Libertek

 LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Libertek 500 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 500 mikrogrammi roflumilasti.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 188,72 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Kollane, D-kujuline õhukese polümeerikattega 9 mm tablett, mille ühele küljele on sisse pressitud täht „D“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Libertek on näidustatud kroonilise bronhiidina avalduva raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) (FEV1 pärast bronhodilataatori manustamist alla 50% ennustatavast) säilitusraviks lisaks bronhodilataatoritele täiskasvanud patsientidel, kellel on anamneesis sagedased ägenemised.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks 500 mikrogrammine roflumilasti tablett üks kord ööpäevas.

Ravitoime ilmnemine võib Libertek’i kasutamisel võtta mitu nädalat (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes on Libertek’i kasutatud kuni ühe aasta vältel.

Patsientide eripopulatsioonid

Vanemad inimesed (65-aastased ja vanemad)

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neerupuudulikkus

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksapuudulikkus 3

Kliinilised andmed kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A) patsientidel ei ole piisavad, et esitada soovitusi annuse kohandamiseks (vt lõik 5.2), seetõttu tuleb Libertek’i kasutamisel nimetatud patsientidel olla ettevaatlik.

Keskmise raskusega või raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass B või C) patsientidel ei tohi Libertek’i kasutada (vt lõik 4.3).

Lapsed

Libertek’i kasutamiseks lastel (alla 18-aastastel patsientidel) puudub KOK-i näidustusel vajadus.

Manustamisviis

Suukaudne.

Tablett tuleb neelata koos veega iga päev ühel ja samal ajal. Tableti võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Keskmise raskusega või raske maksapuudulikkus (Child-Pugh klass B või C) (vt lõik 4.2).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõiki patsiente tuleb enne ravi alustamist informeerida Libertek’i võimalikest ohtudest ja ettevaatusabinõudest ravimi ohutuks kasutamiseks, ning kõigile patsientidele tuleb enne ravi alustamist Libertek’iga anda patsiendikaart.

Päästeravim

Roflumilast on põletikuvastane aine, mis on näidustatud kroonilise bronhiidina avalduva kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) säilitusraviks lisaks bronhodilataatoritele täiskasvanud patsientidel, kellel on anamneesis sagedased ägenemised. Roflumilast ei ole mõeldud kasutamiseks päästeravimina ägedate bronhospasmi hoogude leevendamiseks.

Kehakaalu vähenemine

Üheaastase kestvusega uuringutes (M2-124 ja M2-125) täheldati Libertek’iga ravitud patsientidel platseebogrupiga võrreldes sagedamini kehakaalu vähenemist. Ravi lõpetamisel Libertek’iga taastus enamusel patsientidest endine kehakaal 3 kuuga.

Patsientide kehakaalu tuleb kontrollida igal visiidil. Patsientidel tuleb soovitada oma kehakaalu pidevalt jälgida. Muu põhjusega mitteseostatava ja kliiniliselt murettekitava kehakaalu languse korral tuleb ravi Libertek’iga lõpetada ning jälgida, kas patsiendi endine kehakaal taastub.

Teatud kliinilised seisundid

Vastava kogemuse puudumise tõttu ei tohi ravi Libertek’iga alustada või tuleb senine ravi Libertek’iga katkestada patsientidel, kellel on tegemist tõsiste immuunsüsteemi haigustega (näiteks HIV infektsioon, sclerosis multiplex, erütematoosne luupus, progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia), tõsiste ägedate infektsioossete haigustega, pahaloomuliste kasvajatega (välja arvatud basaalrakuline nahavähk) või immunosupressiivseid ravimeid (näiteks metotreksaat, asatiopriin, infliksimab, etanertsept või pikaaegselt kasutatavad suukaudsed kortikosteroidid, välja arvatud lühiaegne ravi süsteemsete kortikosteroididega) saavatel patsientidel. Libertek’i kasutamise kogemus latentsete infektsioonidega (nagu näiteks tuberkuloos, viirushepatiit, viirusherpese infektsioon ja vöötohatis) patsientidel on piiratud.

Südame paispuudulikkusega (NYHA klass III ja IV) patsientidel ei ole roflumilasti uuritud ja seetõttu ei ole selliste patsientide ravi roflumilastiga soovitatav.

Psühhiaatrilised häired

Libertek on seotud psühhiaatriliste häirete, nagu näiteks unetus, ärevus, närvilisus ja depressioon, suurenenud tekkeriskiga. Harvadel juhtudel on täheldatud suitsiidmõtteid ja suitsidaalset käitumist, sealhulgas ka täideviidud suitsiide, seda nii patsientidel kellel oli või ei olnud anamneesis depressiooni, enamasti ravi esimestel nädalatel (vt lõik 4.8). Ravi alustamisel ja ravi jätkamistel 4

Libertek’iga tuleb hoolikalt kaaluda riski ja kasu vahekorda, kui patsiendil on esinenud või esineb psühhiaatrilisi sümptome, või kui Libertek’i plaanitakse kasutada samaaegselt koos teiste psühhiaatrilisi häireid põhjustavate ravimitega. Libertek’i kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kellel on anamneesis depressioon koos suitsiidmõtetega või suitsidaalse käitumisega. Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada, et nad informeeriksid arsti mistahes käitumis- või meeleolumuutustest ning mistahes suitsiidmõtetest. Kui patsiendil tekivad psühhiaatrilised sümptomid või kui need süvenevad, või kui tekivad suitsiidmõtted või esineb suitsiidikatse, siis on soovitatav ravi Libertek’iga lõpetada.

Püsiv talumatus

Roflumilasti kõrvaltoimed nagu kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu ja peavalu tekivad peamiselt ravi esimestel nädalatel ja mööduvad ravi jätkamisel iseeneslikult. Püsiva talumatuse korral tuleb ravi jätkamise otstarbekust Libertek’iga uuesti hinnata. Eriti oluline on see patsientide populatsioonides, kellel võib tekkida suurem ravimi ekspositsioon, nagu näiteks mustanahalised patsiendid, mittesuitsetavad naised (vt lõik 5.2) või patsiendid, kes saavad samaaegselt ravi CYP1A2/2C19/3A4 inhibiitoritega (nagu näiteks fluvoksamiin ja tsimetidiin) või CYP1A2/3A4 inhibiitori enoksatsiiniga.

Teofülliin

Kliinilised andmed ei toeta roflumilasti ja teofülliini samaaegset kasutamist KOK-i säilitusraviks. Seetõttu ei ole teofülliini samaaegne kasutamine koos roflumilastiga soovitatav.

Laktoos

Libertek’i tabletid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega nagu galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeuuringud on läbi viidud üksnes täiskasvanud patsientidel.

Roflumilasti peamiseks metaboliseerumise teeks on N-oksüdatsioon roflumilast N-oksiidiks CYP3A4 ja CYP1A2 vahendusel. Nii roflumilastil kui ka roflumilast N-oksiidil on fosfodiesteraas 4 (PDE4) inhibeeriv toime. Seetõttu arvatakse, et PDE4 inhibeeriv toime roflumilasti manustamise järgselt kujutab endast roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi kombineeritud toimet. Koostoimeuuringutes CYP1A2/3A4 inhibiitori enoksatsiiniga ja CYP1A2/2C19/3A4 inhibiitorite tsimetidiini ja fluvoksamiiniga suurenes roflumilasti summaarne PDE4 inhibeeriv toime vastavalt 25%, 47% ja 59%. Fluvoksamiini annus koostoimeuuringus oli 50 mg. Libertek’i samaaegsel kasutamisel koos eelpoolnimetatud toimeainetega võib viia ekspositsiooni suurenemisele ja püsivale talumatusele. Nimetatud juhtudel tuleb ravi vajadust Libertek’iga uuesti hinnata (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 ensüümide indutseerija rifampitsiini samaaegsel manustamisel vähenes roflumilasti summaarne PDE4 inhibeeriv toime umbes 60%. Seetõttu võib tugevatoimeliste P450 indutseerijate (näiteks fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin) samaaegne kasutamine vähendada roflumilasti terapeutilist efektiivsust. Seetõttu ei ole ravi Libertek’iga soovitatav patsientidel, kes saavad ravi tugevatoimeliste tsütokroom P450 ensüümi indutseerijatega.

Kliinilised koostoimeuuringud CYP3A4 inhibiitorite erütromütsiini ja ketokonasooliga näitasid 9%-list summaarse PDE4 inhibeeriva toime suurenemist. Roflumilasti samaaegsel manustamisel koos teofülliiniga suurenes summaarne PDE4 inhibeeriv toime umbes 8% (vt lõik 4.4). Koostoimeuuringus suukaudse rasestumisvastase preparaadiga, mis sisaldas gestodeeni ja etinüülöstradiooli, suurenes roflumilasti summaarne PDE4 inhibeeriv toime 17%. Nimetatud toimeaineid kasutavatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Koostoimeid inhaleeritava salbutamooli, formoterooli ja budesoniidi ning suukaudselt manustatud montelukasti, digoksiini, varfariini, sildenafiili ja midasolaamiga ei ole täheldatud.5

Roflumilasti manustamine koos antatsiidiga (alumiiniumhüdroksiidi ja magneesiumhüdroksiidi sisaldav kombinatsioonravim) ei mõjutanud roflumilasti ega selle N-oksiidi imendumist ja farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelises eas naistel tuleb soovitada kasutada ravi ajal mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit. Libertek’i kasutamine rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta mõnda rasestumisvastast meetodit, ei ole soovitatav.

Rasedus

Andmed roflumilasti kasutamise kohta rasedatel on piiratud.

Loomuuringud on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Libertek’i kasutamine rasedatel ei ole soovitatav.

Tiinetel rottidel läbis roflumilast platsentaarbarjääri.

Imetamine

Olemasolevad farmakokineetilised andmed katseloomadel näitavad, et roflumilast või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimalikku ohtu rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmise ajal ei tohi Libertek’i kasutada.

Fertiilsus

Spermatogeneesi uuringus inimestel ei täheldatud roflumilasti 500 mikrogrammise annuse 3-kuulise manustamisperioodi vältel ja 3 kuu vältel pärast manustamise lõpetamist muutusi sperma parameetrites ega suguhormoonide sisalduses.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Libertek ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

KOK-i kliinilistes uuringutes täheldati kõrvaltoimeid ligikaudu 16% roflumilasti saanud patsientidest (võrrelduna 5% platseebogrupis). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus (5,9%), kehakaalu vähenemine (3,4%), iiveldus (2,9%), kõhuvalu (1,9%) ja peavalu (1,7%). Enamus kõrvaltoimetest olid oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Kõrvaltoimed tekkisid peamiselt ravi esimeste nädalate jooksul ning enamasti möödusid iseeneslikult ravi jätkamisel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allolevas tabelis on kõrvaltoimed reastatud MedDRA esinemissageduse klassifikatsiooni alusel:

väga sage (≥1/10), sage (≥1/100; ≤1/10), aeg-ajalt (≥1/1000; ≤1/100), harv (≥1/10000; ≤1/1000), väga harv (≤1/10000), teadmata (esinemissagedust ei ole olemasolevate andmete alusel võimalik hinnata).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Roflumilasti kõrvaltoimed, millest on teavitatud KOK-i kliinilistes uurignutes ja turuletulekujärgselt6 Esinemissagedus Organ- süsteemi klass	Sage		Aeg-ajalt		Harv
Immuunsüsteemi häired		Ülitundlikkus		Angioödeem
Endokriinsüsteemi häired			Günekomastia
Ainevahetus- ja toitumishäired			Kehakaalu vähenemine, söögiisu vähenemine
Psühhiaatrilised häired	Unetus		Ärevus		Suitsiidmõtted ja suitsiidkäitumine*, Depressioon, närvilisus
Närvisüsteemi häired	Peavalu		Treemor, vertiigo, uimasus		Düsgeusia
Südame häired			Palpitatsioonid
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired			Hingamisteede infektsioonid (välja arvatud pneumoonia)
Seedetrakti häired	Kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu		Gastriit, oksendamine, gastroösofageaalne reflukshaigus, düspepsia		Verine väljaheide, kõhukinnisus
Maksa ja sapiteede häired			Gamma-glutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaat- aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine
Naha ja nahaaluskoe kahjustused		Lööve		Urtikaaria
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused		Lihasspasmid ja lihaste nõrkus, müalgia, seljavalu		Vere kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemine
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid			Üldine halb enesetunne, asteenia, jõuetus

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid7

I faasi uuringutes täheldati roflumilasti mitmekordsel manustamisel annuses 2500 mikrogrammi ja ühekordsel manustamisel annuses 5000 mikrogrammi (kümnekordne soovitatav annus) suureneva esinemissagedusega järgmisi sümptome: peavalu, seedetrakti häired, uimasus, palpitatsioonid, pearinglus, külm higi ja arteriaalne hüpertensioon.

Ravi

Üleannustamise korral tuleb kasutada vastavat toetavat ravi. Kuna roflumilast seondub ulatuslikult plasmavalkudega, siis ei ole hemodialüüsist ravimi eemaldamisel tõenäoliselt kasu. Ei ole teada kas roflumilast on organismist eemaldatav peritoneaaldialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Obstruktiivse hingamisteede haiguse vastased ained, teised obstruktiivse hingamisteede haiguse vastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood: R03DX07

Toimemehhanism

Roflumilast on PDE4 inhibiitor – mittesteroidne põletikuvastane aine, mis mõjutab KOK-iga seotud süsteemset ja kopsukoe põletikku. Roflumilasti toimemehhanismiks on PDE4 inhibitsioon, mis on peamine tsüklilist adenosiinmonofosfaati (cAMP) metaboliseeriv ensüüm ja mida leidub KOK-i patogeneesis osalevates struktuurides ja põletikurakkudes. Nanomolaarse kontsentratsiooni juures inhibeerib roflumilast võrdse tugevusega PDE splaissitud variante 4A, 4B ja 4D. Roflumilasti afiinsus PDE4C splaissitud variantide suhtes on 5...10 korda väiksem. Sama toimemehhanism ja toime selektiivsus kehtivad ka roflumilast N-oksiidi kohta, mis on roflumilasti peamiseks aktiivseks metaboliidiks.

Farmakodünaamilised toimed

PDE4 inhibeerimine viib rakusisese cAMP kontsentratsiooni suurenemisele, mis eksperimentaalsetes mudelites leevendab KOK-iga seotud leukotsüütide, hingamisteede ja kopsuveresoonte silelihaste, endoteeli- ja hingamisteede epiteeli rakkude ning fibroblastide malfunktsiooni. In vitro uuringutes inimese neutrofiilide, monotsüütide, makrofaagide või lümfotsüütidega pärssis roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi manustamine põletikumediaatorite (näiteks leukotrieen B4, reaktiivsed hapnikuosakesed, tuumorinekroosi faktor α, interferoon γ ja gransüüm B) vabanemist. KOK-iga patsientidel vähendas roflumilast neutrofiilide hulka rögas. Mis veelgi olulisem, tervetel vabatahtlikel vähendas roflumilast endotoksiini manustamise poolt esile kutsutud neutrofiilide ja eosinofiilide migratsiooni hingamisteedesse.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kahes identse ülesehitusega üheaastases põhiuuringus (M2-124 ja M2-125) ning kahes täiendavas kuuekuulises uuringus (M2-127 ja M2-128) randomiseeriti ja raviti kokku 4768 patsienti, kellest 2374 said Libertek’i. Kõik uuringud olid oma ülesehituselt paralleelgrupilised, topeltpimedad, platseebokontrolliga uuringud.

Üheaastastesse uuringutesse lülitati kroonilise bronhiidina avalduva raske või väga raske KOK-iga patsiendid [FEV1 (maksimaalne ekspiratoorne maht ühes sekundis) ≤50% võrreldes ennustatavaga], kellel varasema aasta jooksul oli esinenud vähemalt üks dokumenteeritud KOK-i ägenemise episood ning kellel köha ja röga skoori kohaselt esinesid uuringusse lülitamise ajal KOK-i sümptomid. Uuringutes oli lubatud kasutada pikatoimelisi beeta-agoniste (LABA), mida kasutas umbes 50% uuringute populatsioonist. LABA-sid mittekasutavatel patsientidel oli lubatud uuringus kasutada lühitoimelisi antikolinergilisi aineid (SAMA). Vastavalt vajadusele võisid kõik uuringus osalenud patsiendid kasutada päästeravimina salbutamooli või albuterooli. Inhaleeritavate kortikosteroidide ja teofülliini kasutamine ei olnud uuringus lubatud. Uuringusse ei lülitatud patsiente, kellel anamneesis ei olnud KOK-i ägenemisi.8

Uuringute M2-124 ja M2-125 summaarne analüüs näitas, et Libertek annuses 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas parandas platseeboga võrreldes oluliselt kopsufunktsiooni, keskmiselt 48 ml (bronhodilataatori manustamise eelne FEV1, uuringu esmane tulemusnäitaja, p<0,0001) ja 55 ml (bronhodilataatori manustamise järgne FEV1, p<0,0001). Kopsufunktsiooni paranemist täheldati esimesel uuringuvisiidil pärast neljanädalast ravi ja see püsis kuni üks aasta (raviperioodi pikkus uuringus). Keskmise raskusega KOK-i ägenemiste (mis nõudsid ravi alustamist süsteemsete glükokortikosteroididega) ja raskete KOK-i ägenemiste (mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või lõppesid surmaga) esinemissagedus (ühe patsiendi kohta aastas) pärast üheaastast ravi oli roflumilasti grupis 1,142 ja platseebogrupis 1,374, mis vastab suhtelise riski vähenemisele 16,9% võrra (95% usalduspiirid: 8,2-24,8%) (uuringu esmane tulemusnäitaja, p=0,0003). KOK-i ägenemiste vähenemise määr ei sõltunud varasemast ravist inhaleeritavate kortikosteroididega ega pikatoimeliste beeta-agonistide samaaegsest kasutamisest. Patsientide alamgrupis, kellel olid anamneesis sagedased KOK-i ägenemised (vähemalt kaks ägenemist viimase aasta vältel), oli ägenemiste esinemissagedus roflumilasti grupis 1,526 ja platseebogrupis 1,941, mis vastab suhtelise riski vähenemisele 21,3% võrra (95% usalduspiirid: 7,5-33,1%). Mõõduka KOK-iga patsientide alamgrupis ei vähendanud roflumilast platseeboga võrreldes ägenemiste arvu statistiliselt olulisel määral. Keskmise raskusega ja raskete KOK-i ägenemiste esinemissageduse vähenemine patsientidel, kes said uuringutes Libertek’i ja pikatoimelisi beeta-agoniste võrreldes patsientidega, kes said platseebot ja pikatoimelisi beeta-agoniste, oli keskmiselt 21% (p=0,0011). KOK-i ägenemiste vähenemine patsientidel, kes ei kasutanud samaaegselt pikatoimelisi beeta-agoniste, oli keskmiselt 15% (p=0,0387). Mistahes põhjusel surnud patsientide arv oli roflumilasti ja platseebogrupis võrdne (42 (2,7%) surmajuhtumit mõlemas grupis; summaarne analüüs).

Kahte toetavasse üheaastasesse uuringusse (M2-111 ja M2-112) lülitati ja randomiseeriti kokku 2690 patsienti. Erinevalt kahest põhiuuringust ei pidanud patsiendil uuringusse lülitamiseks olema anamneesis kroonilise bronhiidi sümptome ning KOK-i varasemaid ägenemisi. Nendes uuringutes kasutas inhaleeritavaid kortikosteroide samaaegselt 809 (61%) roflumilastiga ravitud patsienti, samas kui pikatoimeliste beeta-agonistide ja teofülliini kasutamine ei olnud lubatud. Libertek annuses 500 mikrogrammi ööpäevas parandas platseeboga võrreldes oluliselt kopsufunktsiooni, keskmiselt 51 ml (bronhodilataatori manustamise eelne FEV1, p<0,0001) ja 53 ml (bronhodilataatori manustamise järgne FEV1, p<0,0001). Individuaalsetes uuringutes ei vähendanud roflumilast olulisel määral KOK-i ägenemiste (uuringuprotokolli definitsiooni kohaselt) esinemissagedust (uuringus M2-111 oli suhtelise riski vähenemine 13,5% ja uuringus M2-112 6,6%; p=statistiliselt mitteoluline). Kõrvaltoimete esinemissagedus uuringutes ei sõltunud samaaegsest ravist inhaleeritavate kortikosteroididega.

Kahte kuuekuulise kestvusega täiendavasse uuringusse (M2-127 ja M2-128) lülitati patsiendid, kellel KOK oli diagnoositud vähemalt 12 kuud enne uuringu algust. Mõlemasse uuringusse lülitati mõõduka kuni raske KOK-iga patsiendid, kelle hingamisteede obstruktsioon ei olnud mööduva iseloomuga ning kelle FEV1 oli vahemikus 40...70% ennustatavast. Roflumilast või platseebo lisati senisele ravile pikatoimelise beeta-agonistiga (salmeterool uuringus M2-127 ja tiotroopium uuringus M2-128). Mõlemas kuuekuulises uuringus parandas roflumilasti lisamine olulisel määral bronhodilataatori manustamise eelset FEV1 väärtust: 49 ml (esmane tulemusnäitaja, p<0,0001) lisaks salmeterooli bronhelõõgastavale toimele uuringus M2-127 ja 80 ml (esmane tulemusnäitaja, p<0,0001) lisaks tiotroopiumi bronhelõõgastavale toimele uuringus M2-128.

Senini ei ole läbi viidud uuringuid, milles Libertek’i oleks võrreldud LABA ja inhaleeritava kortikosteroidi kombinatsioonraviga, või milles Libertek’i oleks kasutatud lisaks LABA ja inhaleeritava kortikosteroidi kombinatsioonravile.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on tühistanud nõude esitada andmed Libertek’i kasutamise kohta kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ravis kõigis laste vanusegruppides (vt lõik 4.2 kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused9

Roflumilast metaboliseerub inimestel olulisel määral farmakodünaamiliselt aktiivseks põhimetaboliidiks roflumilast N-oksiidiks. Kuna PDE4 inhibeeriv toime in vivo tuleneb nii roflumilasti kui ka roflumilast N-oksiidi toimest, siis on farmakokineetilised andmed esitatud summaarse PDE4 inhibeeriva toime kohta (st hõlmavad nii roflumilasti kui ka roflumilast N-oksiidi ekspositsiooni).

Imendumine

Roflumilasti absoluutne biosaadavus 500 mikrogrammise annuse manustamise järgselt on ligikaudu 80%. Roflumilasti maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub tühja kõhu korral tavaliselt üks tund pärast manustamist (kõikumine 0,5...2 tundi). Roflumilast N-oksiidi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub umbes 8 tundi pärast roflumilasti manustamist (kõikumine 4...13 tundi). Toit ei mõjuta summaarset PDE4 inhibeerivat toimet, aga pikendab roflumilasti maksimaalse plasmakontsentratsiooni (tmax) saabumise aega ühe tunni võrra ja vähendab maksimaalset plasmakontsentratsiooni (Cmax) umbes 40% võrra. Roflumilast N-oksiidi tmax ja Cmax jäävad aga muutumatuks.

Jaotumine

Vereplasma valkudega on seotud ligikaudu 99% roflumilastist ja 97% roflumilast N-oksiidist. Ühekordse roflumilasti 500 mikrogrammise annuse jaotusruumala on umbes 2,9 l/kg. Oma füsiko-keemiliste omaduste tõttu jaotub roflumilast hiirtel, hamstritel ja rottidel kiiresti organitesse ja kudedesse, sealhulgas ka rasvkoesse. Varasele jaotumisfaasile kiire penetratsiooniga kudedesse järgneb pikk eliminatsioonifaas rasvkoest, mis on tõenäoliselt tingitud roflumilasti ulatuslikust metaboliseerumisest roflumilast N-oksiidiks. Radioaktiivselt märgistatud roflumilastiga läbi viidud uuringud rottidel näitavad veel seda, et roflumilast ei läbi nimetamisväärselt hematoentsefaalbarjääri. Uuringute kohaselt ei kumuleeru ega peetu roflumilast või selle metaboliidid mitte üheski organis ega ka rasvkoes.

Biotransformatsioon

Roflumilast metaboliseerub ulatuslikult I faasi (tsütokroom P450 ensüümide) ja II faasi (konjugeerimise) reaktsioonide vahendusel. Peamiseks inimese vereplasmast leitud metaboliidiks on roflumilast N-oksiid. Roflumilast N-oksiidi plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) on umbes 10 korda suurem kui roflumilasti AUC. Seega tuleneb summaarne PDE4 inhibeeriv toime in vivo peamiselt roflumilast N-oksiidi toimest.

In vitro uuringud ja kliinilised koostoimeuuringud on näidanud, et roflumilasti metabolism roflumilast N-oksiidiks toimub peamiselt CYP1A2 ja CYP3A4 vahendusel. Täiendavad in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomides on näidanud, et terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures ei inhibeeri roflumilast ja roflumilast N-oksiid CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 või CYP4A9/11. Seetõttu on tõenäosus koostoimete tekkeks nimetatud P450 ensüümide poolt metaboliseeritavate ainetega väike. Lisaks sellele on in vitro uuringud näidanud, et roflumilast ei indutseeri CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 või CYP3A4/5 ning indutseerib CYP2B6 üksnes vähesel määral.

Eritumine

Plasmakliirens roflumilasti lühiaegse intravenoosse infusiooni järgselt on umbes 9,6 l/h. Suukaudsel manustamisel on roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi keskmised plasma efektiivsed poolväärtusajad vastavalt umbes 17 tundi ja 30 tundi. Roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi püsikontsentratsiooni staadiumi plasmakontsentratsioonid saavutatakse üks kord ööpäevas manustamisel umbes 4 päevaga roflumilasti puhul ja umbes 6 päevaga roflumilast N-oksiidi puhul. Radioaktiivselt märgistatud roflumilasti intravenoossel ja suukaudsel manustamisel eritus umbes 20% radioaktiivsusest väljaheitega ja 70% uriiniga inaktiivsete metaboliitide kujul.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annuste vahemikus 250 mikrogrammi kuni 1000 mikrogrammi on roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi farmakokineetika proportsionaalne manustatud annusega. 10

Patsientide eripopulatsioonid

Vanematel inimestel, naistel ja mitte-valgenahalistel patsientidel oli summaarne PDE4 inhibeeriv toime suurenenud. Suitsetajatel oli summaarne PDE4 inhibeeriv toime veidi vähenenud. Neid täheldatud erinevusi ei peetud aga kliiniliselt olulisteks. Seetõttu ei ole ka annuse kohandamine neil patsientidel vajalik. Samas võib eelpoolnimetatud faktorite kombinatsioon, nagu näiteks mustanahalistel mittesuitsetavatel naistel, viia ekspositsiooni suurenemisele ja püsivale talumatusele. Nimetatud juhtudel tuleb ravi vajadust Libertek’iga uuesti hinnata (vt lõik 4.4).

Neerupuudulikkus

Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens vahemikus 10...30 ml/min) oli summaarne PDE4 inhibeeriv toime 9% võrra vähenenud. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksapuudulikkus

Libertek’i farmakokineetikat annuse korral 250 mikrogrammi üks kord ööpäevas on uuritud kerge kuni keskmise raskusega maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass A ja B). Nimetatud patsientidest on summaarne PDE4 inhibeeriv toime umbes 20% suurenenud Child-Pugh klassi A patsientidel ja 90% suurenenud Child-Pugh klassi B patsientidel. Simulatsioonitestid näitavad, et 250 ja 500 mikrogrammiste annuste korral on kerge kuni keskmise raskusega maksapuudulikkusega patsientidel Libertek’i toime proportsionaalne manustatud annusega. Child-Pugh klassi A patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2). Keskmise raskusega või raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass B või C) on Libertek vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Andmed immunotoksilise, nahka sensitiseeriva või fototoksilise toime kohta puuduvad.

Rottidel täheldati seoses toksilise toimega munandimanustele vähest viljakuse vähenemist isasloomadel. Teistel näriliste või mitte-näriliste liikidel, sealhulgas ka ahvidel, ei ole toksilist toimet munandimanustele või seemnevedelikule täheldatud ka suuremate roflumilasti annuste manustamisel.

Ühes kahest embrüofetaalse arengu uuringust rottidel täheldati roflumilasti annuste juures, mis olid toksilised emasloomale, järglastel koljuluude ebatäieliku luustumise esinemissageduse suurenemist. Ühes kolmest viljakuse ja embrüofetaalse arengu uuringust rottidel täheldati implantatsioonijärgset tiinuse katkemist. Küülikutel implantatsioonijärgset tiinuse katkemist ei täheldatud. Hiirtel on täheldatud gestatsiooniaja pikenemist.

Nende leidude tähendus inimestele ei ole teada.

Enamus muutusi farmakoloogilise ohutuse ja toksilisuse uuringutes ilmnesid roflumilasti annuste ja ekspositsiooni korral, mis ületasid kliiniliseks kasutamiseks mõeldud annust ja ekspositsiooni. Nendeks muutusteks olid toimed seedetraktile (näiteks oksendamine, maohappe sekretsiooni suurenemine, maolimaskesta erosioonid, soolepõletik) ja südamele (näiteks lokaalsed verevalumid, hemosideriini ladestused ja lümfo-histiotsüütiline infiltratsioon südame paremas kojas koertel ning vererõhu langus ja südame löögisageduse suurenemine rottidel, merisigadel ja koertel).

Kroonilise toksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes täheldati näriliste-spetsiifilist toksilist toimet nina limaskestale. See toime näib olevat seotud roflumilasti metaboliidi ADCP (4-amino-3,5-dikloropüridiin) N-oksiidiga, mis tekib üksnes näriliste (näiteks hiired, rotid ja hamstrid) haistmiselundkonna limaskestas ja seondub spetsiifiliselt selle limaskestaga antud loomaliikidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu11

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Povidoon (K90)

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos 2910

Makrogool 4000

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC alumiiniumblistrid väliskarbis sisaldavad 10, 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda GmbH

Byk-Gulden-Straße 2

D-78467 Konstanz

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/666/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28/02/2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV12

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel