalaatorist eemale lõpuni välja.
9. Asetage suu õhutihedalt huulikule. Hingake ühe pideva sissehingamisega pulber sügavalt sisse.
10. Eemaldage inhalaator suust ja hoidke hinge umbes 5 sekundit kinni, seejärel hingake inhalaatorist eemale normaalselt välja.
11. Pärast paari normaalset hingetõmmet inhalaatorist eemale, tehke sama kapsliga teine sissehingamine.
12. Keerake huulik maha ja eemaldage kapsel kambrist.
13. Uurige kasutatud kapslit. See peab olema torkeauguga ja tühi.
Kui kapslil on torkeauk, kuid temas on endiselt veidi pulbrit, asetage ta tagasi inhalaatorisse ja teostage kapsliga veel kaks sissehingamist. Uurige kapslit uuesti.
Kui kapslil ei näi olevat torkeauku, asetage see tagasi inhalaatorisse, vajutage tugevalt nupule nii sügavale kui see läheb ja teostage kapsliga veel kaks sissehingamist. Kui pärast seda on kapsel endiselt täis ja näib olevat torkeauguta, vahetage inhalaator välja varuinhalaatori vastu ning proovige uuesti.
14. Visake tühi kapsel ära.
15. Korrake annuse kolme järelejäänud kapsliga protsessi, alustades punktist 5.
16. Paigaldage huulik tagasi ja keerake see kindlalt kinni kuni keerme lõpuni. Kui kogu annus (4 kapslit) on sisse hingatud, pühkige huulikut kuiva puhta riidega.
17. Asetage inhalaator tagasi säilituskarpi ning sulgege see tihedalt. Inhalaatorit ei tohi kunagi veega pesta.
Vt ka lõik 4.2.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/10/652/001-003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
20.07.2011
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel