Myocet

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

 

Myocet, 50 mg, pulber ja lisandsegud liposoomse infusioonidispersiooni kontsentraadi valmistamiseks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Liposoomkattega doksorubitsiini tsitraatkompleks, mis vastab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidile (HCl).

Abiaine(d): manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaat sisaldab 50 mg doksorubitsiin-HCl-i annuses ligikaudu 108 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber ja lisandsegud liposoomse infusioonidispersiooni kontsentraadi valmistamiseks

Myocet’i turustatakse kolmest viaalist koosneva komplektina:

Myocet’i doksorubitsiin-HCl on punane lüofiliseeritud pulber.

Myocet’i liposoomid moodustavad läbipaistmatu homogeense dispersiooni värvusega valgest kuni beežikasvalgeni.

Myocet’i puhverlahus on selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

 

4.1 Näidustused

Myocet on koos tsüklofosfamiidiga näidustatud metastaatilise rinnavähi esmaseks raviks täiskasvanud naispatsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Myoceti tuleks kasutada ainult tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud raviasutustes ja ainult kemoteraapia kogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Myoceti manustamisel koos tsüklofosfamiidiga (600 mg/m²) on Myoceti soovituslik algne annus 60...75 mg/m² iga kolme nädala tagant.

Eakad patsiendid

Myoceti ohutust ja efektiivsust on uuritud 61-l metastaatilise rinnavähiga patsiendil vanuses 65 eluaastat ja vanematel. Andmed randomiseeritud kontrollitud kliinilistest uuringutest näitavad, et Myoceti efektiivsus ja ohutus südamele on selles populatsioonis võrreldavad alla 65-aastastel patsientidel täheldatuga.

Kahjustunud maksafunktsiooniga patsiendid

Kuna doksorubitsiini metabolism ja väljutamine toimuvad peamiselt maksa ja sapiteede vahendusel, tuleb maksa ja sapiteede talitlust kontrollida nii enne kui ka pärast ravi Myocetiga.

Tuginedes piiratud andmetele maksa metastaasidega patsientide kohta, on soovitatav Myoceti algset annust vähendada järgmise tabeli järgi:

Maksafunktsiooni testid	Annus
Bilirubiin < normi ülemine piir ja AST normaalne	Standardne annus 60–75 mg/m2
Bilirubiin < normi ülemine piir ja AST kõrgenenud	Kaaluda annuse 25%-list vähendamist
Bilirubiin > normi ülemine piir, kuid < 50 ųmol/l	Annuse 50%-line vähendamine
Bilirubiin > 50 ųmol/l	Annuse 75%-line vähendamine

EPAR CHMP Lantus, INN-insulin glargine 14.00 Normal 0 false false false RU X-NONE X-NONE

Myoceti kasutamist patsientidel, kellel bilirubiin > 50 ųmol/l, tuleb võimaluse korral vältida, sest soovitus põhineb peamiselt ekstrapolatsioonidel.

Annuste vähendamise kohta muu mürgisuse ilmnemisel vt lõik 4.4.

Kahjustunud neerufunktsiooniga patsiendid

Doksorubitsiin metaboliseerub peamiselt maksas ja väljutatakse sapiga. Seetõttu ei ole annuste muutmine neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vajalik.

Lapsed

Myoceti ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 17 aastat pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Myocet tuleb enne manustamist lahustada ja seejärel veel täiendavalt lahjendada (vt lõik 6.6). Doksorubitsiin-HCl-i vajalik lõppkontsentratsioon on vahemikus 0,4 mg/ml kuni 1,2 mg/ml. Myoceti manustatakse intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul.

Myoceti ei tohi manustada intramuskulaarselt, subkutaanselt ega boolussüstina.

4.3 Vastunäidustused

 

Ülitundlikkus toimeaine, lisandsegude või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

 

Müelosupressioon

Ravi Myocetiga põhjustab müelosupressiooni. Myoceti ei tohiks manustada patsientidele neutrofiilide absoluutse hulgaga (ANC) alla 1500 raku/μl või trombotsüütide hulgaga alla 100000/μl enne järgmist tsüklit. Ravi ajal Myocetiga tuleb hoolikalt jälgida hematoloogilisi näitajaid (sh valgete vereliblede ja trombotsüütide hulka ning hemoglobiini).

Metaanalüüs näitas statistiliselt oluliselt harvemat 4. astme neutropeenia esinemissagedust (RR = 0,82, p = 0,005) Myocetiga ravitud patsientidel võrreldes konventsionaalse doksorubitsiiniga ravitud patsientidega. Aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenilise palaviku esinemissageduses statistiliselt olulisi erinevusi ei tuvastatud.

Hematoloogilise või muu mürgisuse ilmnemisel võib olla vajadus annuseid vähendada või edasi lükata. Ravi ajal on soovitatavad järgmised annuste muudatused, ning muuta tuleb paralleelselt nii Myoceti kui ka tsüklofosfamiidi annuseid. Annuse vähendamisele järgneva annustamise üle peab otsustama patsiendi raviarst. Hematoloogiline mürgisus
Aste	Madalaim ANC (rakku/μl)	Madalaim trombotsüütide hulk (rakku/μl)	Muudatus
1	1500...1900	75000...150000	Muudatusi ei tehta
2	1000...alla 1500	50000...alla 75000	Muudatusi ei tehta

 

EPAR CHMP Lantus, INN-insulin glargine 14.00 Normal 0 false false false RU X-NONE X-NONE

Hematoloogiline mürgisus Aste Madalaim ANC (rakku/μl) Madalaim trombotsüütide hulk (rakku/μl) Muudatus 3	500...999	25000...alla 50000	Oodatakse, kuni ANC on 1500 või üle selle ja/või trombotsüütide hulk on 100000 või üle selle ja annustatakse seejärel 25% vähendatud annusetasemel
4	Alla 500	Alla 25000	Oodatakse, kuni ANC on 1500 või üle selle ja/või trombotsüütide hulk on 100000 või üle selle ja annustatakse seejärel 50% vähendatud annusetasemel

 

EPAR CHMP Lantus, INN-insulin glargine 14.00 Normal 0 false false false RU X-NONE X-NONE

Kui ravi tuleb müelotoksilisuse tõttu edasi lükata rohkem kui 35 päeva, arvestatuna eelmise tsükli esimesest annusest, tuleb kaaluda ravi katkestamist. Mukosiit
Aste	Sümptomid	Muudatus
1	Valutud haavandid, punetus või kerge valulikkus	Muudatusi ei tehta
2	Valuline punetus, turse või haavandid, patsient saab siiski süüa.	Oodatakse üks nädal, kui sümptomid paranevad, jätkatakse annustamist 100% annusemääral
3	Valuline punetus, turse või haavandid, patsient ei saa süüa.	Oodatakse üks nädal, kui sümptomid paranevad, jätkatakse annustamist 25% vähendatud annusemääral
4	Patsient vajab parenteraalset või enteraalset toetavat ravi	Oodatakse üks nädal, kui sümptomid paranevad, jätkatakse annustamist 50% vähendatud annusemääral

 

EPAR CHMP Lantus, INN-insulin glargine 14.00 Normal 0 false false false RU X-NONE X-NONE

Myoceti annuste vähendamise kohta maksafunktsiooni halvenemise tõttu vt lõik 4.2.

Kardiotoksilisus

Doksorubitsiin ja muud antratsükliinid võivad avaldada kardiotoksilist mõju. Toksilisuse ilmnemise oht kasvab ravimite kumuleeruvate annuste kasvuga ja on kõrgem varasema kardiomüopaatia või mediastiinumi kiiritusravivõi olemasoleva südamehaiguse puhul.

Kardiotoksilisuse analüüsid kliinilistel uuringutel on näidanud südamega seotud nähtude esinemise statistiliselt olulist vähenemist Myocetiga ravitud patsientidel, võrreldes samasuguse annuse (mg-des) hariliku doksorubitsiiniga ravitud patsientidega. Metaanalüüs näitas nii kliinilise südamepuudulikkuse (RR = 0,20, p = 0,02) kui ka kliinilise ja subkliinilise südamepuudulikkuse kombinatsiooni (RR = 0,38, p < 0,0001) statistiliselt oluliselt harvemat esinemist Myocetiga ravitud patsientidel võrreldes konventsionaalse doksorubitsiiniga ravitud patsientidega. Ka eelnevalt doksorubitsiiniga adjuvantravi saanud patsientidel tehtud retrospektiivne analüüs näitas kardiotoksilisuse vähenemist (logaritmiline astak P = 0,001, riskide suhe = 5,42).

Ühes III faasi uuringus koos tsüklofosfamiidiga (CPA), kus võrreldi Myocet (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²) ja doksorubitsiin (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²), ilmnes vastavalt 6%-l ja 21%-l patsientidest oluline vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) langus. III faasi uuringus, kus võrreldi Myoceti (75 mg/m²) ja doksorubitsiini (75 mg/m²) monoteraapiaid, ilmnes oluline LVEF langus vastavalt 12%-l ja 27%-l patsientidest. Südame paispuudulikkus osas, mida hinnati väiksema täpsusega, olid vastavad arvud Myocet + CPA puhul 0% (doksorubitsiin + CPA puhul 3%) ja Myoceti puhul 2% (doksorubitsiini puhul 8%). Myoceti mediaalne eluaegne kumulatiivne annus südamega seotud nähu ilmnemiseni oli koos CPA-ga manustamisel >1260 mg/m², võrreldes 480 mg/m²-ga doksorubitsiin + CPA puhul.

Myocetiga ravi kohta patsientidel, kellel on olnud varasem kardiovaskulaarne haigus, näiteks müokardi infarkt viimase 6 kuu jooksul enne ravi, puuduvad kogemused. Seega tuleb südamehäiretega patsientide puhul olla ettevaatlik. Samaaegselt Myoceti ja trastuzumabiga ravitavate patsientide südame funktsiooni tuleb nõuetekohaselt jälgida, nagu allpool kirjeldatud.

Myoceti koguannus peaks arvestama ka mis tahes varasemat või samaaegset ravi muude kardiotoksiliste ühendite, sh antratsükliinide ja antrakinoonidega.

Enne Myocetiga ravi alustamist on soovitatav regulaarselt mõõta vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) kas tasakaalulise radionukliidarteriograafia (MUGA) või ehhokardiograafia abil. Neid meetodeid tuleb regulaarselt rakendada ka Myocet-ravi käigus. Vasaku vatsakese funktsiooni hindamist enne iga täiendavat Myoceti manustamist loetakse kohustuslikuks alates eluaegse kumulatiivse antratsükliiniannuse jõudmisest patsiendil üle 550 mg/m² või kardiomüopaatia kahtluse puhul. LVEF langemisel oluliselt alla basaalväärtuse, näiteks >20 punkti võrra lõpliku väärtuseni >50% või >10 punkti võrra lõpliku väärtuseni <50% tuleb hoolikalt mõelda ravi jätkamisest saadava kasu ja pöördumatute südamekahjustuste tekke ohu suhet. Mõelda tuleb ammendavaima antratsükliinist tingitud müokardikahjustuste kontrollmeetodi, endomüokardiaalse biopsia kasutamist.

Kõigil Myoceti saavatel patsientidel tuleb regulaarselt teha ka EKG uuringuid. Mööduvaid muutusi EKG-s, nagu T-saki lamenemist, ST-segmendi depressiooni ja healoomulisi arütmiaid ei loeta Myocetiga ravi kohustusliku katkestamise näidustusteks. QRS-kompleksi voltaaži langust loetakse siiski rohkem südamele avalduva toksilisuse nähuks.

Kardiomüopaatiast tingitud kongestiivne südamepuudulikkus võib aset leida ootamatult, ja ka pärast ravi lõppu.

Seedetrakti häired

Metaanalüüs näitas ≥ 3. astme iivelduse/oksendamise (RR = 0,65, p = 0,04) ja ≥ 3. astme kõhulahtisuse (RR = 0,33, p = 0,03) statistiliselt oluliselt väiksemat esinemissagedust Myocetiga ravitud patsientidel võrreldes konventsionaalse doksorubitsiiniga ravitud patsientidega.

Süstekoha reaktsioonid

Myoceti tuleb lugeda ärritavaks ja rakendada ettevaatusabinõusid ekstravasatsiooni vältimiseks. Ekstravasatsiooni ilmnemisel tuleb infusioon kohe peatada. Ekstravasatsioonipiirkonnale võib ligikaudu 30 minutiks panna jääd. Seejärel tuleb jätkata Myoceti infusiooni mõne muu veeni kaudu. Myoceti võib manustada nii keskse kui ka perifeerse veeni kaudu. Kliinilises programmis esines Myoceti juhuslikku ekstravasatsiooni üheksal korral, ühelgi juhul ei kaasnenud sellega tõsist nahakahjustust, haavandumist ega nekroosi.

Infusiooniga kaasnevad reaktsioonid

Kiire infusiooni puhul on kirjeldatud ägedaid liposoomsete infusioonidega seotud reaktsioone. Kirjeldatud sümptomiteks olid muuhulgas õhetus, hingeldus, palavik, näoturse, peavalu, seljavalu, külmatunne, survetunne rinnus ja kurgus ning madal vererõhk. Neid ägedaid nähte on võimalik vältida kasutades 1 tunni pikkust infusiooniaega.

Muu

Myoceti muude ravimitega koosmanustamisel vajalikke ettevaatusabinõusid vt lõik 4.5.

Sarnaselt teiste antratsükliinide ja doksorubitsiini toodetega võivad varem kiiritatud kudedes tekkida kiiritusreaktsioonid.

Myoceti efektiivsust ja ohutust rinnavähi adjuvantravis ei ole kindlaks tehtud. Myoceti ja hariliku doksorubitsiini erineva kudedes jaotumise tähtsust pikaajalise kasvajavastase toime efektiivsusele ei ole uuritud.

 

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

 

Spetsiifilisi sobivusuuringuid ravimpreparaatidega ei ole Myocetiga läbi viidud. Tõenäoliselt omab Myocet koostoimet ravimitega, mis omavad koostoimet hariliku doksorubitsiiniga. Doksorubitsiini ja selle metaboliidi doksorubitsinooli plasmakontsentratsioonid võivad suureneda, kui doksorubitsiini manustatakse koos tsüklosporiini, verapamiili, paklitakseeli või muude P-glükoproteiini (P-Gp) inhibiitoritega. Koostoimeid on kirjeldatud ka streptosotsiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja varfariini puhul. Myoceti mõju muude ainete toimele on samuti vähe uuritud. Siiski võib doksorubitsiin tugevdada muude tsütostaatiliste ainete mürgisust. Samaaegne ravi teiste kardiotoksiliseks peetavate ainete või kardioloogiliselt aktiivsete ainetega (näiteks kaltsiumi antagonistidega) võib suurendada kardiotoksilisuse ohtu. Samaaegne ravi teiste liposoomsete või lipiidkompleksis ainete või intravenoossete rasvaemulsioonidega võib muuta Myoceti farmakokineetilist profiili.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

 

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised peavad ravi ajal Myocetiga ja kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Doksorubitsiini teadaolevate tsütotoksiliste, mutageensete ja embrüotoksiliste omaduste tõttu ei tohi Myoceti kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Myocetiga ravitavad naised peaksid loobuma rinnaga toitmisest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

 

Myocetil on kirjeldatud pearinglust tekitavat mõju. Patsiendid, kellel see mõju ilmneb, peaksid loobuma autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

 

Kliiniliste uuringute ajal olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed iiveldus/oksendamine (73%), leukopeenia (70%), alopeetsia (66%), neutropeenia (46%), asteenia/väsimus (46%), stomatiit/mukosiit (42%), trombotsütopeenia (31%) ja aneemia (30%).

Kliinilistes uuringutes ja turustusjärgse kasutuse käigus on Myoceti kasutamisel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA eelistatud organsüsteemi klasside ja sageduse kaupa (esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage ≥1/10, sage ≥1/100 kuni <1/10, aeg-ajalt ≥1/1000 kuni <1/100, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

 

EPAR CHMP Lantus, INN-insulin glargine 14.00 Normal 0 false false false RU X-NONE X-NONE

Kõik raskusastmed			Raskusaste ≥3
Infektsioonid ja infestatsioonid
Neutropeeniline palavik		Väga sage			Väga sage
Infektsioonid		Väga sage			Sage
Vöötohatis		Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Sepsis		Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Süstekoha infektsioon		Aeg-ajalt			Teadmata
Vere ja lümfisüsteemi häired
Neutropeenia		Väga sage			Väga sage
Trombotsütopeenia		Väga sage			Väga sage
Aneemia		Väga sage			Väga sage
Leukopeenia		Väga sage			Väga sage
Kõik raskusastmed Raskusaste ≥3 Lümfopeenia		Sage			Sage
Pantsütopeenia		Sage			Aeg-ajalt
Neutropeeniline sepsis		Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Purpura		Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Ainevahetus- ja toitumishäired
Isutus	Väga sage			Väga sage
Dehüdratsioon	Sage			Väga sage
Hüpokaleemia	Sage			Aeg-ajalt
Hüperglükeemia	Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Psühhiaatrilised häired
Agitatsioon	Aeg-ajalt			Teadmata
Närvisüsteemi häired
Unetus	Sage			Aeg-ajalt
Ebanormaalne kõnnak	Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Düsfoonia	Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Somnolentsus	Aeg-ajalt			Teadmata
Südame häired
Arütmia	Sage			Aeg-ajalt
Kardiomüopaatia	Sage			Sage
Kongestiivne südamepuudulikkus	Sage			Sage
Perikardiefusioon	Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Vaskulaarsed häired
Kuumad hood	Sage			Aeg-ajalt
Hüpotensioon	Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Rindkerevalu	Sage			Aeg-ajalt
Düspnoe	Sage			Aeg-ajalt
Ninaverejooks	Sage			Aeg-ajalt
Veriköha	Aeg-ajalt			Teadmata
Farüngiit	Aeg-ajalt			Teadmata
Pleuraefusioon	Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Pneumoniit	Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Seedetrakti häired
Iiveldus/oksendamine	Väga sage			Väga sage
Stomatiit/mukosiit	Väga sage			Sage
Kõhulahtisus	Väga sage			Sage
Kõhukinnisus	Sage			Aeg-ajalt
Ösofagiit	Sage			Aeg-ajalt
Maohaavand	Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Maksa ja sapiteede häired
Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine	Sage			Aeg-ajalt
Aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine	Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Ikterus	Aeg-ajalt			Aeg-ajalt
Seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine	Aeg-ajalt			Teadmata

Kõik raskusastmed Raskusaste ≥3 Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Alopeetsia	Väga sage	Sage
Lööve	Sage	Teadmata
Küünte kahjustused	Sage	Aeg-ajalt
Kihelus	Aeg-ajalt	Aeg-ajalt
Follikuliit	Aeg-ajalt	Aeg-ajalt
Nahakuivus	Aeg-ajalt	Teadmata
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Seljavalu	Sage	Aeg-ajalt
Müalgia	Sage	Aeg-ajalt
Lihasnõrkus	Aeg-ajalt	Aeg-ajalt
Neerude ja kuseteede häired
Hemorraagiline tsüstiit	Aeg-ajalt	Aeg-ajalt
Oliguuria	Aeg-ajalt	Aeg-ajalt
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Asteenia/väsimus	Väga sage	Sage
Palavik	Väga sage	Sage
Valu	Väga sage	Sage
Külmavärinad	Väga sage	Aeg-ajalt
Peapööritus	Sage	Aeg-ajalt
Peavalu	Sage	Aeg-ajalt
Kaalulangus	Sage	Aeg-ajalt
Süstekoha reaktsioonid	Aeg-ajalt	Aeg-ajalt
Halb enesetunne	Aeg-ajalt	Teadmata

 

4.9 Üleannustamine

Myoceti äge üleannustamine raskendab mürgiseid kõrvaltoimeid. Ägeda üleannustamise ravi peaks keskenduma eeldatava mürgistuse toetavale ravile, rakendada võib hospitaliseerimist, antibiootikumide, trombotsüütide ja granulotsüütide ülekannet ja limaskestapõletiku sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1 Farmakodünaamilised omadused

 

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, antratsükliinid ja nendesarnased ained, ATC-kood: L01DB01

Myoceti toimeaine on doksorubitsiin-HCl. Doksorubitsiini kasvajavastane ja toksiline mõju võib avalduda mitme mehhanismi kaudu, sh topoisomeraas II inhibeerimine, interkaleerumine DNA ja RNA polümeraasidega, vabade radikaalide teke ja membraaniga seondumine. Võrreldes hariliku doksorubitsiiniga ei osutunud liposoomkattega doksorubitsiin doksorubitsiini-resistentsetes rakuliinides in vitro aktiivsemaks. Katseloomadel vähendas liposoomkate doksorubitsiini jaotumist südamesse ja seedetrakti limaskesta, võrreldes hariliku doksorubitsiiniga, vähendamata seejuures kasvajavastast efektiivsust katselistes kasvajates.

Võrreldi Myocet (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²) ja harilik doksorubitsiin + CPA (samad annused) ning Myocet (75 mg/m²) + CPA (600 mg/m²) ja epirubitsiin + CPA (samad annused). Kolmandas

uuringus võrreldi Myoceti (75 mg/m²) monoteraapiat hariliku doksorubitsiini monoteraapiaga (sama annuse juures). Tulemused (ravivastuse määr ja progressioonivaba elulemus) on esitatud tabelis 3.

Tabel 3

Kasvajavastase efektiivsuse kokkuvõte kombinatsioonravi ja monoteraapia uuringutest

Myocet/CPA (60/600 mg/m2) (n=142)		Dox 60/CPA (60/600 mg/m2) (n=155)		Myocet/CPA (75/600 mg/m2) (n=80)		Epi/CPA (75/600 mg/m2) (n=80)		Myocet (75 mg/m2) (n=108)		Dox (75 mg/m2) (n=116)
Kasvaja ravile allumise määr	43%		43%		46%		39%		26%		26%
Suhteline risk (95% usaldusvahemik)		1,01 (0,78-1,31)				1,19 (0,83-1,72)		1,00 (0,64-1,56)
Mediaalne PFS (kuud)a	5,1		5,5		7,7		5,6		2,9		3,2
Riskisuhe (95% usaldusvahemik)		1,03 (0,80-1,34)				1,52 (1,06-2,20)		0,87 (0,66-1,16)

 

Lühendid: PFS - progressioonivaba elulemus; Dox - doksorubitsiin; Epi - epirubitsiin; Suhteline risk - võrdlusaine suhtes; Riskisuhe - Myoceti suhtes

^a Sekundaarne lõpp-punkt

5.2 Farmakokineetilised omadused

 

Doksorubitsiini farmakokineetika Myoceti saavate patsientide plasmas on patsienditi väga varieeruv. Üldjuhul on doksorubitsiini üldine tase plasmas Myoceti puhul oluliselt kõrgem, kui hariliku doksorubitsiini puhul, samas viitavad andmed sellele, et vaba (liposoomkatteta) doksorubitsiini tipptase plasmas on Myoceti puhul madalam kui hariliku doksorubitsiini puhul. Saadaolevad farmakokineetilised andmed ei võimalda teha järeldusi kogu ja vaba doksorubitsiini plasmataseme seose ja selle mõju kohta Myoceti efektiivsusele ja ohutusele. Doksorubitsiini kogukliirens oli 5,1 ± 4,8 l/h ja jaotusruumala püsikontsentratsiooni sesundis (V_d) 56,6 ± 61,5 l; konventsionaalse doksorubitsiini kliirens ja V_d olid vastavalt 46,7 ± 9,6 l/h ja 1451 ± 258 l. Peamine organismis ringlev doksorubitsiini metaboliit doksorubitsinool moodustub aldo-keto-reduktaasi abil. Myoceti puhul ilmneb doksorubitsinooli tipptase plasmas hiljem kui konventsionaalse doksorubitsiini puhul.

Myoceti farmakokineetikat neerupuudulikkusega patsientidel spetsiifiliselt uuritud pole. On teada, et doksorubitsiin kõrvaldatakse suures osas maksa abil. Maksapuudulikkusega patsientidel on osutunud otstarbekaks Myoceti annust vähendada (vt annustamissoovitusi lõik 4.2).

On näidatud, et P-glükoproteiini (P-Gp) inhibeerivad ained muudavad doksorubitsiini ja doksorubitsinooli jaotumist (vt ka lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

 

Genotoksilisuse, kantserogeensuse ja reproduktiivsusele kahjuliku mõju uuringuid ei ole Myocetiga tehtud, kuid on teada, et doksorubitsiin on nii mutageenne kui ka kantserogeenne ja võib mõjuda kahjulikult reproduktiivsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

 

6.1 Abiainete loetelu

Myoceti doksorubitsiin-HCl

• laktoos

 

Myoceti liposoomid

• fosfatidüülkoliin

• kolesterool

• sidrunhape

• naatriumhüdroksiid

• süstevesi

 

Myoceti puhverlahus

• naatriumkarbonaat

• süstevesi

 

6.2 Sobimatus

 

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

On tõendatud, et valmissegatud toode säilitab kasutamise käigus keemilise ja füüsikalise stabiilsuse

25 °C juures kuni 8 tunni jooksul ja 2 °C … 8 °C juures kuni 5 päeva jooksul.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleks ravimpreparaat kohe ära kasutada. Kui preparaati kohe ei kasutata, vastutab kasutamisele eelnevate säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja, ning normaaljuhul ei ole säilitusaeg temperatuuril 2…8 °C pikem kui 24 tundi, välja arvatud juhul, kui segamine viidi läbi kontrollitud ja tunnustatud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Myocet on müügil üht või kaht kolmekomponendilist komplekti sisaldavates pakendites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Myoceti doksorubitsiin-HCl

I tüüpi klaasist viaalid, mis on suletud hallist butüülkummist korgi ja oranži äratõmmatava alumiiniumsulguriga ja mis sisaldavad 50 mg doksorubitsiin-HCl-i lüofiliseeritud pulbrina.

Myoceti liposoomid

I tüüpi flintklaasist toruviaalid, mis on suletud silikooniga töödeldud halli korgi ja rohelise äratõmmatava alumiiniumsulguriga ja mis sisaldavad vähemalt 1,9 ml liposoome.

Myoceti puhverlahus

Klaasviaalid, mis on suletud silikooniga töödeldud halli korgi ja sinise äratõmmatava alumiiniumsulguriga ja mis sisaldavad vähemalt 3 ml puhverlahust.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Myoceti ettevalmistamine

Säilitusainete puudumise tõttu tuleb Myoceti käsitsemisel rangelt järgida aseptilisi töövõtteid.

Myoceti käsitsemisel ja valmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Nõutav on kinnaste kasutamine.

1. etapp. Ettevalmistused

Kasutada võib kaht alternatiivset kuumutamismeetodit: Techne DB-3 Dri Block kuumutit või veevanni:

• Techne DB-3 Dri Block kuumuti lülitatakse sisse ja seadistatakse regulaator temperatuurile 75 °C…76 °C. Stabiliseerunud temperatuuri kontrollitakse kõigi kuumploki sisseviikude termomeetrite järgi.

• Veevanni kasutamisel lülitatakse see sisse ja lastakse tasakaalustuda temperatuuril 58 °C (55 °C…60 °C). Stabiliseerunud temperatuuri kontrollitakse termomeetri järgi.

(Ehkki veevann ja kuumplokk on seadistatud erinevatele temperatuuridele, on viaali sisu samas temperatuurivahemikus (55 °C…60 °C)).

Pakend Myoceti komponentidega võetakse külmkapist välja.

2. etapp. Doksorubitsiin-HCl lahuse valmistamine

• Süstlasse tõmmatakse 20 ml naatriumkloriidi 0,9% süstelahust (mis ei ole pakendis kaasas) ja süstitakse igasse valmistatavasse Myoceti doksorubitsiin-HCl viaali.

• Viaali loksutatakse hoolikalt tagurpidi asendis, veendudes doksorubitsiini täielikus lahustumises.

3. etapp. Kuumutamine veevannil või kuumplokis

• Valmissegatud Myoceti doksorubitsiin-HCl viaali kuumutatakse Techne DB-3 Dri Block kuumutis ploki termomeetri näidu 75 °C…76 °C juures 10 minutit (mitte üle 15 minuti). Veevanni kasutamisel kuumutatakse Myoceti doksorubitsiin-HCl viaali termomeetri näidu 55 °C…60 °C juures 10 minutit (mitte üle 15 minuti).

• Kuumutamise ajal jätkatakse 4. etapiga.

4. etapp. Liposoomide pH reguleerimine

• Süstlasse tõmmatakse 1,9 ml Myoceti liposoome. Süstla sisu viiakse liposoomide pH reguleerimiseks Myoceti puhverlahuse viaali. Rõhu tõusu puhul võib vaja olla rõhk välja lasta.

• Loksutatakse hoolikalt.

5. etapp. Reguleeritud pH-ga liposoomide lisamine doksorubitsiinile

• Kogu Myoceti puhverlahuse viaalis olev reguleeritud pH-ga liposoomikogus tõmmatakse süstlasse.

• Valmissegatud Myoceti doksorubitsiin-HCl viaal võetakse veevannist või kuumplokist välja. LOKSUTATAKSE TUGEVALT Hoolikalt paigaldatakse hüdrofoobse filtriga rõhu väljalaskeseade Seejärel süstitakse reguleeritud pH-ga liposoomid KOHE (2 minuti jooksul) kuumutatud valmissegatud Myoceti doksorubitsiin-HCl viaali. Rõhu väljalaskeseade eemaldatakse.

• LOKSUTATAKSE TUGEVALT

• Enne kasutamist lastakse ravimil vähemalt 10 MINUTIT toatemperatuuril seista.

 

• Techne DB-3 Dri Block kuumuti on täielikult tunnustatud seade Myoceti valmistamiseks. Kasutada tuleb vähemalt kolme sisseviiku, igal neist kaks 43,7 mm ava. Õige temperatuuri tagamiseks on soovitatav kasutada 35 mm sukeldatavat termomeetrit.

Valmissegatud Myoceti valmistis sisaldab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi/25 ml liposoomdispersiooni kohta (2 mg/ml).

Pärast segamist tuleb toodet veel täiendavalt lahjendada kas naatriumkloriidi 0,9% (kaal mahu kohta) süstelahuse või glükoosi 5% (kaal mahu kohta) süstelahusega lõpliku mahuni 40...120 ml 50 mg

valmissegatud Myoceti kohta nii, et saadakse lõplik doksorubitsiini kontsentratsioon 0,4 mg/ml kuni 1,2 mg/ml.

Valmis liposoomkattega doksorubitsiini sisaldav liposoomne infusioonidispersioon peab olema punakasoranž, läbipaistmatu homogeenne dispersioon. Kõiki parenteraalseid lahuseid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et lahuses ei oleks mikroosakesi ega värvimuutusi. Ärge kasutage preparaati, kui selles on mikroskoopilisi võõrosakesi.

Korrektne kõrvaldamine

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
 

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Cephalon Europe

5 Rue Charles Martigny

94700 Maisons Alfort

Prantsusmaa
 

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/141/001–002
 

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 13-07-2000

Viimase uuendamise kuupäev: 02/07/2010
 

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel