Levemir

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levemir 100 Ü/ml süstelahus kolbampullis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 100 Ü detemirinsuliini (Insulinum detemirum)* (vastab 14,2 mg-le). 1 kolbampull

sisaldab 3 ml, mis vastab 300 Ü-le.

*Detemirinsuliin on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogiaga Saccharomyces cerevisiae’s.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus kolbampullis. Penfill.

Selge värvitu neutraalne lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Suhkurtõve ravi täiskasvanutel, noorukitel ning 2-aastastel ja vanematel lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Analooginsuliinide, sh detemirinsuliini tugevust väljendatakse ühikutes (Ü), kuid humaaninsuliini

tugevust väljendatakse rahvusvahelistes ühikutes (RÜ). 1 ühik (Ü) detemirinsuliini vastab

1 humaaninsuliini rahvusvahelisele ühikule (RÜ).

Levemir’i võib kasutada üksi basaalinsuliinina või koos boolusinsuliiniga, samuti võib seda kasutada

koos suukaudsete diabeediravimitega või täiendavaks raviks liraglutiidravile.

Kombineeritult suukaudsete diabeediravimitega ja lisatuna liraglutiidile soovitatakse Levemir’i

kasutada üks kord päevas, algannuses 10 Ü või 0,1...0,2 Ü/kg. Levemir’i annus tuleb kindlaks määrata

individuaalselt.

Uuringute tulemusena soovitatakse täiskasvanud diabeedipatsiendil annuse korrigeerimiseks järgnevat

juhendit:

Keskmine hommikusöögieelne

isemõõdetud plasmaglükoos

Levemir’i annuse korrigeerimine

> 10,0 mmol/l (180 mg/dl) + 8 Ü

9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl) + 6 Ü

8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) + 4 Ü

7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) + 2 Ü

6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) + 2 Ü

Kui üks söögieelne isemõõdetud

plasmaglükoosi näit on

3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) - 2 Ü

<3,1 mmol/l (<56 mg/dl) - 4 Ü

Kui Levemir’i kasutatakse basaalboolusrežiimis, tuleb seda manustada üks või kaks korda päevas,

lähtudes patsiendi vajadustest. Levemir’i annus tuleb kindlaks määrata individuaalselt.

Annuse kohandamine võib olla vajalik, kui patsiendid suurendavad oma füüsilist aktiivsust või

muudavad oma tavalist dieeti, või kaasneva haiguse ajal.

Eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased)

Levemir’i võib kasutada eakatel patsientidel. Nagu kõigi insuliinitoodete puhul, tuleb eakate

patsientide glükoosimonitooringut intensiivistada ja Levemir’i annust kohandada individuaalselt.

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid

Neeru või maksakahjustus võib vähendada patsiendi insuliini vajadusi.

Nagu kõigi insuliinitoodete puhul, tuleb neeru või maksakahjustusega patsientide

glükoosimonitooringut intensiivistada ja Levemir’i annust kohandada individuaalselt.

Lapsed

Levemir’i tõhusust ja ohutust 2-aastastel ja vanematel lastel ning noorukitel on tõestanud kuni 12 kuud

kestnud uuringud (vt lõik 5.1).

Nagu kõigi insuliinitoodete puhul, tuleb lastel ja noorukitel glükoosimonitooringut intensiivistada ja

Levemir’i annust kohandada individuaalselt.

Levemir’i ei ole uuritud alla 2-aastastel lastel.

Üleminek teistelt insuliinidelt

Üleviimisel teistelt keskmise või pika toimeajaga insuliinidelt võib olla vajalik annuse ja

manustamisaja kohandamine (vt lõik 4.4).

Nagu kõigi insuliinide puhul, soovitatakse üleminekuajal ja järgnevate nädalate jooksul

tähelepanelikult glükoositaset jälgida (vt lõik 4.4).

Kaasnev diabeediravi (suukaudsete diabeediravimite või lühikese/kiire toimeajaga insuliinide annused

ja/või manustamise ajastus) võib vajada täpsustamist.

Manustamisviis

Levemir on pika toimeajaga analooginsuliin, mida kasutatakse basaalinsuliinina. Levemir’i

manustatakse ainult subkutaanselt. Levemir’i ei tohi manustada intravenoosselt, sest see võib

põhjustada rasket hüpoglükeemiat. Samuti peab vältima intramuskulaarset manustamist. Levemir’i ei

tohi kasutada insuliinipumpades.

Levemir’i manustatakse subkutaanselt, süstides seda kõhuseina, reide, õlavarde, deltalihasesse või

tuharasse. Süstekohti tuleb sama piirkonna ulatuses alati vahetada, et vähendada lipodüstroofia riski.

Nagu kõigi insuliinide puhul, erineb toimekestus vastavalt annusele, süstekohale, verevoolule,

temperatuurile ja füüsilise aktiivsuse tasemele. Süstida võib igal ajal päeva jooksul, kuid iga päev

samal kellaajal. Patsientidele, kes vajavad vere glükoosi kontrollimise optimeerimiseks päeva jooksul

kaht manustamiskorda, võib õhtuse annuse manustada kas õhtul või magama minnes.

Levemir Penfill on ette nähtud kasutamiseks koos Novo Nordiski süstevahenditega ja nõeltega

NovoFine või NovoTwist. Patsiendile tuleb soovitada mitte kasutada võltsitud nõelu.

Levemir Penfill’iga on kaasas pakendi infoleht üksikasjalike kasutusjuhistega, mida tuleb järgida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine detemirinsuliini või ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reisimine eri ajavööndites võib tähendada ka erinevaid aegu insuliini süstimiseks ja söömiseks,

seepärast tuleks enne teele asumist arstiga nõu pidada.

Hüperglükeemia

Ebaadekvaatne annustamine või ravi katkestamine, eriti I tüüpi diabeedi puhul, võib põhjustada

hüperglükeemiat ja diabeetilist ketoatsidoosi. Hüperglükeemia esimesed sümptomid tekivad järkjärgult

tundide või päevade jooksul. Nende hulka kuuluvad janu, sagenenud urineerimine, iiveldus,

oksendamine, unisus, punetav kuiv nahk, suukuivus, isukaotus ja ka atsetoonilõhnaline hingeõhk.

I tüüpi diabeedi puhul võib ravimata hüperglükeemia põhjustada diabeetilist ketoatsidoosi, mis võib

lõppeda surmaga.

Hüpoglükeemia

Ühe söögikorra vahelejätmine või ettekavatsematu pingeline füüsiline tegevus võivad põhjustada

hüpoglükeemiat.

Hüpoglükeemia võib tekkida siis, kui insuliiniannus on liiga suur võrreldes insuliinivajadusega (vt

lõigud 4.8 ja 4.9).

Patsientidel, kelle vere glükoosi kontroll on märgatavalt paranenud, näiteks intensiivse insuliinravi

tulemusena, võivad harjumuspärased hüpoglükeemia hoiatavad sümptomid muutuda ja neid tuleb

sellest teavitada. Tavalised hoiatavad sümptomid võivad kaduda pikka aega diabeeti põdenud

patsientidel.

Kaasnevad haigused, eriti infektsioonid ja palavikuseisundid, tõstavad tavaliselt patsiendi

insuliinivajadust. Insuliiniannus võib vajada muutmist kaasneva neeru-, maksa- või neerupealist,

ajuripatsit või kilpnääret mõjutava haiguse korral.

Patsiendi üleviimine teisele insuliinitüübile võib kaasa tuua hüpoglükeemia varajaste hoiatavate

sümptomite muutumise või nõrgenemise, võrreldes eelmise insuliiniga kogetuga.

Üleminek teistelt insuliinidelt

Patsiendi üleviimine uuele insuliinitüübile või -liigile peab kulgema range meditsiinilise järelevalve

all. Muutused ravimi tugevuses, margis (tootjas), tüübis, päritolus (loomne insuliin, humaaninsuliin

või analooginsuliin) ja/või tootmismeetodis (rekombinantne DNA või loomne insuliin) võivad nõuda

annuse muutmist. Üleminek teiselt insuliinitüübilt Levemir’ile võib kaasa tuua tavapärase

insuliiniannuse muutuse. Vajadus annuse muutmiseks võib ilmneda esimese annusega või esimeste

nädalate või kuude jooksul.

Süstekoha reaktsioonid

Nagu iga insuliinravi puhul, võivad tekkida süstekoha reaktsioonid – valu, punetus, lööve, põletik,

muljumisjäljed, paistetus ja sügelus. Süstekoha pidev vahetamine ka sama piirkonna ulatuses võib

aidata neid reaktsioone vähendada või vältida. Reaktsioonid kaovad tavaliselt väheste päevade või

nädalate jooksul. Harvadel juhtudel nõuavad süstekoha reaktsioonid Levemir-ravi lõpetamist.

Hüpoalbumineemia

Raske hüpoalbumineemiaga patsientide kohta on andmed piiratud. Neid patsiente soovitatakse

hoolikalt jälgida.

Levemir’i ja pioglitasooni kombinatsioon

On teatatud pioglitasooni ja insuliini kombinatsiooni kasutamisel tekkinud südamepuudulikkuse

juhtudest, eriti südamepuudulikkuse riskifaktoritega patsientidel. Seda tuleb arvesse võtta, kui

kaalutakse pioglitasooni ja Levemir’i kombinatsioonravi. Kui sellist kombinatsiooni kasutatakse, siis

tuleb patsiente jälgida südamepuudulikkuse, kaalutõusu ja tursenähtude suhtes. Pioglitasoonravi tuleb

lõpetada, kui ilmneb mõne kardiaalse sümptomi halvenemine.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

On teada, et mitmed ravimid mõjutavad glükoosi metabolismi.

Järgmised ained võivad insuliinivajadust vähendada:

suukaudsed diabeediravimid, monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI), beetablokaatorid,

angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, salitsülaadid, anaboolsed steroidid ja

sulfoonamiidid.

Järgmised ained võivad insuliinivajadust suurendada:

suukaudsed rasestumisvastased ravimid, tiasiidid, glükokortikoidid, kilpnäärmehormoonid,

sümpatomimeetikumid, kasvuhormoon ja danasool.

Beetablokaatorid võivad hüpoglükeemia sümptomeid moonutada.

Oktreotiid/lanreotiid võivad insuliinivajadust nii vähendada kui ka suurendada.

Alkohol võib insuliini hüpoglükeemilist toimet intensiivistada või vähendada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedusaegset Levemir-ravi võib kaaluda, kuid hinnata tuleb võimaliku saadava kasu ja võimaliku

rasedusele kahjuliku toime riski suurenemise vahekorda.

Üldiselt soovitatakse raseduse planeerimisel ja raseduse ajal intensiivistada vere glükoosi seiret ja

diabeediga rasedate jälgimist. Tavaliselt langeb insuliinivajadus esimesel trimestril ja seejärel

suureneb teisel ja kolmandal trimestril. Pärast sünnitust langeb insuliinivajadus kiiresti raseduseelsele

tasemele.

Ühes I tüüpi diabeediga rasedate (n=310) avatud randomiseeritud kontrollitud kliinilises uuringus

raviti patsiente basaalboolusrežiimis. Basaalinsuliiniks oli Levemir (n=152) või NPH-insuliin (n=158)

ning mõlemat kombineeriti NovoRapid’iga. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata Levemir’i toimet

diabeediga rasedate vere glükoosi regulatsioonile (vt lõik 5.1).

Üldine rasedusega seotud kõrvaltoimete sagedus oli sarnane Levemir’i ja NPH-insuliiniga ravitud

rühmas. Arvuliselt suuremat tõsiste kõrvaltoimete esinemist täheldati nii emadel (61 (40%) versus 49

(31%)) kui vastsündinutel (36 (24%) versus 32 (20%)), kes said Levemiri’i võrrelduna NPH-insuliini

saanud rühmaga. Elusalt sündinud laste arv naistel, kes rasestusid pärast randomiseerimist oli 50

(83%) Levemir-i rühmas ja 55 (89%) NPH-insuliini rühmas. Kaasasündinud väärarengute sagedus oli

4 (5%) Levemir-i ja 11 (7%) NPH korral, nendest 3 (4%) rasket väärarengut Levemir’il ja 3 (2%)

NPH-l.

Turuletuleku järgselt täiendavalt 250 raseda kohta saadud andmed näitavad, et detemirinsuliin ei

põhjusta kõrvaltoimeid rasedusele ning ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet

lootele/vastsündinule.

Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas detemirinsuliin eritub rinnapiima. Allaneelatud detemirinsuliini metaboolset toimet

vastsündinule/väikelapsele pole oodata, sest detemirinsuliin kui peptiid laguneb aminohapeteks

inimese seedetraktis.

Imetavad naised võivad vajada insuliiniannuse ja dieedi muutmist.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiendi keskendumis- ja reageerimisvõime võib hüpoglükeemia tulemusel väheneda. See asjaolu

võib põhjustada ohtu olukorras, kus need omadused on eriti tähtsad (nt auto juhtimine või masinate

käsitsemine).

Patsienti tuleb nõustada, kuidas võtta kasutusele ettevaatusabinõud vältimaks hüpoglükeemiat

autojuhtimise ajal. See on eriti oluline nende puhul, kellel puudub või on vähenenud võime tunnetada

hüpoglükeemia hoiatavaid sümptomeid või kellel on korduvalt esinenud hüpoglükeemiahood. Neil

juhtudel tuleb autojuhtimise soovitatavust tõsiselt kaaluda.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusandmete kokkuvõte

Levemir’i kasutavatel patsientidel täheldatud kõrvaltoimed on peamiselt põhjustatud insuliini

farmakoloogilisest toimest. Ravitavate patsientide koguprotsent, kellel võib oodata kõrvaltoimete

tekkimist, on hinnanguliselt 12%.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime ravi ajal on hüpoglükeemia, vt lõik c allpool.

Kliinilistest uuringutest on teada, et tõsist hüpoglükeemiat, mida määratletakse kui kõrvalist abi

nõudvat, esineb umbes 6%-l Levemir’iga ravitud patsientidest.

Süstekoha reaktsioonid kaasnevad Levemir-raviga sagedamini kui humaaninsuliini toodetega ravides.

Nende reaktsioonide hulka kuuluvad valu, punetus, lööve, põletik, muljumisjäljed, turse ja sügelus

süstekohas. Enamik insuliinravi süstekoha reaktsioone on kerged ja mööduva iseloomuga, st kaovad

harilikult ravi jätkamisel väheste päevade või nädalate jooksul.

Insuliinravi alguses võivad tekkida refraktsioonianomaaliad ja turse. Need nähud on tavaliselt ajutise

loomuga. Glükeemilise kontrolli kiire taastumisega võib kaasneda akuutne valulik neuropaatia, mis on

enamasti pöörduv. Intensiivse insuliinravi ja glükeemilise kontrolli järsu paranemisega võib kaasneda

diabeetilise retinopaatia ajutine halvenemine, kuigi pikaajaline hea glükeemiline kontroll vähendab

diabeetilise retinopaatia süvenemise riski.

b. Kõrvaltoimete tabel

Allpool loetletud kõrvaltoimed põhinevad kliiniliste uuringute andmetel ning on klassifitseeritud

vastavalt MedDRA esinemissagedusele ja süsteemi organklassidele. Kõrvaltoimete esinemissagedused

on väljendatud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

≤ 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (≤ 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel).

Aeg-ajalt – Allergilised reaktsioonid, võimalikud allergilised

reaktsioonid, urtikaaria, punetus, lööve*

Immuunsüsteemihäired

Väga harv – Anafülaktilised reaktsioonid*

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage – Hüpoglükeemia*

Närvisüsteemi häired Harv – Perifeerne neuropaatia

Silmakahjustused Aeg-ajalt – Refraktsioonihäired

Aeg-ajalt – Diabeetiline retinopaatia

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Aeg-ajalt – Lipodüstroofia

Üldised häired ja Sage – Süstekoha reaktsioonid

manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt – Turse

* vt lõik c

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Allergilised reaktsioonid, võimalikud allergilised reaktsioonid, urtikaaria, punetus, lööve

Allergilised reaktsioonid, võimalikud allergilised reaktsioonid, urtikaaria, punetus, lööve esinevad

aeg-ajalt, kui Levemir’i kasutatakse basaal-boolus raviskeemis. Samas, kolm kliinilist uuringut

näitasid kõrgemat esinemissagedust kasutamisel koos suukaudsete diabeediravimitega (täheldati 2,2%

allergilisi reaktsioone ja võimalikke allergilisi reaktsioone).

Anafülaktilised reaktsioonid

Üldise ülitundlikkuse tunnusteks võivad olla ulatuslik nahalööve, kihelemine, higistamine,

gastrointestinaalsed häired, angioneurootiline turse, hingamisraskused, südamepekslemine ja vererõhu

langus. Üldise ülitundlikkuse reaktsioonid võivad olla eluohtlikud.

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia on kõige sagedamini esinev kõrvaltoime. See võib ilmneda, kui insuliiniannus on

võrreldes insuliinivajadusega liiga suur. Raskekujuline hüpoglükeemia võib viia teadvuse kadumise

ja/või krampide tekkeni ning lõppeda ajutise või püsiva ajukahjustuse või isegi surmaga.

Hüpoglükeemia tunnused ilmnevad tavaliselt ootamatult. Nendeks võivad olla külm higi, jahe kahvatu

nahk, kurnatus, närvilisus või värisemine, ärevus, ebaharilik väsimus ja nõrkus, segasus,

keskendumisraskused, unisus, ülemäärane näljatunne, nägemishäired, peavalu, iiveldus ja

südamekloppimine.

Lipodüstroofia

Lipodüstroofia (sh lipohüpertroofia, lipoatroofia) võib tekkida süstekohas. Pidev süstekoha vahetus

sama süstepiirkonna ulatuses võib aidata vähendada selliste reaktsioonide tekkeriski.

d. Lapsed

Turustamisjärgsed andmed ja kliinilised uuringud ei näita mingeid erinevusi kõrvaltoimete sageduse,

tüübi ja tõsiduse osas lastel võrreldes kogu populatsioonis saadud tulemustega.

e. Teised eripopulatsioonid

Turustamisjärgsed andmed ja kliinilised uuringud ei näita mingeid erinevusi kõrvaltoimete sageduse,

tüübi ja tõsiduse osas eakate ning neeru-või maksakahjustusega patsientidel võrreldes kogu

populatsiooni osas saadud tulemustega.

4.9 Üleannustamine

Insuliini spetsiifiline liigannus ei ole määratletav, ent hüpoglükeemia võib areneda järk-järgult, kui

manustatakse patsiendi vajaduste jaoks liiga suuri annuseid.

• Kergeid hüpoglükeemiajuhtumeid saab ravida, manustades suu kaudu glükoosi või suhkrurikast

toitu. Seetõttu on diabeetikul soovitatav alati kaasas kanda suhkrut sisaldavaid tooteid.

• Raskeid hüpoglükeemiajuhtumeid, mille puhul patsient kaotab teadvuse, saab ravida vastava

väljaõppe saanud isiku poolt glükagooni (0,5 kuni 1 mg) süstimisega intramuskulaarselt või

subkutaanselt või tervishoiutöötaja poolt glükoosi manustamisega intravenoosselt. Glükoosi

tuleb manustada intravenoosselt juhul, kui patsient ei reageeri glükagoonile 10 kuni 15 minuti

jooksul. Teadvuse taastumisel soovitatakse patsiendil suu kaudu süsivesikuid manustada

vältimaks hüpoglükeemia kordumist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diabeedi raviks kasutatavad ained. Pika toimeajaga insuliinid ja nende

analoogid süstimiseks. ATC kood: A10AE05

Toimemehhanism

Levemir on lahustuv, pika toimeajaga insuliini analoog, millel on prolongeeritud toime ja mida

kasutatakse basaalinsuliinina.

Levemir’i vere glükoosi taset langetav toime põhineb glükoosi hõlpsamal omastamisel pärast insuliini

seondumist lihas- ja rasvarakkude retseptoritega ja samaaegsel maksast glükoosi vabanemise

inhibeerimisel.

Levemir’i aja-toime profiil on statistiliselt oluliselt vähem muutlik ja seetõttu ettearvatavam kui NPH

(Neutral Protamine Hagedorn) insuliinil, nagu on näha organismisisese kogu- ja maksimaalse

farmakodünaamilise toime variatsioonikoefitsientidest (CV) tabelis 1.

Joonis 1. Levemir’i aktiivsuse profiilid I tüüpi diabeediga patsientidel.

Toimeaeg on kuni 24 tundi sõltuvalt annusest, mis võimaldab ravimit manustada üks või kaks korda

päevas. Manustamisel kaks korda päevas saabub stabiilsusseisund pärast 23 annuse manustamist.

Annuste korral vahemikus 0,20,4 Ü/kg avaldub üle 50% Levemir’i maksimaalsest toimest

ajavahemikus 34 tundi kuni ligikaudu 14 tundi pärast manustamist.

Pärast subkutaanset manustamist on farmakodünaamiline vastus (maksimaalne toime, toime kestus,

kogutoime) annusega proportsionaalne.

Pikaajalistes kliinilistes uuringutes esines ravi korral Levemir’iga väiksem erinevus igapäevastes

plasma tühjakõhu-glükoositasemetes võrreldes NPH-ga.

Uuringud, kus II tüüpi diabeedihaigetele anti kombineeritult basaalinsuliini ja suukaudseid

diabeediravimeid, tõestasid, et glükeemilise kontrolli (HbA1c) saavutamisel on Levemir võrreldav

NPH ja glargiininsuliiniga ning on seotud väiksema kaalutõusuga (vt tabel 2 allpool).

Glargiininsuliiniga võrdlevas uuringus võis Levemir’i manustada üks või kaks korda päevas,

glargiininsuliini aga üks kord päevas. 55% Levemir’iga ravitavatest patsientidest olid 52-nädalase ravi

lõppedes režiimil kaks süsti päevas.

Tabel 2. Kehakaalu muutus pärast insuliinravi

Uuringu kestus Levemir üks kord

päevas

Levemir kaks korda

päevas

NPHinsuliin

Glargiininsuliin

20 nädalat +0,7 kg +1,6 kg

26 nädalat +1,2 kg +2,8 kg

52 nädalat +2,3 kg +3,7 kg +4,0 kg

Uuringutes, kus raviks kasutati suukaudsete diabeediravimite ja insuliini kombinatsiooni, oli

Levemir’i manustamise tulemuseks võrreldes NPH-insuliiniga 61-65% väiksem öise kerge

hüpoglükeemia risk.

Viidi läbi üks avatud randomiseeritud uuring II tüüpi diabeediga patsientidel, kes ei saavutanud

ravieesmärki suukaudsete diabeediravimitega. Uuring algas 12-nädalase sissejuhatava perioodiga,

mille käigus patsiendid said liraglutiidi+metformiini, ning 61% patsientidest saavutas HbA1c <7%.

Ülejäänud 39% patsientidest, kes ei saavutanud eesmärki, randomiseeriti saamaks Levemir’i üks kord

päevas koos liraglutiidi+metformiiniga või jätkamaks liraglutiid+metformiinravi 52 nädala jooksul.

Levemiri lisamine tõi kaasa HbA1c languse 7.6%-lt kuni 7.1%-ni pärast 52 nädalat kestnud ravi. Tõsise

hüpoglükeemia episoode ei esinenud. Tõsise hüpoglükeemia episoodi defineeritakse kui olukorda, kus

patsient ei ole võimeline ennast ise ravima ning glükagooni või glükoosi intravenoosne manustamine

on vajalik. Vt tabel 3.

Võrreldes NPH-insuliiniga parandas Levemir pikaajalistes I tüüpi diabeedihaigete uuringutes plasma

tühjakõhu-glükoositaset, kui teda manustati basaalboolusravina. Vere glükoosisisalduse kontroll

(HbA1c) oli Levemir’il võrreldav NPH-insuliiniga, samas oli öise hüpoglükeemia risk madalam ja

kehakaal ei suurenenud.

Insuliini basaalboolusravi kasutavates kliinilistes uuringutes olid hüpoglükeemia esinemise tasemed

Levemir’i ja NPH-insuliini puhul sarnased. Öise hüpoglükeemia analüüsid I tüüpi diabeedihaigetel

näitasid oluliselt madalamat kerge öise hüpoglükeemia riski (võimeline ise ravima ja kinnitatud

kapillaarvere glükoosiga alla 2,8 mmol/l või alla 3,1 mmol/l, kui seda väljendatakse plasma

glükoosina) NPH-insuliiniga võrreldes. Erinevust ei esinenud II tüüpi diabeedi korral.

Levemir’i kasutamise ajal on täheldatud antikehade tekkimist. See aga ei paista avaldavat mingit mõju

glükeemilisele kontrollile.

Rasedus

Ühes I tüüpi diabeediga rasedate (n=310) avatud randomiseeritud kontrollitud kliinilises uuringus

raviti patsiente basaalboolusrežiimis. Basaalinsuliiniks oli Levemir (n=152) või NPH-insuliin (n=158)

ning mõlemat kombineeriti NovoRapid’iga (vt lõik 4.6).

36. rasedusnädalal määratud HbA1c järgi ei olnud Levemiri toime halvem, kui NPH insuliinil.

Raseduse vältel toimunud keskmise HbA1c vähenemine oli sarnane, vt tabel 4.

Lapsed

Levemir’i efektiivsust ja ohutust uuriti kahes noorukite ja laste (koguarv n=694) kuni 12 kuud kestnud

randomiseeritud kontrollitud kliinilises uuringus, millest üks hõlmas kokku 82 last vanuses

2…5 aastat. Mõlemad uuringud näitasid, et basaal-boolusravi korral on Levemir’iga saavutatud

glükeemiline kontroll (HbA1c) võrreldav NPH insuliiniga, kasutades vähemalt samaväärse toime piiri

0,4%. Lisaks sellele ilmnes Levemir’iga vähem hüpoglükeemiaid ja väiksem kaalutõus (SD skaala,

kaalu täpsustati vastavalt soole ja vanusele), kui NPH insuliiniga.

Üle 2-aastaseid lapsi hõlmanud uuringut pikendati veel 12 kuud (ravi kogukestus 24 kuud), et hinnata

antikehade teket pärast pikaaegset Levemir’i kasutamist. Pärast insuliini antikehade suurenenud teket

esimesel aastal vähenes insuliini antikehade hulk teise aasta jooksul uuringueelsest pisut kõrgemale

tasemele. Tulemused näitasid, et antikehade teke ei omanud negatiivset toimet glükeemilisele

kontrollile ja Levemir’i annusele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maksimaalne seerumikontsentratsioon saabub 6 kuni 8 tundi pärast manustamist. Manustamisel kaks

korda päevas saabub stabiilne seerumikontsentratsioon pärast 23 annuse manustamist. Imendumise

organismisisene varieeruvus on Levemir’il väiksem kui teistel basaalinsuliini preparaatidel.

Detemirinsuliini absoluutne biosaadavus subkutaansel manustamisel on umbes 60%.

Jaotumine

Levemir’i olemasolev jaotusruumala (umbes 0,1 l/kg) viitab sellele, et suur osa detemirinsuliinist

ringleb veres.

In vitro ja in vivo valkudega seondumise uuringud viitavad sellele, et puudub kliiniliselt oluline

detemirinsuliini koostoime rasvhapete või teiste, valkudega seondunud ravimitega.

Biotransformatsioon

Detemirinsuliini lagunemine on samasugune kui humaaninsuliinil; kõik tekkivad metaboliidid on

inaktiivsed.

Eliminatsioon

Subkutaansele manustamisele järgneva lõpliku poolväärtusaja määrab ära nahaaluskoest imendumise

kiirus. Lõplik poolväärtusaeg on 5 kuni 7 tundi annusest sõltuvalt.

Lineaarsus

Pärast subkutaanset manustamist terapeutilistes annustes on seerumikontsentratsioon (maksimaalne

kontsentratsioon, imendumise ulatus) annusega proportsionaalne.

Liraglutiidi ja Levemir’i vahel ei täheldatud ühtegi farmakokineetilist ega farmakodünaamilist

koostoimet, kui II tüüpi diabeediga patsientidele manustati ühekordsete muutumatute annustena

Levemir’i 0,5 Ü/kg koos 1,8 mg liraglutiidiga.

Eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased)

Levemir’i farmakokineetilistes omadustes ei olnud kliiniliselt olulisi erinevusi eakate ja noorte

katseisikute vahel.

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid

Levemir’i farmakokineetilistes omadustes ei olnud kliiniliselt erinevusi neeru- või maksakahjustusega

ja tervete katseisikute vahel. Et nendes populatsioonides ei ole Levemir’i farmakokineetikat

ulatuslikult uuritud, soovitatakse neis populatsioonides tähelepanelikult jälgida plasma

glükoosisisaldust.

Sugu

Levemir’i farmakokineetilistes omadustes ei ole kliiniliselt olulisi sugudevahelisi erinevusi.

Lapsed

Levemir’i farmakokineetilisi omadusi uuriti lastel (vanuses 612 aastat) ja noorukitel (vanuses

1317 aastat) ja võrreldi I tüüpi diabeeti põdevate täiskasvanute andmetega. Farmakokineetilistes

omadustes ei ole kliiniliselt olulisi erinevusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse ja

arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Retseptorite

afiinsusandmed ja in vitro mitogeensuse testid ei näidanud suurenenud mitogeenset potentsiaali

võrreldes humaaninsuliiniga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glütserool

Fenool

Metakresool

Tsinkatsetaat

Dinaatriumfosfaatdihüdraat

Naatriumkloriid

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Levemir’ile lisatud ained võivad põhjustada detemirinsuliini lagunemist nt siis, kui need sisaldavad

tioole või sulfiteid. Levemir’i ei tohi infusioonivedelikele lisada.

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Pärast esmast avamist võib säilitada maksimaalselt 6 nädalat temperatuuril kuni 30 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C8 °C). Hoida eemal jahutuselemendist. Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida kolbampull välispakendis valguse eest kaitstult.

Kasutusele võetud või tagavaraks kaasaskantav: Mitte hoida külmkapis. Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Levemir’i tuleb kaitsta liigse kuumuse ja valguse eest.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

3 ml lahust kolbampullis (I tüüpi klaas), millel on kolb (bromobutüül) ja kork

(bromobutüül/polüisopreen), pakitud karpi.

Pakendi suurused 1, 5 ja 10 kolbampulli. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nõelad ja Levemir Penfill on individuaalseks kasutamiseks. Kolbampulli ei tohi uuesti täita.

Levemir’i ei tohi kasutada, kui lahus ei ole selge ja värvitu.

Levemir’i ei tohi kasutada, kui see on olnud külmunud.

Patsiendil tuleb soovitada nõel pärast iga kasutamist ära visata.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/278/001

EU/1/04/278/002

EU/1/04/278/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 1. juuni 2004

Müügiloa uuendamise kuupäev: 16. aprill 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel