Proquad

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ProQuad süstesuspensiooni pulber ja lahusti.

Leetrite, mumpsi, punetiste ja tuulerõugete (elus)vaktsiin.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pärast lahustamist sisaldab üks annus (0,5 ml):

leetrite viiruse1 Enders’ Edmonstoni tüve (elus, nõrgestatud)...mitte vähem kui 3,00 log10 CCID50*

mumpsi viiruse1 Jeryl Lynni™-i (Level B) tüve (elus, nõrgestatud).mitte vähem kui 4,30 log10 CCID50*

punetiste viiruse2 Wistar RA 27/3 tüve (elus, nõrgestatud)...mitte vähem kui 3,00 log10 CCID50*

tuulerõugete viiruse3Oka/Merck tüve (elus, nõrgestatud)...mitte vähem kui 3,99 log10 PFU**

* 50% rakukultuuri infektsioosne annus

** PFU (plaque-forming units) – haigust tekitavad ühikud

(1) Paljundatud kanaembrüo rakkudes.

(2) Paljundatud inimese diploidsetes kopsu (WI-38) fibroblastides.

(3) Paljundatud inimese diploidsetes rakkudes (MRC-5).

See vaktsiin sisaldab jälgedena neomütsiini. Vaata lõik 4.3.

Abiained:

Sorbitool 16 mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstesuspensiooni pulber ja lahusti.

Enne lahustamist on pulber valge kuni helekollane kompaktne paakunud tükk ja lahusti selge värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ProQuad on näidustatud leetrite, mumpsi, punetiste ja tuulerõugete vastaseks üheaegseks vaktsineerimiseks lastel alates vanusest 12 kuud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

12-kuused ja vanemad isikud

Isikutele alates vanusest 12 kuud tuleb manustada kaks ProQuad’i annust või üks ProQuad’i annus, millele järgneb teine annus ühevalentset tuulerõugete vaktsiini, et tagada optimaalne kaitse tuulerõugete vastu (vt lõik 5.1). Vähemalt üks kuu peab mööduma enne teise annuse manustamist pärast ükskõik millise nõrgestatud elusvaktsiini esimest annust. Eelistatud on teise annuse manustamine kolme kuu jooksul pärast esimest annust.

Märkus: asjakohased ametlikud soovitused võivad varieeruda kahe annuse vahelise intervalli ja kahe või ühe leetrite, mumpsi, punetiste ja tuulerõugete vaktsiini sisaldava annuse vajaduse osas.

ProQuad’i võib kasutada teise annusena alates vanusest 12 kuud neil, kes on varem saanud leetrite, mumpsi, punetiste ja tuulerõugete vaktsiini.

Alla 12-kuused isikud

Selles laste alagrupis ei ole ProQuad’i kasutamine näidustatud.

Manustamisviis

Vaktsiini süstitakse naha alla deltalihase või ülemises reie anterolateraalses piirkonnas.

Ettevaatusabinõud enne toote käsitsemist ja manustamist: vt lõik 6.6.

Juhiseid vaktsiini lahustamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

MITTE SÜSTIDA VERESOONDE.

4.3 Vastunäidustused

Anamneesis ülitundlikkus ükskõik millise tuulerõugete vaktsiini või leetrite, mumpsi või punetiste vaktsiini, ükskõik millise abiaine või neomütsiini jälgede suhtes (vt lõigud 2, 4.4 ja 6.1).

Muutused verepildis, leukeemia, mistahes tüüpi lümfoomid või muud vereloome või lümfisüsteemi pahaloomulised kasvajad.

Käigusolev immuunsupressiivne ravi (sh suures annuses kortikosteroidid). ProQuad ei ole vastunäidustatud isikutele, kes saavad lokaalseid või väikeses annuses parenteraalseid kortikosteroide (nt astma profülaktikaks või asendusraviks).

Humoraalne või rakuline (primaarne või omandatud) immuunpuudulikkus, sh hüpogammaglobulineemia ja düsgammaglobulineemia ja AIDS või sümptomaatiline HIV-nakkus või Ameerika Ühendriikide Haiguskontrolli- ja ennetuskeskuse (The Centres for Disease Control and Prevention, CDC) järgi 2. või kõrgem kategooria või vanusest sõltuv CD4+ T-lümfotsüütide protsent < 25 % (vt lõik 4.4). Raske immuunpuudulikkusega isikutel, kellele on kogemata manustatud leetrite komponenti sisaldavat vaktsiini, on kirjeldatud entsefaliidiga tüsistunud leetrite, pneumoniidi ja surmlõppe teket leetrite vaktsiinitüvest tingitud dissemineerunud infektsiooni otsesel tagajärjel.

Kaasasündinud või päriliku immuunpuudulikkuse esinemine perekonnas, kui ei ole tõestatud potentsiaalse vaktsineeritava immuunkompetentsus.

Aktiivne ravimata tuberkuloos. Tuberkuloosiravi saavatel lastel ei ole pärast leetrite elusvaktsiiniga immuniseerimist tekkinud haiguse ägenemist. Seni puuduvad uuringud leetrite vaktsiini toimest lastel, kellel on ravimata tuberkuloos.

Vaktsineerimine tuleb edasi lükata ükskõik millise haiguse ajal, millega kaasneb palavik > 38,5 °C.

Rasedus. Rasedusest tuleb hoiduda 3 kuud pärast vaktsineerimist (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna vaktsiini manustamise järgselt võib harvadel juhtudel tekkida anafülaktiline reaktsioon, peavad alati käepärast olema vajalikud esmaabivahendid ning patsienti tuleb pärast vaktsineerimist jälgida.

Lisaks on leetrite elusvaktsiin ja mumpsi elusvaktsiin toodetud kanaembrüo rakukultuuris. Isikutel, kellel on tekkinud anafülaktilisi, anafülaktoidseid või muid kiiret tüüpi reaktsioone (nt nõgeslööve,

suu- ja kõriturse, hingamisraskus, hüpotensioon või šokk) kanamunavalgu suhtes, võib olla suurem risk kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks. Neil juhtudel tuleb enne vaktsineerimist hoolikalt hinnata võimalikku riski-kasu suhet.

Ettevaatlik peab olema ProQuad’i manustamisel isikutele, kellel või kelle perekonnas on esinenud krampe või kellel on olnud ajukahjustus. Arst peab patsienti jälgima kehatemperatuuri tõusu suhtes, mis võib tekkida vaktsineerimise järgselt (vt lõik 4.8).

Ravim sisaldab abiainena 16 mg sorbitooli. Harvaesineva kaasasündinud fruktoosi talumatusega patsiendid ei tohi ProQuad’i kasutada.

6 nädala jooksul pärast ProQuad’i manustamist peavad vaktsineeritud hoiduma salitsülaatide kasutamisest, kuna nende kasutamine looduslike tuulerõugete põdemise ajal on viinud Reye’ sündroomi tekkeni.

ProQuad’iga vaktsineerimine ei pruugi tagada kaitset kõigil vaktsineeritutel.

Ülekanne

Väikeses koguses nõrgestatud punetiste viiruse eritumist nina või neelu kaudu on täheldatud enamikel isikutel 7...28 päeva jooksul pärast vaktsineerimist. Tõestust ei ole viiruse ülekande kohta vastuvõtlikele isikutele, kes puutuvad kokku vaktsineeritutega. Seega ei peeta viiruse ülekannet lähikontakti kaudu (kuigi selleks on teoreetiline võimalus) märkimisväärseks ohuks. Kuid tõestust on leidnud punetiste vaktsiini viiruse ülekanne lastele rinnapiima kaudu, millele ei ole järgnenud kliiniliselt väljendunud haigust (vt lõik 4.6).

Ei ole kirjeldatud leetrite viiruse rohkem nõrgestatud Enders’ Edmonstoni tüve või mumpsi viiruse Jeryl Lynn-i tüve ülekannet vaktsineeritutelt vastuvõtlikele kontaktisikutele.

Müügiloa saamise järgne kogemus tuulerõugete elusviiruse vaktsiiniga (Oka/Merck) näitab, et harvadel juhtudel võib toimuda tuulerõugete vaktsiini viiruse ülekanne tervetelt vaktsineeritutelt, (kellel tekib või ei teki) tuulerõugete taoline lööve, tuulerõugete suhtes vastuvõtlikele kontaktisikutele ning samuti tuulerõugete suhtes vastuvõtlikele riskigrupi isikutele (vt lõik 4.8).

Tuulerõugete suhtes vastuvõtlikud riskigrupi isikud on järgmised:

• immuunpuudulikkusega isikud (vt lõik 4.3),

• rasedad, kellel puudub dokumenteeritud tuulerõugete anamnees või põetud infektsiooni laboratoorne kinnitus,

• vastsündinud, kelle emadel puudub dokumenteeritud tuulerõugete anamnees või põetud infektsiooni laboratoorne kinnitus.

Vaktsineeritud peavad võimalusel püüdma vältida lähikontakti tuulerõugete suhtes vastuvõtlike riskigrupi isikutega kuni 6 nädala jooksul pärast vaktsineerimist. Olukordades, kus kokkupuude tuulerõugete suhtes vastuvõtlike riskigrupi isikutega on vältimatu, tuleb kaaluda tuulerõugete vaktsiini viiruse ülekande võimalikku riski ja looduslike tuulerõugete viirusega nakatumise või selle ülekande riski.

Trombotsütopeenia

Kliinilistest uuringutest ei ole teatatud trombotsütopeenia tekke või süvenemise juhtumitest ProQuad’iga vaktsineeritud isikutel. Trombotsütopeenia juhtumitest on teatatud turustamisjärgselt peale esmast vaktsineerimist ProQuad’iga. Lisaks on teatatud trombotsütopeenia juhtumitest peale esmast vaktsineerimist või revaktsineerimist leetrite vaktsiini; leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini ja tuulerõugete vaktsiiniga. Turustamisjärgne kogemus leetrite, mumpsi ja punetiste elusvaktsiiniga näitab, et olemasoleva trombotsütopeeniaga isikutel võib see vaktsineerimise järgselt süveneda. Lisaks võib isikutel, kellel tekkis trombotsütopeenia leetrite, mumpsi ja punetiste elusvaktsiini

esimese annuse manustamise järgselt, tekkida trombotsütopeenia ka korduvate annuste manustamise puhul. Hinnata võib seroloogilist staatust, et kindlaks teha, kas vaktsiini lisaannused on või ei ole vajalikud. Neil juhtudel tuleb enne ProQuad’iga vaktsineerimist hoolikalt hinnata võimalikku riski-kasu suhet (vt lõik 4.8).

Febriilsed krambid

5 kuni 12 päeva jooksul pärast neljavalentse leetrite, mumpsi, punetiste ja tuulerõugete vaktsiini manustamist lastele, täheldati suurenenud riski febriilsete krampide tekkeks võrreldes leetrite, mumpsi, punetiste ja tuulerõugete vaktsiinide samaaegse manustamisega (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Muu

Puuduvad kliinilised andmed ProQuad’i kasutamise kohta isikutel, kes on teadaolevalt nakatunud inimese immuunpuudulikkuse viirustega, kuid puuduvad immuunsupressiooni tunnused. Neil isikutel tuleb hoolikalt hinnata riski-kasu suhet (vt lõik 4.3).

Kokkupuutejärgne profülaktika

ProQuad’i manustamise kohta leetrite, mumpsi, punetiste või tuulerõugetega kokkupuute järgselt puuduvad kliinilised andmed. Samas on tuulerõugete ja leetrite kokkupuutejärgseks profülaktikaks kasutatud vastavalt tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ja Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite komponenti sisaldavaid vaktsiine.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele: vt lõik 4.5

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiini ja ProQuad’i manustamise vahe peab olema vähemalt 1 kuu.

Pärast ProQuad’iga vaktsineerimist peavad vaktsineeritud 6 nädalat vältima salitsülaatide kasutamist (vt lõik 4.4).

ProQuad’iga samaaegselt ei tohi manustada immuunglobuliini (IG) või Varicella zoster’i immuunglobuliini (VZIG).

Immuunglobuliinide manustamine koos ProQuad’iga võib mõjutada oodatavat immuunvastust. Vaktsineerimine tuleb vähemalt 3 kuu võrra edasi lükata pärast vere- või plasmaülekandeid või immuunglobuliinide (IG) manustamist. Ent vastav soovitatav intervall ülekande või IG manustamise ja vaktsineerimise vahel varieerib sõltuvalt ülekande tüübist või IG kasutamise näidustusest või annusest (nt 5 kuud VZIG puhul).

Varicella zoster-viiruse antikehi sisaldavate verepreparaatide, sealhulgas VZIG või teiste immuunglobuliini preparaatide manustamine 1 kuu jooksul pärast ProQuad’i annuse manustamist võib vähendada immuunvastust vaktsiinile ja seeläbi selle kaitsetoimet. Seetõttu tuleb nimetatud preparaatide manustamisest hoiduda 1 kuu jooksul pärast ProQuad’i annuse manustamist, kui selleks ei ole äärmist vajadust.

On kirjeldatud, et nõrgestatud leetrite, mumpsi ja punetiste elusvaktsiinide eraldi manustamisel võib ajutiselt väheneda tuberkuliini nahatesti tundlikkus. Seetõttu, kui on vajalik tuberkuliinitest, tuleb see teha enne ProQuad’iga immuniseerimist, sellega üheaegselt või vähemalt 4...6 nädalat pärast seda.

Teiste vaktsiinidega samaaegne kasutamine:

Kliinilised uuringud on näidanud, et ProQuad’i saab manustada samaaegselt (kasutades erinevaid manustamiskohti) järgmiste vaktsiinidega: Prevenar ja/või hepatiit A vaktsiin. Need kliinilised uuringud näitasid, et immuunvastused jäid mõjustamata. Manustatud vaktsiinide ohutusprofiilid olid sarnased (vt lõik 4.8).

ProQuad’i kasutamise toetamiseks koos ükskõik millise teise vaktsiiniga ei ole piisavalt andmeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole ProQuad’iga uuringuid läbi viidud. Ei ole teada, kas ProQuad võib põhjustada lootekahjustust, kui seda manustatakse rasedatele, või mõjutada reproduktiivsust. Seetõttu ei tohi ProQuad’i rasedatele manustada, samuti tuleb 3 kuu jooksul pärast vaktsineerimist hoiduda rasestumisest (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Selleks, et nõustada naisi, keda on kogemata vaktsineeritud raseduse ajal või kes rasestusid 3 kuu jooksul pärast vaktsineerimist, peab arst olema teadlik järgnevast: (1) Andmed on näidanud, et looduslikesse leetritesse haigestumine raseduse ajal suurendab lootekahjustuse riski. Looduslike leetrite põdemine raseduse ajal on viinud iseeneslike abortide, surnultsündide, kaasasündinud väärarengute ja enneaegsuse esinemissageduse suurenemiseni. Leetrite viiruse nõrgestatud (vaktsiini)tüve kasutamise kohta raseduse ajal ei ole asjakohaseid uuringuid. Samas on mõistlik oletada, et viiruse vaktsiinitüvel võib samuti olla kahjulik toime lootele. (2) Mumpsi nakkus raseduse esimesel trimestril võib suurendada iseeneslike abortide esinemissagedust. Kuigi mumpsi viiruse vaktsiinitüvega võivad nakatuda platsenta ja loode, ei ole tõestatud, et see põhjustaks inimestel kaasasündinud väärarenguid. (3) 15-aastases uuringus, kus osales üle 1100 raseda naise, kes said punetiste vaktsiini 3 kuu jooksul enne või pärast rasestumist (kellest 635 said Wistar RA 27/3 tüve), ei täheldatud ühelgi vastsündinul kaasasündinud punetiste sündroomiga ühtivaid kõrvalekaldeid. Ning (4) looduslikud tuulerõuged põhjustavad teadaolevalt lootekahjustust ning on seotud vöötohatise suurenenud tekkeriskiga esimesel eluaastal ja raskekujuliste tuulerõugetega vastsündinul.

Märkus. Ooteaja suhtes, mille vältel soovitatakse vaktsineerimise järgselt hoiduda rasedusest, võivad ametlikud soovitused varieeruda.

Rinnaga toitmine

Uuringud on näidanud, et imetavatel naistel, keda vaktsineeritakse nõrgestatud punetiste elusvaktsiiniga, võib viirus erituda rinnapiima ja jõuda rinnapiima kaudu lapseni. Imikutest, kellel diagnoositi seroloogiliselt punetiste nakkust, ei esinenud ühelgi sümptomaatilist haigust. Puuduvad andmed tuulerõugete vaktsiini viiruse eritumise kohta rinnapiima. Ei ole teada, kas leetrite või mumpsi vaktsiini viirus eritub inimese rinnapiima. Seetõttu peab olema ettevaatlik, kaaludes ProQuad’i manustamist imetavatele naistele.

Fertiilsus

Reproduktiivsusuuringuid loomadel ei ole ProQuad’iga läbi viidud. ProQuad’i mõju fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. ProQuad ei oma või omab ebaolulist toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusandmete kokkuvõte

Viies kliinilises uuringus manustati ProQuad’i (ilma teiste vaktsiinideta) 6038 lapsele vanuses 12...23 elukuud. Nende uuringute käigus manustati lastele käesolevat ja külmkapis stabiilsena püsivat ravimisegu või varasemat ProQuad’i ravimisegu. Nende uuringute raames jälgiti lapsi kuus nädalat pärast vaktsineerimist. Pärast ühekordse annuse manustamist olid mõlemad ravimisegud ravimiohutuse seisukohalt sarnased. Ainsad vaktsiiniga seotud süsteemsed kõrvaltoimed, mida kirjeldati oluliselt suurema esinemissagedusega varasemat ProQuad’i ravimisegu saanud isikutel võrreldes isikutega, kes said leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini (tootja Merck & Co., Inc. ja Varicella Vaccine live (Oka/Merck)), olid palavik (≥ 38,9 °C oraalne ekvivalent või palavikulisus) ja leetritetaoline lööve. Nii palavik kui ka leetritetaoline lööve tekkisid 5...12 päeva pärast

vaktsineerimist, olid lühikese kestusega ning ei nõudnud pikaajalist kosumist. Statistiliselt väiksema sagedusega kirjeldati ProQuad’i saanud isikutel valu/hellust/valulikkust süstekohas.

Ainus vaktsiiniga seotud süstekoha kõrvaltoime, mis oli sagedasem ProQuad’i saanutel kui neil, kes said tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ja Merck & Co., Inc. poolt toodetavat leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini, oli lööve süstekohal.

Peale ProQuad’i eraldi manustamist seitsmes kliinilises uuringus, oli teatatud palavikujuhtude arv vahemikus 10,1% kuni 39,4%. Võrdluseks, kui ProQuad’i anti samaaegselt Prevanar’ i ja/või hepatiit A vaktsiiniga kolmes kliinilises uuringus, oli teatatud palavikujuhtude arv vahemikus 15,2% kuni 27,2%. ProQuad’i üldine ohutusprofiil oli nii samaaegselt kui ka eraldi manustatuna sarnane.

Lapsed, kes said ProQuad’i teise annuse

Kaheksas kliinilises uuringus oli üldine kõrvaltoimete esinemissagedus pärast ProQuad’i teise annuse manustamist üldiselt sarnane või väiksem kui esimese annuse manustamise järgselt. Nendest uuringutest kolmes olid süstekoha erüteemi ja turse esinemissagedused pärast teist annust statistiliselt oluliselt suuremad, kui pärast esimest annust; siiski olid ülejäänud viies uuringus nende kõrvaltoimete esinemissagedused peale esimest ja teist annust sarnased. Palaviku esinemissagedus oli kõigis kaheksas uuringus pärast teist annust väiksem kui pärast esimest annust.

Lapsed, kes said ProQuad’i 4...6 aasta vanuses pärast esmast immuniseerimist tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ja Merck & Co., Inc. poolt toodetava leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiiniga

ProQuad’i saanud uuringugrupis täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus ja olemus olid üldiselt sarnased nendega, mida täheldati tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ja Merck & Co., Inc. poolt toodetavat leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini saanud gruppides (uuringu kirjeldust vt lõigust 5.1).

Vanematel kui 2-aastastel isikutel, kes ei olnud varem saanud leetrite, mumpsi, punetiste ja tuulerõugete vaktsiini ei ole tehtud spetsiifilisi uuringuid.

ProQuad’i kasutamisel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid süstekoha reaktsioonid, sh valu/hellus/valulikkus, punetus, turse või verevalumi teke; palavik (38,9°C või kõrgem); ärrituvus; lööve (sh leetritele sarnanev lööve, tuulerõugetele sarnanev lööve ja süstekoha lööve); ülemiste hingamisteede infektsioon; oksendamine ja kõhulahtisus.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabeli kujul

Alljärgnevaid kõrvaltoimeid, mis olid uurija hinnangul vaktsiiniga seotud, kirjeldati pärast ProQuad’i ühekordse annuse manustamist. Mitmed kõrvalnähud olid kliinilistes uuringutes häirivad ja need on tähistatud sümboliga (‡).Lisaks on ära toodud pärast ProQuad’i müügiloa saamist kirjeldatud teised kõrvaltoimed, samuti on Merck & Co., Inc. poolt toodetava leetrite, mumpsi ja punetiste vastase vaktsiini, Merck & Co., Inc. poolt toodetavate leetrite, mumpsi ja punetiste ühevalentsete vaktsiinide ja tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) kliinilistes uuringutes ja/või müügiloa saamise järgsel kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed. Need kõrvaltoimed on loetletud allpool arvestamata ilma põhjuslikku seost või esinemissageduset (sagedus ei ole teada).

[Väga sage ( ≥ 1/10); sage ( ≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt ( ≥ 1/1000, < 1/100); harv ( ≥ 1/10000, < 1/1000), sealhulgas üksikjuhud); teadmata (ei ole võimalik olemasolevate andmete põhjal hinnata)].

Kõrvaltoimed

Esinemissagedus

Infektsioonid ja infestatsioonid

Ülemiste hingamisteede infektsioon

Sage

Kõrvainfektsioonid, gastroenteriit, ninaneelupõletik, keskkõrvapõletik, farüngiit, roseool, viirusinfektsioon, viiruslik lööve

Aeg-ajalt

Kõrvaltoimed

Esinemissagedus

Bronhioliit, kandidoosne mähkmelööve, kandidoos, tselluliit, infektsioosne krupp, viiruslik gastroenteriit, Coxsackie viirusinfektsioon, gripp, pseudokrupp, hingamisteede infektsioon, nahainfektsioon, tonsilliit, tuulerõuged‡, viiruslik konjunktiviit

Harv

Aseptiline meningiit*,

atüüpilised leetrid, epididümiit, vöötohatis*, infektsioon, gripp, leetrid, munandipõletik, parotiit.

Teadmata

Vere ja lümfisüsteemi häired

Leukotsütoos, lümfadenopaatia

Harv

Lümfadeniit, regionaalne lümfadenopaatia, trombotsütopeenia

Teadmata

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus

Harv

Anafülaktoidne reaktsioon, anafülaksia ja seotud ilmingud, nagu nt angioneurootiline turse, näo turse ja perifeersed tursed, anafülaksia isikutel, kelle anamneesis on allergia või ei ole

Teadmata

Ainevahetus- ja toitumishäired

Isutus, söögiisu vähenemine

Aeg-ajalt

Dehüdratsioon

Harv

Psühhiaatrilised häired

Ärrituvus

Sage

Nutt, unetus, unehäired

Aeg-ajalt

Agitatsioon, apaatia, klammerdumine, emotsionaalsed muutused, närvilisus, rahutus

Harv

Närvisüsteemi häired

Palavikuvapluskrambid*, somnolentsus

Aeg-ajalt

Ataksia, krambid, peavalu, kiledahäälne nutt, hüperkineesia, hüpersomnia, letargia, treemor

Harv

Afebriilsed krambid või krambihood, Belli halvatus, tserebrovaskulaarne juhtum, pearinglus, ebanormaalsed unenäod, entsefaliit*, entsefalopaatia*, Guillaini-Barré sündroom, leetriviirusentsefaliit (vt lõik 4.3), silmalihaste halvatus, väärtundlikkus, polüneuriit, polüneuropaatia, subakuutne skleroseeruv panentsefaliit*, minestus, transversaalmüeliit, treemor

Teadmata

Silma kahjustused

Konjunktiviit, eritus silmadest, silmalaugude põletik, silmade ärritus, silmade turse, silmaliigveresus, pisaravool, nägemisväsimus

Harv

Silmalaugude turse, ärritusnähud, nägemisnärvi põletik, retiniit, retrobulbaarneuriit

Teadmata

Kõrva ja labürindi kahjustused

Kõrvavalu

Harv

Sensorineuraalne kurtus

Teadmata

Vaskulaarsed häired

Näoõhetus, kahvatus

Harv

Ekstravasatsioon

Teadmata

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Köha, ninakinnisus, respiratoorne kongestioon, rinorröa

Aeg-ajalt

Astma, kopsupais, nina kõrvalkoobaste häire, aevastamine, vilisev hingamine

Harv

Bronhospasm, bronhiit, ninaverejooks, pneumoniit (vt lõik 4.3), pneumoonia, kopsupais, riniit, ninakõrvalurkepõletik, kurgupõletik

Teadmata

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus, oksendamine

Sage

Valu ülakõhus, ebaharilikud väljaheited, kõhukinnisus, kõhupuhitus, iiveldus, suurenenud süljeeritus, stomatiit, hammastumine

Harv

Kõrvaltoimed

Esinemissagedus

Kõhuvalu, pärasoole verejooks, suuõõnehaavand

Teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Leetritele sarnanev lööve‡, lööve, tuulerõugetele sarnanev lööve‡

Sage

Dermatiit (sh kontaktdermatiit, atoopiline dermatiit ja mähkmelööve), punane higivilliklööve, punetistele sarnanev lööve‡, nõgeslööve, viiruslik eksanteem, ekseem, erüteem

Aeg-ajalt

Akne, külma higiga kaetud nahk, eksfoliatiivne dermatiit, ravimilööve, eksanteem, livedo reticularis, papulaarne lööve, sügelus, naha värvuse muutus, nahakahjustus, vöötohatisele sarnanev lööve

Harv

Mitmekujuline erüteem, Henochi-Schönleini purpur, herpesviirusnakkus, mädavill-lööve, pannikuliit, purpur, naha induratsioon, Stevensi-Johnsoni sündroom, päikesepõletus

Teadmata

Lihas-skeleti, sidekoe ja luu kahjustused

Käevalu, skeletilihaste jäikus

Harv

Artriit ja/või liigesevalu (tavaliselt mööduv ja harva krooniline)*, lihas-skeletivalu, müalgia, puusa-, jala- või kaelavalu, paistetus

Teadmata

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Palavik‡, erüteem‡ või valu/hellus/valulikkus‡ süstekohas

Väga sage

Verevalum või turse‡ süstekohas, süstekoha lööve‡

Sage

Asteenia/väsimus, süstekohas esinev verejooks, kõvastumus või soojus süstekohal, klomp süstekohal, halb enesetunne

Aeg-ajalt

Gripitaoline haigus, süstekoha naha mahatulek, süstekoha naha värvuse muutus, süstekoha kihelus, süstekoha mittespetsiifiline lööve, reaktsioon või arm süstekohal, hüpertermia, valu/hellus/valulikkus

Harv

Süstekoha kaebused (lühiajaline põletus- ja/või torkimistunne, ekseem, turse/paistetus, nõgeslööbele sarnanev lööve, hematoom, induratsioon, tükk, villid, kubel ja punetus), põletik, huule anomaalia, papilliit, karedus/kuivus, kangus, trauma, tuulerõugetele sarnanev lööve, verejooks veenipunktsiooni kohast, soojatunne, soojatunne puudutamisel

Teadmata

Uuringud

Kaalulangus

Harv

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Kontusioon, mittemürgine hammustus/nõelamine

Harv

Sotsiaalsed tingimused

Häiritud igapäevane tegevus

Harv

* Vt lõik c

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Aseptiline meningiit

Aseptilise meningiidi juhtusid on kirjeldatud pärast leetrite, mumpsi ja punetiste vastast vaktsineerimist. Kuigi teiste mumpsivaktsiini tüvede ja aseptilise meningiidi vahel on esinenud põhjuslik seos, ei ole tõestatud seost Jeryl Lynn-i tüve ja aseptilise meningiidi vahel.

Febriilsed krambid

ProQuad’i saanud lastel on kirjeldatud febriilsete krampide teket. Kooskõlas kliiniliste uuringute andmetega palaviku ja leetrite taolise lööbe tekkimise aja kohta, näitas 12- kuni 60-kuuste laste müügiloa saamise järgne vaatlusuuring febriilsete krampide riski ligikaudu kahekordset suurenemist (0,7 juhtu 1000 lapse kohta vs 0,32 juhtu 1000 lapse kohta) 5- kuni 12-päevase perioodi jooksul pärast esimest ProQuad’i annust (N=31298) võrreldes Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini ning tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) (N=31298) samaaegse manustamisega. Need andmed näitavad, et ProQuad’iga vaktsineeritud lastel on 2600 lapse kohta üks febriilsete krampide juhtum lisaks võrreldes Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini ning tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) eraldi manustamisega. Need andmed

olid kinnitatud Ameerika Ühendriikide nakkushaiguste keskuse poolt sponsoreeritud müügiloa saamise järgse vaatlusuuringuga. 30-päevase perioodi jooksul pärast vaktsineerimist ei täheldatud suurenenud riski febriilsete krampide tekkeks (vt lõik 5.1).

Entsefaliit ja entsefalopaatia

Entsefaliiti ja entsefalopaatiat (välja arvatud subakuutset skleroseeruvat panentsefaliiti, SSPE) on teatatud ligikaudu ühel juhul iga kolme miljoni annuse Merck & Co., Inc. toodetud leetrite komponenti sisaldavate vaktsiinide kohta. Müügiloa saamise järgne järelevalve, mis hõlmab enam kui 428 miljonit ülemaailmselt manustatud annust (1978–2005), näitab, et tõsistest kõrvaltoimetest, nagu nt entsefaliit ja entsefalopaatia, teatatakse jätkuvalt harva. Ühelgi juhul ei ole lõplikult näidatud, et reaktsioonid tekkisid vaktsiini tõttu. Ent andmed viitavad võimalusele, et mõnesid neist juhtudest võisid põhjustada leetrite vastased vaktsiinid.

SSPE

Ei ole tõendeid, et leetrite vaktsiin põhjustab SSPEd. SSPEst on teatatud lastel, kes ei olnud põdenud looduslike leetrite infektsiooni, kuid said leetrite vaktsiini. Mõned neist juhtudest võisid olla tingitud diagnoosimata leetritest esimesel eluaastal või ka leetrite vastasest vaktsineerimisest. Ameerika Ühendriikide nakkushaiguste keskuse korraldatud retrospektiivse juhtkontrolluuringu tulemused näitavad, et leetrivaktsiini üldine toime on olnud kaitse tagamine SSPE eest, mis väldib leetritesse haigestumist koos sellega kaasneva SSPE tekkeriskiga.

Liigesevalu ja/või artriit

Liigesevalu ja/või artriit (tavaliselt mööduv ja harva krooniline) ja polüneuriit on looduslike punetiste nakkuse tunnused ning nende esinemissagedus ja tõsidus varieerub vanuse ja soo järgi, mis on suurim täiskasvanud naistel ja väikseim eelpuberteedieas lastel. Lastel esineb pärast vaktsineerimist reaktsioone liigestes aeg-ajalt (0...3 %) ja lühikest aega. Naistel on artriidi ja liigesevalu esinemissagedus üldiselt suurem kui lastel (12...20 %) ning reaktsioonid kipuvad olema enam väljendunud ja pikemaajalised. Sümptomid võivad püsida kuid või harvadel juhtudel aastaid. Noorukieas tüdrukute reaktsioonid on vahepealse esinemusega võrreldes laste ja täiskasvanud naistega. Isegi vanemad naised (35...45-aastased) taluvad neid reaktsioone üldiselt hästi ja need segavad harva igapäevast tegevust.

Krooniline artriit

Kroonilist artriiti on seostatud looduslike punetiste nakkusega ja see on olnud seotud püsiva viiruse ja/või kehakudedest isoleeritud viiruse antigeeniga. Vaid harva on vaktsineeritutel tekkinud kroonilised liigesesümptomid.

Vöötohatise juhud kliinilistes uuringutes

2108 terve uuritavaga (vanuses 12...23 kuud) kliinilises uuringus kirjeldati kahte vöötohatise juhtu isikutel, keda oli vaktsineeritud ProQuad’i ühe annusega ja jälgitud 1 aasta jooksul. Kumbki haigusjuht ei olnud märkimisväärne ja järelnähtudest ei teatatud.

Seireandmed tuulerõugete vastu vaktsineeritutel viitavad, et kuni 9 aastani ei suurene selles populatsioonis vöötohatise esinemissagedus. Kuid tuulerõugete vastu vaktsineerimise pikaajaline toime vöötohatise esinemissagedusele on praegu teadmata. Hetkel puuduvad pikaajalised andmed ProQuad’i kohta.

Ülekanne

Lähtudes tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) turustamisjärgsest jälgimisest pärinevate üksikjuhtumite aruannetest, on olemas võimalus, et ProQuad’i saanutelt võib tuulerõugete vaktsiini viirus harva üle kanduda kontaktisikutele, kellel tekib või ei teki tuulerõugetele sarnanev lööve (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirustevastased vaktsiinid, ATC-kood: J07BD54.

Efektiivsus

Ametlikke ProQuad’i efektiivsust hindavaid uuringuid ei ole läbi viidud. Kuid tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ja Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini efektiivsus on tõestatud arvukates uuringutes.

ProQuad’is sisalduvate leetrite, mumpsi ja punetiste komponentide efektiivsus on kindlaks tehtud kontrollitud topeltpimeuuringutes, kus kasutati Merck & Co., Inc. poolt toodetud ühevalentseid vaktsiine ja demonstreeriti väga efektiivset kaitsetoimet. Nendes uuringutes tagas leetrite, mumpsi ja punetiste vastase vaktsineerimise tulemusena tekkinud serokonversioon kaitse nimetatud haiguste vastu. ProQuad kutsub esile leetrite, mumpsi ja punetiste vastaste antikehade tekke sarnaselt pärast vaktsineerimist Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiiniga.

Ülemaailmselt on jaotatud üle 518 miljoni annuse Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini (aastatel 1978 - 2007). Kahest annusest koosneva vaktsinatsiooniskeemi laialdane kasutamine Ameerika Ühendriikides ning riikides nagu nt Soome ja Rootsi on viinud kõigi kolme sihitud haiguse esinemissageduse > 99 % vähenemiseni.

Kombineeritud kliinilistes uuringutes, kus tervetele lastele manustati tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ühekordne annus, oli vaktsiini kaitsetoime erineva raskusega tuulerõugete vastu 81...100 %. Suures kontrollitud uuringus oli vaktsiini hinnatav efektiivsus tuulerõugete kõigi vormide vastu 85% ning mõõdukalt raske ja raske haiguse vastu 97 %.

Tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ühte annust (n = 1114) ja kahte annust (n = 1102) võrdlevas uuringus oli 10 - aastasel vaatlusperioodil vaktsiini hinnatav efektiivsus erineva raskusega tuulerõugete vastu 94 % ühe annuse ja 98 % kahe annuse puhul (p < 0,001). 10-aastase vaatlusperioodi jooksul oli tuulerõugete kumulatiivne esinemissagedus 7,5 % pärast 1 annuse ja 2,2% pärast 2 annuse manustamist. Enamik tuulerõugete juhtusid, mida kirjeldati 1 või 2 vaktsiiniannuse manustamise järgselt, olid kerged.

Tuulerõugete viiruse vastaste antikehade tiiter ≥ 5 gpELISA ühikut/ml glükoproteiini ensüümses immunosorbenttestis (glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay, gpELISA; väga tundlik test, mis ei ole müügil) on kindlas korrelatsioonis pikaajalise kaitsega. Kliinilised uuringud on näidanud, et ProQuad’iga immuniseerimine viib tuulerõugete viiruse vastaste antikehade tiitrini ≥ 5 gpELISA ühikut/ml, mis on sarnane tuulerõugete elusvaktsiiniga (Oka/Merck) vaktsineerimise järgselt saavutatuga.

Immunogeensus

Immunogeensust uuriti lastel vanuses 12...23 kuud, kes ei olnud põdenud leetreid, mumpsi, punetisi või tuulerõugeid ning kes osalesid viies randomiseeritud kliinilises uuringus. On näidatud, et kuus nädalat pärast vaktsiini manustamist oli käesoleva külmkapis stabiilsena püsiva ravimisegu ja ProQuad’i varasema ravimisegu immunogeensus võrdne. ProQuad’i varasema ravimisegu ühekordse annuse immunogeensus oli võrreldav praegu mõnedes riikides tavaliselt vaktsineerimiseks kasutatavate ProQuad’i koostises olevate üksikute vaktsiinide (tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ja Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini) ühekordsete annuste immunogeensusega.

ProQuad’i saanud 6987 uuritava osalusega kliinilistes uuringutes demonstreeriti avastatavat immuunvastuse esinemist leetrite, mumpsi, punetiste ja tuulerõugete suhtes suurel osal uuritavatest.

Avastatavate leetrite, mumpsi (loodusliku ja vaktsiinitüvedest tekkinud) ja punetiste vastaste antikehade määramiseks kasutati piisavalt tundlikku ensüümset immunosorbenttesti (ELISA) ja tuulerõugete vastaste antikehade määramiseks gpELISA testi. Pärast ProQuad’i ühekordse annuse manustamist oli immuunvastuse sagedus 97,7 % leetrite, 96,3...98,8 % mumpsi ja 98,8 % punetiste suhtes. Kuigi serokonversiooni sagedus oli tuulerõugete puhul ühtlaselt kõrge (97,9...99,8 % kõigis uuringutes), ei ole tõestust leidnud serokonversiooni korrelatsioon kaitsetoimega. Immuunvastuse sagedus tuulerõugete suhtes oli 90,9 % (vahemik 80,8...94,5%), mis põhineb vaktsineerimise järgsel antikehade tiitril ≥ 5 gpELISA ühikut/ml (mis on kindlas korrelatsioonis pikaajalise kaitsega). Need tulemused olid sarnased immuunvastuse esinemissagedustega, mida täheldati pärast tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ja Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini ühekordse annuse samaaegset manustamist erinevatesse süstekohtadesse.

Lapsed, kes said ProQuad’i teise annuse

Kahes kliinilises uuringus said 1035 uuritavat ProQuad’i teise annuse umbes 3 kuud pärast esimest annust. Immuunvastuse sagedus oli 99,4 % leetrite, 99,9% mumpsi, 98,3 % punetiste ja 99,4% tuulerõugete (≥ 5 gpELISA ühikut/ml) suhtes. ProQuad’i teise annuse manustamise järgselt suurenesid geomeetrilised keskmised tiitrid ligikaudu kaks korda leetrite, mumpsi ja punetiste ning ligikaudu 41 korda tuulerõugete suhtes (ohutusandmeid vt lõigust 4.8).

Lapsed, kes said ProQuad’i 4...6 aasta vanuses pärast esmast vaktsineerimist tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ja Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiiniga

ProQuad’i immunogeensust ja ohutust hinnati kliinilises uuringus, kus osales 799 uuritavat vanuses 4...6 eluaastat, kes said tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ja Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini vähemalt 1 kuu enne uuringuga liitumist. Pärast ProQuad’i annuse manustamist olid geomeetrilised keskmised tiitrid leetrite, mumpsi, punetiste ja tuulerõugete suhtes sarnased pärast tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ja Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini teise annuse manustamist, kui neid vaktsiine manustati samaaegselt erinevatesse süstekohtadesse. Lisaks olid geomeetrilised keskmised tiitrid leetrite, mumpsi ja punetiste suhtes sarnased pärast Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini teise annuse manustamist samaaegselt platseeboga (ohutusandmeid vt lõigust 4.8).

Immuunvastuse püsimine

Antikehade püsimist 1 aasta pärast vaktsineerimist hinnati 2108 uuritavaga alagrupis, kes osalesid ühes kliinilises uuringus. ProQuad’i ühekordse annuse saanud isikutel oli antikehade püsimise sagedus 1 aasta pärast vaktsineerimist 98,9 % (1722/1741) leetrite, 96,7 % (1676/1733) mumpsi, 99,6 % (1796/1804) punetiste ja 97,5 % (1512/1550) tuulerõugete (≥ 5 gpELISA ühikut/ml) puhul.

Kogemus Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiiniga näitab, et leetrite, mumpsi ja punetiste viiruse vastased antikehad on enamikel isikutel määratavad veel 11...13 aastat pärast esmast vaktsineerimist. Kliinilistes uuringutes, kus osalenud terved vabatahtlikud said tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck) ühe annuse, olid enamikel isikutel tuulerõugete vastased antikehad määratavad kuni 10 aastat pärast vaktsineerimist.

Turustamisjärgne ohutuse jälgimise uuring

Ohutust hinnati jälgimisuuringus, mis kaasas 69237 last, keda oli ProQuad’iga vaktsineeritud 12-kuu kuni 12-aasta vanuses ja 69237 last ajaloolises võrdlusgrupis, kellele manustati samaaegselt Merck & Co., Inc. poolt toodetud leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini ning tuulerõugete elusvaktsiini (Oka/Merck). Lisaks febriilsete krampide esinemissageduse hindamisele 30-päevase perioodi jooksul pärast esimest annust (vt lõik 4.8), hindas uuring ka ProQuad’i üldist ohutust 30-päevase perioodi jooksul pärast pärast esimest või teist annust. Peale febriilsete krampide esinemissageduse suurenemise pärast esimest annust, ei täheldatud pärast esimest või teist annust mingeid teisi ohutusprobleeme.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vaktsiinide puhul ei ole farmakokineetiliste omaduste hindamine vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Traditsioonilisi mittekliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud, kuid kliinilise ohutuse suhtes ei peetud oluliseks muid mittekliinilisi andmeid peale nende, mis sisalduvad ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Sahharoos

Hüdrolüüsitud želatiin

Naatriumkloriid

Sorbitool

Naatriumglutamaat

Naatriumfosfaat

Naatriumvesinikkarbonaat

Kaaliumfosfaat

Kaaliumkloriid

Hanksi sooladega sööde 199

Miinimumpõhisööde (minimum essential medium, MEM) „Kotkas“

Neomütsiin

Fenoolpunane

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Karbamiid

Lahusti

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda vaktsiini teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Pärast lahustamist tuleb vaktsiin kohe ära kasutada. Kuid on näidatud, et lahustatud vaktsiin on temperatuuril 20 °C...25 °C stabiilne 30 minutit.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber (butüülkummist) korgiga viaalis (klaas) ja lahusti (klorobutüülkummist) korgiga viaalis (klaas), 1 või 10 tk pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vaktsiini lahustamiseks tohib kasutada ainult kaasasolevat lahustit, sest see ei sisalda säilitusaineid ega muid viirusevastaseid aineid, mis võivad vaktsiini inaktiveerida. Lahustatud ProQuad on selge kahvatu kollane kuni heleroosa vedelik.

Tähtis on iga vaktsineeritava puhul kasutada eraldi steriilset süstalt ja nõela selleks, et vältida haigustekitajate ülekannet ühelt inimeselt teisele.

ProQuad’i ei tohi süstlas segada teiste vaktsiinidega.

Lahustamise juhised

Tõmba kogu lahusti süstlasse. Süsti kogu süstla sisu pulbrit sisaldavasse viaali. Pulbri täielikuks lahustumiseks loksuta ettevaatlikult. Tõmba viaalist kogu lahustatud vaktsiin samasse süstlasse ja süsti kogu süstla sisu.

Et viia miinimumini efektiivsuse kadu, on soovitatav vaktsiini manustada kohe pärast lahustamist. Kui lahustatud vaktsiini ei kasutata 30 minuti jooksul, siis tuleb see minema visata.

Kui lahustatud vaktsiinis leidub võõrosakesi või kui vaktsiini väljanägemine erineb eespool kirjeldatust, ei tohi seda kasutada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SANOFI PASTEUR MSD SNC

8 rue Jonas Salk

F-69007 Lyon

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/05/323/001

EU/1/05/323/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 06/04/2006

Müügiloa uuendamise kuupäev: 17/03/2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel