Kaletra - Kaletra toote info LISA I
Artikli sisukord
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Kaletra 133,3 mg/33,3 mg pehmekapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Kaletra pehmekapsel sisaldab 133,3 mg lopinaviiri ja 33,3 mg ritonaviiri (lopinaviiri toime farmakokineetiline tugevdaja).
Abiained:
Üks kapsel sisaldab 64,1 mg propüleenglükooli, 21,4 mg polüoksüül 35 kastoorõli, 132,2 mg veevaba
vedelat sorbitooli (glütseroolisegu) ja 0,8 mg päikeseloojangukollast (E110, vt lõik 4.4).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Pehmekapsel.
Kapslid on oranži värvi ning neile on musta värviga trükitud Abbotti logo ja tähis “PK”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Kaletra on näidustatud HIV-1 infektsiooni raviks täiskasvanutel ja üle 2-aastastel lastel
kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
Kaletra valik HIV-1-ga nakatunud ning varem proteaasi inhibiitoriteid manustanud patsientide
ravimiseks peab baseeruma individuaalsel viiruse resistentsuse määramisel ja patsiendi ravianamneesil
(vt lõigud 4.4 ja 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Kaletra’t tohib välja kirjutada ainult HIV infektsiooni ravi alal kogenud arst.
Annustamine
Kasutamine täiskasvanutel ja noorukitel: soovitatav annus on 3 kapslit 2 korda ööpäevas, manustatuna
koos toiduga. Nende patsientide jaoks, kellel on kapslite neelamisega raskusi, on saadaval ka
suukaudne lahus.
Kasutamine pediaatrilises praktikas (üle 2-aastastel lastel): suukaudne lahus on lastel kõige
täpsemaks annustamiseks soovitatav kehapindalal* põhinev valik (selle kohta lugege Kaletra
suukaudse lahuse ravimi omaduste kokkuvõtet). Juhul, kui siiski peetakse vajalikuks kasutada lastel
pehmekapsleid, tuleks neid kasutada erilise ettevaatusega nende vähem täpsete annustamisvõimaluste
tõttu. Seetõttu võib pehmekapsleid saavatel lastel olla kõrgem eksponeeritus (suurenenud toksilisuse
riskiga) või suboptimaalne eksponeeritus (mitteküllaldase efektiivsuse riskiga). Järelikult, kui lastele
annustatakse pehmekapsleid, võib olla vajalik terapeutiline ravimi monitooring, et kindlustada
individuaalsele patsiendile sobiv lopinaviiri eksponeeritus.
Pehmekapslite annustamisjuhised lastel
Kehapindala* (m2) 2 korda ööpäevas manustatav
annus (annus mg-des)
0,40 0,75 1 pehmekapsel (133,3/33,3 mg)
0,80 1,3 2 pehmekapslit (266,6/66,6 mg)
1,4 1,75 3 pehmekapslit (400/100 mg)
*Kehapindala on võimalik välja arvutada järgneva valemi alusel:
KP (m2) = (Pikkus (cm) X Kehamass (kg) / 3600)
Alla 2-aastased lapsed: Kaletra ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Praegu
olemasolevad andmed on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid annustamissoovitusi ei saa anda.
Maksakahjustus: Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega HIV-infektsiooniga patsientidel on
täheldatud umbes 30%-list lopinaviiri mõju tõusu, kuid eeldatavalt ei oma see kliinilist tähtsust. (vt
lõigud 4.4 ja 5.2). Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta. Nendele
patsientidele ei tohi Kaletra’t manustada (vt lõik 4.3).
Neerukahjustus: kuna lopinaviiri ja ritonaviiri renaalne kliirens on tühine, ei ole neerukahjustusega
patsientidel plasmatasemete tõusu oodata. Tulenevalt lopinaviiri ja ritonaviiri ulatuslikust
seondumisest valkudega, on ebatõenäoline, et neid saab märkimisväärselt eemaldada hemodialüüsi või
peritoneaaldialüüsiga.
Manustamisviis
Kaletra’t manustatakse suukaudselt ja seda tuleb alati võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Raske maksapuudulikkus.
Kaletra sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad P450 isovormi CYP3A inhibiitorid.
Kaletra’t ei tohi kasutada samaaegselt selliste ravimpreparaatidega, mille kliirens sõltub suurel määral
CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemisel võivad tekkida rasked ja/või eluohtlikud
nähud. Sellisteks ravimiteks on näiteks astemisool, terfenadiin, suukaudne midasolaam
(ettevaatusabinõud parenteraalselt manustatava midasolaami kasutamisel vt lõik 4.5), triasolaam,
tsisapriid, pimosiid, amiodaroon, tungaltera alkaloidid (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin,
metüülergonoviin), lovastatiin, simvastatiin, sildenafiil, mida kasutatakse pulmonaarse arteriaalse
hüpertensiooni ravis (sildenafiili kasutamise kohta erektsioonihäiretega patsientidel vt lõik 4.5) ja
vardenafiil.
Lopinaviiri ja ritonaviiri kasutamise ajal tuleb vältida lihtnaistepuna (Hypericum perforatum)
sisaldavate taimsete preparaatide kasutamist, kuna esineb oht lopinaviiri ja ritonaviiri plasmataseme
ning kliinilise efektiivsuse vähenemiseks (vt lõik 4.5).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kaasuvate haigustega patsiendid
Maksapuudulikkus: Kaletra ohutus ja efektiivsus väljendunud maksahäirete korral ei ole kindlaks
tehtud. Kaletra on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Kroonilise Bvõi
C-hepatiidi patsientidel, keda on ravitud kombineeritud retroviirusvastaste ravimitega, on
suurenenud oht raskete ja potentsiaalselt eluohtlike hepaatiliste kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse Bvõi
C-hepatiidi viirusevastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.
Eelneva maksa düsfunktsiooniga patsientidel, k.a. krooniline hepatiit, esineb kombineeritud
retroviirusevastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ning neid patsiente tuleb vastavalt
tavapraktikale jälgida. Maksahaiguse halvenemisel tuleks nendel patsientidel kaaluda ravi katkestamist
või lõpetamist.
Neerupuudulikkus: kuna lopinaviiri ja ritonaviiri neerukliirens on praktiliselt olematu, ei tohiks
neerukahjustuse korral ravimi kontsentratsioonid suureneda. Kuna nii lopinaviir kui ritonaviir on
tugevasti seondunud vereplasma valkudega, ei ole nende oluline eritumine hemo- või
peritoneaaldialüüsi käigus tõenäoline.
Hemofiilia: A- ja B-tüüpi hemofiiliaga patsientide ravimisel proteaasi inhibiitoritega on olnud teateid
veritsuse tugevnemise, sealhulgas spontaansete subkutaansete hematoomide ja hemartrooside kohta.
Mõningatele patsientidele manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud
juhtudest jätkati sellise ravikuuri ajal või pärast seda ka ravi proteaasi inhibiitoritega. Põhjusliku seose
olemasolus ollakse kindlad, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada.
Hemofiiliapatsiente tuleb veritsuse suurenemise ohust informeerida.
Lipiidide taseme tõus
Ravi Kaletra’ga on põhjustanud kolesterooli ja triglütseriidide kontsentratsiooni tõusu, mis mõningail
juhtudel on olnud märkimisväärne. Enne Kaletra-ravi alustamist tuleb määrata triglütseriidide ja
kolesterooli tasemed ning ravikuuri kestel tuleb määramisi perioodiliste intervallide järel korrata.
Eraldi tähelepanu tuleks pöörata patsientidele, kelle vastavad algväärtused on kõrged või kelle
anamneesis on lipiidide ainevahetushäireid. Lipiidide häireid tuleb vastavalt vajadusele ravida
(täiendava informatsiooni saamiseks koostoimete kohta HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega vt ka
lõik 4.5).
Pankreatiit
Kaletra’t saavatel patsientidel, ka neil, kellel kujunes välja hüpertriglütserideemia, on esinenud
pankreatiiti. Enamikul sellistest patsientidest oli anamneesis varasemaid pankreatiidijuhte ja/või nad
said kaasuva ravina selliseid preparaate, mis võivat põhjustata pankreatiiti. Märkimisväärne
triglütseriidide taseme tõus on pankreatiidi kujunemise riskifaktoriks. Kaugelearenenud HIV-ga
patsientidel võib samuti esineda triglütseriidide taseme tõusu ning tekkida pankreatiit.
Pankreatiiti tuleks kahtlustada, kui tekivad kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu)
või ilmnevad pankreatiidile viitavad laboratoorsete näitajate (seerumi lipaasi või amülaasi aktiivsuse
tõus) hälbed. Haiguse olemasolule viitavate nähtude ja sümptomitega patsientidel tuleks pankreatiidi
diagnoosimisel ravi Kaletra’ga katkestada (vt lõik 4.8).
Hüperglükeemia
Proteaasi inhibiitoritega ravitud patsientidel on esmakordselt avaldunud suhkurdiabeet,
hüperglükeemia ning esinenud olemasoleva suhkurdiabeedi ägenemist. Mõningail juhtudel oli
hüperglükeemia raske ning sellega kaasnes ketoatsidoos. Paljudel patsientidel esines ka kaasuvaid
haigusseisundeid, mida raviti selliste preparaatidega, mille kasutamisega seoses on esinenud
suhkurtõve või hüperglükeemia kujunemist.
Rasvladestuse ümberjaotumine ja ainevahetushäired:
Retroviirusevastast kombinatsioonravi on seostatud organismi rasvladestuse ümberjaotumisega
(lipodüstroofiaga) HIV-patsientidel. Nende nähtude kaugtagajärjed ei ole hetkel teada. Samuti on
teadmised selle tekkemehhanismi kohta ebapiisavad. Oletatud on, et esineb seos proteaasi inhibiitorite
kasutamise ja vistseraalse lipomatoosi ning nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite kasutamise
ja lipoatroofia vahel. Lipodüstroofia tekke kõrgenenud riskifaktorid on patsiendispetsiifilised, näiteks
kõrge iga ja ravimist lähtuvad, näiteks pikemaajaline retroviirusevastane ravi ja sellega seotud
ainevahetushäired. Haigete kliinilisel jälgimisel tuleb hinnata ka rasva ümberjaotumist. Kaaluda tuleks
ka tühja kõhuga patsiendil vereseerumi lipiidide ja veresuhkru määramist. Lipiidide häireid tuleb
vastavalt ravida (vt lõik 4.8).
Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom
Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud
retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või
residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite
halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast
kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt
põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja
Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel
alustada ravi.
Osteonekroos: Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates
kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi
indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist
kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi,
kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.
PR intervalli pikenemine
Lopinaviir/ritonaviir on uuringutes mõnedel tervetel täiskasvanutel näidanud mõõdukat
sümptomaatilist PR-intervalli pikendavat toimet. Harva on teatatud teise või kolmanda astme
atrioventrikulaarse blokaadi esinemisest lopinaviir/ritonaviiri saavatel patsientidel, kellel on kaasnev
strukturaalne südamehaigus või juhtesüsteemi häired või kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt
pikendavad PR-intervalli (sh verapamiil või atasanaviir). Kaletra’t tuleb sellistel patsientidel kasutada
ettevaatusega (vt lõik 5.1).
Koostoimed teiste ravimitega
Kaletra sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis mõlemad on P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Suure
tõenäosusega suurendab Kaletra peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimite
plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel manustamisel koos Kaletra’ga võib nende ravimite
plasmakontsentratsiooni tõus tugevdada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid (vt
lõigud 4.3 ja 4.5).
Kaletra ja atorvastatiini kombinatsiooni ei soovitata kasutada. Kui atorvastatiini kasutamine on
tingimata vajalik, tuleb kasutada atorvastatiini madalaimat annust koos hoolika ohutuse
monitoorimisega. Kui Kaletra’t kasutatakse samaaegselt rosuvastatiiniga, tuleb ka seda teha
ettevaatusega ja kaaluda annuste vähendamist. Kui on näidustatud ravi HMG-CoA reduktaasi
inhibiitoritega, tuleks eelistada pravastatiini või fluvastatiini (vt lõik 4.5).
PDE5 inhibiitorid: patsientidele, kes saavad Kaletra’t, tuleb sildenafiili ja tadalafiili erektiilse
düsfunktsiooni raviks määrata erilise ettevaatusega. Nende ravimite koosmanustamine Kaletra’ga
oodatavalt tõstab oluliselt nende kontsentratsioone ja võib põhjustada sellega seostatavaid
kõrvaltoimeid, nagu hüpotensioon, minestus, nägemishäired ja pikenenud kestusega erektsioon (vt lõik
4.5). Vardenafiili ja lopinaviir/ritonaviiri kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Pulmonaarse arteriaalse hüpertensiooni raviks määratud sildenafiili kooskasutamine Kaletra’ga on
vastunäidustatud (vt lõik 4.3)
Eriti ettevaatlik tuleb olla Kaletra ja QT-intervalli pikendava toimega ravimpreparaatide
(kloorfeniramiin, kinidiin, erütromütsiin, klaritromütsiin) koosmanustamisel. Samaaegsel
manustamisel võib Kaletra suurendada nende ravimite kontsentratsiooni ning selle kaudu tugevdada
nende kardiaalseid kõrvaltoimeid. Prekliinilistes uuringutes on Kaletra’l täheldatud toimet südamele,
seetõttu ei saa välistada Kaletra potentsiaalset toimet südamele (vt lõigud 4.8 ja 5.3).
Kaletra ja rifampitsiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Rifampitsiini kasutamine samaaegselt
Kaletra’ga põhjustab lopinaviiri kontsentratsiooni olulist langust ja pärsib märkimisväärselt lopinaviiri
ravitoimet. Piisav lopinaviir/ritonaviiri ravitoime on võimalik saavutada suurema Kaletra annuse
manustamisega, kuid see on omakorda seotud kõrgema maksa- ning seedetrakti toksilisusega. Seetõttu
peaks koosmanustamist vältima või kasutama ainult äärmise vajaduse korral (vt lõik 4.5).
Kaletra ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne
kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab
kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni
pärssimine (vt lõik 4.5).
Pediaatriline populatsioon
Ebapiisavate ohutus- ja efektiivsusandmete tõttu ei soovitata Kaletra’t alla 2-aastastel lastel kasutada.
Muud
Kaletra ei ravi HIV-st või AIDS-ist terveks. Kaletra’t kasutades püsib endiselt risk kanda HIV-i
seksuaalsel teel või verega teistele inimestele üle. Rakendada tuleb vastavaid ettevaatusabinõusid. Ka
Kaletra’ga ravitavatel inimestel võivad areneda HIV haiguse ja AIDS-iga seotud infektsioonid ja
haigused.
Kaletra pehmekapslid sisaldavad abiainena päikeseloojangukollast värvainet [E110], mis võib
põhjustada allergilist reaktsiooni. Sagedamini esineb allergiat inimestel, kes on allergilised ka
atsetüülsalitsüülhappe suhtes.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kaletra sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad in vitro P450 isovormi CYP3A inhibiitorid.
Kaletra samaaegne kasutamine koos peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimpreparaatidega
võib põhjustada nende plasmakontsentratsiooni tõusu, ning seetõttu tugevdada või pikendada nende
ravitoimet ja kõrvaltoimed. Kliinilises kasutuses olevates kontsentratsioonides ei pärsi Kaletra
CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ega CYP1A2 (vt lõik 4.3).
In vivo indutseerib Kaletra iseeenda metabolismi ning suurendab mõningate tsütokroom P450 kaudu
(sh CYP2C9 ja CYP2C19) ja glükuronisatsiooni teel metaboliseeruvate ravimite biotransformatsiooni.
Selle tulemusel võib langeda samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioon ning
väheneda nende efektiivsus.
Ravimpreparaadid, mille samaaegne kasutamine on spetsiifiliste koostoimete ulatuslikkuse ja
võimalike raskete kõrvaltoimete tõttu vastunäidustatud, on loetletud lõigus 4.3.
Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud retroviirusevastaste ja mitte-retroviirusevastaste
ravimite vahel on toodud allolevas tabelis.
Koostoimete tabel
Koostoimed Kaletra ja samaaegselt manustatavate ravimite vahel on toodud allolevas tabelis (tõus on
märgitud kui “↑”, langus kui “↓”, muutuseta kui “↔”,üks kord ööpäevas kui “QD”, kaks korda
ööpäevas kui “BID” ja kolm korda ööpäevas kui "TID").
Välja arvatud juhul kui on öeldud teisiti, on alltoodud uuringutes kasutatud lopinaviir/ritonaviiri
soovitatavat annust (so 400/100 mg kaks korda ööpäevas).
Teised ravimid
Tuginedes teadaolevatele ainevahetusprofiilidele, ei ole kliiniliselt olulised koostoimed oodatavad
Kaletra ja dapsooni, trimetoprimi/sulfametoksasooli, asitromütsiini või flukonasooli puhul.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Kaletra kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud
reproduktsioonitoksilist toimet (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimestele ei ole teada. Raseduse ajal
võib Kaletra’t kasutada ainult hädaolukorras.
Imetamine
Rottidel teostatud uuringud näitasid, et Kaletra eritub rinnapiima. See, kas preparaat eritub ka inimeste
rinnapiima, ei ole teada. HIV-infektsiooniga naised ei tohi oma lapsi mingil juhul imetada juba
ainuüksi seetõttu, et ära hoida HIV ülekanne.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Patsiente tuleb informeerida, et Kaletra-ravi ajal on teatatud iivelduse tekkimisest (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
a. Ohutusprofiili kokkuvõte
Kaletra ohutust on II-IV faasi kliinilistes uuringutes hinnatud rohkem kui 2600-l patsiendil, kelledest
üle 700-l oli kasutatav annus 800/200 mg (6 kapslit või 4 tabletti) üks kord ööpäevas. Lisaks
nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritele (NRTId) kasutati mõnedes uuringutes Kaletra’t koos
efavirensi või nevirapiiniga.
Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid kõhulahtisus, iiveldus,
oksendamine, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia. Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine
võivad ilmenda ravi alguses, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia aga ravi lõpus. Raviga
seotud kõrvaltoimete tõttu katkestas enneaegselt ravi 7% II-IV faasi uuringutes osalenud patsientidest.
On oluline märkida, et Kaletra’ga ravitud patsientidel on esinenud pankreatiiti, sealhulgas ka neil, kel
kujunes hüpertriglütserideemia. Lisaks sellele esines harvadel juhtudel Kaletra-ravi käigus PRintervalli
pikenemist (vt lõik 4.4).
b. Kõrvaltoimete tabel
Kliiniliste uuringute käigus ja turustamisjärgse kogemuse põhjal teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel
ja lastel:
Järgnevatest juhtudest on teavitatud kui kõrvaltoimetest. Sagedus hõlmab kõiki esinenud mõõduka
kuni raske raskusastmega kõrvaltoimeid, hoolimata individuaalsetest põhjuse hinnangutest.
Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed
toodud tõsiduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt
(≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Kõrvaltoimetest, mille sageduseks on märgitud ”teadmata”, teavitati turustamisjärgse järelvalve
käigus.
Täiskasvanud patsientidel kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt avaldunud kõrvaltoimed
Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime
Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Ülemiste hingamisteede infektsioon
Sage Alumiste hingamisteede infektsioon, naha
infektsioonid, sh tselluliit, follikuliit ja furunkul
Vere ja lümfisüsteemi häired Sage
Aneemia, leukopeenia, neutropeenia,
lümfadenopaatia
Sage Ülitundlikkus sh urtikaaria ja angioödeem
Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt Immuunsuse rekonstitutsiooni sündroom
Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt Hüpogonadism
Sage
Vere glükoositaseme häired, sh suhkurtõbi,
hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia,
kehakaalu langus, söögiisu vähenemine
Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt Kehakaalu tõus, söögiisu suurenemine
Sage
Ärevus
Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt Ebatavalised unenäod, libiido langus
Sage
Peavalu (sh migreen), neuropaatia (sh perifeerne
neuropaatia), pearinglus, unetus
Närvisüsteemi häired
Aeg-ajalt Rabandus, konvulsioon, düsgeusia, ageusia,
treemor
Silma kahjustused Aeg-ajalt Nägemishäire
Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Tinnitus, peapööritus
Südame häired Aeg-ajalt Ateroskleroos nagu müokardi infarkt,
atrioventrikulaarne blokaad, trikuspidaalklapi puudulikkus
Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon,
Aeg-ajalt Süvaveenitromboos
Väga sage
Kõhulahtisus, iiveldus
Sage Pankreatiit1, oksendamine, gastroösofageaalne
reflukshaigus, gastroenteriit ja koliit, kõhuvalu
(ülemine ja alumine), kõhupuhitus, düspepsia,
hemorroidid, flatulents
Seedetrakti häired
Aeg-ajalt Mao-soole veritsus sh mao-soole haavandid,
duodeniit, gastriit ja rektaalne veritsus, stomatiit
ja suuhaavandid, väljaheite muutused,
kõhukinnisus, suu kuivus
Sage Hepatiit, sh ASAT, ALAT ja GGT aktiivsuse
tõus
Aeg-ajalt Maksasteatoos, hepatomegaalia, kolangiit,
hüperbilirubineemia
Maksa ja sapiteede häired
Teadmata Kollatõbi
Sage
Omandatud lipodüstroofia, sh näo kõhnumine,
lööve, sh makulopapulaarne lööve,
dermatiit/lööve, sh ekseem ja seborroiline
dermatiit, öine liighigistus, pruuritus
Aeg-ajalt Alopeetsia, kapillariit, vaskuliit
Naha ja nahaaluskoe
kahjustused
Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom, erythema
multiforme
Sage Müalgia, lihas-skeleti valu, sh liigesevalu ja
seljavalu, lihaste häired nagu nõrkus ja spasmid
Lihas-skeleti ja sidekoe
kahjustused
Aeg-ajalt
Rabdomüolüüs, osteonekroos
Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Vähenenud kreatiniini kliirens, nefriit,
hematuuria
Reproduktiivse süsteemi ja
rinnanäärme häired
Sage Erektsioonihäire, menstruatsioonihäire,
amenorröa, menorraagia
Üldised häired ja
manustamiskoha reaktsioonid
Sage
Väsimus, sh asteenia
1 Vt lõik 4.4: lipiidide taseme tõus ja pankreatiit.
c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Ritonaviiri ja inhaleeritavat või intranasaalselt manustatavat flutikasoonpropionaati saavatel
patsientidel on täheldatud Cushingi sündroomi; see peaks ilmnema ka teiste P450 3A kaudu
metaboliseeruvate kortikosteroidide, nt budesoniidi kasutamisel (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Seoses proteaasi inhibiitoritega, eriti kombinatsioonis nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega,
on teatatud kreatiinfosfokinaasi (KFK) taseme tõusust, müalgiast, müosiidist ja harva
rabdomüolüüsist.
Retroviirusevastast kombinatsioonravi on HIV patsientidel seostatud keharasva ümberjaotumisega
(lipodüstroofia), sh perifeerse ja näopiirkonna nahaaluse rasva vähenemine, kõhuõõnesisese ja
vistseraalse rasvkoe suurenemine, rindade hüpertroofia ja dorsotservikaalne rasva kogunemine (härja turi).
Retroviiruste vastast kombinatsioonravi on seostatud ainevahetushäiretega, nagu
hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliinresistentsus, hüperglükeemia ja
hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).
Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusevastase
kombinatsioonravi alguses tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatiliste või
residuaalsete oportunistlike infektsioonide suhtes (vt lõik 4.4).
Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,
kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega saanud retroviirusevastast kombinatsioonravi.
Selle kõrvaltoime esinemise sagedus on teadmata (vt. lõik 4.4).
d. Lapsed
2-aastaste ja vanemate lastel puhul on ohutusprofiil olemuselt sarnane täiskasvanute puhul kehtivaga
(vt Tabel lõigus b)..
4.9 Üleannustamine
Praeguseks on andmeid Kaletra üleannustamise kohta inimestel vähe.
Koertel täheldatud kliinilised nähud olid: suurenenud süljeeritus, oksendamine ja
kõhulahtisus/väljaheite muutused. Hiirtel, rottidel ja koertel täheldatud toksilisussümptomiteks olid
aktiivsuse langus, ataksia, kõhnumine, dehüdratatsioon ja treemor.
Spetsiifiline antidoot puudub. Kaletra üleannustamise ravi seisneb üldistes toetavates meetmetes,
sealhulgas tuleb jälgida elulisi funktsioone ning patsiendi kliinilist seisundit. Vajadusel võib
imendumata toimeaine elimineerimiseks kutsuda esile oksendamist või teostada maoloputust. Samuti
võib manustada aktiveeritud sütt. Kuna Kaletra seondub suures ulatuses proteiinidega, on tema oluline
eritumine dialüüsil vähetõenäoline.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid,
ATC kood: J05AE06.
Toimemehhanism: Kaletra viirusvastase toime tagab lopinaviir. Lopinaviir on HIV-1 ja HIV-2
proteaaside inhibiitor. HIV proteaaside inhibeerimise tulemusel takistatakse polüproteiini gag-pol
lahtilõikamist, mistõttu tekib ebaküps, mitte-infektsioosne viirus.
Toimed elektrokardiogrammile: QTcF intervalli hinnati randomiseeritud, platseebo-kontrollitud ja
aktiivses (moksifloksatsiin 400 mg üks kord ööpäevas) ristuuringus 39-l tervel täiskasvanul kolmandal
uuringupäeval kaheteistkümne tunni jooksul teostatud kümne mõõtmise käigus. Maksimaalsed
keskmised (95%-lise ülemise usalduspiiriga) QTcF erinevused olid platseeboga võrreldes 3,6 (6,4)
lopinaviir/ritonaviiril 400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 13,1 (15,8) terapeutilist annust ületava
800/200 mg kaks korda ööpäevas puhul. Kõrge annuse lopinaviir/ritonaviiri (800/200 mg kaks korda
ööpäevas) esilekutsutud QRS intervalli pikenemine 6 millisekundilt 9,5 millisekundile põhjustab QT
pikenemist. Need kaks režiimi põhjustasid kolmandal uuringupäeval 1,5 ja 3 korda kõrgemat ravimi
ekspositsiooni, kui on täheldatud soovitatud raviskeemi, lopinaviir/ritonaviir üks või kaks korda
ööpäevas, järginutel tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Mitte ühelgi uuringus osalenul ei
esinenud, võrreldes algtasemega, QTcF intervalli ≥ 60ms pikenemist, mis oleks ületanud potentsiaalset
kliiniliselt olulist 500 ms piiri.
Samas uuringus lopinaviir/ritonaviiri saanud patsientidel ilmnes kolmandal uuringupäeval PR
intervalli mõõdukas pikenemine. Keskmine PR muutus algtasemega võrreldes oli 11,6...24,4 ms 12
tunni jooksul pärast manustamist. Maksimaalne PR intervall oli 286 ms, ning ei täheldatud teise või
kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemist (vt lõik 4.4).
Viirusvastane aktiivsus in vitro: Lopinaviiri in vitro viirusvastast toimet laboratoorsete HIV tüvede
suhtes uuriti ägedalt infitseeritud lümfoblastilise rea rakkudel ning kliiniliste HIV tüvede suhtes
perifeersest verest pärit lümfotsüütidel. Lopinaviiri keskmine IC50 viie erineva laboratoorse HIV-1
tüve vastu oli inimese seerumi puudumisel 19 nM. MT4 rakkudes paikneva HIV-1IIIb tüve vastu oli
lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi puudumisel 17 nM ning 50% inimese seerumi juuresolekul
102 nM. Erinevate HIV-1 kliiniliste isolaatide suhtes oli lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi
puudumisel 6,5 nM.
Resistentsus:
In vitro resistentsuse valik:
In vitro on välja selekteeritud HIV-1 isolaate, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes on vähenenud. HIV-1
on in vitro kultiveeritud koos lopinaviiriga ning lopinaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga sellistes
kontsentratsioonides, mis jäljendavad Kaletra-ravi ajal esinevat plasmakontsentratsioonisuhete
vahemikku. Kultuuridest isoleeritud viiruste geno- ja fenotüüpide analüüsil leiti, et ritonaviiri selliste
kontsentratsioonisuhete juures ei mõjuta lopinaviir-resitentsete viirustüvede selekteerumist
mõõdetaval määral. Kokkuvõtteks näitas in vitro fenotüüpide iseloomustamine ristuva resistentsuse
esinemist lopinaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite vahel. Seega korreleerub viiruse tundlikkuse
vähenemine lopinaviiri suhtes täielikult tundlikkuse vähenemisega ritonaviiri ja indinaviiri suhtes;
täielikku korrelatsiooni ei esine aga lopinaviiri ning amprenaviri, sakvinaviiri ja nelfinaviiri
tundlikkuse vähenemise osas.
Resistentsuse analüüs patsientidel, kes ei ole varem retroviirusevastast (ARV) ravi saanud:
Kliiniliste uuringute käigus, kus analüüsiti piiratud hulka isolaate, ei tuvastatud retroviirusevastast ravi
mittesaanud patsientidel resistentsuse valikut lopinaviiri suhtes ilma olulise resistentsuseta proteaasi
inhibiitori suhtes algtasemel. Vaata pikemalt kliiniliste uuringute detailset kirjeldust.
Resistentsuse analüüs proteaasi inhibiitoriga (PI) ravitud patsientidel:
Lopinaviir-resistentsuse valimit patsientide hulgas, kellel eelnev ravi proteaasi inhibiitoriga ei olnud
tulemust andnud, iseloomustati, analüüsides pikaajalisi isolaate 19-lt proteaasi inhibiitoritega ravitud
patsiendilt kahest II faasi uuringust ja ühest III faasi uuringust, kellel oli kas puudulik viroloogiline
supressioon või kellel esines viirusinfektsiooni taasteke pärast esialgset reageerimist Kaletra-ravile
ning kellel täheldati täiendavat in vitro resistentsust, kui testide väärtusi võrreldi enne ravi ja pärast
infektsiooni taasteket (viimast defineeriti kui uue mutatsiooni ilmnemist või kahekordset muutust
fenotüübi tundlikkuses lopinaviiri suhtes). Täiendav resistentsus tekkis kõige sagedamini patsientidel,
kellelt enne ravi isoleeritud viirustel esines mitmeid proteaasi inhibiitoritega seotud mutatsioone, kuid
tundlikkus lopenaviiri suhtes oli enne ravi vähenenud < 40 korda. Kõige sagedamini ilmnesid
mutatsioonid V82A, I54V ja M46I. Täheldati ka mutatsioone L33F, I50V ja V32I koos mutatsiooniga
I47V/A. 19-ne isolaadi IC50 oli võrreldes enne ravi täheldatuga suurenenud 4,3 korda (6,2-kordsest 43-
kordseks, võrreldes metsikut tüüpi viirusega).
Genotüübilised iseärasused korreleeruvad teiste proteaasi inhibiitorite abil välja selekteeritud viiruste
fenotüübis ilmneva tundlikkuse nõrgenemisena lopinaviiri suhtes. Uuriti lopinaviiri viirusvastast
toimet in vitro 112 kliinilisel isolaadil, mis olid võetud patsientidelt, kelle puhul ravi ühe või mitme
proteaasi inhibiitoriga oli ebaõnnestunud. Sellest paneelist olid HIV-proteaasis toimunud
mutatsioonidest seotud in vitro tundlikkuse langusega lopinaviiri suhtes järgmised mutatsioonid:
L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ja L90M.
Lopinaviiri keskmine EC50 erinevate tüvede vastu, millel esines 0...3, 4...5, 6...7 ja 8...10 mutatsiooni
ülalmainitud aminohappelistes positsioonides, oli vastavalt 0,8; 2,7; 13,5; ja 44 korda kõrgem kui EC50
HIV algviirustüvede vastu. Kõigil 16 viirusel, millel esines enam kui 20-kordne tundlikkuse muutus,
olid toimunud mutatsioonid positsioonides 10, 54, 63 pluss 82 ja/või 84. Lisaks sellele kandsid nad
keskmiselt 3 mutatsiooni aminohapete positsioonides 20, 24, 46, 53, 71 ja 90. Lisaks ülalkirjeldatud
mutatsioonidele on pärast infektsiooni taasteket Kaletra-ravi saavatelt patsientidelt (keda eelnevalt
raviti proteaasi inhibiitoritega) isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud,
täheldatud ka mutatsioone V32I ja I47A ja Kaletra-ravi saavatelt patsientidelt isoleeritud viirustel,
mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, mutatsioone I47A ja L76V.
Kaletra viirusvastane aktiivsus patsientidel, kellel ravi proteaasi inhibiitoritega ebaõnnestus: In vitro
viiruse algse geno- ja fenotüübi alusel hinnati lopinaviir-tundlikkuse vähenemise kliinilise tähenduse
välja selgitamiseks 56 patsiendil, kellel varem oli ravi mitme proteaasi inhibiitoriga ebaõnnestunud,
viroloogilist reageerimist Kaletra-ravile. Lopinaviiri EC50 väärtus 56 erineva algse viirustüve suhtes
varieerus ulatuslikult võrreldes EC50 väärtusega metsikut tüüpi HIV suhtes – nende omavaheline suhe
kõikus vahemikus 0,6...96-korda. 48-nädalase kombineeritud Kaletra-, efavirens- ja nukleosiidse
pöördtranskriptaasravi järel täheldati HIV RNA koopiaid 400 koopia/ml patsientidel järgmiselt: 93%
(25/27) patsientidest lopinaviir-tundlikkuse vähenemine algväärtusest < 10 korra, 73% (11/15)
10...40 korda, ja 25% (2/8) > 40 korra. Lisaks sellele täheldati viroloogilist reageerimist 91% (21/23)
patsientidel, kelle vähenenud in vitro lopinaviir-tundlikkusega viirustüve proteaasis oli 0...5
ülalkirjeldatud mutatsiooni, 71% (15/21), kel oli 6...7 mutatsiooni ning 33% (2/6) 8...10 mutatsiooniga
tüve puhul.
Kuna need patsiendid ei olnud varem saanud ravi Kaletra ega efavirensiga, võib osa viirusvastasest
toimest omistada efavirensile, eriti nende patsientide puhul, kellel oli tegemist lopinaviiri suhtes
tugevalt resistentsete viirustüvedega. Uuringus ei olnud kontrollrühma, kus oleks kombinatsioonist
puudunud Kaletra.
Ristuv resistentsus: Teiste proteaasi inhibiitorite toime eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud
patsientidelt isoleeritud viirustesse, millel tekkis täiendav resistentsus lopinaviiri suhtes pärast Kaletraravi:
Ristuva resistentsuse olemasolu teiste proteaasi inhibiitorite suhtes analüüsiti 18-lt eelnevalt
proteaasi inhibiitoreid saanud patsiendilt (kellel viirusinfektsioon tekkis uuesti) isoleeritud viirusel,
mille resistentsuse areng ilmnes kolmes Kaletra II faasi uuringus ja ühes Kaletra III faasi uuringus.
Nende 18-ne isolaadi puhul oli lopenaviiri keskmine IC50 vastavalt 6,9-kordne (enne ravi) ja 63-
kordne (taastekkinud infektsioonide puhul), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Üldiselt uuesti
tekkinud infektsioonide korral isoleeritud viirused kas säilitasid oma esialgse ristuva resistentsuse või
arenes neil märkimisvääre ristuv resistentsus indinaviiri, sakvinaviiri ja atasanaviiri suhtes. Täheldati
ka amprenaviiri toime tagasihoidlikku nõrgenemist – keskmine IC50 suurenes vastavalt 3,7 (enne ravi)
kuni 8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel). Enne ravi isoleeritud viirused
säilitasid oma tundlikkuse tipranaviiri suhtes – keskmine IC50 suurenes vastavalt 1,9 korda (enne ravi
isoleeritud viirustel) ja 1,8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel), võrreldes
metsikut tüüpi viirusega. Täiendava info saamiseks tipranaviiri kasutamise kohta lopinaviirresistentsete
HIV-1 infektsioonide ravis, sealhulgas eeldatavalt tundlike viiruste genotüüpide kohta, vt
Aptivis’e ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kliinilised tulemused
Kaletra toimet (kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste preparaatidega) bioloogilistele markeritele
(HIV RNA tasemele plasmas ja CD4+ T-rakkude arvule) on uuritud 48 kuni 360-nädalase kestusega
kontrollitud kliinilistes Kaletra-uuringutes.
Kasutamine täiskasvanutel
Patsiendid, kes pole retroviirusvastast ravi varem saanud
Uuring M98-863 oli randomiseeritud, topelt-pime uuring 653-l varasemat retroviirusvastast ravi mittesaanud
patsiendil, milles uuritavaks ravimiks oli Kaletra (400/100 mg kaks korda ööpäevas) ja
võrdlusravimiks nelfinaviir (750 mg kolm korda ööpäevas) koos stavudiini ja lamivudiiniga.
Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli 259 rakku/mm3 (vahemikus 2...949 rakku/mm3) ja keskmine
HIV-1 RNA algtase plasmas oli 4,9 log10 koopiat/ml (vahemikus 2,6...6,8 log10 koopiat/ml).
Tabel 1
48. nädala tulemused: uuring M98-863
Kaletra (N=326) Nelfinaviir (N=327)
HIV RNA < 400 koopiat/ml* 75% 63%
HIV RNA < 50 koopiat/ml*† 67% 52%
Keskmine CD4+ T-rakkude
arvu tõus algtaseme suhtes
(rakku/mm3)
207 195
* ravikavatsuse alusel teostatud (ITT) analüüsid, kus puuduvate andmetega patsiente
käsitletakse viroloogiliste ebaõnnestumistena
† p<0,001
113 nelfinaviiriga ja 74 lopinaviir/ritonaviir-kombinatsiooniga ravitud patsiendi puhul oli HIV RNA
tase üle 400 koopia/ml ravi vältel 48. nädalast 96. nädalani. Resistentsuse uuringuteks õnnestus neist
viirus isoleerida ja amplifitseerida 96-l nelfinaviiri saanud patsiendil ja 51-l lopinaviiri/ritonaviiri
saanud patsiendil. Resistentsust nelfinaviiri suhtes, mida määratleti proteaaside D30N või L90M
mutatsioonide olemasolu järgi, täheldati 41/96 (43%) patsientidest. Resistentsust lopinaviiri suhtes,
mida määratleti kõigi proteaaside primaarsete või aktiivtsentri mutatsioonide olemasolu järgi (vt
eespool), täheldati 0/51 (0%) patsientidest. Resistentsuse puudumist lopinaviiri suhtes kinnitasid ka
fenotüübi analüüsid.
Kestvat viroloogilist paranemist on Kaletra puhul (kombineeritult nukleosiidse/nukleotiidse
pöördtranskriptaasi inhibiitoritega) täheldatud ka ühes väikeseulatuslikus II-faasi uuringus (M97-720)
360-nädalase ravi kestel. Uuringus raviti algselt Kaletra’ga sadat patsienti (sealhulgas sai 51 patsienti
400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 49 patsienti kas 200/100 mg kaks korda ööpäevas või 400/200 mg
kaks korda ööpäevas). Kõik patsiendid viidi üle avatud uuringule Kaletra annusega 400/100 mg kaks
korda ööpäevas 48. ja 72. nädala vahel. Kolmkümmend üheksa patsienti (39%) katkestasid uuringu, sh
16 katkestasid kõrvaltoimete tõttu (16%), millest üks oli seotud surmaga. Uuringu lõpetas
kuuskümmend üks patsienti (35 patsienti said soovitatud annust 400/100 mg kaks korda ööpäevas
kogu uuringu jooksul).
Tabel 2
360. nädala tulemused: uuring M97-720
Kaletra (N=100)
HIV RNA < 400 koopiat/ml 61%
HIV RNA < 50 koopiat /ml 59%
Keskmine CD4+ T-rakkude arvu tõus algtaseme suhtes
(rakku/mm3) 501
360 nädala jooksul ravi saanud 19-l patsiendil 28-st, kelle HIV RNA tase oli suurem kui 400
koopiat/ml, edukalt läbi viidud genotüübi analüüs ei leidnud primaarseid ega aktiivtsentri
punktmutatsioone (aminohapped positsioonides 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ja 90) ega ka proteaasi
inhibiitori fenotüüpilist resistentsust.
Patsiendid, kes on varem retroviirusvastast ravi saanud.
M97-765 on randomiseeritud, topeltpime uuring, milles 70 patsiendil, kes olid varem saanud ravi ühe
proteaasi inhibiitoriga, kuid keda ei olnud ravitud mitte-nukleosiidsete pöördtranskriptaasi
inhibiitoritega, võrreldi Kaletra’t kahel annusetasemel (400/100 mg ja 400/200 mg, mõlemad kaks
korda ööpäevas) kombineeritult koos nevirapiiniga (200 mg kaks korda ööpäevas) ja kahe
nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Keskmine CD4 rakkude algtase oli 349 rakku/mm3
(vahemikus 72...807 rakku/mm3) ja keskmine HIV RNA algtase 4,0 log10 koopiat/ml (vahemikus
2,9...5,8 log10 koopiat/ml).
Tabel 3
24. nädala tulemused: uuring M97-765
Kaletra 400/100 mg
(N=36)
HIV RNA < 400 koopiat/ml (ITT)* 75%
HIV RNA < 50 koopiat/ml (ITT)* 58%
Keskmine CD4+ T-rakkude arvu tõus algtaseme suhtes
(rakku/mm3)
* ravikavatsuse alusel teostatud (ITT) analüüsid, kus puuduvate andmetega patsiente
käsitletakse viroloogiliste ebaõnnestumistena
Uuring M98-957 on randomiseeritud, avatud uuring, milles 57 patsiendil, kes olid varem saanud ravi
mitme proteaasi inhibiitoriga ja keda ei olnud ravitud mitte-nukleosiidsete pöördtranskriptaasi
inhibiitoritega, uuriti Kaletra-ravi kahel annusetasemel (400/100 mg ja 533/133 mg, mõlemad kaks
korda ööpäevas) koos efavirensiga (600 mg üks kord ööpäevas) ja nukleosiidse pöördtranskriptaasi
inhibiitoriga. 24. ja 48. uuringunädala vahemikus viidi varem Kaletra’t annuses 400/100 mg saanud
patsientide annus samuti 533/133 mg-le. Keskmine CD4 rakkude algtase oli 220 rakku/mm3
(vahemikus 13...1030 rakku/mm3).
Tabel 4
48. nädala tulemused: uuring M98-957
Kaletra 400/100 mg
(N=57)
HIV RNA < 400 koopiat/ml* 65%
Keskmine CD4+ T-rakkude arvu tõus algtaseme suhtes
(rakku/mm3)
* ravikavatsuse alusel teostatud (ITT) analüüsid, kus puuduvate andmetega patsiente
käsitletakse viroloogiliste ebaõnnestumistena
Kasutamine pediaatrias
Uuring M98-940 oli avatud uuring, milles kasutati Kaletra suukaudset lahust 100 lapsel, kellest 44% ei
olnud varem saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega ja kellest 56% oli sellist ravi saanud. Ükski
patsientidest ei olnud varem saanud ravi mitte-nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega.
Patsiendid randomiseeriti kas 230 mg lopinaviir/57,5 mg ritonaviir/m2-rühma või 300 mg
lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2-rühma. Varasemat ravi mittesaanud patsientidele manustati ka
nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Varasemat viirusvastast ravi saanud patsientidele
manustati nevirapiini koos kuni kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Nende kahe
raviskeemi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetilisi omadusi hinnati 3-nädalase ravi järel kõigil
patsientidel. Seejärel jätkati kõigil patsientidel ravi skeemi 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2
alusel. Patsientide keskmine vanus oli 5 aastat (vahemik 6 kuud kuni 12 aastat). 14 patsienti olid
nooremad kui 2 aastat ja 6 patsienti nooremad kui 1 aasta. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli
838 rakku/mm3 ja keskmine HIV-1 RNA algtase 4,7 log10 koopiat/ml.
Tabel 5
48. nädala tulemused: uuring M98-940
ARV-ravi mittesaanud
patsiendid (N=44)
ARV-ravi saanud
patsiendid (N=56)
HIV RNA < 400 koopiat/ml 84% 75%
Keskmine CD4+ T-rakkude
arvu tõus algtaseme suhtes
(rakku/mm3)
404 284
5.2 Farmakokineetilised omadused
Lopinaviiri ja ritonaviiri farmakokineetikat nende koosmanustamisel on uuritud tervetel täiskasvanud
vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel. Olulisi erinevusi nende kahe rühma vahel leitud ei
ole. Lopinaviir metaboliseerub olulisel määral CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib lopinaviiri
metabolismi ning suurendab sel viisil lopinaviiri kontsentratsiooni vereplasmas. Vaadates ristuvuuringuid,
milles Kaletra’t manustatakse HIV-infektsiooniga patsientidele annuses 400/100 mg kaks
korda ööpäevas, kujunes püsikontsentratsiooni tingimustes lopinaviiri plasmakontsentratsiooni väärtus
15...20 korda kõrgemaks kui ritonaviiri sama näitaja. Ritonaviiri tase vereplasmas oli vähem kui 7%
sellest, mis kujunes ritonaviiri annustamisel 600 mg kaks korda ööpäevas. Lopinaviiri viirusvastane
EC50 on in vitro umbes 10 korda madalam kui ritonaviiril. Seetõttu on Kaletra viirusvastane toime
tingitud lopinaviirist.
Imendumine: Kaletra 400/100 mg korduval manustamisel kaks korda ööpäevas, 2 nädala jooksul ilma
dietaarsete piiranguteta kujunes lopinaviiri maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks (Cmax) SD
12,35,4 μg/ml, mis saabus ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi
madalaim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 8,15,7 μg/ml. Lopinaviiri AUC oli
12 tunnise annustamisintervalli juures 113,260,5 g• h/ml. Lopinaviir+ritonaviir
kombinatsioonpreparaadi absoluutset biosaadavust inimestel ei ole kindlaks tehtud.
Toidu mõju peroraalsele imendumisele: on näidatud, et tavalise (mõõduka rasvasisaldusega) toidu
tarbimise tingimustes on Kaletra pehmekapslid ja lahus bioekvivalentsed. Kui ühekordselt manustati
400/100 mg Kaletra pehmekapsel koos mõõduka rasvasisaldusega toiduga (500...682 kcal, sellest
22,7...25,1% rasvast), olid lopinaviiri AUC 48% ja Cmax 23% suuremad kui paastumise korral. Kaletra
suukaudse lahuse manustamisel tõusid lopinaviiri AUC ja Cmax vastavalt 80% ja 54%. Kaletra
manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga (872 kcal, sellest 55,8% rasvast), olid lopinaviiri
pehmekapslite AUC 96% ja Cmax 43% suuremad ja lopinaviiri suukaudse lahuse AUC 130% ja Cmax
56% suuremad kui paastumise korral. Biosaadavuse parandamiseks ja Kaletra ravimvormidevahelise
erinevuse minimeerimiseks on soovitatav võtta ravimit koos toiduga.
Jaotumine: püsitingimustes on lopinaviir umbes 98...99% ulatuses seondunud vereseerumi valkudega.
Lopinaviir seondub nii alfa-1-happelise glükoproteiiniga kui albumiiniga, kuid AAG suhtes on tal
suurem afiinsus. Püsitingimustes, annustamisskeemi korral 400/100 mg Kaletra’t kaks korda
ööpäevas, jääb lopinaviiri valkudega seonduvuse määr konstantseks ning selles osas ei ole erinevusi
tervetel vabatahtlikel ja HIV infektsiooniga patsientidel.
Biotransformatsioon: in vitro eksperimendid inimese maksarakkude mikrosoomidel on näidanud, et
lopinaviir allub ennekõike oksüdatiivsele metabolismile. Lopinaviir metaboliseerub ulatuslikult
maksas tsütokroom P450 süsteemis, pea täielikult CYP3A isosüümi kaudu. Ritonaviir on tugev
CYP3A inhibiitor, mis inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab seeläbi tema plasmaväärtust.
Ühes 14C-lopinaviiriga inimestel teostatud uuringus leiti, et 89% vereplasmast määratud
radioaktiivsusest oli tingitud ühekordse 400/100 mg Kaletra annuse manustamise järgselt
lähteravimist. Inimesel on identifitseeritud vähemalt 13 lopinaviiri oksüdatiivset metaboliiti.
Olulisemateks viirusvastase toimega metaboliitideks on 4-oksü- ja 4-hüdroksü-metaboliitide
epimeeripaarid. Plasma üldradioaktiivsusest langeb neile aga väga väike osa. On leitud, et ritonaviir
indutseerib metaboolseid ensüüme, mille tulemusel aktiveerub tema enda metabolism ning tõenäoliselt
ka lopinaviiri metabolismi. Lopinaviiri annustamiseelsed kontsentratsioonid alanevad korduva
manustamise käigus, stabiliseerudes ligikaudu 10 päeva kuni 2 nädala jooksul.
Eritumine: pärast 400/100 mg 14C-lopinaviir/ritonaviiri annuse manustamist on 14C-lopinaviirist umbes
10,4 2 ,3% leitav uriinist ning 82,6 2,5% roojast. Muutumatul kujul on lopinaviiri uriinist leitud
2,2% ja roojast 19,8% peroraalselt manustatud annusest. Korduva manustamise tingimustes eritub
muutumatul kujul uriiniga vähem kui 3% annusest. Lopinaviiri efektiivne (maksimaalsest
minimaalseni) poolväärtusaeg on 12 tunnise annustamisintervalli juures 5...6 tundi ning lopinaviiri
peroraalne kliirens (CL/F) on 6...7 tundi.
Andmed erinevatel patsiendirühmadel:
Lapsed:
Alla 2-aastaste laste kohta on farmakokineetilisi andmeid ebapiisavalt. Kaletra skeemi 300/75 mg/m2
kaks korda ööpäevas ja skeemi 230/57,5 mg/m2 kaks korda ööpäevas farmakokineetikat on uuritud
53 lapsel, kelle vanus oli vahemikus 6 kuud kuni 12 aastat. Rühmas, kus raviskeem oli
230/57,5 mg/m2 Kaletra’t kaks korda ööpäevas, ilma nevirapiinita (n=12), olid püsitingimustes
lopinaviiri AUC 72,6 31,1 μg•h/ml, Cmax 8,2 2,9 μg/ml ja Cmin 3,4 2,1 μg/ml ning rühmas, kus oli
raviskeem 300/75 mg/m2 Kaletra’t kaks korda ööpäevas, koos nevirapiiniga (n=12), olid lopinaviiri
AUC 85,8 36,9 μg•h/ml, Cmax 10,0 3,3 μg/ml ja Cmin 3,6 3,5 μg/ml. Nii 230/57,5 mg/m2 Kaletra’t
kaks korda päevas, ilma nevirapiinita rühmas kui ka 300/75 mg/m2 Kaletra’t kaks korda ööpäevas,
koos nevirapiiniga rühmas, kujunesid lopinaviiri plasmakontsentratsioonid sarnaseks neile, mis
esinesid raviskeemi korral 400/100 mg Kaletra’t ilma nevirapiinita. Kui patsient ei paastu, on Kaletra
pehmekapslid ja suukaudne lahus bioekvivalentsed.
Sugu, rass ja vanus:
Kaletra farmakokineetikat eakatel ei ole uuritud. Täiskasvanud patsientidel ei ole vanusest või soost
tingitud farmakokineetilisi erinevusi täheldatud. Rassist tingitud farmakokineetilisi erinevusi ei ole
täheldatud.
Neerupuudulikkus:
Kaletra farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Kuna lopinaviiri
neerukliirens praktiliselt puudub, siis ei ole neerupuudulikkuse puhul ravimi totaalse kliirensi langus
tõenäoline.
Maksapuudulikkus:
Lopinaviiri tasakaaluseisundi farmakokineetilised parameetrid HIV-infektsiooniga kerge kuni
mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid võrreldavad vastavate parameetritega HIVinfektsiooniga
normaalse maksafunktsiooniga patsientidel kroonilise annustamise uuringus, milles
manustati lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas. Täheldati vähest (umbes 30%)
lopinaviiri kontsentratsiooni tõusu organismis, mis eeldatavalt ei oma kliinilist tähtsust.
(vt lõik 4.2).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Korduvate annuste manustamisel põhinevates toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel leiti, et
peamisteks sihtmärkorganiteks on maks, neerud, kilpnääre, põrn ja tsirkuleerivad vererakud. Maksas
tekkisid muutused, mis väljendusid rakuturses koos keskse degeneratsiooniga. Kui eelnimetatud
muutusi põhjustanud ekspositsioon ravimile oli võrreldav inimestel kliinilises praktikas esineva
ekspositsiooniga või alla selle, ületasid katseloomadel kasutatud annused enam kui 6-kordselt
inimestel kasutatavaid kliinilisi annuseid. Hiirtel, kellel ekspositsioon toimeainele ületas inimpraktikas
esinevat vähemalt kahekordselt, esines kerget neerutorukeste degeneratsiooni. Rottidel ja koertel
neerukahjustusi ei esinenud. Türoksiinitaseme langus seerumis põhjustas TSH vabanemise tõusu,
sellest tulenes rottide kilpnäärme follikulaarrakkude hüpertroofia. Pärast ravimi manustamise
lõpetamist need muutused taandusid ning hiirtel ja koertel ei esinenud neid üldse. Rottidel esines
Coombs-negatiivset anisotsütoosi ja poikilotsütoosi, kuid hiirtel ja koertel seda ei esinenud. Rottidel
esines põrna suurenemine koos histiotsütoosiga, aga teistel kasteloomaliikidel seda ei täheldatud.
Närilistel esines vereseerumi kolesteroolitaseme tõus, koertel seda ei täheldatud, samal ajal oli ainult
hiirtel tõusnud triglütseriidide tase.
In vitro uuringutes kloneeritud inimese südame kaaliumkanalitega (HERG) olid need inhibeeritud
30% ulatuses, kusjuures katsetes kasutati lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone, mis vastavad
inimesel soovitatud maksimaalse terapeutilise annuse manustamise järgselt plasmas saadud
seitsmekordsele kogu- ja viieteistkümnekordsele vabakontsentratsioonile. Vastupidiselt aga, sarnased
lopinaviir/ritonaviiri kontsentratsioonid ei põhjustanud repolarisatsiooni hilinemist koerte südame
Purkinje kiududes. Lopinaviir/ritonaviiri madalamad kontsentratsioonid ei põhjustanud olulist
kaaliumi (HERG) liikumise blokaadi. Rottidel läbiviidud koejaotuvusuuringutes ei leitud toimeaine
olulist kardiaalset retensiooni; 72-tunni AUC südames oli ligikaudu 50% plasmas mõõdetavast AUCst.
Seega oodatav lopinaviiri tase südames ei ole oluliselt kõrgem plasmatasemest.
Koertel oli elektrokardiogrammil näha väljendunud U-laineid, PR-intervalli pikenemist ning
bradükardiat. Nende nähtude aluseks arvatakse olevat elektrolüütide tasakaalu häired. Nende
prekliiniliste andmete kliiniline tähendus pole teada, samas ei saa välistada preparaadi võimalikke
kardiaalseid toimeid inimestel (vt. lõik 4.4 ja 4.8).
Rottidel täheldati emasloomadele toksilistes annustes embrüo-fetotoksilisi toimeid (tiinuse katkemist,
loote eluvõime vähenemist, loote kehamassi langust, skeleti anomaaliate esinemissageduse
suurenemist) ning toksilist toimet postnataalsele arengule (järglaste langenud elulemust). Emale ja
loote arengule toksiliste annuste puhul oli ekspositsioon lopinaviirile/ritonaviirile väiksem kui
inimestel raviks kasutatavate annuste korral.
Pikaajalistes kartsinogeensusuuringutes hiirtel täheldati lopinaviiril/ritonaviiril mitte-genotoksilist,
mitogeenset maksakasvajate teket soodustavat toimet, kuid ravimi ohutuse seisukohast inimestel loeti
see üldjuhul väheoluliseks. Rottidel teostatud kartsinogeensusuuringutes kasvajate teket soodustavat
toimet ei täheldatud. In vitro ja in vivo testide-patareis, millesse kuulusid Ames’i bakteri
pöördmutatsiooni test, hiire lümfoomirakkude test, hiire mikronukleuste test ja kromosomaalsete
aberratsioonide test inimese lümfotsüütidel lopinaviiril/ritonaviiril mutageenset ja klastogeenset toimet
ei täheldatud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu:
oleiinhape,
propüleenglükool,
polüoksüül 35 kastoorõli,
puhastatud vesi.
Kapsli kest:
želatiin,
veevaba sorbitooli lahus (sorbitooli, sorbitoolanhüdriidide ja mannitooli segu),
glütserool,
titaandioksiid (E171),
päikeseloojangukollane (E110),
keskmiseahelalised triglütseriidid,
letsitiin.
Must tint:
propüleenglükool,
must raudoksiid (E172),
polüvinüülatsetaadi ftalaat,
polüetüleenglükool 400,
ammooniumhüdroksiid.
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).
Kasutamisaegne säilitamine: Säilitamisel väljaspool külmkappi hoida temperatuuril kuni 25 °C ning
42 päeva (6 nädala) möödumisel visata kasutamata jäänud kapslid minema. Soovitatav on kirjutada
pakendile külmutuskapist väljavõtmise kuupäev.
Vältida sattumist ülemäärase kuumuse kätte.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) purgid, mis on suletud polüpropüleenist korkidega. Ühes
purgis on 90 kapslit, ühes pakendis on kaks purki (180 kapslit).
Fluoropolümeersest fooliumisttagumise poolega polüvinüülkloriidist (PVC) blistrid kartongpakendis,
mis sisaldab 36 kapslit. Ühes pakis on 5 kartongpakendit (kokku 180 kapslit).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Erinõuded hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Abbott Laboratories Limited
Abbott House
Vanwall Business Park
Vanwall Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4XE
Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/01/172/001
EU/1/01/172/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 20. märts 2001
Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 20. märts 2006
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
{KK/AAAA}
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel