Thymanax

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Thymanax 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg agomelatiini.

Abiaine: 61,84 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett [tablett].

Oranžikas-kollakas, piklik õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pressitud sinine firma

logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressiooni ravi täiskasvanutel.

Thymanax on näidustatud täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 25 mg üks kord päevas, mida võetakse suu kaudu enne magamaminekut.

Kui pärast kahenädalast ravi ei ole sümptomid leevendunud, võib annust suurendada 50 mg-ni üks kord

päevas, nt kaks 25 mg tabletti võetuna samaaegselt enne magamaminekut.

Kõikidel patsientidel on soovitatav kontrollida maksafunktsiooni, tehes seda kõigepealt ravi alustades

ning edaspidi regulaarselt näiteks järgmiste intervallidega: kolme nädala, kuue nädala möödudes (ägeda

faasi lõpus), ligikaudu 12 nädala ja 24 nädala möödudes (säilitusfaasi lõpus) ning edaspidi vastavalt

kliinilisele vajadusele (vt ka lõik 4.4).

Depressiooniga patsientide ravi tuleb jätkata vähemalt 6 kuud, et tagada sümptomite täielik

leevendumine.

Thymanaxi tablette võib manustada koos toiduga või ilma.

Lapsed

Thymanax´i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 eluaastat pole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid

Eakatel ( 65-aastastel) patsientidel ei ole efektiivsus selgelt tõestatud. Thymanaxi kasutamise kohta

eakatel ( 65-aastastel) raske depressiooni episoodiga patsientidel on ainult piiratud andmed. Seetõttu

tuleb Thymanaxi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid

Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole agomelatiini farmakokineetiliste näitajate muutust

täheldatud. Siiski, kliinilised andmed Thymanaxi kasutamise kohta mõõduka kuni raske

neerukahjustusega depressiivsetel haigetel on piiratud. Seetõttu tuleb Thymanaxi nendel patsientidel

kasutada ettevaatusega.

Maksakahjustusega patsiendid

Thymanax on maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Ravi lõpetamine

Astmeline ravi lõpetamine ei ole vajalik.

Manustamisviis

Thymanaxi tablette võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Maksakahjustus (nt tsirroos või aktiivne maksahaigus) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Samaaegne tugevate CYP1A2 inhibiitorite (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lapsed

Thymanaxi ei soovitata kasutada alla 18-aastaste patsientide depressiooni ravis, sest Thymanaxi ohutus

ja efektiivsus selles vanuserühmas ei ole tõestatud. Kliinilistes uuringutes, kus lapsi ja noorukeid raviti

teiste antidepressantidega, teatati suitsidaalsest käitumisest (suitsiidkatse ja suitsidaalsed mõtted) ja

vihameelsusest (peamiselt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha) sagedamini kui platseebogrupis (vt

lõik 4.2).

Kasutamine dementsusega eakatel patsientidel

Thymanaxi ei tohi kasutada raske depressiooni raviks dementsusega eakatel patsientidel, sest

Thymanaxi ohutus ja efektiivsus nendel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Bipolaarne häire/maania/hüpomaania

Thymanaxi tuleb kasutada ettevaatusega bipolaarse häire, maania või hüpomaania anamneesiga

patsientidel ning ravi tuleb katkestada, kui patsiendil tekkivad maania sümptomid (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsiidmõtted

Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsidaalsete ilmingute)

suurenenud ohuga. See risk püsib kuni haiguse remissiooni saabumiseni. Et paranemist ei pruugi

ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemiseni.

Üldise kliinilise kogemuse põhjal võib suitsiidioht suureneda paranemise varajastes staadiumites.

Patsiendid, kellel on esinenud suitsidaalseid ilminguid või kellel esineb väljendunud suitsiidimõtteid enne

ravi alustamist, on suurem oht suitsiidimõtete või –katsete tekkeks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt

jälgida. Psühhiaatriliste häiretega täiskasvanutel läbi viidud antidepressantide platseebo-kontrollitud

kliiniliste uuringute meta-analüüs on näidanud, et suitsidaalse käitumise risk on suurem alla 25-aasta

vanustel patsientidel.

Patsientide, eriti kõrge riski patsientide, raviga peab kaasnema hoolikas jälgimine, eriti ravi algfaasis

ning annuste muutmisel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida kliiniliste

sümptomite süvenemise, suitsidaalse käitumise või –mõtete ja käitumise ebatavaliste muutuste suhtes

ning nende ilmnemisel pöörduda otsekohe arsti poole.

Ravi koos CYP1A2 inhibiitoritega (vt lõigud 4.3 ja 4.5)

Kombineeritud ravi tugevatoimeliste CYP1A2 inhibiitoritega ei ole lubatud. Thymanaxi määramisel

koos keskmisetoimeliste CYP1A2 inhibiitoritega (nt propranolool, grepafloksatsiin, enoksatsiin) on

vajalik ettevaatus, sest agomelatiini sisaldus seerumis võib tõusta.

Seerumi transaminaaside tõus

Kliinilistes uuringus on Thymanax ravi ajal teatatud seerumi transaminaaside tõusust (> 3-kordne tõus

normi ülemisest väärtusest), eriti annuse 50 mg puhul (vt lõik 4.8). Thymanaxi katkestamisel seerumi

transaminaaside väärtused tavaliselt normaliseerusid. Kõikidel patsientidel on soovitatav kontrollida

maksafunktsiooni, tehes seda kõigepealt ravi alustades ning edaspidi regulaarselt näiteks järgmiste

intervallidega: kolme nädala, kuue nädala möödudes (ägeda faasi lõpus), ligikaudu 12 nädala ja 24

nädala möödudes (säilitusfaasi lõpus) ning edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele. Patsiendil, kellel

tekib seerumi transaminaaside tõus, tuleb maksafunktsiooni analüüse korrata 48 tunni jooksul. Ravi

tuleb katkestada, kui seerumi transaminaaside tõus ületab 3-kordselt normi ülemise piiri,

maksafunktsiooni analüüse tuleb korrata regulaarselt kuni seerumi transaminaaside normaliseerumiseni.

Thymanaxi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes on eelnevalt saanud ravi transaminaaside

suurenenud taseme tõttu (on suurem normi ülemisest piirist ja võrdne või 3 korda väiksem normi

ülemisest piirist).

Kui patsiendil tekivad maksakahjustusele viitavad sümptomid, tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid.

Thymanax-ravi jätkamise või katkestamise osas tuleb lähtuda laboratoorsetele uuringutele põhinevast

kliinilisest otsustusest. Ikteruse tekkides tuleb ravi katkestada.

Thymanaxi tuleb ettevaatusega määrata patsientidele, kellel esinevad maksakahjustuse riskifaktorid

nagu rasvumus/ülekaalulisus/mitte-alkohoolne rasvmaks, alkoholi tarbimine olulisel määral või

samaaegne hepatotoksiliste ravimite kasutamine.

Laktoos-intolerantsus

Thymanax sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on diagnoositud harvaesinevad pärilikud haigused, nagu

galaktoosi intolerantsus, Lappi laktaasdefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohiks seda

ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Agomelatiini mõjutavad võimalikud koostoimed

Agomelatiin metaboliseerub peamiselt (90%) tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2) ja (10%) CYP2C9/19

kaudu. Nende isoensüümide kaudu metaboliseeruvad ravimid võivad agomelatiini biosaadavust

vähendada või suurendada.

Fluvoksamiin, tugev CYP1A2 ja mõõdukas CYP2C9 inhibiitor, inhibeerib märgatavalt agomelatiini

metabolismi, suurendades agomelatiini ekspositsiooni 60 korda (vahemikus 12-412).

Sellest tulenevalt on Thymanaxi koosmanustamine tugevate CYP1A2 inhibiitoritega (nt fluvoksamiin,

tsiprofloksatsiin) vastunäidustatud.

Agomelatiini kombineerimisel östrogeenidega (keskmise toimega CYP1A2 inhibiitorid) suureneb

agomelatiini sisaldus seerumis mitu korda. Östrogeenidega kombineeritud ravi saanud 800 patsiendil ei

saadud viiteid spetsiifilistele ohutusenäitajatele ning seetõttu tuleb agomelatiini ja keskmise toimega

CYP1A2 inhibiitoreid (nt propranolool, grepafloksatsiin, enoksatsiin) määrata ettevaatusega, kuni

kogemus on suurem (vt lõik 4.4).

Agomelatiini mõju teistele ravimitele

Agomelatiin ei indutseeri CYP450 isoensüüme in vivo. Agomelatiin ei inhibeeri ei CYP1A2 in vivo ega

teisi CYP450 in vitro. Seetõttu ei mõjuta agomelatiin teiste CYP450 kaudu metaboliseeruvate ravimite

ekspositsiooni.

Plasmavalkudega suures ulatuses seonduvad ravimid

Agomelatiin ei mõjuta suures ulatuses plasmavalkudega seonduvate ravimite vaba fraktsiooni ja

vastupidi.

Teised ravimid

I faasi kliinilistes uuringus ei leitud farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid ravimitega,

mida sihtmärk-populatsioonis võidi kasutada koos Thymanaxiga: bensodiasepiinid, liitium, paroksetiin,

flukonasool ja teofülliin.

Alkohol

Thymanaxi kombinatsioon alkoholiga ei ole soovitatav.

Elektrokonvulsiivne ravi (EKR)

Agomelatiini ja EKR samaaegse kasutamise korral kogemused puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud

prokonvulsiivseid omadusi (vt lõik 5.3). Seetõttu peetakse samaaegse EKR ja Thymanaxi ravi kliinilisi

tagajärgi vähetõenäolisteks.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Reproduktiivsusuuringud rottidel ja küülikutel, ei näidanud agomelatiini poolt põhjustatud toimeid

fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Rasedus

Reproduktiivsusuuringud rottidel ja küülikutel, ei näidanud agomelatiini poolt põhjustatud toimeid

embrüo/loote arengule ning sünnieelsele- ja järgsele arengule (vt lõik 5.3).

Agomelatiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või

kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt

lõik 5.3). Raseduse ajal tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Imetamine

Ei ole teada, kas agomelatiin eritub rinnapiima. Agomelatiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima

rottidel. Agomelatiini võimalikke toimeid rinnaga toidetavale imikule ei ole kindlaks tehtud. Kui ravi

Thymanaxiga peetakse vajalikuks, tuleks rinnaga toitmine katkestada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Siiski tuleb patsiente hoiatada võimaliku mõju eest autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele

sageli esinevate kõrvaltoimete – pearingluse ja unisuse – tõttu.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes on Thymanaxiga ravitud üle 3900 depressiooniga patsiendi.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged või mõõdukad ja esinesid esimese kahe ravinädala jooksul. Kõige

sagedasemad kõrvaltoimed olid iiveldus ja pearinglus.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt mööduvad ega viinud ravi lõpetamiseni.

Depressiooniga patsientidel esineb hulgaliselt sümptomeid, mis on seotud põhihaigusega. Seetõttu on

mõnikord raske hinnata, kas sümptomid on tingitud põhihaigusest või Thymanax-ravist.

Kõrvaltoimed on esitatud allpool vastavalt sagedustele: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10);

aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei

saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedusi ei ole korrigeeritud platseebo suhtes.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, pearinglus, unisus, unetus, migreen

Aeg-ajalt: paresteesiad

Psühhiaatrilised häired

Sage: ärevus

Aeg-ajalt: agiteeritus ja seotud sümptomid* (nagu ärrituvus ja rahutus), agressiivsus*, hirmuunenäod*,

ebatavalised unenäod*

Harv: maania/hüpomaania. Need sümptomid võivad olla seotud ka põhihaigusega (vt lõik 4.4).

Hallutsinatsioonid*

Sagedus teadmata: suitsidaalsed mõtted või käitumine (vt lõik 4.4).

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: nägemise hägustumine

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: liighigistamine

Aeg-ajalt: ekseem, sügelus*

Harv: erütematoosne lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: seljavalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: väsimus

Maksa ja sapiteede häired

Sage: suurenenud ALAT ja/või ASAT ( kliinilistes uuringutes täheldati ALAT ja/või ASAT tõusu > 3

korda üle normi ülemise piiri 1,3%-l agomelatiini vs 0,7% platseebot saanud patsientidest).

Harv: hepatiit, suurenenud gamma-glutamüültransferaas* (GGT) (> 3 korda üle normi ülemise piiri),

suurenenud alkaalne fosfataas* (> 3 korda üle normi ülemise piiri).

*Sagedust hinnatud kliiniliste uuringute käigus saadud spontaansete kõrvaltoimete raportite alusel.

4.9 Üleannustamine

Agomelatiini üleannustamise kohta on piiratud andmed. Agomelatiini üleannustamise korral on teatatud

epigastralgiast, unisusest, väsimusest, agiteeritusest, ärevusest, pingest, pearinglusest, tsüanoosist või

halvast enesetundest . Inimene, kes võttis sisse 2450 mg agomelatiini, paranes ilma, et oleksid tekkinud

kardiovaskulaarsed ja bioloogilised häired. Agomelatiinil ei ole spetsiifilist antidooti. Üleannustamise

ravi hõlmab kliiniliste sümptomite ravi ja regulaarset monitoorimist. Soovitatav on meditsiiniline

jälgimine spetsialiseerunud raviasutuses.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised antidepressandid. ATC-kood: NO6AX22

Toimemehhanism

Agomelatiin on melatonergiline agonist (MT1 ja MT2 retseptorid) ja 5-HT2C antagonist. Seonduvuse

uuringud on näidanud, et agomelatiin ei mõjuta monoamiinide tagasihaaret ega oma afiinsust α, β

adrenergiliste, histaminergiliste, kolinergiliste, dopaminergiliste ja bensodiasepiini retseptorite suhtes.

Agomelatiin resünkroniseerib ööpäevast rütmi häirunud tsirkadiaanse rütmi loomkatsete mudelis.

Agomelatiin suurendab noradrenaliini ja dopamiini vabanemist eriti frontaalses korteksis ja ei mõjuta

ekstratsellulaarse serotoniini tasemeid.

Farmakodünaamilised toimed

Agomelatiinil on leitud antidepressiivseid omadusi depressiooni loomkatsete mudelites (õpitud abituse

test, lootusetuse test, krooniline kerge stress) ning ka tsirkadiaanse rütmi desünkronisatsiooni ning

stressi ja ärevusega seotud mudelites.

Inimesel omab Thymanax positiivseid faasi nihutamise omadusi; see indutseerib une faasi edenemist,

kehatemperatuuri alanemist ja melatoniini eritumise algamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Thymanaxi ohutust ja efektiivsust raske depressiooni episoodide korral on uuritud kliinilises

programmis 5800 patsiendiga, kellest 3900 said ravi Thymanaxiga.

Thymanaxi lühiaegse efektiivsuse uurimiseks raske depressiooni korral on teostatud kuus platseebokontrollitud

uuringut: kaks muutuva annusega uuringut ja neli fikseeritud annusega uuringut. Ravi

lõppedes (6-8 nädala jooksul) leiti agomelatiini 25-50 mg oluline efektiivsus kolmes lühiaegses

topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus kuuest. Agomelatiin ei erinenud platseebost ühes

uuringus, kus aktiivne kontrollravim fluoksetiin näitas testi tundlikkust. Kahe teise uuringu põhjal ei

olnud võimalik järeldusi teha, sest aktiivsed kontrollid, paroksetiin ja fluoksetiin, ei erinenud

platseebost.

Efektiivsus tehti kindlaks raskema depressiooniga (HAM-D algväärtus ≥ 25) patsientidel kõikides

positiivsetes platseebo-kontrollitud uuringutes.

Ravile allumise määrad olid statistiliselt oluliselt kõrgemad Thymanaxi puhul, võrrelduna platseeboga.

Antidepressiivse efektiivsuse püsimine demonstreeriti relapsi preventsiooni uuringus. Patsiendid, kes

reageerisid avatud 8/10-nädala akuutse faasi uuringus Thymanax 25-50 mg üks kord päevas ravile,

randomiseeriti edasiseks 6 kuuks saama kas Thymanaxi 25-50 mg üks kord päevas või platseebo

gruppi. Thymanax 25-50 mg üks kord päevas oli statistiliselt oluliselt efektiivsem võrreldes platseeboga

(p=0,0001) esmase tulemusnäitaja (depressiooni relapsi preventsioon, mõõdetuna ajana relapsi tekkeni)

osas. Relapsi intsidents 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi ajal oli vastavalt 22% Thymanaxi ja

47% platseebo rühmas.

Thymanax ei mõjuta päevast valvelolekut ja mälu tervetel vabatahtlikel. Depressiivsetel patsientidel

suurendab Thymanax 25 mg aeglase faasi und, kuid ei mõjuta REM (Rapid Eye Movement)-une hulka

või REM latentsust. Thymanax 25 mg mõjutas ka uinumise ja minimaalse südame löögisageduse

tekkimise aega. Esimesest ravinädalast alates paranesid uinumine ja une kvaliteet oluliselt ilma

patsientide endi hinnatud päevase saamatuseta.

Spetsiifilises seksuaalfunktsiooni häireid võrdlevas uuringus, kus osalesid remissioonis olevad

depressiivsed patsiendid, leiti Thymanaxi puhul (statistiliselt mitteoluline) vähem olulisem

seksuaalfunktsiooni häire kui venlafaksiinil (Sex Effects Scale (SEXFX), selle skoori abil hinnati

sugutungi tugevnemist ja orgasmide hulka. Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) kasutavate

uuringute meta-analüüs on näidanud, et Thymanax ei ole seotud seksuaalfunktsiooni häirega. Tervetel

vabatahtlikel säilitas Thymanax seksuaalset funktsiooni paroksetiiniga samal tasemel.

Thymanax ei ole kliinilistes uuringutes omanud toimet kehakaalule, südame löögisagedusele ja

vererõhule.

Ärajätu-nähtude hindamiseks tehtud uuringus remissioonis olevatel depressiooniga patsientidel, kus

kasutati DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) küsimustikku, ei indutseerinud

Thymanaxi äkiline lõpetamine ärajätunähte.

Thymanaxil ei ole väärkasutamise potentsiaali, nagu mõõdetud tervete vabatahtlike uuringutes,

kasutades spetsiifilisi visuaalseid analoogskaalasid või ARCI (Addiction Research Center Inventory) 49

küsimustikku.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja biosaadavus

Agomelatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja suures ulatuses (≥ 80%). Absoluutne

biosaadavus on vähene (< 5% suukaudse terapeutilise annuse korral) ja indiviididevaheline erinevus on

märkimisväärne. Biosaadavus on naistel meestega võrreldes suurem. Biosaadavus tõuseb suukaudsete

kontratseptiivide kasutamisel ja väheneb suitsetamisel. Maksimaalne plasma kontsentratsioon

saavutatakse 1 kuni 2 tunni jooksul.

Terapeutilises annusvahemikus on agomelatiini süsteemne ekspositsioon annusega proportsionaalne.

Suuremate annuste puhul tekib esmase passaaži küllastumise efekt.

Toit (tavaline või suure rasvasisaldusega) ei mõjuta biosaadavust või imendumise kiirust. Variaabelsus

suureneb suure rasvasisaldusega toiduga.

Jaotumine

Jaotusruumala püsikontsentratsiooni tingimustes on umbes 35 l ja seondumine plasma proteiinidega

95%, sõltumata kontsentratsioonist. Seda ei mõjuta iga ega neerukahjustus, kuid vaba fraktsioon

kahekordistub maksakahjustusega patsientidel.

Biotransformatsioon

Peale suukaudset manustamist metaboliseeritakse agomelatiin kiiresti peamiselt hepaatilise CYP1A2

poolt; vähesel määral on haaratud ka CYP2C9 ja CYP2C19 isoensüümid.

Peamised metaboliidid, hüdroksüülitud ja demetüülitud agomelatiin, ei ole aktiivsed, need

konjugeeritakse kiiresti ja eritatakse uriiniga.

Eliminatsioon

Eliminatsioon on kiire, keskmine plasma poolväärtusaeg on 1 kuni 2 tunni vahel ja kliirens on suur

(umbes 1100 ml/min) ja sisuliselt metaboolne.

Eritumine toimub peamiselt uriiniga (80%) metaboliitidena, muutumatu komponendi osakaal uriinis on

mitteoluline.

Kineetika ei muutu korduval manustamisel.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetiliste parameetrite olulist muutust täheldatud

(n=8, ühekordne 25 mg annus), kuid ettevaatus on vajalik mõõduka kuni raske neerukahjustusega

patsientidel, sest selle patsientide rühma kohta on olemas ainult piiratud kliinilised andmed (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Spetsiifilises tsirrootiliste, kroonilise kerge (Child-Pugh tüüp A) või mõõduka (Child-Pugh tüüp B)

maksakahjustusega, patsientide uuringus tõusis agomelatiin 25 mg ekspositsioon oluliselt (vastavalt 70-

kordseks ja 140-kordseks), võrrelduna ilma maksapuudulikkuseta patsientidega (korrigeeritud ea,

kehakaalu ja suitsetamise suhtes) (vt lõik 4.2, 4.3 ja 4.4).

Etnilised grupid

Rassi mõju kohta agomelatiini farmakokineetikale andmeid ei ole.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suurte annuste ühekordsel ja korduval manustamisel leiti hiirtel, rottidel ja ahvidel sedatiivseid toimeid.

Närilistel leiti CYP2B märkimisväärne ja CYP1A ning CYP3A mõõdukas induktsioon 125 mg/kg

ööpäevas annusega, samal ajal kui ahvidel leiti vähene CYP2B ja CYP3A induktsioon annusega

375 mg/kg ööpäevas. Kroonilise toksilisuse uuringus ei leitud närilistel ja ahvidel hepatotoksilisust.

Agomelatiin läbib tiinete rottide platsentat ja liigub lootesse.

Reproduktiivsuse uuringutes rottidel ja küülikutel ei leitud agomelatiini toimeid fertiilsusele,

embrüofetaalsele arengule ja pre- ning postnataalsele arengule.

Agomelatiinil ei leitud mutageenset või klastogeenset potentsiaali standardsetes in vitro ja in vivo

genotoksilisuse uuringutes.

Katsinogeensuse uuringutes indutseeris agomelatiin maksatuumorite sageduse tõusu rottidel ja hiirtel

vähemalt 110-kordsete terapeutiliste annuste kasutamisel. Maksatuumorid on kõige tõenäolisemalt

seotud närilistele spetsiifilise ensüümide induktsiooniga. Healoomuliste rinnanäärme fibroadenoomide

sagedus rottidel suurenes kõrge ekspositsiooni korral (60-kordne terapeutiline annus), kuid jäi

kontrollidega samale tasemel.

Farmakoloogilise ohutuse uuringud ei näidanud agomelatiini toimeid hERG (human Ether à-go-go

Related Gene) vooluimpulsile või koera Purkinje rakkude aktsioonipotentsiaalile. Agomelatiinil ei leitud

prokonvulsiivseid omadusi hiirtel ja rottidel annustes kuni 128 mg/kg ip.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

- laktoosmonohüdraat

- maisitärklis

- povidoon

- naatriumtärklisglükolaat tüüp A

- steariinhape

- magneesiumstearaat

- kolloidne veevaba ränidioksiid

Polümeerikate:

- hüpromelloos

- kollane raudoksiid (E172)

- glütserool

- makrogool

- magneesiumstearaat

- titaandioksiid (E171)

Printimistint sisaldab šellakit, propüleenglükooli ja indigotiin (E132) alumiiniumlakki.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC blister pakendatuna pappkarbis (kalender).

Pakend sisaldab 7, 14, 28, 42, 56, 84 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

100 õhukese polümeerikattega tableti pakend haiglas kasutamiseks.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Servier (Ireland) Industries Ltd

Gorey road

Arklow – Co. Wicklow

Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/498/001-008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

19/02/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel