Sustiva - Sustiva toote info LISA I

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SUSTIVA 50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg efavirensi.

Abiaine: iga kõvakapsel sisaldab 28,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Tumekollased ja valget värvi, kapsli tumekollasele poolele on trükitud "SUSTIVA" ja valgele poolele

"50 mg".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse 1. tüübiga (HIV-1) nakatunud täiskasvanute, noorukite ja üle

3-aastaste laste viirusevastane kombinatsioonravi.

SUSTIVA't ei ole piisavalt uuritud kaugelearenenud HIV-infektsiooniga (CD4-rakkude hulk on

<50 raku/mm3 või ravi proteaasi inhibiitoritega (PI) ei ole andnud soovitud tulemust) patsientidel.

Ristuva resistentsuse esinemist efavirensi ja PI-te vahel ei ole dokumenteeritud, kuid praegusel hetkel

pole ka küllalt andmeid soovitamaks SUSTIVA't sisaldava kombinatsioonravi ebaõnnestumise korral

kasutada järgnevalt PI-t sisaldavat kombinatsioonravi.

Kokkuvõtet kliinilistest ja farmakodünaamilistest omadustest vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi peaks alustama HIV-infektsiooni ravi kogemusega arst.

Samaaegne retroviirusevastane ravi: SUSTIVA't tuleb manustada kombinatsioonis teiste

retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 4.5).

SUSTIVA't soovitatakse võtta, kui kõht on tühi. Pärast SUSTIVA manustamist koos toiduga

tähelepandud efavirensi suurenenud kontsentratsioonid võivad viia kõrvaltoimete esinemissageduse

suurenemiseni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Et vähendada närvisüsteemi poolt võimalikke tekkivaid kõrvaltoimeid, soovitatakse ravimit manustada

õhtuti enne magamaheitmist (vt lõik 4.8).

Täiskasvanud: SUSTIVA soovitatav annus on 600 mg, manustatuna 1 kord ööpäevas kombinatsioonis

nukleosiidanaloogide pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (nucleoside analogue reverse transcriptase

inhibitor, NRTI), koos PI-ga või ilma (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine: kui SUSTIVA’i manustatakse koos vorikonasooliga, peab vorikonasooli

säilitusannust suurendama 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja SUSTIVA’i annust vähendama 50% võrra,

st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui ravi vorikonasooliga lõpetatakse, tuleb uuesti kasutusele võtta

efavirensi esialgne annus (vt lõik 4.5).

Kui SUSTIVA’i manustatakse koos rifampitsiiniga, võib kaaluda SUSTIVA’i annuse suurendamist

800 mg-ni ööpäevas (vt lõik 4.5).

Patsientide erigrupid

Neerukahjustus: efavirensi farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Siiski,

efavirensi annusest eritub muutumatul kujul uriiniga vähem kui 1%, seega peaks neerukahjustuse

esinemine efavirensi eritumist mõjutama minimaalselt (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus: kerge maksahaigusega patsiente võib ravida nende tavalise soovitatud efavirensi

annusega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida annusest tingitud kõrvaltoimete, eriti närvisüsteemi

sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed (3…17-aastased): SUSTIVA’i soovitatav annus patsientidel vanuses 3...17 aastat,

kombineerituna PI ja/või NRTI-dega, on toodud tabelis 1. SUSTIVA’i kõvakapsleid võib manustada

ainult neile lastele, kes on võimelised kõvakapsleid alla neelama. SUSTIVA´i ohutus ja efektiivsus

lastel vanuses alla 3 aasta või kaaluga alla 13 kg ei ole veel kindlaks tehtud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Alternatiivne manustamisviis: SUSTIVA suukaudne lahus on eelistatud ravimvormiks vähemalt 3-

aastastele lastele, kehakaaluga vähemalt 13 kg, ja täiskasvanutele, kes ei ole võimelised kõvakapslit

alla neelama. Patsientide jaoks, kes suukaudset lahust ei talu, võib kapsli sisu segada väikese (näiteks

1-2 tl) toidukogusega. Maitse-eelistuse uuringus tervete täiskasvanutega, kus efavirensi segati

õunapüreega, viinamarjamarmelaadiga, jogurtiga või laste toiduseguga, sai viinamarjamarmelaad

kõige parema üldhinnangu maitsele. Patsiente ja lapse hooldajaid tuleb instrueerida kapslit

ettevaatlikult avama, et vältida kapsli sisu maha pudenemist või lendumist. Soovitatav on hoida kapslit

vertikaalselt, kest ülespoole suunatud, tõmmata kapslilt kest ära ning segada kapsli sisu väikses nõus

toidu hulka. Segu tarvitada võimalikult kiiresti ning mitte hiljem kui 30 minutit pärast segamist. Pärast

toiduga segatud efavirensi manustamist tuleb uuesti väike kogus (umbes 2 teelusikatäit) toitu tühjas

segamisnõus segada, et ka ravimi jäägid saaks patsiendile manustatud. Pärast efavirensi manustamist

ei tohi 2 tunni jooksul süüa. Andmed ohutuse ja taluvuse kohta pediaatrilistele patsientidele, kapsli

sisu manustamisel, on limiteeritud.

Tabel 1

Laste annused, manustatuna 1 kord päevas*; Kehakaal SUSTIVA (kg); annus (mg)

13 kuni < 15 200

15 kuni < 20 250

20 kuni < 25 300

25 kuni < 32,5 350

32,5 kuni < 40 400

≥ 40 600

* Informatsioon toiduga segatud kapsli sisu biosaadavuse

kohta, vt lõik 5.2.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Efavirensi ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele (Child Pugh aste C) (vt lõik 5.2).

Efavirensi ei tohi manustada samaaegselt terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami,

triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin,

ergonoviin ja metüülergonoviin), kuna efavirensi konkureerimine CYP 3A4-ga võib inhibeerida nende

ravimite metabolismi ning kutsuda esile raskeid ja/või eluohtlikke kõrvaltoimeid (nt südame

rütmihäired, pikenenud sedatsioon ja hingamisdepressioon) (vt lõik 4.5).

Efavirensi saavad patsiendid ei tohi kasutada naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavaid

taimseid preparaate, kuna nende samaaegsel manustamisel võib efavirensi plasmakontsentratsioon

langeda ja selle tulemusena ravimi toime väheneda (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Efavirensi ei tohi HIV-infektsiooni raviks kasutada monoteraapiana ega lisada raviskeemi eelneva

preparaadi ebatõhususe korral ainsa uue ravimina. Nii nagu teistegi

mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor,

NNRTI) korral, arenevad efavirensi monoteraapia kasutamisel viiruse resistentsed tüved kiiresti.

SUSTIVA'ga kooskasutatava retroviirusevastase ravimi valikul tuleb arvestada viiruse ristuva

resistentsuse võimalust (vt lõik 5.1).

Efavirensi samaaegne manustamine koos efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi

fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsioontabletiga, ei ole soovitatav.

Arstid peavad enne SUSTIVA'ga samaaegselt teise ravimi määramist läbi lugema vastava ravimi

omaduste kokkuvõtte.

Patsiente peab hoiatama, et kaasaegne retroviiruste vastane ravi, sh efavirens, ei hoia ära HIV-nakkuse

levimise riski seksuaalkontaktidel või vere kaudu. Jätkuvalt tuleb rakendada ettevaatusabinõusid

nakatamise vältimiseks.

Kui mõne raviskeemi kuuluva preparaadi manustamine katkestatakse talumatuse tõttu, tuleb tõsiselt

kaaluda samaaegselt ka teiste retroviirusevastaste ravimite manustamise lõpetamist. Kõrvaltoimete

lahenemisel võib uuesti hakata retroviirusevastaseid ravimeid kasutama. Vahelduvat monoteraapiat ja

sellele järgnevat retroviirusevastaste ravimite taaskasutamist kombinatsioonis ei soovitata

ravimresistentse viirusetüve tekkevõimaluse tõttu.

Nahalööve: efavirensiga läbi viidud kliiniliste uuringute ajal on tekkinud kerge kuni mõõdukas

nahalööve, mis on tavaliselt lahenenud ravi ajal. Antihistamiinikumid ja/või kortikosteroidid võivad

parandada ravimi taluvust ja kiirendada lööbe kadumist. Vähem kui 1%-l efavirensiga ravitud

haigetest on kirjeldatud raskekujulise lööbe teket (villide, mädase ketenduse ja haavanditega).

Multiformse erüteemi ja Stevens-Johnsoni sündroomi esinemissagedus oli 0,1%. Efavirensi

manustamine tuleb lõpetada raskekujulise lööbe tekkimisel, millega kaasneb villide teke, ketendus,

limaskesta haaratus või palavik. Efavirensi manustamise lõpetamisel tuleb mõelda ka teiste

retroviirusevastaste ravimite manustamise katkestamisele, et ära hoida ravimresistentse viiruse

kujunemine (vt lõik 4.8).

Efavirensi kasutamise kogemus on vähene patsientidel, kes on katkestanud ravi teiste NNRTI rühma

kuuluvate retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 4.8). Efavirensi ei soovitata kasutada patsientidel,

kellel on mõne teise NNRTI kasutamise ajal tekkinud eluohtlik nahareaktsioon (nt Stevens-Johnsoni

sündroom).

Psühhiaatrilised sümptomid: efavirensiga ravitud patsientidel on esinenud psüühikahäireid. Eelnevate

psüühikahäirete anamneesiga patsientidel on raskete psühhiaatriliste kõrvaltoimete esinemise

tõenäosus suurem. Eeskätt rasket depressiooni esines sagedamini depressiooni anamneesiga

patsientidel. Ravimi müügiloa saamise järgselt on üksikutel kordadel teatatud raskest depressioonist,

surmast suitsiidi läbi, luulumõtete tekkest ja psühhoositaolisest käitumisest. Patsientidele tuleks anda

nõu, et nad võtaksid ühendust arstiga, kui neil tekivad raske depressiooni, psühhoosi või suitsidaalse

käitumise sümptomid. Arst saab hinnata seost efavirensiga ning otsustab, kas ravi jätkamisega seotud

risk kaalub üle ravist saadava kasu (vt lõik 4.8).

Närvisüsteemi sümptomid: patsientidel, kes said kliiniliste uuringute käigus efavirensi 600 mg

ööpäevas, esines järgnevaid kõrvaltoimeid nagu pearinglus, unetus, unisus, keskendumishäired ning

ebanormaalsed unenäod (vt lõik 4.8). Närvisüsteemi sümptomid algavad tavaliselt esimesel või teisel

ravipäeval ning mööduvad tavaliselt 2…4 nädala pärast. Patsiente tuleb informeerida, et need üsna

tavalised sümptomid mööduvad ravi jätkudes ning nendele ei järgne harvem esinevaid psühhiaatrilisi

sümptomeid.

Krambid: efavirensi saavatel patsientidel on täheldatud krampide teket, seda tavaliselt eelneva

krampide anamneesiga patsientidel. Patsientidel, kes saavad samaaegset krampidevastast ravi

preparaatidega, mis metaboliseeruvad maksas, nagu fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitaal, tuleb

perioodiliselt jälgida ravimite plasmakontsentratsiooni. Ravimi koostoimete uuringus, kui

karbamasepiini manustati koos efavirensiga, vähenesid karbamasepiini plasma kontsentratsioonid

(vt lõik 4.5). Krambianamneesiga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.

Maksa kõrvaltoimed: üksikud müügiloa saamise järgselt teatatud maksapuudulikkuse juhud on

tekkinud patsientidel, kellel puudus olemasolev maksahaigus või muud teadaolevad riskifaktorid (vt

lõik 4.8). Olemasoleva maksafunktsiooni häireta või muude riskifaktoriteta patsientidel tuleb kaaluda

maksaensüümide kontrollimist.

Toidu mõju: SUSTIVA manustamisel koos toiduga võib suureneda efavirensi mõju (vt lõik 5.2), mis

võib põhjustada kõrvaltoimete sagenemist (vt lõik 4.8). SUSTIVA soovitatakse sisse võtta, kui kõht on

tühi; eelistatavalt magamaminekuajal.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga

patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon

asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise

seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel

nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on

tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed

infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci (varem tuntud kui Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud

pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Lipodüstroofia ja metaboolsed häired: kombineeritud retroviirustevastast ravi on seostatud organismi

rasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel. Selle pikaajalised

tagajärjed ei ole hetkel teada. Ka selle tekkemehhanismi kohta on teadmised vähesed. Hüpoteesina on

esitatud seost vistseraalse lipomatoosi ja PI-te ning lipoatroofia ja NRTI-te vahel. Suuremat

lipodüstroofia riski on seostatud individuaalsete teguritega, nagu kõrgem eluiga, ja ravimiga seotud

teguritega, nagu retroviirustevastase ravi pikem kestus ja sellega seotud metaboolsed häired. Arstlik

läbivaatus peab hõlmama rasvkoe ümberjaotumisnähtude hindamist. Kaaluda tuleb tühja kõhuga

seerumi lipiidide ja veresuhkru määramist. Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt

kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).

Osteonekroos: kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates

kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi

indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist

kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi,

kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Patsientide erigrupid:

Maksahaigus: raske maksakahjustusega patsientidele on efavirens vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja

5.2) ning seda ei soovitata kasutada mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kuna puuduvad

piisavad andmed annuse korrigeerimise vajaduse kindlakstegemiseks. Kuna efavirens läbib ulatuslikud

tsütokroom P-450 vahendatud ainevahetusprotsessid ning kroonilise maksahaigusega patsientide puhul

6

on ravimi kliinilise kasutamise kogemus väike, tuleb kerge maksakahjustusega patsiente efavirensiga

ravida ettevaatusega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida annusest tingitud kõrvaltoimete suhtes, eriti

närvisüsteemi sümptomite suhtes. Maksahaiguse hindamiseks tuleb regulaarselt teostada

laborianalüüse (vt lõik 4.2).

Oluliste maksahaigustega patsientidel ei ole efavirensi ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud.

Patsientidel, kes põevad kroonilist B- või C-hepatiiti ja saavad retroviirusevastast ravi, on raskete ja

võimalikult eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkerisk tõusnud. Patsientidel, kellel eelnevalt esineb

maksafunktsiooni häireid sh krooniline aktiivne hepatiit, tekib retroviiruse vastase ravi ajal sagedamini

maksafunktsioonihäireid ning neid tuleb jälgida vastavalt tavalisele praktikale. Kui on märke

maksahaiguse süvenemisest või seerumi transaminaaside väärtused on püsivalt üle 5 korra kõrgemad

normi ülemisest piirist, tuleks kaaluda efavirensravi jätkamisega saadavaid kasusid võimaliku

märkimisväärse maksatoksilisuse tekkeriski vastu. Neil patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist või

lõpetamist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, keda ravitakse teiste ravimitega, mida seostatakse maksatoksilisusega, tuleks samuti

jälgida maksafunktsiooni näitajaid. B- või C-hepatiidi viirusevastaste ravimite samaaegsel kasutamisel

tutvuge palun lisaks nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõttega.

Neerupuudulikkus: efavirensi farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud.

Efavirensi annusest elimineerub muutumatul kujul neerude kaudu vähem kui 1%, seega peaks

neerukahjustuse esinemine efavirensi eritumist mõjutama minimaalselt (vt lõik 4.2). Puudub kogemus

raske neerupuudulikkusega patsientidel ning neid on soovitav ohutuse mõttes hoolega jälgida.

Eakad patsiendid: kliinilistes uuringutes pole eakate patsientide arv olnud piisav selleks, et hinnata

ravivastuse erinevusi võrreldes nooremate patsientidega.

Lapsed: efavirensi ei ole uuritud alla 3-aastastel ja vähem kui 13 kg kaaluvatel lastel. Seetõttu ei tohi

efavirensi anda alla 3-aastastele lastele.

57-st lapsest 26-l (46%) tekkis 48-nädalase efavirensravi jooksul nahalööve, mis oli kolmel juhul

raske. Lastel võib kaaluda profülaktilist antihistamiinikumi manustamist enne efavirensravi alustamist.

Laktoos: seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik galaktoosi talumatus,

Lapp’i laktaasi vaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire. Nimetatud haiguste esinemisel võib

kasutada efavirensi suukaudset lahust, mis on laktoosivaba koostisega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Efavirens on CYP3A4 indutseerija ja mõningate CYP450 isoensüümide, k.a CYP3A4 inhibeerija (vt

lõik 5.2). Teiste CYP3A4 substraatide plasmakontsentratsioonid võivad efavirensiga

koosmanustamisel väheneda. Efavirensi aktiivsus võib muutuda tema koosmanustamisel

CYP3A4 aktiivsust mõjutavate ravimite või toiduga (nt greibimahlaga).

Samaaegne kasutamine vastunäidustatud

Efavirensi ei tohi manustada koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami,

pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja

metüülergonoviin), sest nende metabolismi pärssimine võib põhjustada tõsiseid eluohtlikke

haigusjuhte (vt lõik 4.3).

Naistepunaürt (Hypericum perforatum): efavirensi manustamine koos naistepunaürdi või

naistepunaürti sisaldavate taimsete preparaatidega on vastunäidustatud. Naistepunaürdi samaaegsel

manustamisel võib efavirensi plasmakontsentratsioon väheneda, mille põhjuseks on ravimi

metabolismis osalevate ensüümide ja/või kandjavalkude indutseerimine naistepunaürdi poolt. Kui

patsient juba kasutab naistepuna, tuleb selle võtmine lõpetada, kontrollida viiruse hulka ning

võimalusel efavirensi plasmakontsentratsiooni. Naistepunaürdi kasutamise lõpetamisel võib efavirensi

plasmakontsentratsioon suureneda ning efavirensi annus võib vajada korrigeerimist. Naistepuna

indutseeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud koostoimeid efavirensi ja proteaasi inhibiitorite, teiste

retroviirusevastaste ravimite (peale proteaasi inhibiitorite) ja muude mitte-retroviirusevastaste ravimite

vahel (suurenemine on tähistatud kui “↑”, vähenemine kui “↓” ja muutumatu kui “↔”). Võimalusel on

90% või 95% usaldusvahemikud toodud sulgudes. Uuringud viidi läbi tervete isikutega, kui ei ole

teisiti märgitud.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised: vt all ja lõik 5.3. Efavirensi ei tohi kasutada raseduse jooksul, välja arvatud

juhul, kui patsiendi kliiniline seisund nõuab sellist ravi. Fertiilses eas naised peavad tegema

rasedustesti enne ravi algust efavirensiga.

Kontratseptsioon meestel ja naistel: alati tuleb rasestumise vastu kasutada barjäärimeetodit koos teiste

rasestumisvastaste meetoditega (nt suukaudsed või teised hormonaalsed kontratseptiivid, vt lõik 4.5).

Efavirensi pika poolväärtusaja tõttu on soovitatav usaldusväärsete rasestumisvastaste vahendite

kasutamist jätkata 12 nädala jooksul pärast efavirensiga ravi lõpetamist.

Rasedus: 2010. aasta juuli seisuga on rasedusaegse antiretroviirusravi register (Antiretroviral

Pregnancy Registry) saanud prospektiivseid teateid 718 raseduse kohta, mille esimesel trimestril leidis

aset kokkupuude efavirensi sisaldavate raviskeemidega ja mille tulemuseks oli 604 elussündi. Ühel

lapsel kirjeldati neuraaltoru defekti ning teiste väärarengute esinemissagedus ja iseloom olid sarnased

efavirensi mittesisaldavate raviskeemidega kokku puutunud lastel, samuti HIV negatiivsetel

kontrollisikutel täheldatuga. Neuraaltoru defektide esinemissagedus üldpopulatsioonis on 0,5...1 juhtu

1000 elussünni kohta. Kokku on saadud kuus retrospektiivset teadet leidudest, mis on kooskõlas

neuraaltoru defektidega (sh meningomüelotseele) ning need kõik on esinenud esimesel trimestril

efavirensi sisaldavaid raviskeeme saanud emade lastel. Põhjuslikku seost nende juhtude ja efavirensi

kasutamise vahel ei ole kindlaks tehtud ning ühisnimetaja nende tekkeks on teadmata. Kuna

neuraaltoru defektid tekivad loote arengu esimese 4 nädala jooksul (mil neuraaltoru sulgub), puudutab

see võimalik oht naisi, kes kasutavad efavirensi raseduse esimesel trimestril.

Väärarenguid on täheldatud efavirensiga ravitud ahvide loodetel (vt lõik 5.3).

Rinnaga toitmine: ei ole teada, kas efavirens eritub rinnapiima. Rottidel läbiviidud uuringute põhjal

imendub efavirens rinnapiima, kus saavutatud kontsentratsioonid on palju kõrgemad võrreldes ema

plasmakontsentratsioonidega. Riski vastsündinule ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada

STOCRIN'i ravi ajal. HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata mitte ühelgi juhul imikuid rinnaga toita,

kuna esineb oht nakkuse edasikandumiseks.

Fertiilsus: efavirensi mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele on uuritud ainult annustega, mis

saavutasid ravimi süsteemse ekspositsiooni väärtused ning mis olid samaväärsed või väiksemad

inimestel efavirensi soovitatud annuste manustamise järgselt saavutatutest. Nendes uuringutes

efavirens ei mõjutanud isaste või emaste rottide paaritumist või fertiilsust (annustes kuni 100 mg/kg

kaks korda päevas) ega ravitud isaste rottide spermat või järglasi (annustes kuni 200 mg kaks korda

päevas). Efavirensi saanud emaste rottide järglaste reproduktsioonivõime ei muutunud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Efavirens võib põhjustada pearinglust, keskendumishäireid ja/või unisust. Patsienti tuleb informeerida,

et nende sümptomite esinemise korral tuleb hoiduda võimalikest ohtlikest tegevustest nagu

autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusandmete kokkuvõte

Efavirensi on uuritud enam kui 9000 haigel. 1008 täiskasvanud patsiendil, kes said kontrollitud

kliinilistes uuringutes 600 mg efavirensi kombineerituna PI-te ja/või NRTI-tega, esines sagedamini

(vähemalt keskmise raskusastmega ja vähemalt 5% patsientidest) nahalöövet (11,6%), pearinglust

(8,5%), iiveldust (8,0%), peavalu (5,7%) ja väsimust (5,5%). Kõige märgatavamateks efavirensiga

seostavatest kõrvaltoimetest nimetati nahalöövet ja närvisüsteemi sümptomeid. Närvisüsteemi

sümptomid ilmnevad tavaliselt varsti pärast ravi alustamist ja üldjuhul taanduvad esimese 2...4 nädala

järel. Efavirensiga ravitud patsientidel on kirjeldatud raskekujulisi nahareaktsioone, nagu

Stevens-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem; psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid, kaasa arvatud

rasket depressiooni, surma enesetapu läbi ja psühhoositaolist käitumist ning krampe. SUSTIVA

manustamisel koos toiduga võib suureneda efavirensi mõju, mis võib põhjustada kõrvaltoimete

sagenemist (vt lõik 4.4).

Efavirensit sisaldava ravi pikaajalist ohutusprofiili hinnati kontrollitud kliinilises uuringus (006), kus

patsiendid said efavirensit + zidovudiini+ lamivudiini (n=412, keskmine ravi kestus 180 nädalat),

efavirensit + indinaviiri (n=415, keskmine ravikestus 102 nädalat) või indinaviiri+ zidovudiini+

lamivudiini (n=401, keskmine ravi kestus 76 nädalat). Pikaajalist efavirensi kasutamist selles

kliinilises uuringus ei seostatud uute ohutusalaste probleemidega.

b. Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Mõõdukad või raskemad kõrvaltoimed, mida on vähemalt võimalik seostada raviskeemiga (põhinedes

uurija hinnangul), millest on teatatud efavirensi kliinilistes uuringutes soovitatud annuse kasutamisel

kombinatsioonravis (n = 1008), on loetletud allpool. Lisaks on kursiivis loetletud kõrvaltoimed, mida

täheldati müügiloa saamise järgselt seoses efavirensi sisaldavate retroviirusevastaste raviskeemide

kasutamisega. Sagedus on määratletud lähtudes järgmisest kokkuleppest: väga sage ( 1/10); sage

( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/10000 kuni < 1/1000); või väga

harv (< 1/10000).

Immuunsüsteemi häired

aeg-ajalt

ülitundlikkus

Psühhiaatrilised häired

sage ebatavalised unenäod, ärevus, depressioon, unetus*

aeg-ajalt

emotsionaalne labiilsus, agressiivsus,

segasusseisund, eufooria, hallutsinatsioonid,

maania, paranoia, psühhoos‡, enesetapukatse,

enesetapumõtted

harv

luulumõtted‡‡, neuroos‡‡, sooritatud enesetapp‡‡*

Närvisüsteemi häired

sage tserebellaarsed koordinatsiooni- ja

tasakaaluhäired‡, tähelepanu häired (3,6%),

pearinglus (8,5%), peavalu (5,7%), unisus

(2,0%)*

aeg-ajalt

agiteeritus, amneesia, ataksia, koordinatsiooni

häired, krambid, ebatavalised mõtted, treemor‡

Silma kahjustused

aeg-ajalt

ähmane nägemine

Kõrva ja labürindi kahjustused

aeg-ajalt

kohin kõrvus‡, vertiigo

Vaskulaarsed häired

aeg-ajalt

õhetus‡

Seedetrakti häired

sage

kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

aeg-ajalt

pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

aeg-ajalt

äge hepatiit

harv

maksapuudulikkus‡‡*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

väga sage

lööve (11,6%)*

sage

sügelus

aeg-ajalt

multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni

sündroom*

harv

fotoallergiline dermatiit‡

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

aeg-ajalt

günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

sage väsimus

*Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus.

‡ Need kõrvaltoimed tehti kindlaks müügiloa saamise järgse kontrolli käigus; kuid esinemissagedused

määrati kindlaks 16 kliinilisest uuringust (n=3969) saadud andmeid kasutades.

‡‡ Need kõrvaltoimed tehti kindlaks müügiloa saamise järgse kontrolli käigus, kuid neid ei kirjeldatud

16 kliinilises uuringus efavirensiga ravitud patsientidel kui ravimiga seotud kõrvaltoimeid.

Esinemissageduse kategooria „harv“ määratleti vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhisele (rev. 2,

september 2009), põhinedes 95% usaldusvahemiku hinnangulisel ülempiiril 0 kõrvaltoimet nendes

kliinilistes uuringutes efavirensiga ravitud isikute arvu kohta (n=3969).

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve: kliinilistes uuringutes esines nahalöövet 600 mg efavirensi saanud haigete grupis 26%-l ja

kontrollgrupis 17%-l. Efavirensi saanud haigete grupis peeti nahalöövet ravimiga seotuks 18%

juhtudest. Raskekujuline nahalööve esines vähem kui 1%-l efavirensiga ravitud haigetest ja 1,7%

katkestas selle tõttu ravi. Multiformset erüteemi või Stevens-Johnsoni sündroomi esines umbes 0,1%-l

patsientidest.

Lööve esineb tavaliselt kerge või mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib tavaliselt kahe

esimese nädala jooksul pärast efavirensravi alustamist. Enamikul haigetest taandub lööve ravi

jätkamisel kuu aja jooksul. Nahalööbe tõttu katkestatud ravi võib hiljem uuesti alustada ning siis on

soovitatav kasutada lisaks sobivat antihistamiinikumi ja/või kortikosteroidi.

Kogemus efavirensiga nendel haigetel, kes on varem katkestanud ravi NNRTI-te klassi kuuluvate

retroviirusevastaste preparaatidega, on piiratud. Korduva lööbe kirjeldatud esinemissagedus pärast

üleminekut nevirapiinilt efavirensravile, mis peamiselt põhineb publitseeritud kirjandusest saadud

retrospektiivse kohordi andmetel, jääb vahemikku 13...18%, mis on võrreldav kliinilistes uuringutes

efavirensiga ravitud patsientidel täheldatud esinemissagedusega. (Vt lõik 4.4.)

Psühhiaatrilised sümptomid: efavirensiga ravitud patsientidel on esinenud raskeid psüühikaga seotud

kõrvaltoimeid. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli raskete psüühikahäirete esinemissagedus

järgmine:

Efavirensi grupp

(n=1008)

Kontrollgrupp

(n=635)

- raske depressioon 1,6% 0,6%

- suitsiidimõtted 0,6% 0,3%

- mittefataalsed suitsiidikatsed 0,4% 0%

- agressiivne käitumine 0,4% 0,3%

- paranoidsed reaktsioonid 0,4% 0,3%

- maniakaalsed reaktsioonid 0,1% 0%

Patsientidel, kellel on eelnevalt anamneesis esinenud psüühikahäireid, on suurem raskete

psüühikahäirete tekkerisk esinemissagedusega alates 0,3% maniakaalsete reaktsioonide puhul kuni

2,0% raske depressiooni ja suitsiidimõtete puhul. Ka ravimi müügiletuleku järgselt on teatatud surmast

suitsiidi läbi, luulumõtete tekkest ja psühhoositaolisest käitumisest.

Närvisüsteemi sümptomid: kontrollitud kliinilistes uuringutes esines kõrvaltoimetest sageli

pearinglust, unetust, unisust, keskendumisvõime alanemist ja ebanormaalseid unenägusid (kuid mitte

ainult). Mõõdukaid kuni raskeid närvisüsteemi sümptomeid esines 19%-l (raskeid 2,0%-l)

patsientidest, võrrelduna kontrollgrupi 9%-ga (raskeid 1%). Kliinilistes uuringutes katkestas

kirjeldatud sümptomite tõttu ravi 2% efavirensi saavatest patsientidest.

Närvisüsteemi sümptomid tekivad tavaliselt esimese 1...2 ravipäeva jooksul ja lahenevad üldjuhul

2...4 nädalaga. Ühes tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus tekkis närvisüsteemi sümptom

keskmiselt 1 tund pärast annuse manustamist ning kestis kekmiselt 3 tundi. Närvisüsteemi sümptomid

võivad ilmneda sagedamini, kui efavirensi manustatakse koos toiduga; seda tõenäoliselt seoses

efavirensi plasmakontsentratsiooni suurenemisega (vt lõik 5.2). Ravimi manustamine enne

magamaheitmist parandab nende sümptomite talutavust ning seda soovitatakse esimeste ravinädalate

jooksul ja nähtude püsimise korral ka edasise ravi käigus (vt lõik 4.2). Annuse vähendamisel ja

päevase annuse jaotamisel ei ole eeliseid.

Pikaajaliste andmete analüüs näitas, et pärast 24. ravinädalat esmakordselt tekkinud närvisüsteemi

sümptomid efavirensiga ravitud patsientidel üldiselt sarnanesid kontrollrühma kuulunud patsientide

omadele.

Maksapuudulikkus: Üksikuid müügiloa saamise järgseid teateid maksapuudulikkusest, kaasa arvatud

juhud ilma eelneva maksahaiguse või muude teadaolevate riskifaktoriteta patsientidel, iseloomustas

fulminantne kulg, mis mõningatel juhtudel süvenes siirdamise või surmani.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga

patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon

asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Lipodüstroofia ja metaboolsed häired: kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud organismi

rasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel, sh nahaaluse rasvkoe

atrofeerumine näol ja perifeerias, selle lisandumine kõhusiseselt ja siseelunditel, rindade hüpertroofia

ja rasva kogunemine seljale-kaelale (pühvlikühm).

Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud ainevahetushäiretega, nagu

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja

hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Osteonekroos: teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud

riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud

retroviirusevastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed näitajad:

Maksaensüümid: aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja alaniini aminotransferaasi (ALAT)

aktiivsuse suurenemist rohkem kui 5 korda normi ülempiirist esines 600 mg efavirensi saanud

1008 haigest 3%-l (5...8%-l pärast pikaajalist ravi kliinilises uuringus 006). Kontrollgrupis esines

sarnane tõus (5%-l pärast pikaajalist ravi). Gamma-glutamüültransferaasi (GGT) suurenemist rohkem

kui 5 korda normi ülempiirist esines 4%-l kõigist 600 mg efavirensiga ravitud haigetest ja 1,5…2%-l

kontrollrühmas olnud haigetest (pärast pikaajalist ravi 7%-l efavirensiga ravitud patsientidest ja 3%-l

kontrollrühma patsientidest). Efavirensi saavatel haigetel võib isoleeritud GGT tõus viidata ka

ensüüminduktsioonile. Pikaajalises kliinilises uuringus (006) 1% igast uuringuravi saanud grupi

patsientidest katkestas selle maksa ja sapiteede häirete tõttu.

Amülaas: kliinilise uuringu alarühma 1008 patsiendi hulgast leiti asümptomaatilist seerumi amülaasi

kontsentratsiooni suurenemist rohkem kui 1,5 korda üle normi ülemise piirväärtuse 10% patsientidest,

keda raviti efavirensiga ja 6%-l kontrollrühma patsientidest. Asümptomaatilise seerumi amülaasi

kontsentratsiooni suurenemise kliiniline tähtsus on teadmata.

Lipiidid: mõnedel efavirensi saavatel tervetel vabatahtlikel leiti 10…20% üldkolesteroolisisalduse

suurenemist plasmas. Kliinilistes uuringutes varem efavirensi mittesaanud patsientide ravimisel

efavirensi sisaldavate erinevate raviskeemidega suurenesid 48 ravinädala jooksul üldkolesterooli,

HDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisaldus (vastavalt 21%...31%, 23%...34% ja 23%...49%).

Patsientide osakaal, kelle üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhe oli suurem kui 5, ei muutunud.

Lipiidide sisalduse muutumise ulatust võivad mõjutada sellised tegurid nagu ravi kestus ja

retroviirusevastase raviskeemi teised koostisosad.

Kannabinoidtest: efavirens ei seondu kannabinoidretseptoritega, kuid on esinenud valepositiivseid

kannabinoidtesti tulemusi efavirensi saavate tervete vabatahtlike uriiniproovidest. Valepositiivseid

tulemusi on leitud ainult CEDIA DAU Multi-level THC testiga, mida kasutatakse skriinimiseks; teiste

kannabinoidtestide kasutamisel (mh positiivsete tulemuste kinnitamiseks) ei ole taolisi reaktsioone

leitud.

d. Lapsed:

Üldiselt olid lastel avaldunud kõrvaltoimed täiskasvanute omadele sarnased. Lastel teatati sagedamini

lööbest (kliinilises uuringus said 57 last efavirensit 48-nädalase perioodi jooksul, lööbest teatati 46%),

mis oli sagedamini tõsisem kui täiskasvanutel (raskest lööbest teatati 5,3% lastest). Mõelda võib

sobivate antihistamiinide kasutamisele profülaktiliselt enne efavirensiga ravi alustamist. Kuigi

närvisüsteemist põhjustatud sümptomeid on lastel raskem teatada, tunduvad nad ilmnevat lastel

harvemini ja olid üldiselt kerged. 57 lapsega uuringus, 3,5% patsientidest tundsid närvisüsteemist

tulenevaid mõõduka intensiivsusega sümptomeid, põhiliselt pearinglust. Ühelgi lapsel ei ilmnenud

raskeid sümptomeid ega pidanud katkestama ravi närvisüsteemist põhjustatud sümptomite pärast.

e. Muud patsientide erigrupid

Maksaensüümid hepatiit B või C kaasinfektsiooniga patsientidel: kliinilise uuringu 006 pikaajalistest

andmetest 137 patsienti, kelle ravi sisaldas efavirensi (keskmine ravi kestus 68 nädalat) ja

84 kontrollrühma patsienti (keskmine ravi kestus 56 nädalat) olid seropositiivsed sõeluuringus

B-hepatiidile (pinnaantigeen positiivne) ja/või C-hepatiidile (C-hepatiidi antikeha positiivne).

Uuringus 006 osalenud kaasinfektsiooniga patsientide hulgas esines ASAT aktiivsuse suurenemine

rohkem kui 5 korda normi ülempiirist 13%-l efavirensiga ravitud patsientidest ja 7%-l kontrollrühma

patsientidest ning ALAT aktiivsuse suurenemine rohkem kui 5 korda normi ülempiirist vastavalt

20%-l ja 7%-l. Kaasinfektsiooniga patsientide seas katkestasid maksa häirete tõttu uuringu 3%

efavirensiga ravitud ja 2% kontrollrühma patsientidest (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Mõned patsiendid, kes võtsid juhuslikult 600 mg efavirensi tablette 2 korda päevas, teatasid

sagedamini närvisüsteemi kõrvaltoimetest. Ühel patsiendil tekkisid tahtmatud lihaskontraktsioonid.

Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavat ravi, mh patsiendi kliinilise seisundi ja eluliste

näitajate jälgimine. Imendumata ravimijäägi eemaldamiseks võib manustada aktiivsütt. Efavirensil

puudub spetsiifiline antidoot. Kuna efavirens seondub ulatuslikult plasmavalkudega, siis dialüüs ei ole

ilmselt efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

ATC-kood: J05AG03

Toimemehhanism: efavirens on HIV-1 NNRTI. Efavirens on mittekonkureeriv

HIV-1 pöördtranskriptaasi (PT) inhibiitor ning ta ei inhibeeri olulisel määral HIV-2 PT või

tsellulaarseid DNA polümeraase (, ,  või ).

Viirusevastane toime: wild type või zidovudiinresistentsete laboratoorsete ja kliiniliste kultuuride

inhibeerimiseks 90...95% ulatuses in vitro on lümfoblastoidrakkude liinides, perifeerse vere

mononukleaarsetes rakkudes ja makrofaagides/monotsüütides vajalik kontsentratsioon vahemikus

0,46...6,8 nM.

Ravimresistentsus: efavirensi toimel leitud aminohapete asendused positsioonides 48, 108, 179,

181 või 236 PT-s või aminohapete asendused proteaasis olid rakukultuurides sarnased wild type

viirustüvedega. Asendused, mis viisid kõige tugevamale efavirensi resistentsuse tekkele, olid need,

mis rakukultuurides vastasid leutsiin-isoleutsiin vahetusele asetsuses 100 (L100I, 17...22-kordne

resistentsus) ja lüsiin-asparagiini vahetusele asetsuses 103 (K103N, 18...33-kordne resistentsus).

Rohkem kui 100-kordset tundlikkuse langust leiti HIV tüüpides, kus lisaks teistele aminohapete

asendustele esines PT-s K103N vahetus.

Viiruse isolaatides leiti K103N asendus kõige sagedamini haigetel, kellele manustati efavirensi

kombinatsioonis indinaviiriga või zidovudiini+ lamivudiiniga ja kellel tekkis kliiniliste uuringute

käigus tagasilöögi-fenomenina märkimisväärne viiruse hulga tõus. 90% haigetest, kellel efavirensravi

viroloogiliselt ebaõnnestus, leiti nimetatud mutatsioon. Harvem leiti PT asendusi positsioonides 98,

100, 101, 108, 138, 188, 190 või 225 ja sageli ainult kombinatsioonis K103N-ga.

Efavirensresistentsusega seotud aminohapete asendus PT-s ei sõltunud teistest samaaegselt

kasutatavatest viirusevastastest ravimitest.

Ristresistentsus: efavirensi, nevirapiini ja delavirdiini ristresistentsuse uuringud rakukultuuridel

näitasid, et K103N asendused põhjustavad tundlikkuse vähenemist kõigi kolme NNRTI suhtes.

Kolmest 2 delavirdiinresistentset isolaati olid ristresistentsed ka efavirensile ja neis leiti K103N

asendus. Kolmandal isolaadil, mille PT-s esines asendus positsioonis 236, ei leitud ristuvat

resistentsust efavirensiga.

Viirustel, mis isoleeriti nende haigete perifeerse vere mononukleaaridest, kellel kliinilistes uuringutes

jäi ravi toimeta (viiruste hulk suurenes), hinnati tundlikkust NNRTI-tele. 13 viirusekultuuri, mis olid

resistentsed efavirensile, olid resistentsed ka nevirapiinile ja delavirdiinile. Viiel nendest NNRTI-le

resistentsetest kultuuridest leiti K103N või valiin-isoleutsiin asendused PT-i positsioonis 108 (V108I).

Rakukultuurides säilis kolmel neist efavirensravile mitteallunud isolaatidel tundlikkus efavirensile,

samuti olid nad tundlikud nevirapiinile ja delavirdiinile.

Ristuva resistentsuse tõenäosus efavirensi ja PI-te vahel on väike, kuna neil on erinevad sihtensüümid.

Ristuva resistentsuse tõenäosus efavirensi ja NRTI-te vahel on väike erinevate sidumiskohtade tõttu

sihtmärgil ja erineva toimemehhanismi tõttu.

Kliiniline efektiivsus:

Efavirensi ei ole uuritud kaugelearenenud HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel CD4 on alla

50 raku/mm3 või neil, kes on varem saanud PI-id või NNRTI-id. Kontrollitud uuringutest saadud

kliiniline kogemus didanosiini või zaltsitabiini sisaldavate ravimkombinatsioonidega on piiratud.

Kahes ligikaudu ühe aasta kestnud kliinilises uuringus (006 ja ACTG 364), kus efavirensi

kombineeriti NRTI-tega ja/või PI-tega, vähenes viiruse hulk alla kvantitatiivse määratavuse piiri ja

CD4 lümfotsüütide hulk suurenes nendel haigetel, kes polnud retroviirusevastast ravi veel saanud ning

ka nendel HIV-positiivsetel haigetel, keda oli varem NRTI-tega ravitud. Kolmas uuring (020) näitas

24 nädala jooksul NRTI-ga ravitud patsientidel sarnast efektiivsust. Uuringutes manustati efavirensi

600 mg 1 kord päevas; efavirensiga koosmanustamisel oli indinaviiri annus 1000 mg iga 8 tunni

tagant; ilma efavirensita manustati 800 mg iga 8 tunni tagant. Nelfinaviiri annus oli 750 mg

manustatuna 3 korda päevas. Kõigis neis uuringutes manustati NRTI-te standardannuseid iga 12 tunni

tagant.

Randomiseeritud avatud kliinilises uuringus 006 võrreldi efavirensi+ zidovudiini+ lamivudiini või

efavirensi+ indinaviiri koos indinaviiri+ sidovudiini+ lamivudiiniga 1266 patsiendil, kes enne

kliinilise uuringu algust ei tohtinud olla saanud ravi efavirensi, lamivudiini, NNRTI ja PI-ga.

Keskmine CD4-rakkude hulga algväärtus oli 341 rakku/mm3 ja keskmine HIV-RNA algväärtus oli

60250 koopiat/ml. Kliinilise uuringu 006 tulemused ravi tõhususe kohta, siis kui 614 patsienti olid

kliinilises uuringus olnud vähemalt 48 nädalat, on toodud tabelis 3. Ravile alluvuse analüüsides

(uuringu katkestaja võrdub ravile mitteallunud [non-completer=failure, NC=F]) määrati haigetel, kes

katkestasid uuringu mistahes põhjusel varem või kellel puudus HIV-RNA uuringu vastus, kuid sellele

eelnev või järgnev uuring oli ülalpool määratavuse piiri, puuduvaks HIV-RNA väärtuseks üle 50 või

üle 400 koopia/ml puuduvatel ajahetkedel.

Kliinilise uuringu 006 (kliinilises uuringus raviti 160 patsienti kombinatsiooniga EFV+ IDV,

196 patsienti kombinatsiooniga EFV+ ZDV+ 3TC ja 127 patsienti kombinatsiooniga IDV+ ZDV+

3TC) pikaajalised tulemused 168. nädalal vihjavad ravile alluvuse kestvusele tingimustes, kus osadel

patsientidel HIV-RNA näit oli <400 koopia/ml, HIV-RNA näit oli <50 koopia/ml ja CD4-rakkude

hulga algväärtuse keskmise muutuse tingimustes.

Tulemused ravi tõhususe kohta kliinilistes uuringutes ACTG 364 ja 020 on esitatud tabelis 4.

Uuringus ACTG 364 uuriti 196 haiget, keda oli eelnevalt ravitud NRTI-tega ja kes ei olnud saanud

PI-id ega NNRTI-id. Uuringus 020 uuriti 327 patsienti, keda oli eelnevalt ravitud NRTI-tega ja kes ei

olnud saanud PI-id ega NNRTI-id. Enne uuringusse kaasamist võisid arstid muuta haigete NRTI

raviskeemi. Ravile alluvus oli parem neil haigetel, kes said NRTI-id.

Lapsed: ACTG 382 on käimasolev kontrollgrupita uuring 57 NRTI-ga ravitud lapspatsiendil

(3...16-aastased). Selles hinnatakse efavirensi farmakokineetikat, viirusevastast aktiivsust ja ohutust

kombinatsioonis nelfinaviiri (20...30 mg/kg manustatuna 3 korda päevas) ja ühe või enama NRTI-ga.

Efavirensi algannus oli 600 mg-le täiskasvanu annusele vastav ekvivalent, mis arvutati lapse

kehakaalu järgi. 48. nädalal oli ravile alluvus HIV-RNA väärtustega <400 koopia/ml patsientide

hulgas NC=F analüüsil baseerudes 60% (95% CI 47; 72) ning HIV-RNA väärtustega <50 koopia/ml

patsientidel 53% (CI 40; 66). Keskmine CD4-rakkude arv tõusis 63±34,5 rakku/mm³ võrra ravi

algväärtusest. Ravivastuse kestus oli sarnane täiskasvanud patsientidele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: pärast ühekordse suukaudse 100…1600 mg annuse manustamist tervetele vabatahtlikele

saavutati efavirensi maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,6...9,1 M viie tunniga. Annusest sõltuva

Cmax ja AUC suurenemine ei olnud proportsionaalne ning esines kuni 1600 mg annusteni, viidates

suuremate annuste puhul imendumise vähenemisele. Mitmekordne ravimi manustamine ei mõjutanud

maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluvat aega (3...5 tundi) ja püsivad

plasmakontsentratsioonid saavutati 6...7 päevaga.

HIV-infektsiooniga haigetel olid püsikontsentratsiooni tingimustes keskmine Cmax, Cmin ja AUC

200 mg, 400 mg ja 600 mg annuse juures lineaarne. 35 patsiendil, kes said 600 mg efavirensit kord

päevas, oli püsikontsentratsiooni korral

Toidu toime: tervetele vabatahtlikele 600 mg efavirensi kõvakapslite ühekordsel manustamisel

suurenesid kõrge või normaalse rasvasisaldusega toidu tarbimise järgselt AUC ja Cmax vastavalt 22%

ja 17% võrreldes manustamisega tühjale kõhule (vt lõik 4.4).

Biosaadavus kõvakapsli segu toiduga segamisel: efavirensi AUC tervetel täiskasvanutel, kellele

manustati kolme 200 mg efavirensi kõvakapsli sisu segatuna 2 teelusikatäie teatud toiduga (õunapüree,

viinamarjamarmelaad, jogurt või laste toidusegu), oli bioekvivalentne efavirensi AUC-ga, kui

efavirens manustati terve kapslina ilma toiduta tühja kõhu tingimustes.

Jaotumine: efavirens seondub suures ulatuses plasmavalkudega (99,5...99,75%), peamiselt

albumiiniga. HIV-1 infektsiooniga haigetel, kes said efavirensi 200...600 mg 1 kord päevas vähemalt

ühe kuu jooksul, oli ravimi kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus 0,26...1,19% (keskmiselt 0,69%)

vastavast plasmakontsentratsioonist. See on proportsionaalselt u 3 korda suurem efavirensi vabast

(valkudega mitteseotud) fraktsioonist plasmas.

Biotransformatsioon: uuringud inimestel ja in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on

näidanud, et efavirens metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 süsteemis hüdroksüleeritud

metaboliitideks, millele järgneb nende metaboliitide glükuroniseerimine. Metaboliidid on HIV-1 suhtes

inaktiivsed. In vitro uuringud tõestavad, et CYP3A4 ja CYP2B6 on efavirensi metabolismi eest

vastutavad peamised isoensüümid ja et efavirens inhibeerib P450 isoensüüme 2C9, 2C19 ja 3A4. In vitro

uuringutes ei inhibeerinud efavirens CYP2E1 ning inhibeeris CYP2D6 ja CYP1A2 ainult kliiniliselt

saavutavatest kontsentratsioonidest tunduvalt suuremates kontsentratsioonides.

Efavirensi ekspositsioon plasmas võib suureneda patsientidel, kellel on CYP2B6 isoensüümi

homosügootne G516T geneetiline variant. Selle seose kliiniline mõju on teadmata, siiski ei saa

välistada efavirensiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme võimalikku suurenemist.

Efavirens indutseerib P450 ensüüme, mis omakorda indutseerivad tema enda metabolismi. Tervetele

vabatahtlikele korduvate 200...400 mg päevaste annuste manustamisel 10 päeva jooksul, kumuleerus

ravim oodatavast vähem (22...42%) ja poolväärtusaeg lühenes võrreldes üksikannuse manustamisega (vt

allpool).

Eritumine: efavirensil on suhteliselt pikk poolväärtusaeg: pärast üksikannuse manustamist vähemalt

52 tundi ja pärast korduvat manustamist 40...55 tundi. Radioaktiivselt märgistatud efavirensi annuse

manustamise järgselt leiti seda uriinist 14...34%. Muutumatul kujul eritus alla 1% annusest.

Maksakahjustus: ühekordsete annuste uuringus pikenes poolväärtusaeg 2 korda ühel raske

maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh klass C), mis viitab ravimi kuhjumise suuremale

tõenäosusele. Korduvate annuste uuringus puudus kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh

klass A) oluline mõju efavirensi farmakokineetikale kontrollrühmaga võrreldes. Puuduvad piisavad

andmed, et kindlaks määrata keskmise raskusega või raske maksakahjustuse (Child-Pugh klass B või

C) mõju efavirensi farmakokineetikale.

Sugu, rass, eakad patsiendid: Piiratud andmetel on naistel ning Aasia ja Vaikse Ookeani regiooni

patsientidel efavirensi toime tugevam, kuid nad taluvad ravimit sarnaselt teistele. Eakatel pole

farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Lapsed:

49 lapsele manustati efavirensi 600 mg-le ekvivalentses annuses (annus arvutati välja kehakaalule

vastavalt). Püsiseisundi Cmax oli 14,1 M, Cmin oli 5,6 M ja AUC oli 216 M h. Efavirensi

farmakokineetika lastel ja täiskasvanutel oli sarnane.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tavapärastes genotoksilisuse uuringutes ei ole efavirensil avastatud mutageenseid ega klastogeenseid

omadusi.

Rottidel indutseeris efavirens loote resorptsiooni. Ahvidel, kellele manustati annuseid, mille korral

plasmakontsentratsioonid olid võrdväärsed inimestel saavutatuga, leiti 3 lootel/vastsündinul 20-st

väärarenguid. Ühel lootel leiti anentsefaalia ja unilateraalne anoftalmia koos sekundaarse keele

suurenemisega, teisel lootel oli mikrooftalmia ja kolmandal suulaelõhe. Efavirensiga ravitud rottidel ja

küülikutel ei ole malformatsioone leitud.

Biliaarset hüperplaasiat leiti ahvidel, kellele manustati 1 aasta jooksul annuseid, millega saavutati u

2 korda suuremaid keskmisi AUC väärtusi kui inimestele manustatud 600 mg annuste korral. Ravimi

manustamise lõpetamisel biliaarne hüperplaasia taandus. Rottidel on kirjeldatud biliaarset fibroosi.

Mõnedel ahvidel, kes said efavirensi 1 aasta jooksul, täheldati krampide teket annuste juures, kus

AUC väärtused olid 4…13 korda kõrgemad kui inimestel soovitatava annuse juures (vt lõigud

4.4 ja 4.8).

Kartsinogeensuse uuringute põhjal esines emashiirtel maksa ja kopsu tuumorite esinemissageduse

tõus, samas mitte isashiirtel. Kasvajate tekkemehhanism ning võimalik tähendus inimestele ei ole

teada.

Kartsinogeensuse uuringute tulemused isashiirtel, isas- ja emasrottidel olid negatiivsed. Kuigi

kartsinogeensus inimestel on teadmata, võib toodud andmete põhjal väita, et efavirensi kliiniline kasu

kaalub üle kartsinogeensuse riski inimestel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Naatriumlaurüülsulfaat

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Naatriumglükollaattärklis

Kapsli kattematerjal

Želatiin

Naatriumlaurüülsulfaat

Kollane raudoksiid (E172)

Titaandioksiid (E171)

Ränidioksiid (E551)

Trükitint

Karmiinhape (E120)

Indigokarmiin (E132)

Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindla polüpropüleenkorgiga kõrgtihedast polüetüleenist pudelid. Igas karbis on 1 pudel

30 kõvakapsliga.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park, Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/99/110/001 - pudel

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 28. mai 1999.

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 28. mai 2009.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel