Tobi Podhaler

ATC Kood: J01GB01

Toimeaine: tobramycin

Tootja: Novartis Europharm Ltd.

 LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TOBI Podhaler 28 mg inhalatsioonipulber kõvakapslites

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 28 mg tobramütsiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber kõvakapslis

Valget kuni valkjat pulbrit sisaldavad läbipaistvad värvitud kapslid, mille ühele osale on sinisega trükitud “NVR AVCI” ja teisele osale on sinisega trükitud Novartis’e logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

TOBI Podhaler on näidustatud Pseudomonas aeruginosa põhjustatud kroonilise kopsuinfektsiooni supressiivseks raviks tsüstilise fibroosiga täiskasvanutel ja 6-aastastel ja vanematel lastel.

Andmed erinevate vanuserühmade kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.

Arvestada tuleb ametlikke juhiseid antibiootikumide sobiva kasutamise kohta.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

TOBI Podhaler’i annus on samasugune kõikidel patsientidel määratud vanuse vahemikus, sõltumata vanusest või kehakaalust. Soovitatav annus on 112 mg tobramütsiini (4 x 28 mg kapsel), manustatuna kaks korda päevas 28 päeva jooksul. TOBI Podhaler’it võetakse 28-st ravipäevast ja sellele järgnevast 28-st ravivabast päevast koosnevate vahelduvate tsüklitena. Kaks annust (kummaski 4 kapslit) tuleb sisse hingata võimalikult 12 tunni lähedase intervalliga ning mitte väiksema intervalliga kui 6 tundi.

Kui annus on vahele jäänud ning järgmise annuseni on vähemalt 6 tundi, peab patsient annuse võtma nii ruttu kui võimalik. Vastasel juhul peab patsient ootama järgmist annust ning mitte võtma kahekordset annust, hingates sisse rohkem kapsleid.

Ravi TOBI Podhaler’iga peab jätkuma tsükliliselt kuni arsti arvamusel patsient ravist TOBI Podhaler’iga kliinilist kasu saab, arvestades samas, et TOBI Podhaler’i kohta ei ole pikaajalisi ohutusandmeid. Kui ilmneb kopsude seisundi kliiniline halvenemine, tuleb kaaluda täiendavat või alternatiivset Pseudomonas’e-vastast ravi. Vt ka teavet kliinilise kasu ja talutavuse kohta lõikudes 4.4, 4.8 ja 5.1.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid (≥65 aastat)

Puuduvad piisavad andmed selle patsientide rühma kohta annuse kohandamise vajaduse toetamiseks või ümber lükkamiseks. 

Neerukahjustusega patsiendid

Tobramütsiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga. Eeldatavasti ei mõjuta neerufunktsioon ekspositsiooni tobramütsiinile. Patsiente, kelle seerumi kreatiniin on 2 mg/dl või kõrgem või kellel uurea veres on 40 mg/dl või kõrgem, ei ole kliinilistesse uuringutesse kaasatud. Puuduvad andmed, mis toetaksid või lükkaksid ümber TOBI Podhaler’i annuse kohandamise soovituse selles patsientide rühmas. TOBI Podhaler’i määramisel teadaoleva või kahtlustatava neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Palun vaadake ka infot nefrotoksilisuse kohta lõigus 4.4.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel uuringuid teostatud ei ole. Kuna tobramütsiini ei metaboliseerita, ei eeldata, et maksakahjustusel oleks mõju tobramütsiini ekspositsioonile.

Elundite siirdamise järgsed patsiendid

Puuduvad piisavad andmed TOBI Podhaler’i kasutamise kohta elundisiirdamise järgsetel patsientidel. Soovitusi annuse kohandamise poolt või vastu elundisiirdamise järgsetel patsientidel ei saa anda.

Alla 6 aasta vanused lapsed

TOBI Podhaler’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 aasta pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

TOBI Podhaler’it manustatakse suu kaudu sisse hingamisel, kasutades Podhaler’i inhalaatorit (vt üksikasjalikke kasutamisjuhiseid lõigust 6.6). Seda ei tohi manustada ühelgi teisel viisil ega ühtegi teist inhalaatorit kasutades.

Laste hooldajad peavad abistama lapsi, kes alustavad ravi TOBI Podhaler’iga, iseäranis neid, kes on 10-aastased või nooremad, ning jätkama laste juhendamist kuni ajani, kui nad oskavad Podhaler’i inhalaatorit ilma abita õigesti kasutada.

TOBI Podhaler’i kapsleid ei tohi alla neelata. Iga TOBI Podhaler’i kapsel tuleb sisse hingata kahe hingetõmbega ning seejärel kontrollida, et ta on tühi.

Kui patsiendid saavad mitut erinevat inhaleeritavat ravimit ning hingamisfüsioteraapiat, on soovitatav, et TOBI Podhaler võetakse viimasena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, ükskõik millise amingoglükosiidi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ototoksilisus

Ototoksilisust, mis väljendub nii kuulmisega seotud toksilisuse (kuulmislangus) kui vestibulaarse toksilisusena, on kirjeldatud parenteraalsete aminoglükosiidide kasutamisel. Vestibulaarne toksilisus võib väljenduda vertiigo, ataksia või pearinglusena. Tinnitus võib olla üks ototoksilisuse esmasümptomeid, mistõttu selle sümptomi teke manitseb ettevaatusele.

TOBI Podhaler’i kliinilistes uuringutes kirjeldasid patsiendid kuulmiskaotust ja tinnitust (vt lõik 4.8). Ettevaatus on vajalik, kui TOBI Podhaler määratakse teadaoleva või kahtlustatava kuulmis- või vestibulaarfunktsiooni häirega patsientidele.

Patsientidel, kellel esineb kuulmishäirete tõendeid, või neil, kellel on eelsoodustav risk, võib olla vajalik enne ravi alustamist TOBI Podhaler’iga kaaluda audioloogilist hindamist.

Kui patsient kirjeldab tinnitust või kuulmislangust ravi ajal TOBI Podhaler’iga, peab arst kaaluma patsiendi suunamist audioloogilisele uuringule. 

Vt ka “Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni jälgimine” allpool.

Nefrotoksilisus

Parenteraalsete aminoglükosiidide kasutamisel on kirjeldatud nefrotoksilisust. TOBI Podhaler’i kliinilistes uuringutes ei ole nefrotoksilisust täheldatud. Ettevaatus on vajalik, kui TOBI Podhaler määratakse teadaoleva või kahtlustatava neerufunktsiooni häirega patsientidele. Ravi alustamisel tuleb hinnata neerufunktsiooni. Iga 6 täieliku ravitsükli järel TOBI Podhaler’iga tuleb uuesti hinnata uurea ja kreatiniini taset.

Vt ka lõik 4.2 ja “Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni jälgimine” allpool.

Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni jälgimine

Teadaoleva või kahtlustatava kuulmis- või neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb jälgida tobramütsiini seerumikontsentratsiooni. Kui oto- või nefrotoksilisus tekib TOBI Podhaler’it saaval patsiendil, tuleb tobramütsiinravi katkestada kuni seerumikontsentratsioon väheneb alla 2 μg/ml.

Seerumikontsentratsioon üle 12 g/ml seostub tobramütsiini toksilisusega ning ravi tuleb katkestada, kui kontsentratsioon selle taseme ületab.

Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni tuleb jälgida ainult valideeritud meetodeid kasutades. Proovi saastumise riski tõttu ei soovitata analüüsimiseks sõrmeotsa kapillaarverd.

Bronhospasm

Bronhospasm võib tekkida ravimite sisse hingamisel. Seda on kliinilistes uuringutes kirjeldatud ka TOBI Podhaler’iga. Bronhospasmi tuleb ravida vastavalt meditsiinilisele vajadusele.

TOBI Podhaler’i esimene annus tuleb manustada järelevalve all ja pärast bronhodilaatori kasutamist, kui see on osa patsiendi antud hetke ravirežiimist. Enne ja pärast TOBI Podhaler’i inhaleerimist tuleb mõõta FEV1.

Kui esineb ravimindutseeritud bronhospasmile viitavaid tõendeid, peab arst hoolikalt hindama, kas TOBI Podhaler’i jätkuvast kasutamisest saadav kasu ületab patsiendile avaldatava riski. Kui kahtlustatakse allergilist vastust, tuleb ravi TOBI Podhaler’iga katkestada.

Köha

Inhaleeritavate ravimite kasutamisel võib tekkida köha. Seda on kliinilistes uuringutes kirjeldatud ka TOBI Podhaler’i kasutamisel. Kliinilise uuringu andmetele tuginedes seostati TOBI Podhaler’i inhaleeritavat pulbrit köha kõrgema kirjeldatud määraga, võrreldes tobramütsiini nebuliseeritava lahusega (TOBI). Köha ei olnud seotud bronhospasmiga. Köha tekkimine ravi jooksul TOBI Podhaler’iga võib olla tõenäolisem lastel vanuses alla 13 aasta, võrreldes vanemate patsientidega.

Kui esineb tõendeid jätkuva ravimindutseeritud köha kohta TOBI Podhaler’iga, peab arst kaaluma, kas alternatiivse ravina tuleks kasutada heakskiidetud tobramütsiini nebuliseeritavat lahust. Kui köha ei muutu, tuleb kaaluda teiste antibiootikumide kasutamist.

Veriköha

Veriköha on tsüstilise fibroosi komplikatsiooniks ja esineb sagedamini täiskasvanutel. Veriköhaga (>60 ml) patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja, mistõttu puuduvad andmed TOBI Podhaler’i kasutamise kohta nendel patsientidel. Seda tuleb arvestada enne TOBI Podhaler’i väljastamist, kuna TOBI Podhaler’i inhaleeritavat pulbrit seostatakse köha kõrgema tekke määraga. TOBI Podhaler’i kasutamine või ravi jätkamine kliiniliselt olulise veriköhaga patsientidel on mõeldav ainult siis, kui arvatakse, et ravist saadav kasu kaalub üles täiendava verejooksu esilekutsumise riski. 

Teised ettevaatusabinõud

Patsiente, kes saavad samaaegselt parenteraalset aminoglükosiidravi (või mis tahes ravimit, mis mõjutab ekskretsiooni neerude kaudu, näiteks diureetikume), tuleb jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele, arvestades kumulatiivse toksilisuse riski. See hõlmab tobramütsiini seerumikontsetratsiooni jälgimist. Eelnevast pikaajalisest süsteemsest aminoglükosiidravist tingitud eelsoodustava riskiga patsientidel võib olla vajalik kaaluda neerufunktsiooni ja audioloogilisi uuringuid enne ravi alustamist TOBI Podhaler’iga.

Vt ka “Seerumi tobramütsiinikontsentratsiooni jälgimine” ülalpool.

Ettevaatus on vajalik, kui TOBI Podhaler määratakse patsientidele, kellel on teadaolev või kahtlustatav neuromuskulaarne haigus, näiteks myasthenia gravis või Parkinsoni tõbi. Aminoglükosiidid võivad võimaliku kuraarelaadse toime tõttu neuromuskulaarsele funktsioonile lihasnõrkust ägestada.

Antibiootikumravi võimalikeks riskideks on antibiootikumresistentse P. aeruginosa areng ja superinfektsioon teiste patogeenidega. Kliinilistes uuringutes on mõnedel TOBI Podhaler’iga ravi saanud patsientidel esinenud aminoglükosiidide minimaalsete inhibeerivate kontsentratsioonide (MIC) tõus testitud P. aeruginosa tüvede suhtes. Täheldatud MIC-i suurenemine oli ravivabadel perioodidel suuresti pöörduv.

Esineb teoreetiline risk, et patsientidel, kes saavad ravi TOBI Podhaler’iga, võivad aja jooksul tekkida intravenoossele tobramütsiinile resistentsed P. aeruginosa tüved (vt lõik 5.1). Inhaleeritava tobramütsiini ravi ajal võib resistentsuse väljakujunemine vähendada ravi võimalusi haiguse akuutses staadiumis; resistentsus tuleb kindlaks määrata.

Andmed erinevate vanuserühmade kohta

Ühes 6-kuulises (3 ravitsüklit) TOBI Podhaler’it ja tobramütsiini nebuliseeritavat lahust (TOBI) võrrelnud uuringus, mis hõlmas enamikus täiskasvanud varem tobramütsiinravi saanud kroonilise P. aeruginosa kopsuinfektsiooniga patsiente, oli röga P. aeruginosa tiheduse allasurumine mõlemas raviõlas vanuserühmade osas sarnane, kuid FEV1 suurenemine võrreldes algväärtusega oli mõlemas raviõlas nooremates vanuserühmades (6 - <20) suurem kui täiskasvanute alarühmas (20-aastased ja vanemad). Vt ka lõik 5.1 Tobi Podhaler’i profiilide võrdlus tobramütsiini nebuliseeritava lahusega. Täiskasvanud patsiendid kaldusid ravi TOBI Podhaler’iga tolerantsuse tõttu katkestama sagedamini kui nebuliseeritava lahusega. Vt ka lõik 4.8.

Kui ilmneb kopsude seisundi kliiniline halvenemine, tuleb kaaluda täiendavat või alternatiivset Pseudomonas’e-vastast ravi.

Kopsufunktsioonile ja P. aeruginosa supressioonile avaldatavat kasu tuleb hinnata, arvestades TOBI Podhaler’i talumist patsiendi poolt.

Ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud patsientidel, kelle esimese sekundi forsseeritud ekspiratoorne maht (FEV1) on 75% eeldatavast, ning Burkholderia cepacia’ga koloniseeritud patsientidel.

Puuduvad pikaajalised ohutusandmed TOBI Podhaler’i kohta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

TOBI Podhaler’iga ei ole koostoimete uuringuid läbi viidud. Tuginedes tobramütsiini koostoimete profiilile intravenoossel ja aerosoolina manustamisel, ei soovitata TOBI Podhaler’i samaaegset ja/või järjestikust kasutamist teiste nefrotoksilise või ototoksilise potentsiaaliga ravimitega.

Samaaegne TOBI Podhaler’i ja diureetilise toimega ainete (näiteks etakrüünhape, furosemiid, uurea või mannitool) kasutamine ei ole soovitatav. Sellised ained võivad võimendada aminoglükosiidide toksilisust, muutes antibiootikumi kontsentratsiooni seerumis ja kudedes. 

Vt ka informatsioon eelneva ja samaaegse süsteemsete aminoglükosiidide ja diureetikumide kasutamise kohta lõigus 4.4.

Teised ravimid, mille korral on kirjeldatud, et nad suurendavad parenteraalselt manustatavate aminoglükosiidide võimalikku toksilisust, on:

- amfoteritsiin B, tsefalotiin, tsüklosporiin, takroliimus, polümüksiinid (suurenenud nefrotoksilisuse risk);

- plaatinaühendid (suurenenud nefro- ja ototoksilisuse risk);

- antikoliinesteraasid, botuliini toksiin (neuromuskulaarsed toimed).

Kliinilistes uuringutes ei tuvastatud TOBI Podhaler’it saanud patsientidel, kes jätkasid alfadornaasi, bronhodilaatorite, inhaleeritavate kortikosteroidide ja makroliidide kasutamist, nende ravimitega ravimite koostoimetele viitavaid tunnuseid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad piisavad andmed tobramütsiini inhalatsiooni teel kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed tobramütsiiniga ei näita teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Samas võivad aminoglükosiidid loodet kahjustada (nt kaasasündinud kurtus), kui rasedal naisel saavutatakse kõrge süsteemne kontsentratsioon. Süsteemne ekspositsioon on pärast TOBI Podhaler’i inhaleerimist väga madal. Siiski ei tohiks TOBI Podhaler’it raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on selgelt vajalik, st kui kasu emale kaalub üles lootele avaldatava riski. Patsiente, kes kasutavad raseduse ajal TOBI Podhaler’it või kes rasestuvad TOBI Podhaler’i võtmise ajal, tuleb informeerida võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Tobramütsiin eritub pärast süsteemset manustamist rinnapiima. Rinnapiima eritatava tobramütsiini hulk pärast inhalatsiooni teel manustamist on teadmata, ehkki hinnanguliselt on see väga madal, arvestades madalat süsteemset ekspositsiooni. Ototoksilisuse ja nefrotoksilisuse potentsiaali tõttu imikutel tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või ravi TOBI Podhaler’iga, arvestades ravi olulisust emale.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei täheldatud pärast subkutaanset manustamist toimet emas- või isasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamilise profiili ja kirjeldatud kõrvaltoimete alusel ei ole põhjust eeldada, et TOBI Podhaler mõjutaks autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet ebasoodsalt. Spetsiifilisi uuringuid mõju kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Peamises aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus TOBI Podhaler’i versus tobramütsiini nebuliseeritava lahuse (TOBI) ohutuse kohta P. aeruginosa infektsiooniga tsüstilise fibroosiga patsientidel olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed köha, kopsuhäired, produktiivne köha, palavik, düspnoe, suu ja neelu valu ja düsfoonia.

TOBI Podhaler’i platseebo-kontrollitud uuringus kirjeldati järgnevaid kõrvaltoimeid TOBI Podhaler’iga suurema sagedusega, võrreldes platseeboga: neelu ja kõri valu, düsgeusia ja düsfoonia.

Puuduvad andmed TOBI Podhaler’i pikaajalise ohutuse kohta (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1). 

Enamik TOBI Podhaler’iga kirjeldatud kõrvaltoimetest olid kerged või mõõdukad ning nende raskus ei erinenud ravitsüklite lõikes ega kogu uuringu ja ravimi kasutamisega perioodide vahel.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Kahes III faasi kontrollitud uuringus raviti TOBI Podhaler’iga kokku 395 P. aeruginosa infektsiooniga tsüstilise fibroosiga patsienti: 308 peamises aktiivse võrdlusravimiga ohutusuuringus (võrdlusravim oli TOBI, tobramütsiin 300 mg/5 ml nebuliseeritav lahus) ja 87 platseebo-kontrollitud tõhususuuringus. 395-st patsiendist 68 oli vanuses 6 kuni 12 aastat, 108 vanuses 13 kuni 19 aastat ning 219 vanuses 20 aastat ja rohkem.

Uuringute TOBI Podhaler’i õlas manustati TOBI Podhaler’it 3 ravitsükli jooksul (24 nädalat). Üks tsükkel koosneb 28-st ravipäevast, millele järgneb 28 ravivaba päeva.

Tabelis 1 on kõrvaltoimed loetletud MedDRA elundsüsteemide klasside järgi. Igas elundsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud sageduse alusel – kõige sagedasemad kõrvaltoimed esimesena. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks on iga kõrvaltoime kohta toodud esinemissageduse kategooria, kasutades järgnevat klassifikatsiooni (CIOMS III): väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000); teadmata: ei saa hinnata olemasoleate andmete alusel..

Tabelis 1 toodud esinemissagedused põhinevad juhtude kirjeldamise määral aktiivse võrdlusravimiga uuringus.