Tracleer

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tracleer, 62,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 62,5 mg bosentaani (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tabletid):

Oranžikas-valged ümmargused kaksikkumerad kaetud tabletid, mille ühele küljele on reljeefselt kirjutatud tekst “62,5”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel füüsilise võimekuse parandamiseks ja sümptomite leevendamiseks. Tõhusus on tõestatud järgmistes patsiendirühmades:

• Primaarse (idiopaatilise ja päriliku) pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni korral

• Skleroderma sekundaarse muutusena tekkinud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ilma olulise

interstitsiaalse kopsuhaiguseta

• Süsteemse vereringe – kopsuringe kaasasündinud šuntide ja Eisenmengeri füsioloogiaga seotud

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Teatavat paranemist on tõestatud ka pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni WHO II funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel (vt lõik 5.1).

Tracleer on näidustatud ka uute sõrmehaavandite arvu vähendamiseks süsteemse skleroosi ja samaaegse sõrmehaavandihaigusega patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tablette tuleb võtta suu kaudu hommikuti ja õhtuti, koos söögiga või ilma. Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb koos veega alla neelata.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Ravi peaks määrama ja jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi kogemusi omav arst.

Täiskasvanud patsientidel peaks Tracleer’i algannuseks olema 62,5 mg kaks korda ööpäevas nelja nädala jooksul. Seejärel peaks ravimi annust suurendama säilitusannuseni 125 mg kaks korda ööpäevas.

Kahe-aastastele ja vanematele pediaatrilistele patsientidele sobivat optimaalset annust pole põhjalikult kontrollitud uuringute käigus veel kindlaks määratud. Siiski, pediaatria-alased farmakokineetilised andmed on näidanud, et lastel olid bosentaani plasmakontsentratsioonid keskmiselt madalamad kui täiskasvanud patsientidel ega kõrgenenud Tracleeri annuse tõstmisega üle 2 mg kehamassi 1 kg kohta kaks korda ööpäevas (vt. lõik 5.2). Nende farmakokineetiliste tulemuste põhjal võib järeldada, et kõrgemad annused pole tõenäoliselt suurema tõhususega ning annuse suurendamisel pole ametlikult võimalik välistada

tõsisemate kõrvalnähtude ilmnemist väikelastel. Kliinilisi uuringuid tuvastamaks tõhususe/ohutuse määra lastele kaks korda ööpäevas manustatava 2 mg/kg kuni 4 mg kehamassi 1 kg kohta annuse juures pole veel teostatud.

Kliinilised kogemused alla 2-aastaste pediaatriliste patsientidega on piiratud.

Juhul, kui Tracleer’i ravi on kestnud vähemalt 8 nädalat (sihtannusega vähemalt 4 nädala jooksul), kuid kliiniline seisund on sellegipoolest halvenenud (nt 6-minutilise kõndimistesti jooksul läbitud vahemaa on ravieelsete mõõtmistega võrreldes vähenenud vähemalt 10%), tuleks kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Siiski on täheldatud, et teatud hulgal patsientidel, kel pole ilmnenud paranemistunnuseid pärast kaheksa nädalat kestnud Tracleer’i ravikuuri, võivad need ilmneda pärast täiendavat 4- kuni 8-nädalast ravikuuri..

Kui hoolimata Tracleer-ravist ilmneb kliinilise seisundi halvenemine ravikuuri hilisemas järgus (nt pärast mitmekuulist ravi), tuleks ravi uuesti hinnata. Osal patsientidest, kes pole piisaval määral reageerinud ravile Tracleer’iga annuses 125 mg Tracleer’i kaks korda ööpäevas, võib sooritusvõime veidi paraneda, kui annust suurendatakse 250 mg-ni kaks korda ööpäevas. Tuleks teostada hoolikas kasu- ja riskitegurite analüüs, võttes arvesse maksatoksilisuse sõltuvust annuse suurusest (vt lõike 4.4 ja 5.1).

Ravi katkestamine

Tracleer-ravi järsu katkestamise kogemusi on vähe. Haiguse akuutset taaspuhkemist pole täheldatud. Siiski soovitatakse annuseid vähendada järk-järgult (alandades annust kolmeks kuni seitsmeks päevaks poole annuseni), et vältida tagasilöögi efektina tekkida võivat ohtlikku kliinilist halvenemist. Ravi katkestamise ajal soovitatakse patsienti eriti hoolikalt jälgida.

Juhul kui Tracleeri kasutamisest otsustatakse loobuda, tuleks seda teha järk-järgult, samaaegselt alternatiivse ravi kasutuselevõtuga.

Süsteemne skleroos koos samaaegse sõrmehaavandihaigusega

Ravi peab alustama ja jälgima süsteemse skleroosi ravi kogemusega arst.

Ravi Tracleer'iga alustatakse annusega 62,5 mg kaks korda päevas 4 nädala jooksul, mida suurendatakse seejärel säilitava annuseni 125 mg kaks korda päevas.

Kontrollitud kliiniliste uuringute kogemused selle näidustusega piirduvad 6 kuuga (vt lõik 5.1).

Patsiendi ravivastust ja vajadust ravi jätkata tuleb regulaarselt uuesti hinnata. Tuleb teha põhjalik kasulikkuse ja riski analüüs, võttes arvesse bosentaani toksilisust maksale (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Andmed ohutuse ja tõhususe kohta alla 18-aastastel patsientidel puuduvad. Andmed Tracleeri farmakokineetika kohta antud haigusega noortel lastel puuduvad.

Eripopulatsioonid

Annustamine maksakahjustuse korral

Kerge maksakahjustusega (nt Child-Pugh A klass) pole annuste korrigeerimine vajalik (vt lõiku 5.2). Mõõduka kuni raske maksakahjustusega on Tracleer vastunäidustatud (vt lõike 4.3, 4.4 ja 5.2).

Annustamine neerukahjustuse korral

Neerukahjustuse korral pole annuste korrigeerimine vajalik. Dialüüsi korral pole annuste korrigeerimine vajalik (vt lõiku 5.2).

Annuste määramine eakatele patsientidele

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

• Mõõdukas kuni raske maksakahjustus, nt Child-Pugh B või C klass (vt lõiku 5.2)

• Maksa aminotransferaaside (nt aspartaadi aminotransferaas (ASAT) ja/või alaniini aminotransferaasi (ALAT)) väärtused üle 3 korra kõrgemad ülemisest normi piirist (vt lõiku 4.4)

• Tsüklosporiin A samaaegne manustamine (vt lõiku 4.5)

• Rasedus (vt lõike 4.4 ja 4.6)

• Fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõike 4.4, 4.5 ja 4.6)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tracleer’i efektiivsust pole tõestatud raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilise seisundi halvenedes tuleks kaaluda üleminekut ravile, mida soovitatakse juhul, kui haigus on raskes staadiumis (nt epoprostenool) (vt lõiku 4.2).

Bosentaani kasu- ja riskitegurite tasakaal pole tõestatud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni I funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel.

Tracleer-ravi tuleks määrata vaid juhul, kui süsteemne süstoolne vererõhk on kõrgem kui 85 mmHg.

Tracleeri kasulikkust olemasolevate sõrmehaavandite paranemisele ei ole tõendatud.

Maksa funktsioon

Maksa aminotransferaaside (nt aspartaadi ja alaniini aminotransferaaside (ASAT ja/või ALAT)) aktiivsuse tõus sõltub manustatavast bosentaani annusest. Muutused maksaensüümides ilmnevad tavaliselt ravi esimese 26 nädala jooksul, kuid võivad tekkida ka hiljem ravi käigus (vt lõiku 4.8). Nende tõusude põhjuseks võib osaliselt olla sapisoolade maksarakkudest eemaldamise konkureeriv inhibeerimine, kuid maksa funktsioneerimise häiretes võivad tõenäoliselt hõlmatud olla ka muud mehhanismid, mis pole veel täiesti selged. Ei välistata võimalust, et põhjus peitub bosentaani ladestumises maksarakkudesse, mis viib maksa võimalikku rasket kahjustumist põhjustava tsütolüüsini. Ei saa välistada ka immunoloogiliste mehhanismide mõju. Maksapuudulikkuse oht võib suureneda ka juhul, kui koos bosentaaniga manustatakse ravimeid, mis teadaolevalt pärsivad sapisoolade ekspordipumba tööd, nt rifampitsiin, glibenklamiid ja tsüklosporiin A (vt lõike 4.3 ja 4.5). Selle tõestuseks pole aga piisavalt andmeid.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse taset tuleb mõõta enne ravi algust ning järgnevalt kuuajaliste intervallidega kogu Tracleer-ravi ajal. Lisaks sellele tuleb maksa aminotransferaaside aktiivsuse taset mõõta 2 nädalat pärast igasugust annuse suurendamist.

Soovitused ALAT/ASAT-tasemete tõusu puhul

ALAT/ASAT tase Soovitused raviks ja patsiendi jälgimiseks

> 3 ja ≤ 5 × ULN Kinnitada mõne muu maksatestiga. Kinnituse saamisel tuleb teha konkreetsel juhul otsus kas jätkata Tracleer’i kasutamist, võimalik, et vähendatud annusega, või katkestada Tracleer’i manustamine (vt lõiku 4.2). Jätkake aminotransferaaside aktiivsuse taseme jälgimist vähemalt iga kahe nädala järel. Kui aminotransferaaside aktiivsuse tase langeb ravieelsele tasemele, tuleks kaaluda Tracleer-ravi jätkamist või ravi taasalustamist vastavalt järgnevalt kirjeldatud tingimustele.

> 5 ja ≤ 8 × ULN Kinnitada mõne muu maksatestiga. Kinnituse saamisel katkestada ravi ja jälgida aminotransferaaside aktiivsuse taset vähemalt iga kahe nädala järgi. Kui aminotransferaaside aktiivsuse tase langeb ravieelsele tasemele, tuleks kaaluda Tracleer-ravi taasalustamist vastavalt järgnevalt kirjeldatud tingimustele.

> 8 × ULN Ravi tuleb lõpetada ning Tracleer’i taaskasutamist ei peaks enam kaaluma.

Juhul, kui kliinilises pildis esineb ka maksakahjustusega seonduvaid sümptomeid nagu näiteks iiveldus, oksendamine, palavik, kõhuvalu, kollatõbi, ebatavaline letargia või väsimus, gripile sarnanev sündroom (liigesevalu, lihasevalu, palavik), tuleb ravi peatada ja Tracleer’i ei tohi uuesti kasutusele võtta.

Tracleer-ravi taasalustamist tuleb kaaluda vaid juhul, kui Tracleer-ravi võimalikud kasutegurid kaaluvad üles ravi võimalikud riskid ning juhul, kui maksa aminotransferaaside aktiivsuse tase jääb ravieelse mõõtmise piiridesse. Soovitatakse pidada nõu hepatoloogiga. Ravi taasalustamisel tuleks järgida lõigus 4.2 toodud üksikasjalikke juhiseid. Aminotransferaaside aktiivsuse taset tuleb seejärel kontrollida 3 päeva möödumisel ravimi uuesti kasutusele võtmisest ning seejärel järgmise 2 nädala möödumisel. Pärast seda tuleks mõõtmisi teostada eespool toodud soovitustele vastavalt.

Ravi taasalustamine

ULN = Upper Limit of Normal (normi ülempiir)

Hemoglobiini kontsentratsioon

Bosentaanravil on leitud olevat annusest sõltuv seos hemoglobiini kontsentratsiooni langusega (vt lõiku 4.8). Bosentaaniga seostuv hemoglobiini taseme langus ei olnud platseebo-kontrollitud uuringutes progresseeruva loomuga ning see stabiliseerus pärast esimest 4 kuni 12 ravinädalat. Soovitatavalt tuleks hemoglobiini kontsentratsiooni määrata enne ravi alustamist, esimese nelja kuu jooksul igal kuul ning seejärel kord kvartalis. Kliiniliselt olulise hemoglobiini kontsentratsiooni languse ilmnemisel tuleks languse põhjuse ja võimaliku eriravi vajalikkuse määratlemiseks teostada täiendavaid analüüse ja uuringuid. Turustamisjärgsel perioodil on esinenud aneemia juhtumeid, mis vajasid punaliblede ülekannet (vt lõik 4.8).

Fertiilses eas naised

Tracleer-ravi tohib viljastumisvõimelistele naistele määrata vaid juhul, kui nad kasutavad usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõiku 4.5) ning ravi eel tehtud rasedustest on andnud negatiivse tulemuse (vt lõiku 4.6).

Enne ravi alustamist Tracleer'iga fertiilses eas naistel tuleb veenduda, et nad ei ole rasedad, anda sobivat nõu usaldusväärsete rasestumisvastaste meetodite kohta ja alustada usaldusväärse rasestumisvastase meetodi kasutamist. Patsiendid ja ravimi ordineerijad peavad olema teadlikud, et võimalike farmakokineetiliste koostoimete tõttu võib Tracleer muuta hormonaalsed rasestumisvastased vahendid ebaefektiivseteks (vt lõik 4.5). Seepärast ei tohi fertiilses eas naised kasutada ainsa rasestumisvastase vahendina hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (sealhulgas suukaudseid, süstitavaid, transdermaalseid ega implanteeritavaid vahendeid), vaid peavad kasutama ka mõnda täiendavat või alternatiivset usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. Kui on kahtlusi selle suhtes, millist nõu rasestumisvastaste vahendite kohta konkreetsele patsiendile anda, on soovitatav konsulteerida günekoloogiga.

Kuna hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine Tracleer-ravi ajal võib ebaõnnestuda, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni tugeva süvenemise ohtu raseduse ajal, on raseduse varase avastamise võimaldamiseks soovitatav teha igakuiseid rasedusteste

Pulmonaalne veno-oklusiivne haigus

Teatud on kopsuturse juhtudest seoses vasodilataatoritega (peamiselt prostaglandiinid), kui neid kasutati pulmonaalse veno-oklusiivse haigusega patsientidel. Seetõttu tuleb pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendil Tracleer’i manustamise ajal tekkivate kopsuturse sümptomite korral kaaluda veno-oklusiivse

haiguse võimalust. Turustamisperioodil on harva teatatud kopsutursest Tracleer’i saavatel patsientidel, kellel oli kahtlus veno-oklusiivsele haigusele.

Pulmonaalsele arteriaalsele hüpertensioonile kaasuva vasaku vatsakese puudulikkusega patsiendid

Pulmonaalse hüpertensiooni ja sellega kaasuva vasaku vatsakese puudulikkusega patsientidega pole läbi viidud eraldi uuringuid. Siiski on teostatud platseebo-rühmaga kontrollitud uuring 1611 akuutse ja kroonilise südamepuudulikkusega patsiendiga (804 bosentaan- ja 807 platseebo-ravi saanud patsienti), keda raviti keskmiselt 1,5 aasta vältel (uuring AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Uuringus ilmnes bosentaanravi grupis esimese 4–8 nädala jooksul kõrgenenud hospitaliseerimisvajadus kroonilise südamepuudulikkuse tõttu, mis võis olla tingitud vedelikupeetusest. Selles uuringus väljendus vedelikupeetus varajase kaalutõusu, alanenud hemoglobiini kontsentratsiooni ja alajäsemetursete suurenenud esinemissagedusena. Uurimuse lõpuks polnud bosentaan- ja platseeboravi saanud rühmade vahel erinevust südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseeritud patsientide arvus ega ka suremuses. Seega soovitatakse jälgida patsiente võimalike vedelikupeetusele viitavate nähtude suhtes (nt kaalutõus). Seda eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt tõsine süstoolne düsfunktsioon. Sellisel juhul soovitatakse patsiendile määrata diureetikume või suurendada juba kasutatavate diureetikumide annuseid. Diureetikumravi tuleks kaaluda ka patsientide puhul, kellel ilmneb vedelikupeetuse tunnuseid juba enne Tracleer-ravi algust.

HIV infektsiooniga seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Kliinilisest uuringutes on saadud vähene kogemus Tracleer’i kasutamise kohta patsientidel, kellel on HIV infektsiooniga seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ja keda ravitakse retroviiruste vastaste ravimitega (vt lõik 5.1). Bosentaani ja lopinaviiri+ritonaviiri koostoimeuuring tervete uuringus osalejatega näitas bosentaani plasmakontsentratsiooni tõusu maksimaalse tasemega esimesel 4 ravipäeval (vt lõik 4.5). Kui ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoreid vajavatel patsientidel alustatakse ravi Tracleer’iga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida Tracleer’i taluvuse suhtes, pöörates ravi algetapil erilist tähelepanu hüpotensiooni tekkimise riskile ja maksafunktsiooni analüüsidele. Bosentaani kasutamisel koos retroviiruste vastaste ravimitega ei saa välistada maksakahjustuse ja hematoloogiliste kõrvaltoimete tekke pikaajalise riski suurenemist. Et võivad tekkida koostoimed seoses bosentaani CYP450 süsteemi ensüüme indutseeriva toimega (vt lõik 4.5), ja mõjutada retroviiruste vastaste ravimite tõhusust, tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida ka HIV infektsiooni suhtes.

Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega seotud sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon

Bosentaani ohutust ja talutavust uuriti esmases kontrollrühmata 12-nädalases uuringus 11 patsiendiga, kellel oli raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (GOLD-i klassifikatsiooni järgi III aste) seotud sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon. Täheldati hingamise minutimahu suurenemist ja hapnikuga küllastatuse vähenemist ning kõige sagedam kõrvaltoime oli düspnoe, mis bosentaani kasutamise katkestamisel kadus.

Koostoimed muude ravimitega

Glibenklamiid. Maksa aminotransferaaside aktiivsuse taseme tõusu ohu tõttu ei tohiks Tracleer’i kasutada koos glibenklamiidiga (vt lõiku 4.5). Diabeedivastast ravi vajavatele patsientidele tuleks määrata mõni alternatiivne diabeedivastane ravim.

Flukonasool. Tracleer’i ei soovitata kasutada koos flukonasooliga (vt lõiku 4.5). Ehkki sellekohased uuringud puuduvad, võib nende ravimite kombineerimine viia bosentaani järsult suurenenud plasmakontsentratsioonini.

Rifampitsiin. Tracleer’i ei ole soovitatav manustada koos rifampitsiiniga (vt lõiku 4.5).

Vältida tuleks ensüümide CYP3A4 ja CYP2C9 inhibiitorite samaaegset manustamist Tracleer’iga (vt lõiku 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Bosentaan on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 indutseerija. In vitro andmed annavad samuti tunnistust CYP2C19 induktsioonist. Seega väheneb Tracleer’i manustamisel nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmakontsentratsioon. Tuleb arvestada võimalusega, et nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite efektiivsus võib Tracleer’i manustamisel muutuda. Võimalik, et nende ravimite annuseid tuleb Tracleer-ravi alustamisel, annustamise muutmisel või ravi peatamisel korrigeerida.

Bosentaani metabolismis osalevad isoensüümid CYP2C9 ja CYP3A4. Nende isoensüümide pärssimine võib põhjustada bosentaani plasmakontsentratsiooni tõusu (vt ketokonasooli kohta). Isoensüümi CYP2C9 inhibiitorite mõju bosentaani kontsentratsioonile pole uuritud. Nende ravimite kombineerimisse tuleks suhtuda ettevaatusega. Tracleer’i manustamine koos flukonasooliga, mis pärsib peamiselt isoensüümi CYP2C9, aga mingil määral ka isoensüümi CYP3A4, võib põhjustada bosentaani plasmakontsentratsiooni suurt tõusu. Nende ainete kombineerimist ei soovitata. Samal põhjusel ei soovitata ka isoensüümi CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasooli, itrakonasooli või ritonaviiri) ning isoensüümi CYP2C9 inhibiitorite (nt vorikonasooli) manustamist koos Tracleer’iga.

Tsüklosporiin A. Tracleer’i ja tsüklosporiini (kaltsineuriini inhibiitor) koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõiku 4.3). Koosmanustamise järgne bosentaani minimaalne plasmakontsentratsioon oli umbes 30 korda kõrgem kui bosentaani eraldi manustamise järel mõõdetud kontsentratsioon. Bosentaani tasakaalukontsentratsioonid koosmanustamisel olid 3 kuni 4 korda kõrgemad kui bosentaani eraldi manustamisel. Selle koosmõju toimemehhanism seisneb tõenäoliselt tsüklosporiini pärssivas toimes bosentaani hepatotsüütidesse vastuvõtmisele transportvalkude vahendusel. Tsüklosporiin A (CYP3A4 substraat) sisaldus veres langes umbes 50% võrra. Seda põhjustab väga tõenäoliselt CYP3A4 indutseerimine bosentaani poolt.

Takroliimus, siroliimus. Tracleer’i ning takroliimuse või siroliimuse koosmanustamist ei ole inimese puhul uuritud, kuid Tracleer’i ning takroliimuse või siroliimuse koosmanustamine võib kaasa tuua bosentaani suurenenud plasmakontsentratsiooni analoogselt tsüklosporiin A koosmanustamisega. Kaasnev Tracleer-ravi võib vähendada takroliimuse ja siroliimuse plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole soovitav Tracleer’i ning takroliimust ja siroliimust koos kasutada. Kombinatsioonravi vajavaid patsiente tuleks hoolikalt jälgida, Tracleer’i kõrvaltoimete ning takroliimuse ja siroliimuse plasmakontsentratsiooni vähenemise suhtes.

Glibenklamiid. Kui koos glibenklamiidiga (CYP3A4 substraat) manustati viie päeva jooksul kaks korda ööpäevas 125 mg bosentaani, vähenes glibenklamiidi plasmakontsentratsioon 40% võrra. Samas vähenes tõenäoliselt oluliselt ka hüpoglükeemiline toime. Bosentaani plasmakontsentratsioon vähenes samuti 29% võrra. Lisaks sellele täheldati kaasuvat ravi saavatel patsientidel ka aminotransferaaside aktiivsuse taseme tõusu. Nii glibenklamiid kui ka bosentaan pärsivad sapisoolade ekspordipumba tööd. See võiks seletada aminotransferaaside aktiivsuse tõusu. Kõike seda arvestades ei tohiks neid aineid koos kasutada (vt lõiku 4.4). Muude sulfonüüluurea derivaatide kohta andmed puuduvad.

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid. Bosentaani manustamine annuses 125 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul koos hormonaalse rasestumisvastase vahendiga, mida võeti üks kord ööpäevas ja mis sisaldas 1 mg noretisterooni ja 35 μg etinüülöstradiooli, vähendas noretisterooni ja etinüülöstradiooli AUC-d vastavalt 14% ja 31%. Mõnel indiviidil vähenes ekspositsioon vastavalt 56% ja 66%. Seetõttu ei peeta ainult hormoonidel põhinevate rasestumisvastaste vahendite kasutamist olenemata nende manustamisteest (s.t suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed või implanteeritavad ravimvormid) usaldusväärseks rasestumisvastaseks meetodiks (vt lõike 4.4 ja 4.6).

Varfariin. Bosentaani manustamisel annuses 500 mg kaks korda ööpäevas kuue päeva jooksul vähenes nii S-varfariini (CYP2C9 substraat) kui ka R-varfariini (CYP3A4 substraat) plasmakontsentratsioon vastavalt 29% ja 38% võrra. Bosentaani ja varfariini koosmanustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga

patsientidel pole kliinilises praktikas põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi INR-i väärtustes (International Normalized Ratio) ega ka varfariini annuses (lähtetaseme võrdlus kliiniliste uuringute lõpus määratud tasemega). Lisaks sellele oli uuringu käigus INR-i muutuste või ebasoodsate tingimuste tõttu teostatud varfariini annuse korrigeerimise sagedus sama ka bosentaan- ja platseeboravi saanud patsientidel. Bosentaanravi alustamisel pole vajalik varfariini ja muude sarnaste suukaudselt manustatavate antikoagulantide annuste korrigeerimine, kuid siiski soovitatakse hoolikalt jälgida INR-i taset (eriti bosentaanravi alustamisel ja tiitrimisperioodil).

Simvastatiin. Bosentaani manustamisel annuses 125 mg kaks korda ööpäevas viie päeva jooksul vähenes simvastatiini (CYP3A4 substraat) ja selle aktiivse metaboliidi β-hüdroksühappe plasmakontsentratsioon vastavalt 34% ja 46% võrra. Simvastatiini ja bosentaani koosmanustamine ei mõjutanud bosentaani plasmakontsentratsiooni. Kaaluda tuleks kolesteroolitaseme jälgimist ja võimalikku annuste korrigeerimist.

Ketokonasool. Bosentaani manustamisel 6 päeva jooksul annuses 62,5 mg kaks korda ööpäevas koos ketokonasooliga (tugev isoensüümi CYP3A4 inhibiitor) tõusis bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu kaks korda. Tracleer’i annuste korrigeerimist ei peeta vajalikuks. Ehkki seda pole in vivo katsetega näidatud, eeldatakse, et bosentaani plasmakontsentratsioon tõuseb ka muude tugevate isoensüüm CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasooli või ritonaviiri) manustamisel. Siiski võib patsientidel, kes on aeglased CYP2C9 metaboliseerijad, esineda isoensüümi CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel oht bosentaani plasmakontsentratsiooni selliseks tõusuks, mis võib esile kutsuda kahjulikke kõrvaltoimeid.

Rifampitsiin. Bosentaani manustamisel üheksale tervele vabatahtlikule 7 päeva jooksul annuses 125 mg kaks korda ööpäevas koos tugeva CYP2C9 ja CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon 58% võrra ning üksikjuhul isegi peaaegu 90%. Seetõttu tuleb arvestada, et manustades koos rifampitsiiniga väheneb oluliselt bosentaani efektiivsus. Puuduvad andmed teiste CYP3A4 indutseerijate, näit karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja naistepuna samaaegse kasutuse kohta, kuid eeldatavalt väheneb nende samaaegsel manustamisel ekspositsioon bosentaanile. Ei saa välistada kliiniliselt olulist efektiivsuse vähenemist.

Epoprostenool. Piiratud andmed uuringust (AC-052-356, BREATHE-3), kus 10 lapspatsiendile manustati koos bosentaani ja epoprostenooli, näitavad, et nii ühe- kui ka mitmekordse annustamise puhul olid bosentaani Cmax- ja AUC-väärtused samad nii pideva epoprostenooli-infusiooniga patsientidel kui ka kontrollgrupil (vt lõiku 5.1).

Sildenafiil. Bosentaani manustamine tervetele vabatahtlikele kuue päeva jooksul annuses 125 mg kaks korda ööpäevas (tasakaaluolekus) koos sildenafiiliga annuses 80 mg kolm korda ööpäevas (tasakaaluolekus) tingis sildenafiili AUC 63% vähenemise ja bosentaani AUC 50% suurenemise. Preparaate samaaegselt manustades tuleb olla ettevaatlik.

Digoksiin. Bosentaani manustamisel 7 päeva jooksul annuses 500 mg kaks korda ööpäevas koos digoksiiniga langesid digoksiini AUC, Cmax ja Cmin vastavalt 12%, 9% ja 23% võrra. Selle koosmõju põhjus võib peituda p-glükoproteiini induktsioonis. See koosmõju ei oma tõenäoliselt kliinilist tähtsust.

Lopinaviir+ritonaviir (ja muud ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitorid): bosentaani 125 mg manustamise tulemusena kaks korda päevas koos lopinaviiri+ritonaviiriga 400+100 mg kaks korda päevas 9,5 päeva jooksul tervetele vabatahtlikele suurenesid bosentaani algsed madalaimad plasmakontsentratsioonid ligikaudu 48-kordseteks, võrreldes tasemetega pärast bosentaani manustamist ainsa ravimina. 9. päeval olid bosentaani plasmakontsentratsioonid ligikaudu 5 korda suuremad kui ainult bosentaani manustamisel. Seda toimet põhjustab tõenäoliselt ritonaviiri inhibeeriv toime hepatotsüütidesse vastuvõtmisele transportvalkude vahendusel ja CYP3A4-le, mis vähendas bosentaani kliirensit. Samaaegsel manustamisel lopinaviiri+ritonaviiriga või muude ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoritega tuleb jälgida patsiendil Tracleer’i taluvust.

Pärast samaaegset manustamist bosentaaniga 9,5 päeva jooksul vähenesid lopinaviiri ja ritonaviiri tasemed plasmas kliiniliselt ebaolulisel määral (vastavalt ligikaudu 14% ja 17%). Kuid bosentaani täielikku

indutseerimist võidi mitte saavutada ning ei saa välistada ka proteaasi inhibiitorite edasist vähenemist. Soovitatav on piisavalt jälgida HIV ravi. Samasugust toimet võib eeldada ka teiste ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Muud retroviirusevastased ained:

Muude turustatavate retroviirusevastaste ainete kohta ei saa andmete puudumisel konkreetseid soovitusi anda. Tuleb rõhutada, et nevirapiini märgatava hepatotoksilisuse tõttu, mis võib kumuleeruda bosentaani toksilise toimega maksale, ei ole seda kombinatsiooni soovitatav kasutada.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (teratogeensust, embrüotoksilisust, vt lõik 5.3). Tracleer’i kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad usaldusväärsed andmed. Võimalik risk inimestele on teadmata. Tracleer on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Ravi tingimused fertiilses eas naiste puhul

Enne Tracleer'iga ravi alustamist fertiilses eas naistel tuleb veenduda, et nad ei ole rasedad, anda sobivat nõu usaldusväärsete rasestumisvastaste meetodite kohta ja alustada usaldusväärse rasestumisvastase meetodi kasutamist. Patsiendid ja ravimi ordineerijad peavad olema teadlikud, et võimalike farmakokineetiliste koostoimete tõttu võib, Tracleer pärssida hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite mõju (vt lõiku 4.5). Seega ei tohiks fertiilses eas naised piirduda ainsa vahendina hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega (sh suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed või implanteeritavad), vaid peaksid sinna juurde kasutama mõnda täiendavat või alternatiivset usaldusväärset vahendit. Kui on kahtlusi selle suhtes, millist nõu rasestumisvastaste vahendite kohta konkreetsele patsiendile anda, on soovitatav konsulteerida günekoloogiga. Kuna hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine Tracleer-ravi ajal võib ebaõnnestuda, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni tugeva süvenemise ohtu raseduse ajal, on raseduse varase avastamise võimaldamiseks soovitatav teha igakuiseid rasedusteste.

Kasutamine imetamise ajal

Ei ole teada, kas bosentaan eritub rinnapiima. Imetamine Tracleer-ravi ajal ei ole soovitatav.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tracleer’i toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Tracleer võib põhjustada pearinglust ning see võib omakorda kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

20 platseebo-kontrollitud uuringus raviti bosentaaniga mitmesuguste näidustuste puhul kokku 2486 patsienti annustes alates 100 mg kuni 2000 mg ööpäevas ning 1838 patsienti raviti platseeboga. Ravi keskmine kestus oli 45 nädalat. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (mida esines vähemalt 1%-l bosentaani kasutanud patsientidest ja vähemalt 0,5% suurema sagedusega kui platseeborühmas) on peavalu (11,5% vs 9,8%), turse/vedelikupeetus (13,2% vs 10,9%), maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded (10,9% vs 4,6%) ja aneemia/hemoglobiinitaseme langus (9,9% vs 4,9%).

Bosentaanraviga on seostatud annusega seotud maksa aminotransferaaside taseme tõuse ja hemoglobiinitaseme vähenemisi (vt lõik 4.4 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“).

20 platseebo-kontrollitud uuringus bosentaaniga esinenud vastureaktsioone ja soovimatuid kõrvaltoimeid järjestatakse vastavalt nende esinemissagedusele alljärgneva kokkuleppe alusel: väga sage (≥ 1/10); sage

 (≥ 1/100 to < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Turustusjärgselt teatatud kõrvaltoimed on loetletud kursiivis ning sageduskategooriad põhinevad bosentaani kõrvaltoimete sagedusel 20 platseebo-kontrolliga uuringus.

Sageduskategooriad ei võta arvesse muid faktoreid, s.h varieeruvat uuringute kestust, olemasolevaid haigusseisundeid ja patsiendi seisundit ravi alguses. Soovimatud kõrvaltoimed on igas sagedusgrupis ära toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Üldise andmekogumi ja heakskiidetud näidustuste vahel kliiniliselt olulisi erinevusi kõrvaltoimetes ei täheldatud.

Turustamisjärgsel perioodil esines pärast pikaajalist Tracleer-ravi harvadel juhtudel seletamatut maksatsirroosi patsientidel, kellel oli mitu kaasuvat haigust ja samaaegset ravi. Harva esines ka maksapuudulikkust. Need juhtumid rõhutavad maksafunktsiooni igakuise kontrollimise nõude range järgimise tähtsust Tracleer-ravi ajal (vt lõik 4.4).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga pediaatrilistel patsientidel läbiviidud kontrollita uuringud (AC-052-356 [BREATHE-3]; AC-052-365 [FUTURE 1])

Ohutusnäitajad selles rühmas (BREATHE-3: n = 19, bosentaani 2 mg/kg kaks korda ööpäevas; ravi kestus 12 nädalat; FUTURE 1: n = 36, bosentaani 2 mg/kg kaks korda ööpäevas nelja nädala jooksul, seejärel 4 mg/kg kaks korda päevas; ravi kestus 12 nädalat) olid sarnased näitajatega, mida täheldati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel põhiuuringutes. BREATHE-3 puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed õhetus (21%), peavalu ja ebanormaalne maksafunktsiooni analüüs (mõlemad 16%). FUTURE 1 puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed infektsioonid (33%) ja valu/ebamugavustunne kõhus (19%). FUTURE 1 uuringute käigus ei täheldatud kordagi maksaensüümide taseme tõusu.

Laboratoorsed kõrvalekalded

Kõrvalekalded maksafunktsioonide testitulemustes

Kliinilises praktikas ilmnesid maksa aminotransferaaside tasemete annusest sõltuvad tõusud tavaliselt ravi esimese 26 nädala jooksul, süvenesid järk-järgult ja olid tavaliselt asümptomaatilised. Turustamisjärgsel perioodil on teatatud harvadest maksatsirroosi ja maksapuudulikkuse juhtudest.

Selle kõrvaltoime mehhanism on ebaselge. Aminotransferaaside aktiivsus võib Tracleer-ravi jätkudes terapeutilise annusega spontaanselt või pärast annuse alandamist tagasi pöörduda, kuid vajalikuks võib osutuda ka ravi peatamine või katkestamine (vt lõiku 4.4).

20 integreeritud platseebo-kontrollitud uuringus täheldati normi ülempiiriga (ULN) võrreldes kolmekordset aminotransferaaside aktiivsuse taset 11,2%-l bosentaanravi saanud patsientidest. Platseebogrupis oli vastav näitaja 2,4%. Tõuse kuni ≥ 8 × ULN täheldati 3,6% bosentaaniga ravitud patsientidest ja 0,4% platseeboga ravitud patsientidest. Aminotransferaaside tasemete tõuse seostati bilirubiinitaseme tõusuga (≥ 2 × ULN) ilma tõenditeta biliaarse obstruktsiooni kohta 0,2% (5 patsiendil) bosentaani rühmas ja 0,3% (6 patsiendil) platseeborühmas.

Hemoglobiin

Hemoglobiini kontsentratsiooni langust alla 10 g/dl võrreldes lähtetasemega esines 8,0% bosentaanravi saanud patsientidest ja 3,9% platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Tervetele uurimisalustele on bosentaani manustatud ühekordse annusena kuni 2400 mg ning muid haigusi kui pulmonaalne hüpertensioon põdevatele patsientidele kahe kuu jooksul kuni 2000 mg ööpäevas. Kõige tavalisemaks kõrvaltoimeks oli kerge kuni mõõduka intensiivsusega peavalu.

Ülisuure doosiga üleannustamine võib põhjustada väljendunud hüpotensiooni ning nõuda aktiivset kardiovaskulaarsüsteemi toetavat ravi. Turustamisjärgsel perioodil teatati ühest üleannustamise juhust, mil täiskasvanud meespatsient manustas 10 000 mg Tracleer’i. Tal tekkisid järgmised sümptomid: iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, pearinglus, higistamine ja nägemise ähmastumine.

Vererõhku toetava ravi abil paranes ta 24 tunni jooksul täielikult. Märkus: bosentaan dialüüsiga ei välju.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: muud antihüpertensiivsed ravimid, ATC-kood: C02KX01

Toimemehhanism

Bosentaan on kahetoimeline endoteliiniretseptori antagonist (ERA), mille afiinsus avaldub nii endoteliin-A kui ka endoteliin-B (ETA ja ETB) retseptorite suhtes. Bosentaan vähendab nii pulmonaalset kui ka süsteemset veresoonkonna resistentsust, põhjustades sellega südame minutimahu suurenemise ilma südame löögisagedust tõstmata.

Neurohormoon endoteliin-1 (ET-1) on üks võimsamaid teadaolevaid vasokonstriktoreid ning võib soodustada ka fibroosi, rakkude proliferatsiooni, südame hüpertroofiat ja remodelleerumist. Tal on ka proinflammatoorne toime. Need toimed on vahendatud endoteliini seondumisega endoteelil ja veresoonte silelihasrakkudel asuvate ETA- ja ETB-retseptoritega. ET-1 kontsentratsiooni suurenemine kudedes ja plasmas kaasub paljude kardiovaskulaarsete ning sidekoe haigustega (sh pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni, sklerodermia, ägeda ja kroonilise südamepuudulikkuse, müokardi isheemia, süsteemse hüpertensiooni ja ateroskleroosiga). See viitab ET-1 patogeensele rollile nende haiguste puhul. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse puhul on endoteliiniretseptori antagonismi puudumisel ET-1 kontsentratsioon tugevas korrelatsioonis haiguse ägeduse ja paranemisvõimalustega.

Bosentaan võistleb ET-1 ja teiste ET-peptiididega nii ETA- kui ka ETB-retseptoritega seondumises, ilmutades ETA-retseptorite suhtes pisut suuremat afiinsust kui ETB-retseptorite suhtes (vastavalt Ki = 4,1–43 nanomolaar ja Ki = 38-730 nanomolaar). Bosentaan antagoniseerib ainult ET-retseptoreid ega seondu muude retseptoritega.

Efektiivsus

Pulmonaalse hüpertensiooni loommudelites vähendas bosentaani pidev suukaudne manustamine pulmonaalset vaskulaarset resistentsust ja soodustas kopsu veresoonkonna ja parema vatsakese hüpertroofia taandarenemist. Kopsufibroosi loommudelis vähendas bosentaan kollageeni ladestumist kopsudesse.

Loommudelid

WHO klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (primaarse pulmonaalse hüpertensiooni või peamiselt skelodermiaga kaasuva sekundaarse pulmonaalse hüpertensiooni) III–IV funktsionaalsesse klassi kuuluvate täiskasvanud patsientidega on läbi viidud kaks randomiseeritud topeltpimedat multitsentrilist platseebo-kontrollitud uuringut, millest ühes osales 32 (uuring AC-052-351) ja teises 213 (uuring AC-052-352, BREATHE-1) isikut. Pärast 4-nädalast bosentaani manustamist annuses 62,5 mg kaks korda ööpäevas määrati uuringus AC-052-351 uuritavaks säilitusannuseks 125 mg kaks korda ööpäevas ja uuringus AC-052-352 oli selleks 250 mg kaks korda ööpäevas.

Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanutel

Bosentaan lisati patsientide käimasolevasse raviplaani, mis võis sisaldada erinevas kombinatsioonis antikoagulante, vasodilataatoreid (nt kaltsiumkanalite blokaatoreid), diureetikume, hapnikku ja digoksiini, kuid mitte epoprostenooli. Kontrollgrupile manustati platseebot ja eelnevalt kasutatud ravimeid.

Mõlema uuringu puhul hinnati esmase tulemusnäitajana muutust 6-minutilisel kõndimisel läbitud vahemaas; esimeses uuringus 12 nädala möödumisel ja teises uuringus 16 nädala möödumisel. Mõlemas uuringus põhjustas bosentaan olulist sooritusvõime paranemist. Platseebo suhtes korrigeeritud läbitud vahemaa pikenemine lähtetasemega võrreldes (esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus) oli vastavalt 76 meetrit (p = 0,02; t-test) ja 44 meetrit (p = 0,0002; Mann-Whitney U-test). Erinevused 125 mg kaks korda ööpäevas ja 250 mg kaks korda ööpäevas bosentaani saanud uuringugruppide vahel polnud statistiliselt olulised, kuid 250 mg saanud ravirühmas võis täheldada trendi enam paranenud sooritusvõime suunas.

Läbitava vahemaa pikenemine oli märgatav 4 nädala ja ilmselge 8 nädala möödumisel ravi algusest ning paranenud tulemused püsisid teatud patsientidel topeltpimeda ravikuuri käigus kuni 28 nädalat.

Platseebo-kontrollitud uuringutes kaks korda ööpäevas 125 mg bosentaani saanud rühma randomiseeritud 95 patsiendi tulemuste retrospektiivne analüüs (mis põhines käies läbitud vahemaa muutustel, WHO funktsionaalsel klassil ja düspnoel) näitas, et 8. nädalal oli 66 patsiendi seisund paranenud, 22 patsiendi

seisund jäänud samaks ja 7 patsiendi seisund halvenenud. Neist 22-st, kelle seisund polnud 8. nädalaks muutunud, ilmutasid kuus patsienti paranemise märke 12. kuni 16. nädalal ning 4 seisund oli ravi algusega võrreldes halvenenud. Neist 7-st, kelle seisund oli 8. nädalaks halvenenud, ilmutasid kolm patsienti 12. kuni 16. nädalal paranemise märke ning 4 seisund oli ravi algusega võrreldes halvenenud.

Invasiivseid hemodünaamilisi parameetreid mõõdeti ainult esimeses uuringus. Bosentaanravi tulemusena suurenes oluliselt südameindeks, olles seotud kopsuarteri rõhu, pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse ja parema koja keskmise rõhu olulise alanemisega.

Bosentaanravi tulemusena täheldati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomite leevenemist. Kõndimistestide ajal teostatud düspnoe mõõtmised näitasid bosentaanravi saavatel patsientidel seisundi paranemist. Uuringu AC-052-352 alguses klassifitseeriti 92% 213-st patsiendist WHO III funktsionaalsesse klassi ja 8% IV klassi. Bosentaanravi tulemusena paranes WHO funktsionaalne klass 42,4%-l patsientidest (platseeborühmas 30,4%-l). Üldine muutus WHO funktsionaalse klassi osas oli mõlemas uuringus bosentaanravi saanud patsientidel platseeboravi saanutest oluliselt soodsam. 28. nädalal võis platseeboraviga võrreldes täheldada bosentaanravi olulist seost kliinilise halvenemise määra vähenemisega (vastavalt 10,7% ja 37,1%; p = 0,0015).

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus (AC-052-364 [EARLY]) manustati 185 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendile, kes kuulusid WHO II funktsionaalsesse klassi (kõndisid ravi algul 6-minutiga keskmiselt 435 meetrit), 62,5 mg bosentaani kaks korda päevas 4 nädala jooksul ja seejärel 6 kuu jooksul 125 mg kaks korda päevas (n = 93) või platseebot (n = 92). Uuringusse kaasatud patsientidel ei olnud pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni varem ravitud (n = 156) või kasutati sildenafiili stabiilset annust (n = 29). Esmased kaas-tulemusnäitajad olid kopsuveresoonte vastupanu muutus protsentides ja 6-minutilise kõndimistesti vahemaa muutus ravi algusega võrreldes 6 kuu pärast, võrreldes platseeboga. Järgmises tabelis on näidatud uuringuplaanis eelnevalt ette nähtud analüüside tulemused.

Ravi tulemusena bosentaaniga vähenes haiguse süvenemise esinemissagedus, mida määratleti sümptomite progresseerumise, pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu hospitaliseerimise või surmana, võrreldes platseebo kasutamisega (proportsionaalne riski vähenemine 77%, 95% usaldusvahemik 20%–94%, p = 0,0114). Raviefekti näitas sümptomite progresseerumise näitaja paranemine. Bosentaani grupis esines üks pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga seotud hospitaliseerimine ja platseebo grupis kolm hospitaliseerimist. Kummaski grupis esines 6-kuulise topeltpimeda uuringu ajal ainult üks surmajuht, seetõttu ei ole võimalik elulemuse kohta järeldusi teha.

Prospektiivses mitme-keskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus (AC-052-409 [BREATHE-5]) manustati kaasasündinud südamerikkega seotud WHO III klassi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga ja Eisenmengeri füsioloogiaga patsientidele bosentaani 62,5 mg kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul, seejärel 125 mg kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul (n = 37) või platseebot (n = 17). Uuringu põhieesmärk oli näidata, et bosentaan ei halvenda hüpokseemiat. Pärast 16 nädalat oli Tracleer suurendanud keskmist hapniku saturatsiooni 1,0% (95% CI – 0,7%–2,8%) võrreldes platseeboga, näidates, et

bosentaan ei halvendanud hüpokseemiat. Tracleer-ravi tulemusel vähenes oluliselt kopsude vaskulaarne resistentsus (parimat toimet kirjeldati patsientide grupis, kellel esines kahesuunaline südamesisene šunt). Pärast 16-nädalast ravi oli platseebo suhtes korrigeeritud 6-minuti käimistesti tulemus paranenud 53 meetri võrra (p = 0,0079), peegeldades koormustaluvuse paranemist.

Kuusteist HIV infektsiooniga seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (WHO III funktsionaalne klass) patsienti said mitmekeskuselise avatud mitte-võrdleva uuringu (AC-052-362 [BREATHE-4]) raames bosentaani 62,5 mg kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul ning seejärel veel 12 nädala kestel 125 mg kaks korda ööpäevas. Pärast 16-nädalast ravi ilmnes oluline koormustaluvuse paranemine algtasemega võrreldes: keskmiselt paranes 6-minutiline kõndimiskaugus algtaseme 332,6 meetrilt 91,4 meetri võrra (p < 0,001). Selle uuringu põhjal ei saa teha ametlikke järeldusi bosentaani mõju kohta retroviirusevastaste ravimite tõhususele (vt ka lõik 4.4).

Tracleer-ravi elulemust parandavaid toimeid tõestavaid uuringuid ei ole läbi viidud. Siiski on mõlemasse kesksesse platseebo-kontrollitud kliinilisse uuringusse (AC-052-351 ja AC-052-352) ning ka nende kontrollgrupita avatud jätkuuuringusse lülitatud patsientide puhul (kokku 235 patsienti) näidatud pikaajaline elulemus. Keskmine bosentaan-ravi pikkus oli 1,9 aastat ± 0,7 aastat (minimaalne 0,1 aastat; maksimaalne 3,3 aastat) ning patsiente jälgiti kokku keskmiselt 2,0 ± 0,6 aastat. Enamikul patsientidest (72%) diagnoositi primaarne pulmonaalne hüpertensioon ning nende haiguse raskusaste vastas WHO III funktsionaalsele klassile (84% patsientidest). Kaplan-Meieri arvestuslik elulemusnäitaja antud kogupopulatsiooni puhul oli 1 ja 2 aastat pärast bosentaanravi algust vastavalt 93% ja 84%. Hinnanguliselt oli elulemus madalam patsientide alagrupis, kel esines süsteemsest skleroosist tingitud sekundaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon. Antud hinnanguid võis mõjutada epoprostenoolravi alustamine 43 patsiendil 235-st.

Pulmonaalse hüpertensiooniga lastel on läbi viidud üks uuring. Bosentaani efektiivsust on hinnatud avatud platseebokontrollita uuringus, kus osales 19 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga pediaatrilist patsienti (AC-052-356 [BREATHE-3]: 10 primaarse pulmonaalse hüpertensiooniga patsienti ja 9 kaasasündinud südamehaigustega seostuva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsienti). See uuring oli mõeldud peamiselt farmakokineetiliste näitajate uurimiseks (vt lõiku 5.2). Patsiendid jaotati 12 nädalaks kolme kaalukategooriasse, mille alusel toimus ka annustamine. Pooled igasse rühma kuuluvatest patsientidest said juba intravenoosset epoprostenoolravi ning epoprostenooli annus jäi uuringu lõpuni samaks. Vanusevahemik oli 3...15 aastat. Patsiendid kuulusid uuringu alguses WHO II (n = 15 patsienti, 79%) või III (n = 4 patsienti, 21%) funktsionaalsesse klassi.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste uuring

Hemodünaamilisi näitajaid mõõdeti 17 patsiendil. Südameindeksi keskmine tõus lähtetasemega võrreldes oli 0,5 l/min/m2, pulmonaalse arteriaalse rõhu keskmine langus oli 8 mmHg ning pulmonaalne vaskulaarne resistentsus vähenes keskmiselt 389 düün·sek·cm-5 võrra. Hemodünaamilised näitajad paranesid sarnaselt nii epoprostenooli kaasmanustamisel kui ilma selleta. Muutused treeningtesti parameetrites olid 12. nädalal suuresti varieeruvad, kuid ükski muutustest polnud statistiliselt oluline.

Bosentaani ja epoprostenooli koostoimet käsitleb kaks uuringut: AC-052-355 (BREATHE-2) ja AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 oli multitsentriline randomiseeritud topeltpime paralleelsete gruppidega uuring, kus hinnati bosentaani või platseebo mõju 33-le raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendile, kes said samal ajal ka epoprostenoolravi. AC-052-356 oli avatud platseebokontrollita uuring; 12-nädalase uuringu ajal sai 10 pediaatrilist patsienti 19-st bosentaaniga samaaegselt ka epoprostenoolravi. Ravimite kombinatsiooni ohutusprofiil ei erinenud kummagi komponendi iseseisvast ohutusprofiilist ning kombineeritud ravi talusid hästi nii lapsed kui ka täiskasvanud. Kombinatsiooni kliiniline efektiivsus pole teaduslikult tõestatud.

Koostoime epoprostenooliga

Kahes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus osales 122 (uuringu AC-052-401 [RAPIDS-1]) ja 190 (uuring AC-052-331 [RAPIDS-2]) täiskasvanud patsienti, kellel oli süsteemne skleroos ja (kas samaaegselt või viimase aasta jooksul) sõrmehaavandihaigus. Uuringus AC-052-331 oli patsientidel vähemalt üks hiljuti tekkinud sõrmehaavand ja kahes uuringus kokku oli 85%-l

Süsteemne skleroos koos sõrmehaavandihaigusega

patsientidest uuringu algul samaaegselt sõrmehaavandihaigus. Pärast bosentaani kasutamist 4 nädala jooksul 62,5 mg kaks korda päevas oli mõlemas uuringus säilitav annus 125 mg kaks korda päevas. Topeltpimeda ravi kestus oli uuringus AC-052-401 16 nädalat ja uuringus AC-052-331 24 nädalat.

Süsteemse skleroosi ja sõrmehaavandite taustravi lubati kasutada, kui see oli sama vähemalt 1 kuu enne ravi algust ja topeltpimeda uuringu ajal.

Põhiline tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli uute sõrmehaavandite arv uuringu algusest kuni lõpuni. Ravi tulemusena bosentaaniga tekkis platseeboga võrreldes ravi ajal vähem uusi sõrmehaavandeid. Uuringus AC-052-401 tekkis bosentaani ravirühmas topeltpimeda ravi 16 nädala ajal patsientidel keskmiselt 1,4 uut sõrmehaavandit ja platseeborühmas 2,7 uut sõrmehaavandit (p = 0,0042). Uuringus AC-052-331 olid vastavad arvud topeltpimeda ravi 24 nädala jooksul vastavalt 1,9 ja 2,7 uut sõrmehaavandit (p = 0,0351). Mõlemas uuringus tekkis bosentaani saanud patsientidel mitu uut sõrmehaavandit väiksema tõenäosusega ning iga uus sõrmehaavand tekkis aeglasemalt kui platseeborühmas. Bosentaani mõju uute sõrmehaavandite arvule oli mitme sõrmehaavandiga patsientidel märgatavam.

Kummaski uuringus ei täheldatud bosentaani mõju sõrmehaavandite paranemisajale.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bosentaani farmakokineetikat on uuritud peamiselt tervetel indiviididel. Patsientidelt pärinevad piiratud andmed näitavad, et bosentaani mõju on pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel tervete täiskasvanud katseisikutega võrreldes umbes kahekordne.

Tervete katseisikute puhul sõltub bosentaani farmakokineetika annusest ja ajast. Kliirens ja jaotusruumala vähenevad intravenoossete annuste kasvades ja suurenevad ajaga. Kuni 500 mg annuse suukaudsel manustamisel on süsteemne ekspositsioon annusega proportsionaalses seoses. Suuremate suukaudsete annuste puhul tõusevad Cmax- ja AUC-tasemed aga proportsionaalsest vähem.

Imendumine

Tervetel indiviididel on bosentaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 50% ning see on toidust sõltumatu. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutatakse 3...5 tunni jooksul.

Jaotumine

Bosentaan seondub aktiivselt (> 98%) plasmaproteiinidega, peamiselt albumiiniga. Bosentaan ei tungi erütrotsüütidesse.

Pärast 250 mg annuse intravenoosset manustamist oli jaotusruumala (Vss)18 liitrit.

Biotransformatsioon ja eritumine

Pärast ühekordset 250 mg intravenoosset manustamist oli kliirens 8,2 l/h. Eritumise lõplik poolväärtusaeg (t1/2) on 5,4 tundi.

Mitmekordsel annustamisel vähenevad bosentaani plasmakontsentratsioonid järk-järgult 50...65%-ni ühekordsel annustamisel ilmnenud väärtustest. See langus on tõenäoliselt tingitud metaboliseerivate maksaensüümide auto-induktsioonist. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 3...5 päeva jooksul.

Bosentaani metabolism toimub maksas tsütokroomi P450 isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning metaboliidid eritatakse organismist sapiga. Vähem kui 3% suukaudselt manustatavast annusest eritub uriiniga.

Bosentaanil on kolm metaboliiti, millest vaid üks on farmakoloogiliselt aktiivne. See metaboliit eritub peamiselt muutmatul kujul sapiga. Täiskasvanud patsientide puhul on aktiivse metaboliidi mõju suurem kui tervetel indiviididel. Patsientidel, kellel on täheldatud kolestaasi sümptomeid, võib aktiivse metaboliidi mõju suureneda.

Bosentaan on isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 ning võimalik, et ka isoensüümi CYP2C19 ja p-glükoproteiini indutseerija. Maksarakkude in vitro uuringud on näidanud bosentaani inhibeerivat mõju sapisoolade ekspordipumba tööle.

In vitro andmed demonstreerisid, et bosentaanil puudus oluline inhibeeriv mõju uuritud CYP-isoensüümidele (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Seega ei ole põhjust arvata, et bosentaan võiks suurendada nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimpreparaatide plasmakontsentratsioone.

Farmakokineetika patsientide eripopulatsioonides

Toetudes läbiviidud uuringutele pole põhjust arvata, et sugu, kehakaal, rassiline kuuluvus või vanus võiksid olulisel määral mõjutada bosentaani farmakokineetikat täiskasvanud patsientide populatsioonis. Alla 2-aastaste laste kohta farmakokineetikaalased andmed puuduvad.

Ühe- ja mitmekordse kehakaalust sõltuva annustamise farmakokineetikat on uuritud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga pediaatriliste patsientide puhul (vt lõiku 5.1, AV-052-356 [BREATHE-3]). Bosentaani mõju vähenes aja jooksul ning kooskõlaliselt teadaolevate bosentaani induktsiooniliste omadustega. Kaks korda ööpäevas 31,25 mg, 62,5 mg või 125 mg bosentaani saanud lapspatsientide keskmine AUC-väärtus (CV%) oli vastavalt 3496 (49), 5428 (79) ja 6124 (27) ng·h/ml ning madalam kui 8149 (47) ng·h/ml, mis on kaks korda ööpäevas 125 mg bosentaani saavate pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanute keskmine AUC-väärtus. Tasakaalukontsentratsiooni staadiumis oli bosentaani süsteemne ekspositsioon 10-20 kg, 20-40 kg ja > 40 kg kaaluvatele pediaatrilistele patsientidele vastavalt 43%, 67% ja 75% täiskasvanute süsteemsest ekspositsioonist.

Lapsed

Teise farmakokineetilise uuringu (AC-052-365 [FUTURE 1]) käigus raviti 36 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga pediaatrilist patsienti vanuses 2-11 aastat dispergeeruvate tablettidega 2 ja 4 mg/kg kaks korda ööpäevas. Proportsionaalsust annusega ei täheldatud. Püsiseisundis oli bosentaani plasmakontsentratsioon sarnane suu kaudu võetud 2 ja 4 mg/kg annustega. AUC-väärtus oli 3,577 ng·h/ml 2 mg/kg annuse manustamisel kaks korda ööpäevas ja 3,371 ng·h/ml 4 mg/kg annuse manustamisel kaks korda ööpäevas. Pediaatriliste patsientide keskmine ekspositsioon bosentaanile oli umbkaudu pool täiskasvanud patsientide ekspositsioonist kaks korda ööpäevas manustatud 125 mg jooksva annuse juures, kuid näitas ulatuslikku kattumist täiskasvanute ekspositsioonidega. Võttes aluseks uuringutes BREATHE-3 ja FUTURE 1 leitu selgub, et bosentaan jõuab pediaatrilistel patsientidel küllastustasemeni väiksemate annuste juures kui täiskasvanutel ja et kõrgemad annused kui 2 mg/kg kaks korda ööpäevas ei anna pediaatrilistel patsientidel tulemuseks suuremat ekspositsiooni bosentaanile.

Mis puudutab hepatotoksilisust, siis selle sõltuvus nimetatud leidudest on veel teadmata. Sugu ja epoprostenooli samaaegne intravenoosne manustamine ei avaldanud bosentaani farmakokineetikale märkimisväärset mõju.

Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientide puhul pole täheldatud olulisi muutusi ravimi farmakokineetikas. Tasakaalukontsentratsiooni korral oli kerge maksapuudulikkusega patsientide bosentaani AUC-väärtus 9% ning aktiivse metaboliidi Ro 48-5033 AUC-väärtus 33% kõrgem kui tervetel indiviididel. Bosentaani farmakokineetikat pole veel uuritud Child-Pugh B ega C klassi patsientidel ning Tracleer on seega sellele patsientide rühmale vastunäidustatud (vt lõiku 4.3).

Maksakahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min) vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 10% võrra. Bosentaani metaboliitide plasmakontsentratsioonid suurenesid neil patsientidel normaalse neerutalitlusega indiviididega võrreldes kahekordselt. Neerukahjustuse korral pole annuste korrigeerimine vajalik. Dialüüsravi saavate patsientide kohta eraldi kliinilised andmed puuduvad. Arvestades bosentaani füüsikalis-keemilisi omadusi ja proteiinidega seondumise kõrget määra, pole tõenäoline, et bosentaan dialüüsi abil olulisel määral vereringest eemaldatakse (vt lõiku 4.2).

Neerukahjustus

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kaks aastat väldanud kartsinogeensuse uuring hiirtel näitas inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 2...4 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral hepatoomide ja kartsinoomide koosesinemise sagenemist isastel, kuid mitte emastel hiirtel. Rottidel põhjustas bosentaani suukaudne manustamine kahe aasta vältel inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 9...14 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral väikest, kuid olulist tõusu follikulaarrakuliste adenoomide ja kartsinoomide kombineeritud esinemissageduses isastel, kuid mitte emastel rottidel. Bosentaani genotoksilisuse testide tulemused olid negatiivsed. Rottidel täheldati bosentaani toimel kerget kilpnäärmehormooni taseme kõikumist. Siiski ei leitud tõendeid selle kohta, et bosentaan võiks inimestel mõjutada kilpnäärme talitlust (türoksiin, TSH).

Bosentaani mõju mitokondrite talitlusele pole teada.

Rottidel on inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 1,5 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral näidatud bosentaani teratogeenset toimet. Teratogeenne mõju (sh pea, näo ja suuremate veresoonte väärarengud) sõltus annuse suurusest. Väärarengute sarnasus muude ET-retseptorite antagonistide puhul ja ET-geenipuudulikkusega hiirtel viitavad klassiefektile. Fertiilses eas naiste puhul tuleks kasutusele võtta sobivad ettevaatusabinõud (vt lõike 4.3, 4.4 ja 4.6).

Isastel ja emastel rottidel teostatud viljakusealased uuringud pole inimeste terapeutilistele annustele vastavatest plasmakontsentratsioonidest 21 kuni 43 korda kõrgemate plasmakontsentratsioonide juures ilmnenud mingit mõju spermatosoidide arvule, liikuvusele, elujõulisusele ega ka paaritumistegevusele või viljakusele. Samuti ei täheldatud mingit soovimatut mõju implanteerumata lootele ega loote implantatsioonile.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

maisitärklis;

Tableti tuum:

preželatiniseeritud tärklis;

naatriumglükolaattärklis;

povidoon;

glütserooldibehenaat;

magneesiumstearaat

hüpromelloos;

Polümeerikate:

glütserooltriatsetaat;

talk;

titaandioksiid (E171);

kollane raudoksiid (E172);

punane raudoksiid (E172);

etüültselluloos

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/alumiinium-blisterpakendid, mis sisaldavad 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

Karbis sisaldub 14, 56 või 112 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja muuks käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Actelion Registration Ltd

BSI Building 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/220/001

EU/1/02/220/002

EU/1/02/220/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 15. mai 2002

Müügiloa uuendamise kuupäev: 15. mai 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel