Rapamune - Rapamune toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rapamune 1 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 1 mg siroliimust.

Iga 60 ml pudel sisaldab 60 mg siroliimust.

Abiained: üks ml sisaldab 20 mg etanooli ja 20 mg sojaõli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Kahvatukollane või kollane lahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rapamune on näidustatud neerutransplantatsioonijärgse äratõukereaktsiooni profülaktikaks madala või

mõõduka immunoloogilise riskiga täiskasvanud patsientidel. Esimese 2 kuni 3 kuu jooksul on

Rapamune’t soovitatav kasutada kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooni ja

kortikosteroididega. Säilitusravis võib Rapamune manustamist koos kortikosteroididega jätkata ainult

sel juhul, kui tsüklosporiini mikroemulsiooni manustamine samal ajal järk-järgult lõpetatakse (vt

lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama sobiva kvalifikatsiooniga organsiirdamise spetsialist, kes peab ka pidevalt jälgima

ravi kulgu.

Annustamine

Ravi alustamine (2 kuni 3 kuu jooksul pärast siirdamist)

Rapamune tavaline annustamisskeem sellel perioodil on järgmine: manustada ühekordse

küllastusannusena 6 mg suukaudselt esimesel võimalusel pärast siirdamist ning järgnevatel päevadel 2

mg üks kord päevas, kuni ravitulemusandmete saamiseni (vt Ravi jälgimine ja annuse kohandamine).

Seejärel tuleb Rapamune annust kohandada vastavalt patsiendile nii, et minimaalne (järgmise annuse

manustamise eelne) kontsentratsioon veres oleks 4...12 ng/ml (kromatograafilise analüüsi tulemus).

Ravi Rapamune’ga peab olema optimeeritud ja kohandatud steroidide ja tsüklosporiini

mikroemulsiooni väheneva manustamisskeemiga. Tsüklosporiini soovitatav minimaalne

kontsentratsioon on 2...3 kuu vältel pärast siirdamist 150...400 ng/ml (monoklonaalsel meetodil või

mõne teise samaväärse tehnika abil saadud tulemus) (vt lõik 4.5).

Kõikumiste vähendamiseks tuleb Rapamune’t võtta tsüklosporiini suhtes samal ajal, 4 tundi pärast

tsüklosporiini annust, ja alati ühtviisi kas koos söögiga või ilma (vt lõik 5.2).

Säilitusravi

Tsüklosporiini annust tuleb progresseeruvalt vähendada 4...8 nädala jooksul ning samal ajal Rapamune

annust kohandada nii, et selle minimaalne kontsentratsioon veres oleks 12...20 ng/ml

(kromatograafilisel meetodil, vt Ravi jälgimine ja annuse kohandamine). Rapamune’t tuleb anda koos

kortikosteroididega. Patsientidel, kellel tsüklosporiiniannuse vähendamine ei õnnestu või ei saa seda

üldse ette võtta, ei tohi tsüklosporiini ja Rapamune’t üheaegselt manustada kauem kui 3 kuud pärast

siirdamist. Kui see on kliiniliselt võimalik, tuleb niisugustel patsientidel ravi Rapamune’ga lõpetada ja

rakendada alternatiivset immunosupressiivset ravi.

Ravi jälgimine ja annuse kohandamine

Siroliimuse kontsentratsiooni täisveres tuleb hoolikalt jälgida järgmistes patsiendirühmades:

1) maksakahjustusega patsiendid;

2) patsiendid, kellele samaaegselt manustatakse CYP3A4 indutseerijaid või inhibiitoreid, samuti need

patsiendid, kellel nimetatud ravimite manustamine on katkestatud (vt lõik 4.5);

3) patsiendid, kellel tsüklosporiini annust on märkimisväärselt vähendatud või on tsüklosporiinravi

katkestatud. Just nimetatud patsiendirühmade puhul on kõige tõenäolisem, et vajatakse annuste

muutmist.

Ravimikontsentratsiooni monitooring ei tohiks olla ainus alus siroliimuse annuse kohandamisel.

Hoolikalt tuleb jälgida ka kliinilisi nähte/sümptomeid, koebiopsiate tulemusi ja laboratoorseid

näitajaid.

Suuremal osal patsientidest, kes võtsid 2 mg Rapamune’t 4 tundi pärast tsüklosporiini manustamist, oli

siroliimuse minimaalne kontsentratsioon täisveres 4 ng/ml ja 12 ng/ml vahel (kromatograafilise

analüüsi väärtused). Optimaalne ravi nõuab ravimi kontsentratsiooni pidevat jälgimist kõikide

patsientide veres.

Rapamune annuse optimaalne kohandamine peaks põhinema enamal kui vaid ühekordselt minimaalsel

tasemel, mis on mõõdetud rohkem kui 5 päeva möödumisel annuse eelmisest muutmisest.

Patsiendid võib viia üle Rapamune suukaudse lahuse kasutamiselt tableti ravimvormi kasutamisele

sama arvu milligrammide alusel. Soovitatav on mõõta minimaalset kontsentratsiooni 1 või 2 nädala

möödumisel ravimvormi või tabletitugevuse muutmisest, et veenduda ravimi minimaalse

kontsentratsiooni püsimises soovituslikus sihtvahemikus.

Pärast tsüklosporiinravi katkestamist on soovitatav seada sihiks minimaalse kontsentratsiooni vahemik

12...20 ng/ml (kromatograafilise analüüsi tulemus). Tsüklosporiin inhibeerib siroliimuse metabolismi.

Juhul, kui tsüklosporiini manustamine katkestatakse, väheneb kiirenenud metabolismi tõttu siroliimuse

kontsentratsioon veres, mille tõttu tuleb siroliimuse annust suurendada. Keskmiselt peab siroliimuse

annus olema 4 korda suurem, arvestades, et 2-kordne suurendamine on vajalik farmakokineetilise

koostoime puudumise tõttu ning veel 2-kordne suurendamine selle tõttu, et saavutada suurem

immunosupressiivsus tsüklosporiini puudumise tõttu. Aeg, mille vältel siroliimuse annust suurendada

tuleb, peab olema vastavuses tsüklosporiini eliminatsioonikiirusega.

Kui säilitusravi ajal on ka edaspidi vaja annust kohandada (pärast tsüklosporiinravi katkestamist),

toimub see enamikul patsientidel lihtsa arvutamise teel: Rapamune uus annus = praegune annus x

(sihtmärk-kontsentratsioon/praegune kontsentratsioon). Lisaks uuele säilitusannusele tuleb arvutada

välja ka küllastusannus, kui see on vajalik siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni märkimisväärseks

suurendamiseks: Rapamune küllastusannus = 3 x (uus säilitusannus – praegune säilitusannus).

Igapäevane Rapamune maksimaalne annus ei tohi ületada 40 mg. Kui arvutatud igapäevane annus

ületab 40 mg küllastusannuse lisandumise tõttu, tuleb küllastusannus manustada 2 päeva jooksul.

Siroliimuse miinimumkontsentratsioone tuleb jälgida vähemalt 3...4 päeva pärast küllastusannus(t)e

manustamist.

Soovitused siroliimuse 24 tunni miinimumkontsentratsioonide vahemike kohta põhinevad

kromatograafilistel meetoditel. Siroliimuse kontsentratsioonide määramiseks täisveres on kasutatud

mitmeid määramismeetodeid. Praegusel ajal määratakse kliinilises praktikas siroliimuse

kontsentratsiooni täisveres nii kromatograafiliste kui ka immuunanalüüsi meetoditega. Nende

erinevate meetoditega saadud kontsentratsiooni väärtused ei ole samaväärsed. Kõik selles ravimi

omaduste kokkuvõttes toodud siroliimuse kontsentratsioonid on saadud kas kromatograafiliste

meetoditega või viidud vastavusse kromatograafilise meetodi tulemustega. Igasugused annuse

vahemiku reguleerimised tuleb teha vastavalt siroliimuse miinimumkontsentratsioonide määramiseks

kasutatud meetodile. Kuna tulemused sõltuvad analüüsimeetodist ja laboratooriumist ning võivad ajas

muutuda, peab annuse kohandamisel soovitud terapeutilise vahemiku saavutamiseks põhjalikult

tundma konkreetset kohalikult kasutatavat analüüsimeetodit. Seetõttu peavad kohaliku laboratooriumi

vastutavad esindajad pidevalt teavitama arste siroliimuse kontsentratsiooni määramiseks kasutatava

kohaliku meetodi suutlikkusnäitajatest.

Erirühmad

Mustanahalised patsiendid

On teataval määral informatsiooni selle kohta, et mustanahalised siirdatud neeruga patsiendid

(eelkõige afroameeriklased) vajavad suuremaid siroliimuse annuseid ja kontsentratsioone veres, et

saavutada sama efektiivsus kui mitte-mustanahaliste puhul. Vähese usaldusväärse teabe tõttu ravimi

ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole mustanahaliste patsientide jaoks selgeid erisoovitusi siroliimuse

kasutamise eripärade kohta.

Eakad patsiendid (üle 65 aasta vanused)

Senised Rapamune suukaudse lahuse kliinilised uuringud ei ole haaranud piisavat hulka üle

65-aastaseid patsiente, et saaks öelda, kas eakad reageerivad ravile erinevalt võrreldes nooremate

patsientidega (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuseid ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib siroliimuse kliirens väheneda (vt lõik 5.2). Raske

maksakahjustusega patsientidel on soovitatav vähendada Rapamune säilitusannust ligikaudu poole

võrra.

On soovitatav, et maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel jälgitaks pidevalt siroliimuse

miinimumkontsentratsiooni täisveres (vt Ravi jälgimine ja annuse kohandamine). Rapamune

küllastusannust ei ole vaja muuta.

Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb kontsentratsiooni jälgida iga 5 kuni 7 päeva järel, kuni 3

järjestikust miinimumtaset pärast annuse kohandamist või pärast küllastusannust on näidanud

siroliimuse kontsentratsioonide stabiilsust, kuna pikenenud poolväärtusaja tõttu saavutatakse stabiilne

kontsentratsioon hiljem.

Lapsed

Rapamune ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat pole tõestatud. Praegu

kättesaadavaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid annustamissoovitusi ei ole

võimalik anda.

Manustamisviis

Rapamune on ainult suukaudseks manustamiseks.

Kõikumiste vähendamiseks tuleb Rapamune’t võtta alati ühtviisi kas koos söögiga või ilma.

Tuleb vältida greibimahla joomist (vt lõik 4.5).

Juhiseid ravimpreparaadi lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Rapamune suukaudne lahus sisaldab sojaõli. Maapähkli või soja suhtes allergilised patsiendid ei tohi

seda ravimit kasutada.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rapamune mõju ei ole piisavalt uuritud kõrge immunoloogilise riskiastmega patsientidel, seepärast ei

ole ravimi kasutamine sellel patsiendirühmal soovitatav (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kellel siiriku funktsioneerimine on aeglane, võib siroliimus aeglustada neerufunktsiooni

taastumist.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Siroliimuse manustamisega on seostatud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaktilisi ja

anafülaksialaadseid reaktsioone, angioödeemi, eksfoliatiivset dermatiiti ja ülitundlikkusest põhjustatud

vaskuliiti (vt lõik 4.8).

Samaaegne ravi

Immunosupressiivsed ained

Siroliimust on manustatud kliiniliste uuringute käigus samaaegselt järgmiste ainetega: takroliimus,

tsüklosporiin, asatiopriin, mükofenolaatmofetiil, kortikosteroidid, tsütotoksilised antikehad.

Siroliimust kombinatsioonis muude immunosupressiivsete ainetega ei ole lähemalt uuritud.

Rapamune ja tsüklosporiini koosmanustamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni. Kui patsiendi

vereseerumi kreatiniinitase on kõrgenenud, tuleb kaaluda immunosupressiivse ravi muutmist.

Ettevaatlik tuleb olla ka kõikide teiste neerufunktsiooni kahjustada võivate ainete manustamisel.

Patsientidel, keda oli ravitud tsüklosporiini ja Rapamune’ga kauem kui 3 kuud, oli kreatiniinisisaldus

seerumis kõrgem ning arvutuslik glomerulaarfiltratsiooni tase väiksem võrreldes patsientidega, keda

oli ravitud ainult tsüklosporiini ja platseebo või asatiopriiniga. Patsientidel, kelle puhul õnnestus

tsüklosporiiniannust vähendada, esines vähem pahaloomulisuse juhte, kreatiniinisisaldus oli seerumis

madalam ja arvutuslik glomerulaarfiltratsiooni tase kõrgem kui patsientidel, kes jätkasid

tsüklosporiiniravi. Jätkuvat tsüklosporiini ja Rapamune koosmanustamist ei saa soovitada kui

säilitusravi.

Hilisemate kliiniliste uuringute andmete põhjal ei ole soovitatav kasutada Rapamune't,

mükofenolaatmofetiili ja kortikosteroide koos IL-2 retseptori antikeha (IL2R Ab) induktsiooniga

pärast äsjast neeru siirdamist (vt lõik 5.1).

Soovitatav on perioodiliselt jälgida uriiniga erituva valgu hulka. Uuringus, milles hinnati üleminekut

kaltsineuriini inhibiitoritelt Rapamune kasutamisele säilitavat ravi saavatel siirdatud neeruga

patsientidel, täheldati valgu uriiniga eritumise suurenemist 6 kuni 24 kuu möödumisel pärast

üleminekut Rapamune kasutamisele (vt lõik 5.1). 2%-l uuringus osalenud patsientidest täheldati ka

nefroosi (nefrootilise sündroomi) tekkimist (vt lõik 4.8). Kaltsineuriini inhibiitoritelt Rapamune'le

ülemineku ohutust ja efektiivsust säilitavat ravi saavatel siirdatud neeruga patsientidel ei ole kindlaks

määratud.

Rapamune kasutamine koos kaltsineuriini inhibiitoriga võib suurendada kaltsineuriini inhibiitori poolt

indutseeritud hemolüütilis-ureemilise sündroomi/trombootilise trombotsütopeenilise

purpuri/trombootilise mikroangiopaatia (HUS/TTP/TMA) tekkeriski.

HGM-CoA reduktaasi inhibiitorid

Kliinilistele uuringutele tuginedes võib öelda, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja/või fibraatide

manustamine koos Rapamune’ga osutus hästitalutavaks. Rapamune-ravi koos tsüklosporiin A-ga või

ilma saavaid patsiente tuleb jälgida lipiididetaseme tõusu suhtes ning patsiente, kellele antakse HMG6

CoA reduktaasi inhibiitorit ja/või fibraati, tuleb hoolega jälgida võimaliku rabdomüolüüsi ja teiste

võimalike kõrvaltoimete suhtes, nagu on kirjeldatud nende ainete ravimi omaduste kokkuvõttes.

Tsütokroom P450 isoensüümid

Siroliimuse ja tugevate CYP3A4 inhibiitorite (näiteks ketokonasooli, vorikonasooli, itrakonasooli,

telitromütsiini või klaritromütsiini) või CYP3A4 indutseerijate (näiteks rifampitsiini või rifabutiini)

samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid

Siroliimuse ja AKE inhibiitorite koosmanustamisel on tekkinud angioneurootilise turse tüüpi

reaktsioone.

Vaktsineerimine

Immunosupressandid võivad mõjutada organismi vastust vaktsineerimisele. Immunosupressantidega

(k.a Rapamune) ravi ajal võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Rapamune’ga ravi ajal tuleks

vältida elustekitajat sisaldavate vaktsiinide kasutamist.

Pahaloomulised kasvajad

Immunosupressioon võib põhjustada vastuvõtlikkuse suurenemist infektsioonidele ja lümfoomi ning

teiste pahaloomuliste kasvajate teket, eriti nahas (vt lõik 4.8). Kõrgenenud nahavähi riski tõttu peavad

patsiendid olema päikese- või ultraviolettvalguse eest kaitstud vastava riietuse ja kõrge kaitsefaktoriga

päikesekreemiga.

Infektsioonid

Immuunsüsteemi liigne pärssimine võib suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele, kaasa arvatud

oportunistlikud (bakteriaalsed, seen-, viirus- ja algloomadest põhjustatud) infektsioonid, fataalsed

infektsioonid ja sepsis.

Nende seisundite hulgas on BK-viirusega seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud progresseeruv

multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid on sageli seotud suure üldise

immunosupressiivse koormusega ning võivad viia tõsiste fataalsete seisunditeni, mida arst peab

halvenenud neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega immuunsupresseeritud patsientide

diferentsiaaldiagnoosimisel arvesse võtma.

Patsientidel, kes ei ole võtnud antimikroobseid profülaktilisi ravimeid, on esinenud Pneumocystis

carinii’st tingitud kopsupõletikku. Seetõttu tuleb esimese 12 siirdamisjärgse kuu jooksul manustada

antimikroobseid profülaktilisi ravimeid, et ära hoida Pneumocystis carinii’st tingitud kopsupõletikku.

3 siirdamisjärgse kuu jooksul on soovitatav tsütomegaloviiruse (CMV) profülaktika, eriti patsientidele,

kellel on kõrgenenud risk CMV-infektsiooni suhtes.

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav siroliimuse miinimumkontsentratsiooni täisvere

analüüsis hoolikalt jälgida. Raske maksakahjustusega patsientidel on kliirensi halvenemise tõttu

soovitatav vähendada säilitusannust poole võrra (vt lõike 4.2 ja 5.2). Kuna neil patsientidel on

poolväärtusaeg pikenenud, tuleb ravimi kontsentratsiooni pärast küllastusannust või annuse muutmist

jälgida pika aja jooksul kuni kontsentratsioonide stabiliseerumiseni (vt lõike 4.2 ja 5.2).

Siirdatud kopsu ja maksaga rühmad

Rapamune ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud siirdatud maksa või kopsuga patsientide

immunosupressiivses ravis, mistõttu neil juhtudel ei soovitata Rapamune’t kasutada.

Kahes kliinilises uuringus de novo siirdatud maksaga patsientidel täheldati siroliimuse kasutamisel

koos tsüklosporiini või takroliimusega hepaatilise arteriaalse tromboosi riski tõusu, mis enamasti viis

siiriku kaotuse või surmani.

Kliiniline uuring siirdatud maksaga patsientidega, kes randomiseeriti üleminekuks kaltsineuriini

inhibiitoritel põhinevalt raviskeemilt siroliimusel põhinevale raviskeemile või kaltsineuriini

inhibiitoritel põhineva raviskeemiga jätkamiseks 6–144 kuu möödumisel maksa siirdamisest, ei

näidanud ravi algul korrigeeritud glomerulaarfiltratsiooni kiiruse paremust 12 kuu pärast (vastavalt

-4,45 ml/min ja -3,07 ml/min). Uuring ei näidanud ka siiriku kaotuse, puuduvate elulemuse andmete

või surmajuhtude sageduse kokkuvõtlike andmete mittehalvemust siroliimusele üle läinud rühmas

võrreldes kaltsineuriini inhibiitoritega jätkanud rühmaga. Siroliimusele üle läinud rühmas oli suremus

suurem kui kaltsineuriini inhibiitoritega jätkanud rühmas, kuigi need sagedused ei olnud oluliselt

erinevad. Uuringu katkestamise, üldise kõrvaltoimete (ja konkreetselt infektsioonide) tekkimise ning

biopsiaga kinnitust leidnud ägeda maksasiiriku äratõuke sagedused 12 kuu pärast olid kõik

siroliimusele üle läinud rühmas oluliselt suuremad kui kaltsineuriini inhibiitoritega jätkanud rühmas.

Siroliimuse kasutamisel de novo siirdatud kopsuga patsientidel ühe immunosupressiivse ravi

komponendina on teatatud bronhi anastomoosi lahtituleku juhtudest , mis on enamasti lõppenud

surmaga.

Süsteemsed toimed

Rapamune’t kasutanud patsientidel on esinenud haavade halvemat või aeglasemat paranemist,

sealhulgas lümfotseelet ja haavade avanemist. Meditsiinilise kirjanduse andmeil võib patsientidel

kehamassiindeksiga üle 30 kg/m2 olla haavade ebanormaalse paranemise risk suurem.

Rapamune't kasutanud patsientidel on esinenud ka vedelikukogumeid, sealhulgas perifeerset turset,

lümfödeemi, pleuraefusiooni ja perikardi efusioone (sealhulgas hemodünaamiliselt olulisi efusioone

lastel ja täiskasvanutel).

Rapamune kasutamisel siirdatud neeruga patsientidel täheldati kolesterooli- ja triglütseriidide

sisalduse suurenemist seerumis, mis võib vajada ravi. Rapamune’t võtnud patsiente tuleb jälgida

hüperlipideemia osas, kasutades laboratoorseid teste. Kui hüperlipideemia esinemine on kindlaks

tehtud, tuleb rakendada vastavaid meetmeid, nt dieeti, kehaliste harjutuste sooritamist ja lipiidide taset

alandavaid ravimeid. Hüperlipideemiaga patsientide puhul tuleb enne immunosupressiivse ravi, k.a

Rapamune-ravi alustamist kaaluda riski ja kasu vahekorda. Samamoodi tuleb hinnata riski ja kasu

vahekorda Rapamune’ga ravi jätkamisel patsientidel, kellel on raskekujuline refraktaarne

hüperlipideemia.

Etanool

Rapamune suukaudne lahus sisaldab kuni 2,5 mahuprotsenti etanooli (alkoholi). 6 mg küllastusannus

sisaldab kuni 150 mg alkoholi, mis vastab 3 ml õllele või 1,25 ml veinile. See annus võib olla

alkoholismiga patsientidele kahjulik ning seda tuleb arvesse võtta laste ja riskirühmade puhul, nt

maksahaiguse või epilepsiaga patsiendid.

Säilitavad annused 4 mg või vähem sisaldavad vähesel hulgal etanooli (100 mg või vähem), mis on

tõenäoliselt liiga vähe, et kahjulik olla.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Siroliimust metaboliseerib ulatuslikult CYP3A4 isosüüm sooleseinas ja maksas. Siroliimus on ka

substraat mitmeid ravimeid väljutava pumba – P-glükoproteiini (P-gp) jaoks peensooles. Seega ained,

mis mõjutavad nimetatud proteiine, mõjutavad ka siroliimuse imendumist ja imendunud siroliimuse

eliminatsiooni. CYP3A4 inhibiitorid (näiteks ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, telitromütsiin

või klaritromütsiin) aeglustavad siroliimuse metabolismi ja suurendavad siroliimuse taset. CYP3A4

indutseerijad (näiteks rifampitsiin või rifabutiin) kiirendavad siroliimuse metabolismi ja põhjustavad

siroliimuse kontsentratsiooni langust. Siroliimuse samaaegne manustamine tugevate CYP3A4

inhibiitorite või indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Rifampitsiin (CYP3A4 indutseerija)

Rifampitsiini korduvad annused, mis manustati pärast Rapamune ühekordset 10 mg suukaudse lahuse

annust, vähendasid siroliimuse kontsentratsioone täisveres. Rifampitsiin suurendas siroliimuse

kliirensit ligikaudu 5,5 korda ning vähendas AUC ja Cmax vastavalt ligikaudu 82% ning 71%.

Siroliimuse ja rifampitsiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Ketokonasool (CYP3A4 inhibiitor)

Ketokonasooli korduvate annuste manustamine mõjutas oluliselt siroliimuse imendumiskiirust,

imendunud kogust ning siroliimuse kontsentratsiooni Rapamune suukaudsest lahusest – see kajastus

siroliimuse Cmax, tmax ja AUC vastavalt 4,4-, 1,4- ja 10,9-kordse suurenemisena. Siroliimuse ja

ketokonasooli samaaegne kasutamine pole soovitatav (vt lõik 4.4).

Vorikonasool (CYP3A4 inhibiitor)

Kui tervetele vabatahtlikele manustati samaaegselt siroliimusega (2 mg ühekordse annusena)

suukaudselt mitme annusena vorikonasooli (400 mg iga 12 tunni järel ühe ööpäeva jooksul ning

seejärel 100 mg iga 12 tunni järel 8 päeva jooksul), suurenes siroliimuse Cmax keskmiselt 7 korda ning

AUC keskmiselt 11 korda. Siroliimuse ja vorikonasooli samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt

lõik 4.4).

Diltiaseem (CYP3A4 inhibiitor)

10 mg Rapamune suukaudse lahuse suukaudne manustamine koos 120 mg diltiaseemiga mõjutas

siroliimuse biosaadavust oluliselt: siroliimuse Cmax, tmax ja AUC suurenesid vastavalt 1,4, 1,3 ja 1,6

korda. Siroliimus ei muutnud diltiaseemi ega ka viimase metaboliitide desatsetüüldiltiaseemi ja

desmetüüldiltiaseemi farmakokineetikat. Diltiaseemi manustamisel tuleb jälgida siroliimuse

kontsentratsiooni veres ning vajadusel annust kohandada.

Verapamiil (CYP3A4 inhibiitor)

Verapamiili ja siroliimuse suukaudse lahuse korduval manustamisel hälbisid märkimisväärselt

mõlema ravimi imendumiskiirus ja imenduv kogus. Siroliimuse kogu vere Cmax suurenes 2,3 korda,

tmax 1,1 korda ja AUC 2,2 korda. Plasmas määratud S-(-) verapamiili Cmax ja AUC suurenesid

mõlemad 1,5 korda ning tmax vähenes 24%. Samaaegse ravi korral tuleb jälgida siroliimuse taset ning

vajadusel vähendada mõlema ravimi annuseid.

Erütromütsiin (CYP3A4 inhibiitor)

Erütromütsiini ja siroliimuse suukaudse lahuse korduval manustamisel suurenesid märkimisväärselt

mõlema ravimi imendumiskiirus ja imenduv kogus. Siroliimuse kogu vere Cmax suurenes 4,4 korda,

tmax 1,4 korda ja AUC 4,2 korda. Erütromütsiini Cmax plasmas suurenes 1,6 korda, plasma tmax 1,3

korda ning plasma AUC 1,7 korda. Samaaegse ravi korral tuleb jälgida siroliimuse taset ning vajadusel

vähendada mõlema ravimi annuseid.

Tsüklosporiin (CYP3A4 substraat)

Tsüklosporiin A (CsA) kiirendab oluliselt siroliimuse imendumist ning põhjustab imenduva koguse

suurenemise. Kui samaaegselt siroliimusega (5 mg) manustati 300 mg tsüklosporiin A-d, suurenes

siroliimuse AUC ligikaudu 183%; 5 mg siroliimuse manustamisel 2 tundi pärast tsüklosporiin A-d

suurenes siroliimuse AUC umbes 141% ning 10 mg siroliimuse manustamisel 4 tundi pärast

tsüklosporiin A-d suurenes AUC umbes 80%. Tsüklosporiin A toime peegeldus ka siroliimuse Cmax ja

tmax tõusus. Kui siroliimust manustati 2 tundi enne tsüklosporiin A-d, muutusi Cmax ja AUC väärtustes

ei täheldatud. Siroliimuse ühekordne annus ei mõjutanud tsüklosporiini (mikroemulsioon)

farmakokineetikat, kui siroliimust manustati tervetele vabatahtlikele kas samaaegselt tsüklosporiiniga

või 4-tunnise vahega. Soovitatav on Rapamune’t manustada 4 tundi pärast tsüklosporiini

(mikroemulsioon).

Suukaudsed kontratseptiivid

Mingit kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet Rapamune suukaudse lahuse ja 0,3 mg

norgestreeli/0,03 mg etinüülestradiooli vahel ei esinenud. Ehkki suukaudse rasestumisvastase ravimi

ühekordse annusega läbi viidud koostoimeuuringu tulemused viitasid farmakoloogilise koostoime

puudumisele, ei välista need siiski Rapamune pikaajalise ravi korral teatud farmakokineetilisi muutusi,

mis võiksid mõjutada suukaudsete kontratseptiivide efektiivsust.

Muud võimalikud koostoimed

CYP3A4 mõõdukad või nõrgad inhibiitorid võivad aeglustada siroliimuse metabolismi ja suurendada

siroliimuse taset veres (niisugused inhibiitorid on näiteks kaltsiumikanali blokaatorid: nikardipiin;

seentevastased ravimid: klotrimasool, flukonasool; antibiootikumid: troleandomütsiin; teised ravimid:

bromokriptiin, tsimetidiin, danasool, proteaasi inhibiitorid).

CYP3A4 indutseerijad võivad kiirendada siroliimuse metabolismi ja vähendada selle kontsentratsiooni

veres (nt lihtnaistepuna (Hypericum perforatum), antikonvulsandid: karbamasepiin, fenobarbitaal,

fenütoiin).

Ehkki siroliimus inhibeerib in vitro inimese maksa mikrosomaalseid tsütokroome P450 CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4/5, ei ole tõenäoline, et see inhibeeriks nimetatud isosüümide

aktiivsust in vivo, kuna siroliimuse kontsentratsioonid, mis on vajalikud inhibeerimiseks, on märksa

kõrgemad kui need kontsentratsioonid, mida on leitud patsientidel, kes võtavad Rapamune

raviannuseid. Ained, mis inhibeerivad P-glükoproteiine, võivad põhjustada siroliimuse ekskretsiooni

vähenemist soolerakkudest ning seega suurendada siroliimuse kontsentratsiooni veres.

Greibimahl mõjutab CYP3A4 poolt vahendatavat metabolismi ning seega tuleb greibimahla vältida.

Farmakokineetilisi koostoimeid võib esineda ka seedetraktile prokineetilise toimega ravimitega,

näiteks tsisapriidi ja metoklopramiidiga.

Ühtegi kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet siroliimuse ja järgmiste ainete vahel ei ole

täheldatud: atsükloviir, atorvastatiin, digoksiin, glibenklamiid, metüülprednisoloon, nifedipiin,

prednisoloon ja trimetoprim/sulfametoksasool.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rapamune-ravi ajal ja 12 nädalat pärast ravi tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid

(vt lõik 4.5).

Rasedus

Siroliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Rapamune’t ei tohi

kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Rapamune-ravi ajal ja 12 nädalat pärast ravi

lõpetamist tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Pärast radioaktiivselt märgistatud siroliimuse manustamist rottidele eritus see lakteerivate rottide

rinnapiima. Ei ole siiski teada, kas siroliimus eritub inimese rinnapiima. Imetamine tuleb

siroliimusravi ajaks katkestada, kuna siroliimusel võib olla kõrvaltoimeid imetatavale väikelapsele.

Fertiilsus

Mõnel Rapamunega ravitud patsiendil on täheldatud sperma parameetrite halvenemist. Need mõjud on

enamikul juhtudel pärast ravi katkestamist Rapamunega möödunud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rapamune teadaolevalt ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravimi toime kohta

autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (esines >10% patsientidest) olid trombotsütopeenia,

aneemia, palavik, hüpertensioon, hüpokaleemia, hüpofosfateemia, kuseteede infektsioon,

hüperkolesteroleemia, hüperglükeemia, hüpertriglütserideemia, kõhuvalu, lümfotseele, perifeerne

turse, artralgia, akne, kõhulahtisus, valu, kõhukinnisus, iiveldus, peavalu, vere kreatiniinisisalduse

suurenemine ja laktaatdehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemise veres.

Iga kõrvaltoime esinemissagedus võib siroliimuse minimaalse taseme tõustes suureneda.

Järgmine kõrvaltoimete loetelu põhineb kliinilistest uuringutest ja turustamisjärgsetest kogemustest

saadud andmetel.

Kõrvaltoimed on toodud organsüsteemi klassides esinemissageduste kaupa (patsientide arv, kellel

kõrvaltoime eeldatavalt tekib), kasutades järgmist liigitust: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni <

1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Enamik patsientidest sai immunosupressiivset ravi, mis hõlmab Rapamune manustamist

kombinatsioonis teiste immunosupressiivsete ainetega.

* Vt lõiku allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immunosupressioon suurendab lümfoomi ja teiste pahaloomuliste haiguste (eriti

nahalokalisatsiooniga) tekkeriski (vt lõik 4.4).

Immunosupressantidega, sealhulgas Rapamunega ravitud patsientidel on esinenud BK-viirusega

seotud nefropaatiat, samuti JC-viirusega seotud progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat

(PML).

On andmeid hepatotoksilisuse kohta, mille risk võib suureneda siroliimuse minimaalse

kontsentratsiooni tõusuga. Harva on teatatud letaalse lõpuga maksanekroosist siroliimuse minimaalse

kontsentratsiooni suurenemise tingimustes.

Immunosupressiivseid aineid, k.a Rapamune, tarvitavatel patsientidel on esinenud ebaselge

infektsioosse etioloogiaga interstitsiaalse kopsuhaiguse juhte (pneumoniit, harvaesinev oblitereeriv

bronhioliit organiseeruva pneumooniaga (BOOP) ja kopsufibroos), mõned neist on lõppenud letaalselt.

Mõnel juhul on interstitsiaalne kopsuhaigus lahenenud pärast Rapamune-ravi katkestamist või annuse

vähendamist. Risk võib suureneda seoses siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni tõusuga.

On teatatud haava väärparanemisest pärast siirdamisoperatsiooni, sealhulgas fastsia dehistsentsist,

haavasongast ja anastomoosi (nt haavade, vaskulaarse, hingamisteede, ureteraalse, biliaarse

anastomoosi) rebendist.

Mõnel Rapamunega ravitud patsiendil on täheldatud sperma parameetrite halvenemist. Need mõjud on

enamikul juhtudel pärast ravi katkestamist Rapamunega möödunud (vt lõik 5.3).

Patsientidel, kellel siiriku funktsioneerimine on aeglane, võib siroliimus aeglustada neerufunktsiooni

taastumist.

Rapamune kasutamine koos kaltsineuriini inhibiitoriga võib suurendada kaltsineuriini inhibiitori poolt

indutseeritud hemolüütilis-ureemilise sündroomi/trombootilise trombotsütopeenilise

purpuri/trombootilise mikroangiopaatia (HUS/TTP/TMA) tekkeriski.

On esinenud fokaal-segmentaalset glomeruloskleroosi.

Rapamune’t kasutavatel patsientidel on esinenud vedeliku kogunemist, sealhulgas perifeerseid turseid,

lümfödeemi, pleuraefusiooni ja perikardi efusioone (sealhulgas hemodünaamiliselt olulisi efusioone

lastel ja täiskasvanutel).

Ühes uuringus, milles hinnatakse kaltsineuriini inhibiitoritelt siroliimusele (sihtmärk-kontsentratsioon

12…20 ng/ml) ümberlülitumise ohutust ja efektiivsust neerutransplantaadiga patsientide säilitusravis,

katkestati uuringusse kaasamine patsientide alarühmas (n=90), kelle glomerulaarfiltratsiooni

algväärtus oli alla 40 ml/min (vt lõik 5.1). Nimetatud siroliimus-ravi korral esines rohkem raskeid

kõrvaltoimeid, sealhulgas pneumooniat, ägedat äratõukereaktsiooni, siiriku kaotust ja surma (n=60,

keskmine aeg pärast transplantatsiooni 36 kuud).

Lapsed

Laste ega noorukitega (vanuses alla 18 aasta) ei ole läbi viidud kontrollitud kliinilisi uuringuid, milles

toimunud annustamine oleks võrreldav praegu Rapamune kasutamiseks täiskasvanutel näidustatud

annustega.

Ohutust hinnati kontrollitud kliinilises uuringus, milles osalesid alla 18 aasta vanused siirdatud

neeruga patsiendid, kellel eeldati olevat kõrge immunoloogiline risk, sest neil oli olnud üks või mitu

ägedat allotransplantaadi äratõuke episoodi ja/või oli hetkel neerubiopsiaga kindlaks määratud

krooniline allotransplantaadi nefropaatia (vt lõik 5.1). Rapamune kasutamist koos kaltsineuriini

inhibiitoritega ja kortikosteroididega seostati neerufunktsiooni halvenemise, seerumi ebanormaalse

lipiidide taseme (sealhulgas seerumi triglütseriidide ja kolesteroolitaseme suurenemine) ja kuseteede

infektsioonide riski suurenemisega. Uuritud raviskeem (Rapamune jätkuv kasutamine koos

kaltsineuriini inhibiitoriga) ei ole näidustatud täiskasvanud ega pediaatrilistele patsientidele (vt lõik

4.1).

Teises uuringus, milles osales 274 siirdatud neeruga patsienti vanuses 20 aastat ja nooremad, oli

eesmärk hinnata kortikosteroidi kasutamise järjestikuse lõpetamise (alates kuue kuu möödumisest

siirdamisest) ohutust immunosupressantide raviskeemis, mida alustati siirdamisel ja millesse kuulus

täisannuses immunosupressioon koos Rapamunega ja kaltsineuriini inhibiitoriga ning ravi alustamine

basiliksimabiga, ning 19 patsiendil (6,9%) neist tekkis siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire. 89

patsiendist, kes olid enne siirdamist EBV-seronegatiivsed, tekkis 13-l (15,6%) siirdamisjärgne

lümfoproliferatiivne häire. Kõik patsiendid, kellel tekkis siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire,

olid alla 18 aasta vanused.

Rapamunet ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel piisavate kogemuste puudumise tõttu (vt lõik 4.2).

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on vähe andmeid. Ühel patsiendil esines pärast 150 mg Rapamune allaneelamist

atriaalse fibrillatsiooni episood. Üleannustamise korral võivad esineda kõik kõrvaltoimed, mis on

kirjeldatud lõigus 4.8. Kõikidel üleannustamise juhtudel tuleb rakendada üldiseid toetavaid meetmeid.

Tuginedes Rapamune halvale lahustuvusele vees ja heale võimele seonduda erütrotsüütide ja

plasmavalkudega, võib arvata, et Rapamune ei ole arvestataval määral dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid. ATC-kood:

L04AA10.

Siroliimus inhibeerib enamiku stiimulite poolt esilekutsutava T-raku aktivatsiooni, blokeerides nii

kaltsiumist sõltuvat kui ka kaltsiumist mittesõltuvat rakusisest signaalkaskaadi. Uuringud näitasid, et

siroliimuse toimet vahendab mehhanism, mis erineb tsüklosporiini, takroliimuse ja teiste

immunosupressiivsete ainete puhul leitust. Eksperimentaalsed andmed lubavad oletada, et siroliimus

seondub spetsiifilise tsütosoolse proteiiniga FKPB-12 ja et tekkiv FKPB-12-siroliimuse kompleks

inhibeerib rakutsükli progressiooni kõige olulisemalt mõjutava kinaasi (imetajate

rapamütsiinimärklaua mTOR) aktiveerumist. Nimetatud kinaasi, mTOR’i inhibitsioon põhjustab

mitmete spetsiifiliste signaaliedastusprotsesside blokeerumise. Tulemuseks on lümfotsüütide

aktivatsiooni inhibeerimine ning immunosupressioon.

Loomkatsed on näidanud, et siroliimus mõjutab otseselt T- ja B-raku aktivatsiooni immuunvahendatud

reaktsioonide mahasurumisel nagu näiteks võõrkoe äratõukamine.

Kliinilised uuringud

Madala ja mõõduka immunoloogilise riskiga patsientidel uuriti tsüklosporiini eliminatsiooni –

Rapamune säilitusravi III faasi uuringus, mis hõlmas patsiente, kellele oli siirdatud surnud või elava

doonori neer. Lisaks kaasati uuringurühma korduvsiirdamise läbi teinud patsiendid, kelle eelmine

siirdatud organ funktsioneeris vähemalt 6 kuud. Tsüklosporiini manustamist ei vähendatud

patsientidel, kellel esines Banff’i skaala järgi 3. astme akuutseid äratõukeepisoode, kes olid dialüüsist

sõltuvad, ning kelle seerumi kreatiniinitase oli suurem kui 400 μmol/L, samuti nendel, kelle

neerufunktsioon oli tsüklosporiiniannuse vähendamiseks ebapiisav. Siiriku äratõuke kõrge

immunoloogilise riskiga patsiente tsüklosporiini elimineerimise – Rapamune säilitusravi uuringutesse

praktiliselt ei kaasatud ning neile ei ole nimetatud ravi soovitatav.

Siirdatud organi ja patsiendi elulemus 12, 24 ja 36 kuu möödumisel oli mõlemas rühmas ühesugune.

48 kuu möödumisel oli siirdatud organi elulemuses statistiliselt oluline erinevus Rapamune kasuks

selle kasutamisel tsüklosporiini eliminatsiooni järgses rühmas, võrreldes Rapamune kasutamisega

tsüklosporiiniga ravitavas rühmas (kaasa ja välja arvatud järelkontrollilt kadunud patsiendid).

Ajavahemikul randomiseerimisest kuni 12 kuu möödumiseni oli esimese biopsiaga tõendatud äratõuke

määr tsüklosporiini eliminatsiooni rühmas oluliselt kõrgem kui tsüklosporiini säilitava ravi rühmas

(vastavalt 9,8% ja 4,2%). Pärast seda ei olnud nende kahe rühma vahel enam olulisi erinevusi.

Pärast tsüklosporiini eliminatsiooni Rapamune't saanud patsientidel oli keskmine arvutuslik

glomeerulite filtratsioonikiirus 12, 24, 36, 48 ja 60 kuu möödumisel oluliselt kõrgem kui Rapamune't

koos tsüklosporiiniga raviks saanud rühmas. Lähtudes alates 36 kuu möödumisest ja hiljem saadud

andmete analüüsist, mis näitas üha kasvavaid erinevusi siirdatud organi elulemuses ja

neerufunktsioonis, samuti oluliselt väiksemat vererõhku tsüklosporiini eliminatsiooni rühmas, otsustati

Rapamune't koos tsüklosporiiniga saanud uuringus osalejate rühmas ravi katkestada. 60 kuu

möödumisel oli muude kui naha pahaloomuliste kasvajate sagedus oluliselt kõrgem rühmas, milles

jätkati tsüklosporiini kasutamist, võrreldes rühmaga, millel oli tsüklosporiini kasutamine katkestatud

(vastavalt 8,4% ja 3,8%). Naha kartsinoomi puhul pikenes oluliselt esmase ilmnemiseni kulunud

mediaanaeg.

Kaltsineuriini inhibiitoritelt Rapamune'le ülemineku ohutust ja efektiivsust siirdatud neeruga säilitavat

ravi saanud patsientidel (6–120 kuud pärast siirdamist) hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises

kontrollitud uuringus, milles osalejad olid jagatud kihtidesse glomeerulite filtratsioonikiiruse järgi

uuringu algul (20–40 ml/min ja rohkem kui 40 ml/min). Samaaegselt kasutatud immunosupressantide

hulka kuulusid mükofenolaatmofetiil, asatiopriin ja kortikosteroidid. Patsientide kaasamine kihti,

milles arvutuslik glomeerulite filtratsioonikiirus uuringu algul oli vähem kui 40 ml/min, katkestati

ohutusalaste nähtude tasakaalustamatuse tõttu (vt lõik 4.8).

Patsiendivalimis, kelle arvestuslik glomerulaarfiltratsioon uuringu algul oli rohkem kui 40 ml/min,

neerude funktsioon üldiselt ei paranenud. Ägeda äratõuke, siirdatud organi kaotamise ja suremuse

määrad olid 1 ja 2 aasta möödumisel ühesugused. Raviga kaasnenud kõrvaltoimeid esines sagedamini

esimese 6 kuu jooksul pärast üleminekut Rapamune kasutamisele. Patsiendivalimis, kelle arvestuslik

glomerulaarfiltratsioon uuringu algul oli rohkem kui 40 ml/min, olid 24 kuu möödumisel uriini

valgusisalduse ja kreatiniini keskmised ja mediaansuhted Rapamune'le üle läinud rühmas oluliselt

kõrgemad kui kaltsineuriini inhibiitoritega ravi jätkanud rühmas (vt lõik 4.4). Tekkis ka nefroosi

(nefrootilist sündroomi) (vt lõik 4.8).

2 aasta möödumisel oli naha mittemelanoomsete pahaloomuliste kasvajate määr Rapamune'le üle

läinud rühmas oluliselt madalam kui kaltsineuriini inhibiitoritega jätkanud rühmas (1,8% ja 6,9%).

Uuringu alarühmas, kus patsientide glomeerulite filtratsioonikiirus uuringu algul oli rohkem kui 40

ml/min ja valgu eritumine uriiniga normaalne, oli arvutuslik glomeerulite filtratsioonikiirus 1 ja 2

aasta möödumisel suurem Rapamune'le üle läinud patsientidel kui samasuguses alarühmas, milles

jätkati ravi kaltsineuriini inhibiitoritega. Ägeda äratõuke, siirdatud organi kaotamise ja suremuse

määrad olid sarnased, kuid selle alarühma Rapamune'ga ravitud osas suurenes valgu eritumine

uriiniga.

Kahes mitmekeskuselises kliinilises uuringus olid siroliimuse, mükofenolaatmofetiili,

kortikosteroidide ja IL-2 retseptori antagonistiga ravitud de novo siirdatud neeruga patsientidel

oluliselt suuremad ägedad äratõukemäärad ja arvuliselt suurem suremus kui patsientidel, keda raviti

kaltsineuriini inhibiitori, mükofenolaatmofetiili, kortikosteroidide ja IL-2 retseptori antagonistiga (vt

lõik 4.4). De novo siroliimusega ilma kaltsineuriini inhibiitorita ravirühmades neeru funktsioon parem

ei olnud. Ühes uuringus kasutati daklitsumabi lühendatud annustamisskeemi.

Lapsed

Rapamune kasutamist hinnati 36-kuulises kontrollitud kliinilises uuringus, milles osalesid alla 18 aasta

vanused siirdatud neeruga patsiendid, kellel eeldati olevat kõrge immunoloogiline risk, sest neil oli

olnud üks või mitu ägedat allotransplantaadi äratõuke episoodi ja/või oli hetkel neerubiopsiaga

kindlaks määratud krooniline allotransplantaadi nefropaatia. Uuringus osalejatele kavatseti manustada

Rapamunet (siroliimuse sihtkontsentratsioonides 5 kuni 15 ng/ml) koos kaltsineuriini inhibiitoriga ja

kortikosteroididega või kasutada neil kaltsineuriini inhibiitoril põhinevat immuunsupressiooni ilma

Rapamuneta. Rapamune rühma tulemused ei olnud kontrollrühmaga võrreldes paremad, lähtudes

biopsia põhjal kinnitust leidnud esmakordse ägeda äratõukereaktsiooni tekkimisest, siiriku

kaotamistest või surmajuhtumitest. Igas rühmas esines üks surmajuhtum. Rapamune kasutamist koos

kaltsineuriini inhibiitoritega ja kortikosteroididega seostati neerufunktsiooni halvenemise, seerumi

ebanormaalse lipiidide taseme (sealhulgas seerumi triglütseriidide ja kolesteroolitaseme suurenemine)

ja kuseteede infektsioonide riski suurenemisega (vt lõik 4.8).

Pediaatrilises kliinilises siirdamisuuringus oli Rapamune täisannuse manustamisel lastele ja

noorukitele lisaks kaltsineuriini inhibiitorite täisannusele koos basiliksimabi ja kortikosteroididega

siirdamisjärgse lümfoproliferatiivse häire esinemissagedus vastuvõetamatult suur (vt lõik 4.8).

Venooklusiivse maksahaiguse retrospektiivsel uurimisel patsientidel, kellele tehti müeloablatiivne

tüvirakkude transplantatsioon, kasutades tsüklofosfamiidi ja kogu keha kiiritust, täheldati Rapamunega

ravitud patsientidel venooklusiivse maksahaiguse tekke sagenemist, eriti metotreksaadi samaaegsel

kasutamisel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudne lahus

Rapamune suukaudse lahuse manustamise järel imendub siroliimus kiiresti, kusjuures ühekordseid

annuseid saavatel tervetel inimestel saabus maksimaalne kontsentratsioon 1 tund pärast manustamist ja

korduvaid annuseid saavatel stabiilse siirdatud neeruga patsientidel 2 tundi pärast manustamist.

Siroliimuse süsteemne biosaadavus kombinatsioonis samaaegselt manustatava tsüklosporiiniga

(Sandimmun'iga) on ligikaudu 14%. Korduval manustamisel suureneb siroliimuse keskmine

kontsentratsioon veres 3-kordseks. Stabiilse siirdatud neeruga patsientidel oli pärast korduva

suukaudse annuse manustamist ravimi terminaalne poolväärtusaeg 62 ± 16 tundi. Efektiivne

poolväärtusaeg on siiski lühem ning keskmised tasakaalukontsentratsioonid saavutati 5 kuni 7 päeva

pärast. Vere/plasma suhte (B/P) arvuline väärtus 36 näitab, et siroliimus seondub ulatuslikult vere

vormelementidega.

Siroliimus kujutab endast substraati nii tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) kui ka P-glükoproteiini

jaoks. Siroliimus metaboliseerub ulatuslikult O-demetülatsiooni ja/või hüdroksülatsiooni teel.

Täisveres on identifitseeritavad 7 peamist metaboliiti, kaasa arvatud hüdroksüül-, demetüül- ja

hüdroksüdemetüülmetaboliit. Inimese täisveres on siroliimus peamine komponent ning annab 90%

immunosupressiivsest aktiivsusest. Pärast radioaktiivselt [14C] märgistatud siroliimuse ühekordse

annuse manustamist tervetele vabatahtlikele eritus suurem osa sellest (91,1%) väljaheitega ja väga

väike osa (2,2%) uriiniga.

Rapamune kliinilised uuringud ei hõlmanud piisavat arvu eakaid (vanus üle 65 aasta) patsiente, et

välja selgitada, kas nende reaktsioon Rapamune’le erineb nooremate patsientide omast. Andmed

siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni kohta 35 siirdatud neeruga patsiendi veres, kelle vanus ületas

65 aastat, olid sarnased vastavate andmetega täiskasvanute rühmas (n = 822), kelle vanus oli 18 kuni

65 aastat.

Dialüüsitavatel pediaatrilistel patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni taseme vähenemisega 30% kuni

50%), kes jaotati vanuserühmadesse 5 kuni 11 aastat ja 12 kuni 18 aastat, oli keskmine

kaalukohandatud CL/F suurem noorematel lastel (580 ml/h/kg), võrreldes vanemate laste (450

ml/h/kg) ja täiskasvanutega (287 ml/h/kg). Ühe vanuserühma piires oli individuaalne varieeruvus suur.

Siroliimuse kontsentratsioone mõõdeti siirdatud neeruga pediaatrilistel patsientidel läbi viidud

kontrollitud kontsentratsiooniga uuringus, kus patsientidele manustati ka tsüklosporiini ja

kortikosteroide. Minimaalse kontsentratsiooni sihttasemeks võeti 10–20 ng/ml. Püsikontsentratsiooni

tingimustes manustati 8-le 6–11-aastasele lapsele keskmised annused (± standardhälve) 1,75±0,71 mg

päevas (0,064±0,018 mg/kg, 1,65±0,43 mg/m2) ning 14 noorukile vanuses 12–18 aastat keskmised

annused (± standardhälve) 2,79±1,25 mg päevas (0,053± 0,0150 mg/kg, 1,86± 0,61mg/m2).

Väiksematel lastel oli kehakaalu suhtes normaliseeritud kliirens/biosaadavus suurem (214 ml/h/kg) kui

noorukitel (136 ml/h/kg). Need andmed näitavad, et väiksemad lapsed võivad vajada sama

sihtkontsentratsiooni saavutamiseks suuremaid kehakaalu suhtes kohandatud annuseid kui noorukid ja

täiskasvanud. Laste kohta annustamise erisoovituste väljatöötamise vajaduse kinnitamiseks on vaja

siiski rohkem andmeid.

Võrreldes tervete inimestega, oli kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (A või B Child-

Pugh’i klassifikatsiooni järgi) siroliimuse AUC ja t1/2 keskmised väärtused suurenenud vastavalt 61%

ja 43% võrra ning CL/F oli vähenenud 33% võrra. Raske maksakahjustusega patsientidel (C Child-

Pugh’i klassifikatsiooni järgi) suurenesid siroliimuse AUC ja t1/2 keskmised väärtused vastavalt 210%

ja 170% võrra ja CL/F vähenes 67% võrra, võrreldes tervete uuringus osalejatega. Raskekujulise

maksakahjustusega patsientidel täheldatud pikemate poolväärtusaegade tõttu stabiliseeruvad

kontsentratsioonid hiljem.

Siroliimuse farmakokineetilised andmed olid sarnased erinevates patsiendirühmades, kelle

neerufunktsioon varieerus alates normaalsest kuni funktsiooni puudumiseni (dialüüsipatsiendid).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes

raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel

olulised: kõhunäärme saarekeste rakkude vakuolisatsioon, testikulaarne tubulaardegeneratsioon,

gastrointestinaalsed haavandid, luumurrud ja kallused, hepaatiline vereloome ja pulmonaarne

fosfolipidoos.

Siroliimus ei olnud mutageenne in vitro bakteriaalse pöördmutatsiooni uuringus, hiina hamstri

munasarjaraku kromosoomaberratsiooni uuringus, hiire lümfoomiraku mutatsiooni uuringus ega in

vivo hiire mikronukleuse uuringus.

Kantserogeensusuuringud, mis viidi läbi hiirtel ja rottidel, näitasid suurenenud lümfoomide

esinemissagedust (isased ja emased hiired), hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide (isased

hiired) ning granulotsütaarse leukeemia (emased hiired) teket. Immunosupressiivsete ainete

pikaajalisel kasutamisel võib teadaolevalt sekundaarselt tekkida pahaloomulisi kasvajaid (lümfoom),

mida patsientidel on harva esinenud. Hiirtel suurenenud krooniliste nahahaavandite teke võib olla

seotud immunosupressiivsete ainete pikaajalise kasutamisega. Vastavalt rottidega tehtud katsete

tulemustele on testikulaarsete interstitsiaalrakkudest lähtunud adenoomide teke tõenäoliselt seotud

luteiniseeriva hormooni tasemega; nimetatud seos sõltub konkreetsest liigist ning selle kliiniline

tähtsus on piiratud.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati fertiilsuse vähenemist isastel rottidel. 13 nädalat

väldanud uuring näitas rottide spermatosoidide arvu vähenemist spermas, mis oli osaliselt pöörduv.

Uuringutes rottide ja ahvidega ilmnes testiste kaalu vähenemist ja/või histoloogilisi kahjustusi (nt

esines tubulaarset atroofiat ja hiidrakulisust). Rottidel põhjustas siroliimus embrüo/fetaaltoksilisust,

mis avaldus suurenenud suremuses ja vähenenud lootekaalus (seotud skeleti luustumise

aeglustumisega) (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 80 (E433)

Fosaal 50 PG (fosfaatidüülkoliin, propüleenglükool, mono- ja diglütseriidid, etanool, soja rasvhapped

ja askorbüülpalmitaat).

6.2 Sobimatus

Rapamune’t ei tohi lahjendada greibimahla ega ühegi teise vedelikuga, va vesi või apelsinimahl (vt

lõik 6.6).

Rapamune suukaudne lahus sisaldab polüsorbaat 80-t, mis tõstab di-(2-etüülheksüül)ftalaadi (DEHP)

eraldumise taset polüvinüülkloriidist (PVC). Rapamune suukaudse lahuse manustamisel on oluline

vastavalt juhendile juua ravim ära viivituseta, kui lahjendamisel ja/või manustamisel kasutatakse

plastikanumat (vt lõik 6.6).

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Avatud pudelit võib kasutada 30 päeva.

24 tundi doseerimissüstlas (toatemperatuuril, kuid mitte üle 25°C).

Pärast lahjendamist (vt lõik 6.6.) tuleb preparaati kasutada kohe.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis temperatuuril 2...8°C.

Hoida originaalpudelis. Hoida valguse eest kaitstult.

Kui vajalik, võib patsient hoida pudeleid toatemperatuuril kuni 25°C juures lühikese aja vältel (24

tundi).

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakend sisaldab: üht (merevaikkollasest klaasist) pudelit 60 ml Rapamune lahusega, üht

süstlaadapterit, 30 (merevaikkollast propüleenist) doseerimissüstalt ja üht süstla kandekotti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend:

Rapamune ettekirjutatud koguse välja tõmbamiseks pudelist tuleb kasutada doseerimissüstalt. Õige

kogus Rapamune’t tuleb seejärel lasta süstlast välja klaasist või plastikust anumasse, milles on

vähemalt 60 ml vett või apelsinimahla. Teisi vedelikke, greibimahl kaasa arvatud, lahjendamiseks

kasutada ei tohi. Lahust tuleb hästi segada ja see korraga ära juua. Edasi täita mahuti uuesti vee või

apelsinimahlaga (minimaalselt 120 ml), hästi segada ja korraga ära juua.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/01/171/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 13. märts 2001

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel