Rilonacept Regeneron

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rilonacept Regeneron 80 mg/ml süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pulbriviaal sisaldab 220 mg rilonatsepti. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 80 mg

rilonatsepti.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber on valge või kollakasvalge.

Lahusti on selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rilonacept Regeneron on näidustatud raskekujuliste sümptomitega, krüopiriinist põhjustatud

perioodiliste sündroomide (CAPS), sealhulgas perekondliku külmast tingitud autoinflammatoorse

sündroomi (FCAS) ja Muckle’i-Wellsi sündroomi (MWS) raviks täiskasvanutel ja 12-aastastel või

vanematel lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada üksnes krüopiriinist põhjustatud perioodiliste sündroomidega patsientide

diagnoosimises ja ravis kogenud eriarst ning see peab toimuma tema järelevalve all.

Patsiendid võivad pärast piisava väljaõppe saamist õigete süstimisvõtete omandamiseks Rilonacept

Regeneroni endale ise süstida, kui arst seda sobivaks peab ning koos vajaliku meditsiinilise

järelkontrolliga.

Annustamine

Täiskasvanud

Täiskasvanutel tuleb ravi alustada küllastusannusega 320 mg. Annustamist tuleb jätkata 160 mg

süstimisega üks kord nädalas. Rilonacept Regeneroni ei tohi manustada sagedamini kui üks kord

nädalas.

Pediaatriline populatsioon (12–17-aastased)

Ravi tuleb alustada küllastusannusega 4,4 mg/kg, kuni maksimaalse annuseni 320 mg. Annustamist

tuleb jätkata üks kord nädalas süstiga 2,2 mg/kg, kuni maksimaalse annuseni 160 mg (vt tabel 1).

Laste annuseid tuleb lapse kasvades kohandada. Patsient või hooldaja peab enne annuse kohandamist

pidama nõu raviarstiga. Lastel on kasutamise kogemus piiratud. Krüopiriinist põhjustatud

perioodiliste sündroomide uuringuprogrammi raames raviti 8 noorukit vanuses 12–17 aastat kuni

18 kuud.

Pediaatriline populatsioon (kuni 12-aastased)

Rilonacept Regeneroni kasutamise kohta alla 12 aasta vanustel krüopiriinist põhjustatud perioodiliste

sündroomidega lastel andmed puuduvad, seetõttu seda ei soovitata kasutada selles pediaatrilises

vanuserühmas.

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Kättesaadavate andmete kohaselt ei ole vananedes annuse kohandamine vajalik. Kliinilised

kogemused üle 65 aasta vanuste patsientidega on siiski piiratud, mistõttu on soovitatav olla nende

ravimisel ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole

annuse kohandamine vajalik. Kliinilised kogemused nende patsientidega on siiski piiratud.

Maksafunktsiooni kahjustus

Rilonacept Regeneroni kasutamist maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Manustamisviis

Rilonacept Regeneron on ette nähtud ainult subkutaanseks kasutamiseks. Ravim ei ole mõeldud

intravenoosseks ega intramuskulaarseks kasutamiseks.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Täiskasvanute küllastusannus tuleb manustada kahe 2 ml subkutaanse süstina (kokku 320 mg

rilonatsepti), mis manustatakse samal päeval erinevatesse kohtadesse. Järgmised annused

manustatakse 2 ml (160 mg rilonatsepti) subkutaanse süstina üks kord nädalas.

Pediaatrilistele patsientidele manustatakse annus ühe või kahe (küllastusannusena) subkutaanse

süstina, ühe süsti maksimaalne kogus on 2 ml.

Allpool tabelis 1 on selguse mõttes esitatud pediaatriliste patsientide iganädalasele süstile vastavad

annusekogused.

Tabel 1: Rilonacept Regeneroni annuse kogus (pärast lahjendamist) pediaatriliste patsientide

kehakaalu kohta vanuses 12–17 aastat.

Kehakaalu vahemik

(kg) Annuse kogus (ml)

23,6 kuni 27,2 0,7

27,3 kuni 30,8 0,8

30,9 kuni 34,4 0,9

34,5 kuni 38,1 1

38,2 kuni 41,7 1,1

41,8 kuni 45,4 1,2

45,5 kuni 49,0 1,3

49,1 kuni 52,6 1,4

52,7 kuni 56,3 1,5

56,4 kuni 59,9 1,6

60,0 kuni 63,5 1,7

63,6 kuni 67,2 1,8

67,3 kuni 70,8 1,9

70,9 või rohkem 2

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus rilonatsepti või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Aktiivsed raskekujulised infektsioonid (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tõsised infektsioonid

Interleukiin-1 (IL-1) blokaad võib häirida infektsioonidele tekkivat immuunvastust. Rilonacept

Regeneroni kasutavatel patsientidel on aeg-ajalt esinenud tõsiseid eluohtlikke infektsioone.

Avatud jätku-uuringus tekkis ühel patsiendil bakteriaalne meningiit ja ta suri. Kui patsiendil tekib

tõsine infektsioon, tuleb Rilonacept Regeneroni kasutamine katkestada. Aktiivse või kroonilise

infektsiooniga patsientidel ei tohi ravi alustada (vt lõik 4.3) ning arst peab olema ettevaatlik ka

Rilonacept Regeneroni manustamisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid infektsioone või kes

võivad olla olemasoleva seisundi tõttu infektsioonidele vastuvõtlikumad.

Kuna Rilonacept Regeneron summutab põletikulist ravivastust, on vaja jälgida haigestunud patsiente

olemasolevate infektsioonide välistamiseks.

Tuumori nekroosi faktori inhibiitoreid on seostatud latentse tuberkuloosi taasaktiveerumise riski

suurenemisega. Ei ole teada, kas IL-1 inhibiitorite, nt rilonatsepti kasutamine suurendab tuberkuloosi

või oportunistlike infektsioonide taasaktiveerumise riski. Enne ravi alustamist Rilonacept

Regeneroniga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka mitteaktiivse (latentse) tuberkuloosi

suhtes.

Kasutamine koos teiste ravimitega ei ole soovitatav

Rilonacept Regeneroni kasutamist koos TNF-inhibiitoritega ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Ühe teise IL-1 inhibiitori manustamist koos TNF-inhibiitoriga on seostatud tõsiste infektsioonide

esinemissageduse suurenemisega.

Rilonacept Regeneroni ei tohi kasutada koos TNF-inhibiitoritega tõsiste infektsioonide

tekkimise riski suurenemise tõttu (vt lõik 4.5).

Rilonacept Regeneroni kasutamine samaaegselt teiste IL-1 inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik

4.5).

Ülitundlikkus

Kuigi algses kliinilises programmis seoses Rilonacept Regeneroni-raviga ülitundlikkusreaktsioone ei

esinenud, tuleb ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel manustamine kohe ja püsivalt katkestada ja

alustada sobivat ravi.

Süstitavate valkude puhul aeg-ajalt esinevate raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekkimise ohtu ei saa

välistada (vt lõik 4.3).

Immunogeensus

Kliinilises uuringus leiti 35% patsientidest (55-st 19), keda raviti vähemalt 6 nädalat, ELISA

analüüsides rilonatsepti retseptorite domeenidele suunatud antikehi. Antikehade aktiivsus ei olnud

korrelatsioonis kliinilise efektiivsuse ega ohutusega.

Neutropeenia

Muu IL-1 inhibiitorit pärssiva ravimi kasutamisel muu haigusega (reumatoidartriit) kui krüopiriinist

põhjustatud perioodiliste sündroomidega patsiendirühma ravis on sageli esinenud neutropeeniat

(neutrofiilide absoluutarv < 1,5 x 109/l). Rilonacept Regeneroni subkutaansel manustamisel kliinilistes

uuringutes reumatoidartriidiga patsientidele (mitteheakskiidetud näidustus) täheldati sageli

neutropeeniat. Mitte ühelgi neist patsientidest ei kaasnenud neutropeeniaga tõsiseid infektsioone.

Kuigi krüopiriinist põhjustatud perioodiliste sündroomidega patsientidel täheldati aeg-ajalt

neutropeeniat, oli uuritud juhtude arv väike. Neutropeeniaga patsientidel ei tohi ravi Rilonacept

Regeneroniga alustada. Neutrofiilide arvu on soovitatav hinnata enne ravi alustamist, pärast 1–2 kuu

möödumist ja seejärel perioodiliselt kogu Rilonacept Regeneroni-ravi ajal. Kui patsiendil tekib

neutropeenia, tuleb hoolikalt jälgida neutrofiilide absoluutarvu ja kaaluda ravi katkestamist.

Pahaloomulised kasvajad

Rilonacept Regeneroni-ravi toime pahaloomuliste kasvajate väljakujunemisele ei ole teada. Ravi

immunosupressantide, sealhulgas Rilonacept Regeneroniga, võib siiski pahaloomuliste kasvajate

tekkimise riski suurendada.

Vaktsiinid

Elusvaktsiine ei tohi samaaegselt Rilonacept Regeneroniga manustada (vt lõik 4.5). Enne ravi

alustamist Rilonacept Regeneroniga peavad täiskasvanud ja pediaatrilistel patsientidel olema kõik

soovitatavad vaktsineerimised tehtud, sealhulgas pneumokokivaktsiini ja inaktiveeritud

gripivaktsiiniga.

Muutused lipiidide profiilis

Patsiente tuleb jälgida muutuste suhtes lipiidide profiilis ja vajaduse korral tuleb neid ravida (vt lõik

4.8).

NLRP3-geeni mutatsioon

Kõikidel juhtudel leidis kliinilistes uuringutes kinnitust NLRP3-geeni mutatsiooni olemasolu.

Kinnitamata NLRP3-geeni mutatsiooniga patsientidel efektiivsust ei hinnatud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Rilonacept Regeneroni manustamine samaaegselt mõne TNF-inhibiitoriga ei ole soovitatav (vt lõik

4.4), sest ühe teise IL-1 blokaatori manustamist koos TNF-inhibiitoritega on seostatud tõsiste

infektsioonide esinemissageduse suurenemisega.

Rilonacept Regeneroni manustamist samaaegselt teiste IL-1 inhibiitoritega ei ole uuritud ning see ei

ole seega soovitatav.

CYP450-ensüümide moodustumist supresseerib tsütokiinide tasemete tõus kroonilise põletiku ajal.

Seega eeldatakse, et IL-1-iga seonduva molekuli nagu rilonatsepti puhul võib CYP450-ensüümide

moodustumine normaliseeruda. See on kliiniliselt asjakohane kitsa terapeutilise indeksiga CYP450-

substraatide puhul, mille annust kohandatakse individuaalselt (nt varfariin). Pärast ravi alustamist

Rilonacept Regeneroniga tuleb patsientidel, keda ravitakse seda liiki ravimitega, jälgida ravimi toimet

või tasemeid vereplasmas ja vajaduse korral ravimi annust individuaalselt kohandada.

Elusvaktsiinide toime ning infektsiooni elusvaktsiinidega sekundaarse edasikandumise kohta

Rilonacept Regeneroni kasutavatel patsientidel andmed puuduvad. Seetõttu ei tohi kasutada

elusvaktsiine samaaegselt Rilonacept Regeneroniga, välja arvatud, kui neist saadav kasu ületab selgelt

sellega kaasnevad riskid. Kui elusvaktsiinidega vaktsineerimine on näidustatud pärast ravi alustamist

Rilonacept Regeneroniga, on soovitatav oodata pärast Rilonacept Regeneroni süstimist ja enne

järgmist süsti vähemalt 6 nädalat (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rilonatsepti kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed kahjuliku toime kohta

reproduktiivsusele ei ole näidanud mõju viljakusele ega loote morfoloogiale; katses tiinete ahvidega

östrogeenitase siiski langes (vt lõik 5.3). Risk emale või lootele ei ole teada. Naised peavad ravi ajal

Rilonacept Regeneroniga ja kuni 6 nädalat pärast viimast annust kasutama efektiivset

rasestumisvastast meetodit. Rasedaid või rasestuda soovivaid naisi võib seetõttu ravida alles pärast

ravi kasulikkuse ja sellega kaasnevate riskide põhjalikku hindamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas rilonatsept eritub inimese või looma rinnapiima. Tuleb otsustada, kas jätkata

imetamist või see katkestada või jätkata ravi Rilonacept Regeneroniga või see katkestada, võttes

arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja Rilonacept Regeneroniga ravimise kasulikkust emale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teatavad krüopiriinist põhjustatud perioodiliste sündroomidega kaasnevad sümptomid võivad

kahjustada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid, kellel tekib ravi ajal Rilonacept

Regeneroniga vertiigo, peavad enne autojuhtimist või masinate käsitsemist ootama, kuni see täielikult

möödub.

4.8 Kõrvaltoimed

Enamik kliinilistes uuringutes esinenud ravimiga seotud kõrvaltoimetest liigitati reaktsioonideks

süstekohal, mida esines III faasi uuringus ligikaudu 50%-l patsientidest. Teatatud reaktsioonid

süstekohal olid üldjuhul kerge kuni mõõduka raskusastmega. Ükski patsient ei katkestanud süstekoha

reaktsioonide tõttu uuringus osalemist.

Rilonacept Regeneroniga seotud kõrvaltoimed, mida esines II/III faasi uuringute programmis kokku

109 patsiendil, kellest mõnda raviti kauem kui 2 aastat, on allpool esitatud esinemissageduse järgi

järgmiste rühmadena: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100).

Patsiendipopulatsiooni väiksuse tõttu on liigitatud 2 või enamal patsiendil esinenud kõrvaltoime

„sagedaks“.

Tabel 2: Rilonacept Regeneroni kasutamisel krüopiriinist põhjustatud perioodiliste

sündroomidega patsientidel tekkinud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteem Kõrvaltoime Esinemissagedus

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

reaktsioonid süstekohas, sealhulgas

erüteem, verevalum, sügelus, põletik,

paistetus, valu, dermatiit, turse,

nõgestõbi, villid

väga sage

väsimus sage

Infektsioonid ja infestatsioonid ülemiste hingamisteede infektsioon;

sinusiit

väga sage

bronhiit, gastroenteriit,

viirusinfektsioonid; naha-, silma- ja

kõrvainfektsioonid; kopsupõletik

sage

bakteriaalne meningiit aeg-ajalt

Uuringud eosinofiilide arvu suurenemine sage

Närvisüsteemi häired peavalu väga sage

pearinglus sage

Vaskulaarsed häired hüpertensioon, õhetus sage

Kõrva ja labürindi kahjustused vertiigo sage

Silma kahjustused iriit aeg-ajalt

Psühhiaatrilised häired ärevus, unetus sage

Immuunsüsteemi häired ülitundlikkus sage

Infektsioonid ja infestatsioonid

Pöördelise tähtsusega uuringu A-osas (vt lõik 5.1) oli uuringuarsti hinnangul raviga seotud

infektsioonide esinemissagedus patsientidel Rilonacept Regeneroni kasutamisel suurem (9%) kui

platseebo kasutamisel (0%). B-osas, kus toimus ravimi randomiseeritud ärajätmine, oli infektsioonide

esinemissagedus Rilonacept Regeneroni (0%) ja platseebot kasutanud patsientidel (4%) sarnane.

Uuringu A-osa alustati talvekuudel, kuid B-osa toimus valdavalt suvekuudel.

Mitmesuguste patsiendipopulatsioonidega toimunud platseebo-kontrolliga uuringutes, milles osalenud

patsientidest raviti 336 rilonatseptiga ja 165 platseeboga, oli infektsioonide esinemissagedus

rilonatsepti ja platseebo puhul vastavalt 6,8% ja 3% (0,44 iga patsiendiaasta kohta ja 0,19 iga

patsiendiaasta kohta).

Tõsised infektsioonid

Üks avatud uuringus osalenud krüopiriinist põhjustatud perioodilise sündroomiga patsient suri pärast

haigestumist sinusiiti ja bakteriaalsesse (Streptococcus pneumoniae) meningiiti.

Uuringus täiskasvanute Stilli tõvega patsientidega tekkis ühel patsiendil küünarnukis pärast

intraartikulaarset glükokortikoidisüsti ja seejärel toimunud paikset kokkupuudet kahtlustatava

mükobakteri allikaga Mycobacterium intracellulare infektsioon. Reumaatilise polümüalgiaga

patsientidega toimunud uuringus tekkisid ühel patsiendil bronhiit ja sinusiit, mille tulemusena ta vajas

haiglaravi.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Pöördelise tähtsusega uuringu esimeses, platseebo-kontrolliga osas suurenesid Rilonacept

Regeneroniga ravitavatel patsientidel keskmised hemoglobiini väärtused ja vähenesid neutrofiilide ja

trombotsüütide keskmised väärtused. Neid muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks ning need võisid

tuleneda krüopiriinist põhjustatud perioodilise sündroomiga seotud kroonilise põletikuseisundi

vähenemisest koos sellega kaasneva ägeda faasi ravivastuse vähenemisega.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Krüopiriinist põhjustatud perioodiliste sündroomidega patsientidel oli kõige sagedam ja

järjekindlamalt teatatud raviga seotud kõrvaltoime reaktsioon süstekohal. Reaktsioonid süstekohal

olid erüteem, paistetus, sügelus ja verevalum. Enamik reaktsioone süstekohal püsis üks või kaks

päeva. Uuringutes krüopiriinist põhjustatud perioodiliste sündroomidega patsientidega ei hinnatud

ühtki reaktsiooni süstekohal raskekujuliseks ja ükski patsient ei katkestanud uuringus osalemist

reaktsiooni tõttu süstekohal.

Immunogeensus

Kliinilistes uuringutes krüopiriinist põhjustatud perioodiliste sündroomidega patsientidega leiti neil

pärast ravi Rilonacept Regeneroniga ELISA analüüsides rilonatsepti retseptorite domeenidele

suunatud antikehi. 55 patsiendist, kes olid kasutanud Rilonacept Regeneroni vähemalt 6 nädalat, olid

19-l (35%) vähemalt ühel korral analüüsid raviga seotud antikehade suhtes positiivsed. Neist

19 patsiendist 7 analüüsid olid positiivsed ka viimasel hindamisel (avatud jätku-uuringu 18. või 24.

nädalal) ja 5 patsiendi analüüsid olid vähemalt ühel korral positiivsed neutraliseerivate antikehade

suhtes. Antikehade aktiivsus ei olnud korrelatsioonis kliinilise efektiivsuse ega ohutusega.

Need andmed kajastavad patsientide osakaalu, kellel olid positiivsed tulemused rilonatsepti

antikehade suhtes konkreetsetes analüüsides, ja sõltuvad oluliselt nende analüüside tundlikkusest ja

spetsiifilisusest. Täheldatud positiivsus antikehade suhtes esines sagedusega, mis võib sõltuda

mitmest tegurist, sealhulgas analüüsi tundlikkusest ja spetsiifilisusest, proovi käsitlemisest,

samaaegselt kasutatavatest ravimitest ja olemasolevast haigusest. Neil põhjustel võib rilonatsepti

antikehade esinemissageduse võrdlus teiste ravimite antikehade esinemissagedusega olla eksitav.

Muutused lipiidide parameetrites

Kroonilise põletikuga patsientidel võib olla madal kolesterooli- ja lipiididetase. Rilonacept

Regeneroniga ravitavatel krüopiriinist põhjustatud perioodiliste sündroomidega patsientidel

suurenesid üldkolesterooli, HDL-kolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide tasemed ravi

algusega võrreldes pärast 6-nädalast avatud ravi keskmiselt 19 mg/dl, 2 mg/dl, 10 mg/dl ja 57 mg/dl.

Arst peab jälgima patsiendi lipiidide profiili (näiteks 2–3 kuu pärast) ja kaaluma vajaduse korral

lipiididetaset alandava ravi kasutamist, võttes arvesse südame ja veresoonkonnaga seotud

riskitegureid ja kehtivaid suuniseid.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Maksimaalset ohutult manustatavat ravimiannust ei ole kindlaks

määratud.

Rilonacept Regeneroni intravenoosset manustamist ühele teisele patsiendipopulatsioonile annustes

kuni 2000 mg kuus kuni kuue kuu jooksul taluti üldiselt hästi. Ühel patsiendil tekkis osteoartriidi

uuringus pärast väga suure (2000 mg) annuse saamist mööduv neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv

< 1 x 109/l). Vähestele krüopiriinist põhjustatud perioodiliste sündroomidega patsientidele on

manustatud kuni ligikaudu 2 aasta jooksul või kauem ja reumatoidartriidiga patsientidele kuni 6 kuu

jooksul kliinilistes uuringutes annuseid maksimaalselt 320 mg nädalas ilma annust piirava mürgisuse

nähtude tekkimiseta.

Üleannustamise korral on soovitatav jälgida patsienti võimalike kõrvaltoimete nähtude või

sümptomite suhtes ja alustada kohe sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC04.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse

tõttu ei ole olnud võimalik saada täielikku informatsiooni ravimpreparaadi kohta. Euroopa

Ravimiamet (EMA) vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning vajadusel

ravimi omaduste kokkuvõtet uuendatakse.

Toimemehhanism

Rilonatsept on dimeerne fusioonvalk, mis koosneb inimese I tüüpi interleukiin-1 retseptori (IL-1RI) ja

IL-1 retseptori lisavalgu (IL-1RAcP) rakuväliste osade ligande siduvatest domeenidest, mis on seotud

lineaarselt inimese IgG1 Fc-osaga. Rilonatsept seondub tsütokiin IL-1-ga ja blokeerib selle aktiivsust,

ning seondub IL-1ß-ga ja IL-1α-ga, mis on põhilised põletikku esilekutsuvad ja paljudes põletikulistes

haigustes osalevad tsütokiinid. Rilonatsept seondub ka endogeense IL-1 retseptori antagonistiga

(IL-1ra), kuid väiksema afiinsusega kui IL-1ß või IL-1α puhul.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilistes uuringutes tekib krüopiriinist põhjustatud perioodiliste sündroomidega patsientidel, kellel

on ravimata IL-1ß üleproduktsioon, kiire ravivastus rilonatseptile, s.t laboratoorsed parameetrid, nt

C-reaktiivne valk ja seerumi amüloidi A (SAA) tasemed, leukotsütoos ja trombotsüütide suur arv

normaliseerusid kiiresti.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rilonatsepti ohutust ja efektiivsust krüopiriinist põhjustatud perioodiliste sündroomidega, sealhulgas

perekondliku külmast tingitud autoinflammatoorse sündroomi ja Muckle’i-Wellsi sündroomiga

patsientide ravis tõestati randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus, mis toimus

samadel patsientidel kahe järjestikuse osana (A ja B). Uuringu efektiivsuse osas osales 47 patsienti,

kellest 44-l oli diagnoositud perekondlik külmast tingitud autoinflammatoorne sündroom ja kolmel

Muckle’i-Wellsi sündroom. Veel 12 patsiendist, kes kaasati avatud jätku-uuringusse, milles koguti

efektiivsuse andmeid, oli 8 täiskasvanul diagnoositud perekondlik külmast tingitud

autoinflammatoorne sündroom ja 4 noorukist (13–16-aastased) kolmel perekondlik külmast tingitud

autoinflammatoorne sündroom ja ühel nii perekondlik külmast tingitud autoinflammatoorne sündroom

kui ka Muckle’i-Wellsi sündroom. Veel neli noorukit (12–17-aastased), kellel kõigil oli diagnoositud

perekondlik külmast tingitud autoinflammatoorne sündroom, kaasati seejärel avatud jätku-uuringusse,

milles hinnanguid efektiivsusele ei kogutud. Kinnitust leidnud NLRP3/CIAS1 geenimutatsiooniga

patsientidel efektiivsust ei hinnatud.

A-osa oli 6-nädalane randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrollitud uuring rilonatsepti kasutamise

hindamiseks annuses 160 mg nädalas pärast algset küllastusannust 320 mg. Kohe pärast A-osa kaasati

patsiendid B-ossa, mis oli 9-nädalane patsiendile pime uuring, mille jooksul kõik patsiendid said

rilonatsepti 160 mg nädalas ja millele järgnes 9-nädalane topeltpime randomiseeritud ärajätuperiood,

mille jooksul patsiendid määrati juhuslikkuse alusel kas jätkama rilonatsepti kasutamist 160 mg

nädalas või kasutama platseebot. Patsientidele anti seejärel võimalus registreeruda 24-nädalasse

avatud raviga jätku-uuringusse, mille jooksul kõiki patsiente raviti rilonatsepti annusega 160 mg

nädalas.

Iga päev täidetava päeviku küsimustikke kasutades hindasid patsiendid viit järgmist krüopiriinist

põhjustatud perioodiliste sündroomide nähtu ja sümptomit: liigesevalu, lööve,

palavikutunne/külmavärinad, silmade punetus/valu ja väsimus, igaüht skaalal 0 (puudus,

raskusastmeta) kuni 10 (väga raskekujuline). Uuringus hinnati sümptomite keskmist skoori, lähtudes

ravi algusest kuni lõpuni toimunud muutustest.

Muutused sümptomite keskmistes skoorides uuringu randomiseeritud paralleelrühmadega perioodil

(A-osa) ja randomiseeritud ärajätuperioodil (B-osa) on näidatud tabelis 3. Rilonatseptiga ravitud

patsientidel vähenes sümptomite keskmine skoor A-osas 84% võrreldes 13%-ga platseeboga ravitud

patsientidel (p < 0,0001). B-osas suurenesid sümptomite keskmised skoorid rohkem platseebole üle

viidud patsientidel kui patsientidel, kes jätkasid rilonatsepti kasutamist.

Põhisümptomite skooride paranemist täheldati enamikul patsientidel ühe päeva jooksul pärast ravi

alustamist rilonatseptiga. Rilonatseptiga ravitud patsientidel paranesid liittulemusnäitaja kõik viis

komponenti rohkem kui platseeboga ravitud patsientidel.

Sümptomitega ägenemispäevade (määratletud päevana, mil patsiendi päevikus esitatud sümptomite

keskmine skoor oli rohkem kui 3) keskmine arv vähenes 21-päevase ravieelse perioodiga võrreldes

ravi lõpuks A-osas rilonatsepti kasutanud rühmal 8,6-lt ravi algul 0,1-ni ravi lõpus võrreldes

muutusega 6,2-lt 5,0-ni platseeborühmas (p < 0,0001 vs. platseebo).

Rilonatsepti rühma patsientide seas oli oluliselt rohkem kui platseeborühmas neid, kellel liitskoor

paranes ravi algusega võrreldes vähemalt 30% (96% vs. 29% patsientidest), vähemalt 50% (87% vs.

8%) ja vähemalt 75% (70% vs. 0%) (p < 0,0001).

A- ja B-osas paranesid rilonatseptiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega

oluliselt arsti ja patsiendi üldhinnang haiguse aktiivsusele ja patsiendi hinnang oma igapäevategevuste

piiratuse astmele haiguse tõttu.

C-reaktiivse valgu keskmised tasemed alanesid rilonatseptiga ravitud patsientidel oluliselt ravi

algusega võrreldes, kuid platseeboga ravitud patsientidel muutusi ei olnud. Rilonatsepti toimel langes

oluliselt ka seerumi amüloidi A (SAA) tase ravi algusega võrreldes normaalse vahemikuni.

Avatud jätku-uuringus püsisid sümptomite keskmiste skooride vähenemised, seerumi C-reaktiivse

valgu ja seerumi SAA tasemed kuni ühe aasta jooksul.

Tabel 3: Sümptomite keskmised skoorid täiskasvanutel (18-aastased ja vanemad)

A osa Platseebo

(n = 24)

Rilonatsept

(n = 23) B-osa Platseebo

(n = 23)

Rilonatsept

(n = 22)

Ravieelne periood

(nädalad -3 kuni 0) 2,4 3,1

Aktiivse rilonatseptiravi

eelne periood

(nädalad 13 kuni 15)

0,2 0,3

Tulemusnäitaja

periood

(nädalad 4 kuni 6)

2,1 0,5 Tulemusnäitaja periood

(nädalad 22 kuni 24) 1,2 0,4

Keskmine muutus

ravieelsest perioodist

kuni tulemusnäitajani

-0,3 -2,6*

Keskmine muutus

ravieelsest perioodist

kuni tulemusnäitajani

0,9 0,1**

Ravi algusega

võrreldes toimunud

muutuse p-väärtus

rühmasisesel

võrdlusel

Ebaoluline

p < 0,0001

Ravi algusega võrreldes

toimunud muutuse

p-väärtus rühmasisesel

võrdlusel

p

< 0,0001 Ebaoluline

* p < 0,0001, võrdlus rilonatsept vs. platseebo

** p < 0,001, võrdlus rilonatsept vs. platseebo

Hinnangulised efektiivsuse andmed, liigitatuna vanuserühmade ja diagnooside järgi, saadi 24-

nädalase avatud jätku-uuringu lõpul arvutatud põhisümptomite skooride võrdlemise teel

põhisümptomite skooridega ravi algul, kasutades ajaliselt keskmisi päevade keskmisi skoore. Uuringu

A-ossa kaasatud täiskasvanute tulemused on esitatud eraldi nende täiskasvanute tulemustest, kes

kaasati otse avatud jätku-uuringusse; nelja otse avatud jätku-uuringusse kaasatud nooruki kohta on

tulemused esitatud individuaalselt.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rilonatsepti hinnanguline biosaadavus pärast subkutaanset süsti on ligikaudu 50%.

Rilonatsepti keskmised madalaimad tasemed olid krüopiriinist põhjustatud perioodiliste

sündroomidega patsientidel püsikontsentratsioonil ligikaudu 24 μg/ml pärast subkutaanseid annuseid

160 mg nädalas kuni 48 nädala jooksul. Püsikontsentratsioon saavutati 6 nädala möödumisel.

Tabel 5: Rilonatsepti farmakokineetilised omadused püsikontsentratsioonil1.

Parameeter Väärtus2

Cmax (mg/l) 31,5

AUC (päevas mg/l) 198

CL /F (l päevas) 0,808

Lõplik poolväärtusaeg

(päevades)

7,72

1 Populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal

2 Esitatud väärtused on tuletatud.

Erirühmad

Maksakahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Nagu muudegi suurte

valkude puhul, toimub rilonatsepti eliminatsioon eeldatavalt proteolüütilise katabolismi ja sihtmärgi

vahendatud kliirensi teel. Seega maksafunktsiooni kahjustus eeldatavalt ei kahjusta rilonatsepti

farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Ühekordse annusega uuringu tulemused lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidega näitavad, et

rilonatsepti eliminatsiooni määr ei vähene. Seega loetakse rilonatsepti renaalset eliminatsiooni

vähetähtsaks kliirensi teeks. Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Vanuse, soo või kehakaalu mõju rilonatsepti ekspositsioonile ei ole uuringutes hinnatud. Kliinilisest

uuringust saadud piiratud andmete põhjal olid madalaimad püsikontsentratsioonid mees- ja

naispatsientidel sarnased. Vanusel (26–78 aastat) ja kehakaalul (50–120 kg) ei näinud olevat olulist

mõju rilonatsepti madalaimatele kontsentratsioonidele. Rassi mõju ei olnud võimalik hinnata, sest

krüopiriinist põhjustatud perioodiliste sündroomidega kliinilistes uuringutes osalesid haiguse

epidemioloogiast tingituna ainult valgesse rassi kuuluvad patsiendid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja kroonilise toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud

kahjulikku toimet inimesele.

Kahjuliku toime hindamiseks reproduktiivsusele tehti loomkatseid. Hiirtel rilonatsepti hiirte analoog

viljakust ei mõjutanud. Uuringus rilonatsepti mõju kohta ahvide embrüo ja loote arengule kasutati

inimestel kasutatavatest annustest kuni ligikaudu 4 korda suuremaid annuseid. Ravitud rühmadel

täheldati β-östradiooli tasemete alanemist, kuid selle leiu tähendus ei ole teada. Sünnieelse ja -järgse

reproduktsioonitoksilisuse uuringus, milles hiirtele manustati subkutaanselt rilonatsepti hiirte

analoogi annustes 20, 100 või 200 mg/kg kolm korda nädalas (suurim annus oli keha pindala põhjal

ligikaudu 6 korda suurem 160 mg suurusest säilitusannusest), raviga seotud toimeid ei esinenud.

Genotoksilisuse uuringuid ega pikaajalisi loomkatseid rilonatsepti potentsiaalse mutageensuse või

kantserogeensuse hindamiseks ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

glütsiin

arginiinvesinikkloriid

histidiin

histidiinvesinikkloriid monohüdraat

polüetüleenglükool 3350

sahharoos

Lahusti

süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaal

2 aastat.

Lahjendatud lahus

Mikrobioloogilise ohutuse aspektist tuleb ravim ära kasutada võimalikult kiiresti, kuid hiljemalt 3

tunni jooksul pärast valmistamist, sest see ei sisalda säilitusaineid. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab

säilitusaja ja säilitustingimuste eest enne kasutamist kasutaja ja see aeg ei tohi temperatuuril 2°C...8

°C olla üldjuhul pikem kui 24 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis. Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida viaalid välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt. lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulbriviaal

20 ml läbipaistev I tüüpi klaasist kummikorgiga ja lakitud äratõmmatava alumiiniumtihendiga

klaasviaal, mis sisaldab 220 mg rilonatsepti.

Lahustiviaal

Madaltihedast polüetüleenist viaalid, mis sisaldavad 5 ml süstevett

Pakend sisaldab:

4 viaali süstelahuse pulbriga

4 viaali lahustiga

8 ühekordselt kasutatavat 3 ml süstalt

8 ühekordselt kasutatavat 13 mm 27 G nõela

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Valmistamisjuhised

Rilonacept Regeneroni pulber tuleb enne manustamist lahustada aseptilisi võtteid kasutades 2,3 ml

lahustiga (süstevesi).

2,3 ml lahust tuleb võtta lahustiviaalist, mis on kinnitatud otse 3 ml süstla külge, ning süstida seejärel

lahustamiseks pulbriviaali, kasutades 13 mm 27 G nõela (valmislahuse lõpliku mahu 2,75 ml

saavutamiseks). Lahustiga lahustamiseks kasutatud nõel ja süstal tuleb seejärel ära visata ja neid ei

tohi kasutada subkutaanseks süstimiseks. Pärast lahusti lisamist tuleb viaali sisu lahustamiseks

loksutada viaali ligikaudu ühe minuti jooksul ja lasta sellel seejärel üks minut seista. Saadud

80 mg/ml lahusest piisab kuni 2 ml väljavõtmiseks subkutaanseks manustamiseks.

Lahustatud lahus on viskoosne, läbipaistev ja värvitu või helekollane. Enne süstimist tuleb

valmistatud lahust hoolikalt kontrollida värvimuutuste või osakeste sisaldumise suhtes. Kui lahus on

muutnud värvi või sisaldab osakesi, ei tohi ravimit kasutada.

Manustamisjuhised

Soovitatav annusekogus kuni 2 ml (160 mg) lahust tõmmatakse aseptilisi võtteid kasutades

subkutaanseks süstimiseks välja uue 13 mm 27 G süstenõelaga, mis on kinnitatud uue 3 ml süstla

külge.

Subkutaanse süstimise kohti, nt kõhu, reie või õlavarre piirkonnas tuleb kasutada rotatsiooni alusel.

Mitte kunagi ei tohi süstida verevalumiga, punetavasse, valulikku ega kõvenenud kohta.

Patsient või hooldaja peab manustama Rilonacept Regeneroni algul kvalifitseeritud tervishoiutöötaja

juhendamisel. Patsiendile antakse piisavalt juhiseid õigete süstimisvõtete kasutamiseks edaspidisel

endale manustamisel ja määratakse kindlaks, kas ta on võimeline neid võtteid rakendama.

Hävitamine

Iga viaali võib kasutada ainult üheks annuseks. Pärast lahuse väljavõtmist tuleb viaal ära visata.

Patsientidele või nende hooldajatele tuleb anda juhiseid viaalide, nõelte ja süstalde õigeks

hävitamiseks.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Regeneron UK Limited

40 Bank Street

E14 5DS London

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/582/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 23. oktoober 2009

Müügiloa uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel