Tasmar

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tasmar, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg tolkapooni.

Abiained: üks tablett sisaldab 7,5 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kahvatu- või helekollast värvi, kuusnurkne, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „TASMAR“ ja „100“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tasmar on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis levodopa/benserasiidi või levodopa/karbidopaga patsientidel, kellel esinevad levodopa-ravile alluv idiopaatiline Parkinsoni tõbi ja motoorsed fluktuatsioonid ning kellel ei ole efektiivsed või kes ei talu teisi katehool-O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitoreid (vt lõik 5.1). Potentsiaalselt eluohtliku ägeda maksakahjustuse ohu tõttu ei tohiks Tasmar’it kasutada esimese valiku täiendava ravimina lisaks ravile levodopa/benserasiidi või levodopa/karbidopaga (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kuna Tasmar’it kasutatakse ainult kombinatsioonis levodopa/benserasiidi ja levodopa/karbidopaga, kehtivad nende levodopa preparaatide kasutamise juhised ka nende samaaegsel kasutamisel koos Tasmar’iga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Tasmar’iga peab toimuma kaugelearenenud Parkinsoni tõve ravile spetsialiseerunud arsti järelevalve all.

Päeva esimene Tasmar’i annus tuleb võtta koos päeva esimese levodopa preparaadi annusega ning järgnevad annused umbes 6 ja 12 tundi hiljem. Tasmar’it võib võtta koos söögiga või ilma (vt lõik 5.2).

Tasmar’i soovitatav annus on 100 mg kolm korda ööpäevas, alati lisatuna ravile levodopa/benserasiidi või levodopa/karbidopaga. Vaid erandjuhtudel, kui oodatav kliiniline kasu ületab maksareaktsioonide suurenenud riski, võib annust suurendada 200 mg-ni kolm korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui kokku kolm nädalat kestnud ravi (sõltumata annusest) järgselt ei ilmne 200 mg annuse kasutamisel oodatud ravitoime suurenemist, tuleb ravi Tasmar’iga lõpetada.

Mitte ületada maksimaalset raviannust 200 mg kolm korda ööpäevas, kuna suuremate annuste kasutamisel ei ole ilmnenud ravitoime suurenemist.

Maksafunktsiooni tuleb kontrollida enne Tasmar-ravi alustamist ning seejärel iga 2 nädala tagant esimesel raviaastal, iga 4 nädala järel järgneva 6 kuu jooksul ning seejärel iga 8 nädala tagant. Kui annust suurendatakse 200 mg-ni kolm korda ööpäevas, tuleb maksaensüümide aktiivsust määrata enne annuse suurendamist ning seejärel eespool toodud sagedusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Ravi Tasmar’iga tuleb samuti lõpetada juhul, kui ALT (alaniinaminotransferaasi) ja/või AST (aspartaataminotransferaasi) aktiivsus ületab normi ülemise piiri või ilmnevad maksapuudulikkuse tekkele viitavad sümptomid (vt lõik 4.4).

Levodopa annuse korrigeerimine Tasmar-ravi ajal:

Kuna Tasmar vähendab levodopa lammutamist organismis, võivad Tasmar-ravi alustamisel ilmneda levodopa kontsentratsiooni suurenemisest tingitud kõrvaltoimed. Kliinilistes uuringutes vajas üle 70% patsientidest levodopa ööpäevase annuse vähendamist, kui see ületas 600 mg või kui patsientidel esinesid enne ravi alustamist mõõdukad või rasked düskineesiad.

Levodopa ööpäevast annust vähendati keskmiselt umbes 30% võrra patsientidel, kes vajasid levodopa annuse vähendamist. Tasmar-ravi alustamisel tuleb kõiki patsiente teavitada levodopa liiga kõrge annusega kaasnevatest sümptomitest ning mida sellisel juhul teha.

Levodopa annuse korrigeerimine Tasmar-ravi lõpetamisel:

Järgnevad soovitused põhinevad farmakoloogilistel andmetel ja neid ei ole hinnatud kliinilistes uuringutes. Levodopa annust ei ole vaja vähendada juhul, kui Tasmar-ravi lõpetatakse kõrvaltoimete tõttu, mis on tingitud levodopa liiga suurest kontsentratsioonist. Ent kui Tasmar-ravi lõpetatakse muudel põhjustel kui levodopa liiga suur kontsentratsioon, võib osutuda vajalikuks levodopa annuse suurendamine sama või suurema annuseni kui enne Tasmar-ravi alustamist, eriti kui patsiendil on Tasmar-ravi alustamisel levodopa annust oluliselt vähendatud. Kõigil juhtudel tuleb patsiente teavitada levodopa liiga madala annusega kaasnevatest sümptomitest ja mida sellisel juhul teha. Levodopa annust tuleb tõenäoliselt korrigeerida 1...2 päeva jooksul pärast Tasmar-ravi lõpetamist.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 5.2): kerge või mõõduka neerukahjustuse puhul (kreatiniini kliirens 30 ml/min või üle selle) ei ole vaja Tasmar’i annust korrigeerida. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Puuduvad andmed tolkapooni talutavuse kohta nendel patsientidel (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.3): Tasmar on vastunäidustatud maksahaigusega või suurenenud maksaensüümide aktiivsusega patsientidele.

Eakad patsiendid: Eakatel patsientidel ei ole vaja Tasmar’i annust muuta.

Lapsed ja noorukid: Tasmar’it ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse või efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu. Puudub asjakohane näidustus kasutamiseks lastel ja noorukitel.

Manustamisviis

Tasmar’it manustatakse suu kaudu kolm korda päevas. Tasmar’it võib võtta koos söögiga või ilma (vt lõik 5.2).

Tasmar tabletid on õhukese polümeerikattega ning neid tuleb tervelt alla neelata, kuna tolkapoonil on mõru maitse.

Tasmar’it võib kombineerida levodopa/benserasiidi ja levodopa/karbidopa kõigi ravimvormidega (vt ka lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

• ülitundlikkus tolkapooni või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

• maksahaigus või maksaensüümide aktiivsuse suurenemine;

• raske düskineesia;

• anamneesis maliigne neuroleptosündroom (NMS) ja/või mittetraumaatiline rabdomüolüüs või hüpertermia;

• feokromotsütoom;

• ravi mitteselektiivsete monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tasmar-ravi tohib alustada ainult kaugelearenenud Parkinsoni tõve ravile spetsialiseerunud arst, et tagada õige riski ja kasu suhte hindamine. Tasmar’it ei tohi määrata enne põhjalikku riskide kaalumist ning patsiendi informeerimist nendest.

Tasmar’i kasutamine tuleb lõpetada juhul, kui sõltumata annusest ravi alustamisele järgneva 3 nädala jooksul ei ilmne märkimisväärset ravivastust.

Maksakahjustus:

Harvaesineva, kuid potentsiaalselt eluohtliku ägeda maksakahjustuse ohu tõttu on Tasmar’i kasutamine näidustatud vaid levodopa-ravile alluva idiopaatilise Parkinsoni tõve ja motoorsete fluktuatsioonidega patsientidel, kellel ei ole efektiivsed või kes ei talu teisi COMT inhibiitoreid. Maksaensüümide aktiivsuse regulaarne määramine ei prognoosi usaldusväärselt fulminantse hepatiidi teket. Ent üldjuhul arvatakse, et ravimist tingitud maksakahjustuse varajane avastamine koos kahtlusaluse ravimi kohese ärajätmisega suurendab paranemise tõenäosust. Maksakahjustus on kõige sagedamini tekkinud 1…6 kuud pärast Tasmar-ravi alustamist. Lisaks on harvadel juhtudel teatatud hilisest hepatiidi tekkest umbes 18 kuud pärast ravi algust. Samuti tuleb märkida, et naispatsientidel võib olla suurem oht maksakahjustuse tekkeks (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist: Tasmar’it ei tohi määrata, kui esinevad kõrvalekalded maksafunktsiooni testides või maksafunktsiooni häire sümptomid. Kui Tasmar’it siiski määratakse, tuleb patsienti informeerida, millised on maksakahjustusele viitavad sümptomid, mille ilmnemisel on koheselt vaja võtta ühendust arstiga.

Ravi ajal: maksafunktsiooni tuleb kontrollida iga 2 nädala järel esimesel raviaastal, iga 4 nädala järel järgneva 6 kuu jooksul ning seejärel iga 8 nädala tagant. Kui annust suurendatakse 200 mg-ni kolm korda ööpäevas, tuleb maksaensüümide aktiivsust määrata enne annuse suurendamist ning seejärel eespool toodud sagedusega. Kui ALT ja/või AST aktiivsus ületab normivahemiku ülempiiri või esinevad algavale maksapuudulikkusele viitavad sümptomid (püsiv iiveldus, väsimus, letargia, isutus, ikterus, tume uriin, sügelus ja valulikkus paremal pool ülakõhus), tuleb Tasmar’i kasutamine otsekohe lõpetada.

Kui ravi lõpetatakse: patsientidel, kellel tekib Tasmar-ravi ajal äge maksakahjustus ja kellel jäetakse ravim ära, võib olla suurem oht maksakahjustuse tekkeks Tasmar’i uuesti kasutuselevõtmisel. Seetõttu ei tohi neil patsientidel tavaliselt ravi uuesti alustada.

Maliigne neuroleptiline sündroom:

Parkinsoni tõvega patsientidel tekib maliigne neuroleptiline sündroom sagedamini dopamiinergiliste ravimitega ravi katkestamisel või lõpetamisel. Seetõttu, kui Tasmar’i annuse vähendamise või ravi lõpetamise järgselt ilmnevad vastavad sümptomid, peab arst kaaluma patsiendi levodopa annuse suurendamist (vt lõik 4.2).

Tasmar-raviga on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomi üksikjuhte. Sümptomid on tavaliselt ilmnenud Tasmar-ravi ajal või vahetult pärast ravi lõpetamist. Maliigset neuroleptilist sündroomi iseloomustavad motoorsed sümptomid (rigiidsus, müokloonus ja treemor), vaimse seisundi muutused (agitatsioon, segasus, stuupor ja kooma), kehatemperatuuri tõus, autonoomne düsfunktsioon (ebastabiilne vererõhk, tahhükardia) ja seerumi kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemine, mis võib olla müolüüsi tagajärg.

Maliigse neuroleptilise sündroomi diagnoosi tuleb kaaluda isegi juhul, kui ei esine kõiki ülalkirjeldatud leide. Sellise diagnoosi korral tuleb Tasmar-ravi koheselt lõpetada ning patsienti hoolikalt jälgida.

Enne ravi alustamist: maliigse neuroleptilise sündroomi ohu vähendamiseks ei määrata Tasmar’it patsientidele, kellel esineb raske düskineesia või on anamneesis maliigne neuroleptiline sündroom, kaasa arvatud rabdomüolüüs või hüpertermia (vt lõik 4.3). Korraga mitut erinevat kesknärvisüsteemi (KNS) mõjutavat ravimit (nt antidepressandid, neuroleptikumid, antikoliinergilised ravimid) saavatel patsientidel võib olla suurem oht maliigse neuroleptilise sündroomi tekkeks.

Parkinsoni tõvega patsientidel, keda ravitakse tsentraalset dopamiinergilist toonust suurendavate ravimitega, on eriti suurte annuste korral esinenud libiido tõusu, hüperseksuaalsust ja patoloogilist mängurlust, mis on üldiselt pöörduv annuse vähendamisel või ravi katkestamisel.

Düskineesia, iiveldus ja muud levodopaga seotud kõrvaltoimed: suureneda võib levodopaga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus. Need kõrvaltoimed taanduvad sageli levodopa annuse vähendamisel (vt lõik 4.2).

Kõhulahtisus: kliinilistes uuringutes tekkis kõhulahtisus 16% ja 18% patsientidest, kes said vastavalt 100 mg ja 200 mg kolm korda ööpäevas, võrreldes 8%-ga platseebot saanud patsientidel. Tasmar’iga seotud kõhulahtisus tekkis tavaliselt 2...4 kuud pärast ravi alustamist. Kõhulahtisuse tõttu katkestas uuringu 5% ja 6% patsientidest, kes said vastavalt 100 mg ja 200 mg kolm korda ööpäevas, võrreldes 1%-ga platseebot saanud patsientidel.

Koostoime benserasiidiga: koostoime võimaluse tõttu suures annuses benserasiidi ja tolkapooni vahel (mis põhjustab benserasiidi kontsentratsiooni suurenemist) tuleb kuni täiendava informatsiooni selgumiseni patsiente jälgida annusega seotud kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).

MAO inhibiitorid: Tasmar’it ei tohi kasutada koos mitteselektiivsete monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (nt fenelsiin ja tranüültsüpromiin). MAO-A ja MAO-B inhibiitorite kombinatsioon on samaväärne mitteselektiivse MAO inhibeerimisega, mistõttu neid ei tohi kasutada koos Tasmar’i ja levodopa preparaatidega (vt ka lõik 4.5). Selektiivseid MAO-B inhibiitoreid ei tohi Tasmar-ravi ajal kasutada soovitatust suuremates annustes (nt selegiliin 10 mg ööpäevas).

Varfariin: Kuna kliinilised andmed varfariini ja tolkapooni kombineerimise kohta on piiratud, tuleb nende ravimite kooskasutamise ajal jälgida hüübimisnäitajaid.

Patsientide erigrupid: raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Puuduvad andmed tolkapooni talutavuse kohta nendel patsientidel (vt lõik 5.2).

Laktoositalumatus: Tasmar sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on pärilik galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

COMT inhibiitorina suurendab Tasmar teadaolevalt samaaegselt manustatud levodopa biosaadavust. Järgnev dopamiinergilise stimulatsiooni suurenemine võib viia dopamiinergiliste kõrvaltoimete tekkeni, mida täheldatakse pärast ravi COMT inhibiitoritega. Neist sagedasimad on suurenenud düskineesia, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, minestus, ortostaatilised häired, kõhukinnisus, unehäired, somnolentsus, hallutsinatsioonid.

Levodopa kasutamist on seostatud somnolentsuse ja äkilise uinumise episoodidega. Väga harva on kirjeldatud äkilist uinumist igapäevase tegevuse ajal, mõnel juhul ilma sellest teadlik olemata või ilma eelnenud hoiatavate nähtudeta. Patsiente tuleb sellest teavitada ja soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel levodopa-ravi ajal. Patsiendid, kellel on tekkinud somnolentsus ja/või äkilise uinumise episood, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinate käsitsemisest (vt lõik 4.7). Peale selle võib kaaluda levodopa annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Katehhoolid ja teised katehhool-O-metüültransferaasi (COMT) vahendusel metaboliseeruvad ravimid: tolkapoon võib mõjutada COMTi vahendusel metaboliseeruvate ravimite farmakokineetikat. Ei ole täheldatud toimet COMTi substraadi karbidopa farmakokineetikale. Täheldatud on koostoimet benserasiidiga, mis võib põhjustada benserasiidi ja tema aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni suurenemist. Selle toime ulatus sõltus benserasiidi annusest. Benserasiidi plasmakontsentratsiooni väärtused olid pärast tolkapooni ja benserasiidi(25 mg)/levodopa samaaegset manustamist samas vahemikus kui pärast ainult levodopa/benserasiidi manustamist. Samas võib benserasiidi plasmakontsentratsioon pärast tolkapooni ja benserasiidi(50 mg)/levodopa samaaegset manustamist saavutada suuremad väärtused kui tavaliselt pärast levodopa/benserasiidi manustamist. Ei ole uuritud tolkapooni toimet teiste COMTi vahendusel metaboliseeruvate ravimite (nt -metüüldopa, dobutamiin, apomorfiin, adrenaliin ja isoprenaliin) farmakokineetikale. Silmas tuleb pidada kõrvaltoimeid, mis on tingitud nende ravimite arvatavast plasmakontsentratsiooni suurenemisest Tasmar’iga kombineerimisel.

Tolkapooni toime teiste ravimite metabolismile: in vitro afiinsuse tõttu tsütokroom CYP2C9 suhtes võib tolkapoon mõjutada ravimite toimet, mille kliirens sõltub sellest ensüümist (nt tolbutamiid ja varfariin). Koostoimeuuringus ei muutnud tolkapoon tolbutamiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei ole tõenäoline tsütokroom CYP2C9-ga seotud kliiniliselt oluliste koostoimete teke.

Kuna varfariini ja tolkapooni kombineerimise kohta on kliinilisi andmeid vähe, tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel kontrollida hüübimisnäitajaid.

Katehhoolamiinide sisaldust suurendavad ravimid: kuna tolkapoon mõjutab katehhoolamiinide metabolismi, on teoreetiliselt võimalikud koostoimed teiste katehhoolamiinide sisaldust suurendavate ravimitega.

Kui Tasmar’it manustati koos levodopa/karbidopa ja desipramiiniga, ei ilmnenud vererõhu, pulsisageduse ega desipramiini plasmakontsentratsiooni olulist muutust. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus suurenes vähesel määral. Need kõrvaltoimed olid prognoositavad kõigi kolme eraldi ravimi teadaolevate kõrvaltoimete põhjal. Seetõttu peab olema ettevaatlik tugevatoimeliste noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (nt desipramiin, maprotiliin või venlafaksiin) manustamisel Parkinsoni tõvega patsientidele, kes saavad ravi Tasmar’i ja levodopa preparaatidega.

Kliinilistes uuringutes oli Tasmar’it/levodopa preparaate saavatel patsientidel kõrvaltoimete profiil sarnane sõltumata sellest, kas neile manustati või ei manustatud samaaegselt ka selegiliini (MAO-B inhibiitor).

4.6 Rasedus ja imetamine

Rottidel ja küülikutel täheldati pärast tolkapooni manustamist toksilist toimet embrüole/lootele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele on teadmata.

Puuduvad piisavad andmed tolkapooni kasutamise kohta rasedatel. Seetõttu tohib Tasmar’it raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimaliku ohu lootele.

Loomkatsetes eritus tolkapoon rinnapiima.

Tolkapooni ohutus imikutel ei ole teada; seetõttu ei tohi Tasmar-ravi ajal last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud Tasmar’i ebasoodsat toimet patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ent patsiente tuleb teavitada sellest, et nende autojuhtimise ja masinatega töötamise võime võib alaneda Parkinsoni tõve sümptomite tõttu.

COMT inhibiitorina suurendab Tasmar teadaolevalt samaaegselt manustatud levodopa biosaadavust. Järgnev dopamiinergilise stimulatsiooni suurenemine võib viia dopamiinergiliste kõrvaltoimete tekkeni, mida täheldatakse pärast ravi COMT inhibiitoritega. Patsiente, kes saavad ravi levodopaga ja

kellel esineb somnolentsust ja/või äkilise uinumise episoode, tuleb teavitada, et nad hoiduksid autojuhtimisest ja tegevustest, mille puhul võib tähelepanuvõime vähenemine seada neid ennast või teisi tõsise vigastuse või surma ohtu (nt masinatega täöötamisel), kuni korduvad episoodid ja somnolentsus on taandunud (vt ka lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Alljärgnevas tabelis on loetletud Tasmar’i kasutamisega seoses kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mida esines sagedamini kui platseebot saanud patsientidel. COMT inhibiitorina suurendab Tasmar teadaolevalt samaaegselt manustatud levodopa biosaadavust. Järgnev dopamiinergilise stimulatsiooni suurenemine võib viia dopamiinergiliste kõrvaltoimete tekkeni, mida täheldatakse pärast ravi COMT inhibiitoritega. Neist sagedasimad on suurenenud düskineesia, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, minestus, ortostaatilised häired, kõhukinnisus, unehäired, unisus, hallutsinatsioonid.

Ainus kõrvaltoime, mille tõttu lõpetati kliinilistes uuringutes sageli ravi Tasmar’iga, oli kõhulahtisus (vt lõik 4.4).

Väga sage (1/10)

Sage (1/100 kuni <1/10)

Aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100)

Harv (1/10 000 kuni <1/1000)

Väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Järgnevas tabelis on toodud Tasmar’iga võimalikult seotud kõrvaltoimed, mis saadi Parkinsoni tõvega patsientidel läbiviidud paralleelgruppides, platseebokontrollitud randomiseeritud uuringutest.

Kokkuvõte Tasmar’iga võimalikult seotud kõrvaltoimetest, mille esinemissagedus baseerub III faasi platseebokontrollitud uuringutel: Organsüsteemi klass	Esinemissagedus*		Kõrvalnähud
Infektsioonid ja infestatsioonid	Sage		Ülemiste hingamisteede infektsioon
Psühhiaatrilised häired	Väga sage		Unehäired
Liiga sagedased unenäod
Unisus
Segasus
Hallutsinatsioon
Närvisüsteemi häired	Väga sage		Düskineesia
Düstoonia
Peavalu
Pearinglus
Sage		Hüpokineesia
Vaskulaarsed häired	Väga sage		Ortostaatilised vaevused
Sage		Minestus
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired	Sage		Gripp
Seedetrakti häired	Väga sage		Iiveldus
Anoreksia
Kõhulahtisus
Sage		Oksendamine
Kõhukinnisus
Suukuivus

EPAR CHMP Tasmar, INN-tolcapone 14.00 Normal 0 false false false RU X-NONE X-NONE

Organsüsteemi klass Esinemissagedus* Kõrvalnähud Valu kõhu piirkonnas
Düspepsia
Naha ja nahaaluskoe kahjustused	Sage	Suurenenud higistamine
Neerude ja kuseteede häired	Sage	Uriini värvuse muutus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid	Sage	Valu rinnus

 

EPAR CHMP Tasmar, INN-tolcapone 14.00 Normal 0 false false false RU X-NONE X-NONE

 

Tabel 1 Topeltpimeuuringu esmane ja teisene tulemusnäitaja Entakapoon N=75		Tolkapoon N=75		p väärtus		95% CI
Esmane tulemusnäitaja
ON-aja ≥ 1-tunnise pikenemisega patsientide arv (protsent)	32 (43%)		40 (53%)		p=0,191		-5,2;26,6
Teisene tulemusnäitaja
Mõõduka või märkimisväärse paranemisega patsientide arv (protsent)	19 (25%)		29 (39%)		p=0,080		-1,4;28,1
Paranenud esmase ja teisese tulemusnäitajaga patsientide arv (protsent)	13 (17%)		24 (32%)		NA		NA

EPAR CHMP Tasmar, INN-tolcapone 14.00 Normal 0 false false false RU X-NONE X-NONE

5.2 Farmakokineetilised omadused

Terapeutilises vahemikus on tolkapooni farmakokineetika lineaarne ning ei sõltu levodopa/AADC-I (benserasiidi või karbidopa) samaaegsest manustamisest.

Imendumine: Tolkapoon imendub kiiresti, tmax on ligikaudu 2 tundi. Suukaudsel manustamisel on absoluutne biosaadavus umbes 65%. Tolkapooni manustamisel annuses 100 mg või 200 mg kolm korda ööpäevas ravimi kuhjumist ei teki. Nende annuste kasutamisel on Cmax vastavalt umbes 3 ja 6 g/ml. Toit aeglustab ja vähendab tolkapooni imendumist, kuid koos toiduga manustatud tolkapooni annuse suhteline biosaadavus on siiski 80...90%.

Jaotumine: Tolkapooni jaotusruumala (Vss) on väike (9 l). Tolkapoon ei jaotu laialdaselt kudedesse, kuna on suurel määral seondunud plasmavalkudega (> 99,9%). In vitro katsed on näidanud, et tolkapoon seondub peamiselt seerumi albumiiniga.

Metabolism/eliminatsioon: Enne eritumist metaboliseerub tolkapoon peaaegu täielikult, vaid väga väike kogus (0,5% annusest) eritub muutumatul kujul uriiniga. Tolkapoon metaboliseerub põhiliselt konjugatsiooni teel inaktiivseks glükuroniidiks. Lisaks metüleerub ühend COMTi vahendusel 3-O-metüültolkapooniks ja metaboliseerub tsütokroom P450 3A4 ja 2A6 vahendusel primaarseks alkoholiks (metüülrühma hüdroksüleerumine), mis seejärel oksüdeerub karboksüülhappeks. Oletatavaks amiiniks redutseerumine ning järgnev N-atsetüleerumine tekib vähesel määral. Pärast suukaudset manustamist eritub 60% ravimiga seotud materjalist uriiniga ja 40% roojaga.

Tolkapoon on madala ekstraktsioonisuhtega ravim (ekstraktsioonisuhe = 0,15), millel on mõõdukas süsteemne kliirens (umbes 7 l/t). Tolkapooni t½ on ligikaudu 2 tundi.

Maksakahjustus: turustamisjärgselt täheldatud maksakahjustuse ohu tõttu on Tasmar vastunäidustatud maksahaiguse või maksaensüümide aktiivsuse suurenemise korral. Maksakahjustusega patsientidel teostatud uuringust on ilmnenud, et mõõdukas mittetsirrootiline maksahaigus ei mõjuta tolkapooni farmakokineetikat. Ent mõõduka tsirrootilise maksahaigusega patsientidel vähenes seondumata tolkapooni kliirens peaaegu 50%. Selle tulemusena võib kahekordselt suureneda seondumata ravimi keskmine kontsentratsioon.

Neerukahjustus: neerukahjustusega patsientidel ei ole tolkapooni farmakokineetikat uuritud. Ent kliinilistes uuringutes on populatsiooni farmakokineetikat kasutades uuritud seost neerufunktsiooni ja tolkapooni farmakokineetika vahel. Enam kui 400 patsiendilt saadud andmed on kinnitanud, et neerufunktsioon ei mõjuta tolkapooni farmakokineetikat laias kreatiniini kliirensi väärtuste (30...130 ml/min) vahemikus. Seda võib seletada fakt, et uriiniga eritub vaid ebaoluline kogus tolkapoonist ning põhimetaboliit tolkapoonglükuroniid eritub nii uriini kui sapiga (roojaga).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kartsinogenees, mutagenees: 24-kuulises kartsinogeensusuuringus tekkisid neeru epiteliaalsed kasvajad (adenoomid või kartsinoomid) 3% ja 5% rottidest vastavalt keskmise ja suure annuse grupis. Väikese annuse grupis aga neerukahjustuse tunnuseid ei ilmnenud. Rottide kartsinogeensusuuringu suure annuse grupis täheldati emaka adenokartsinoomide esinemissageduse suurenemist. Hiirte ja koertega teostatud kartsinogeensusuuringutes sarnaseid neerukahjustuse leide ei täheldatud.

Mutagenees: mutageensustestides ei ole ilmnenud tolkapooni genotoksilist toimet.

Reproduktsioonitoksilisus: üksinda manustamisel ei olnud tolkapoon teratogeenne ega omanud toimet fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba)

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon K30

Naatriumtärklisglükolaat

Laktoos

Talk

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Metüülhüdroksüpropüültselluloos

Talk

Kollane raudoksiid

Etüültselluloos

Titaandioksiid

Triatsetiin

Naatriumlaurüülsulfaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tasmar on saadaval PVC/PE/PVDC blisterpakendites (30 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti pakendis) ja merevaikkollastes klaaspudelites ilma niiskustimava aineta (30, 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti pudelis).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Meda AB

Pipers väg 2A

S-170 09 Solna

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/97/044/001-3, 7-8

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 27. august 1997

Müügiloa uuendamise kuupäev: 31. august 2004

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV