Iasibon

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iasibon 1 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ampull 1 ml infusioonilahuse kontsentraadiga sisaldab 1 mg ibandroonhapet (1,125 mg ibandroonhappe mononaatriumsoola monohüdraadina).

Abiained: naatrium (vähem kui 1 mmol annuse kohta).

Iga ampull sisaldab 0,15008 mmol naatriumi (naatriumkloriidina ja naatriumatsetaattrihüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Iasibon on näidustatud täiskasvanutel.

- Luukahjustuste (patoloogilised luumurrud, radioteraapiat või kirurgilist ravi vajavad tüsistused luudes) profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel.

- Metastaseerunud või metastaseerumata kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Iasibon-ravi võib alustada vaid vähktõve ravi kogemustega arst.

Annustamine

Luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Soovitatav annus luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on 6 mg intravenoosse süstena iga 3.4 nädala järel. Annus manustatakse infusiooni teel vähemalt 15 minuti jooksul. Infusioonilahuse valmistamiseks tohib viaali(de) sisu lisada ainult 100 ml isotoonilisse naatriumkloriidi lahusesse või 100 ml 5 % glükoosilahusesse.

Lühemat (st 15 min) infusiooni kestust tohib kasutada ainult normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega patsientidel. Puuduvad andmed lühema infusiooniaja kasutamise iseloomustamiseks patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min. Annustamise ja manustamise soovitused sellele patsientide grupile vt Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2).

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi

Enne Iasibon–ravi peab patsient olema piisavalt rehüdreeritud 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidlahusega. Arvestada tuleb hüperkaltseemia raskusastet ja samuti kasvaja tüüpi. Osteolüütiliste luumetastaasidega patsiendid vajavad tavaliselt madalamaid annuseid kui humoraalset tüüpi hüperkaltseemiaga patsiendid. Enamikule raske hüperkaltseemiaga patsientidest (albumiini järgi

korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis* ≥3 mmol/l või ≥12 mg/dl) on piisavaks üksikannuseks 4 mg. Keskmise hüperkaltseemia (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis <3 mmol/l või <12 mg/dl) korral on piisavaks annuseks 2 mg. Kliiniliste uuringute käigus on suurimaks kasutatud annuseks olnud 6 mg, mis ei muuda aga ravi tõhusamaks.

* Märkus: albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldust seerumis arvutatakse järgnevalt:

Albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis (mmol/l)

= seerumi kaltsium (mmol/l) - [0,02 x albumiin (g/l)] + 0,8

Või

Albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis (mg/dl)

= seerumi kaltsium (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumiin (g/dl)]

Albumiini järgi korrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse mõõtühiku mmol/l teisendamisel mg/dl-ks tuleb esimene näitaja korrutada 4-ga.

Enamikul juhtudest pöördub seerumi tõusnud kaltsiumitase tagasi normaalvahemikku 7 päevaga. Keskmine aeg retsidiivi tekkeks (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisalduse tõus seerumis uuesti üle 3 mmol/l) oli annuste 2 mg ja 4 mg puhul 18 - 19 päeva. Keskmine aeg retsidiivi tekkeks annuse 6 mg juures oli 26 päeva.

Piiratud arv patsientidest (50 patsienti) said hüperkaltseemia raviks ka teise infusiooni. Ravi kordamise vajadust võib kaaluda, kui hüperkaltseemia taastub või ravi ei olnud piisavalt efektiivne.

Maksakahjustusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 50 ja < 80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ja < 50 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel, keda ravitakse luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaaside korral, tuleb järgida alltoodud annustamissoovitusi (vt lõik 5.2):

Kreatiniini kliirens (ml/min)

Annus / Infusiooni kestus 1

Infusiooni Maht 2

≥50 CLcr <80

6 mg / 15 minutit

100 ml

≥30 CLcr <50

4 mg / 1 tund

500 ml

<30

2 mg / 1 tund

500 ml

1 Manustamine iga 3 kuni 4 nädala järel

2 0,9% naatriumkloriidi lahus või 5% glükoosi lahus

15 minutit kestvat infusiooni ei ole uuritud vähihaigetel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min.

Eakad

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lapsed

Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole Iasibon’i ohutus ja efektiivsus välja selgitatud. Andmeid ei ole.

Manustamisviis

Intravenoosseks manustamiseks.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada ainult selget lahust, mis ei sisalda võõrosakesi.

Iasibon–infusioonilahuse kontsentraati manustatakse intravenoosse infusiooni teel. Selleks tuleb viaalide sisu lisada 500 ml isotoonilisse naatriumkloriidi lahusesse (või 500 ml 5 % dekstroosi lahusesse) ja manustada saadud lahus infusiooni teel kahe tunni jooksul.

Kuna intravenoossete ravimite tahtmatu manustamine arterisse ja samuti paravenoosne manustamine võivad põhjustada koekahjustust, tuleb hoolikalt jälgida, et Iasibon–infusioonilahuse kontsentraati manustataks ainult intravenoosselt.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

- Teadaoleva ülitundlikkuse esinemisel teiste bisfosfonaatide suhtes tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

- Hüpokaltseemia.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luu- ja mineraalide ainevahetuse häiretega patsiendid

Enne luumetastaasidega haiguse ravi Iasibon’iga tuleb korrigeerida hüpokaltseemia ning teised luu– ja mineraalide ainevahetuse häired.

Kõikide patsientide puhul on tähtis piisava koguse kaltsiumi ja D–vitamiini saamine. Kui igapäeva toidus on kaltsiumi ja/või D–vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama lisapreparaate.

Lõualuu osteonekroos (ONJ)

Eelkõige intravenoosselt manustatavaid bisfosfonaate sisaldavaid raviskeeme saavatel vähihaigetel on kirjeldatud lõualuu osteonekroosi, mis on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse infektsiooniga (sh osteomüeliit). Paljud neist patsientidest said ka kemoteraapiat ja kortikosteroide. Lõualuu osteonekroosi on kirjeldatud ka suukaudseid bisfosfonaate saavatel osteoporoosiga patsientidel.

Kaasnevate riskifaktoritega (nt vähk, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine, halb suuõõne hügieen) patsientidel tuleks enne bisfosfonaatidega ravi alustamist teostada suuõõne ja hammaste uuring koos vajaliku preventiivse raviga.

Ravi ajal peavad need patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest hambaraviprotseduuridest. Patsientidel, kellel tekib bisfosfonaatravi ajal lõualuu osteonekroos, võivad kirurgilised hambaraviprotseduurid seisundit halvendada. Hambaraviprotseduure vajavate patsientide kohta puuduvad andmed, mis näitaksid, kas bisfosfonaatravi lõpetamine vähendab lõualuu osteonekroosi riski. Iga patsiendi raviplaan peab põhinema raviarsti kliinilisel hinnangul, mis arvestab individuaalset kasu ja riski suhet.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega

sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

Neerukahjustusega patsiendid

Kliinilistes uuringutes ei ole Iasibon´i pikaajalisel kasutamisel saadud viiteid neerufunktsiooni kahjustava toime kohta. Sellele vaatamata soovitatakse Iasibon–ravi saava patsiendi kliinilise seisundi hindamisel jälgida neerufunktsiooni ja määrata kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldust seerumis.

Maksakahjustusega patsiendid

Kuna kliinilised andmed puuduvad, ei saa anda annustamisjuhiseid raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Südamekahjustusega patsiendid

Südamepuudulikkuse riskiga patsientide puhul vältida vedeliku liigset ülekannet.

See ravim sisaldab 0,15008 mmol naatriumi ühe annuse kohta. Seda tuleks arvesse võtta patsientide puhul, kes on kontrollitud soolasisaldusega dieedil.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Koostoimeid ei ole täheldatud melfalaani/prednisolooni samaaegsel manustamisel hulgimüeloomiga patsientidele.

Koostoimete uuringud menopausijärgses eas naistega on näidanud, et koostoimeid tamoksifeeni või hormoonasendusraviga (östrogeen) ei esine.

Kliiniliselt olulisi koostoimeid eliminatsioonil pole oodata. Ibandroonhape eritub ainult renaalse sekretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni. Tõenäoliselt ei kuulu sekretoorsete radade alla happelised või aluselised transpordisüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete ekskretsioonis. Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel. Terapeutiliste kontsentratsioonide juures on seondumine plasmavalkudega vähene ja seetõttu ei tõrju ibandroonhape teisi toimeaineid nende seondumiskohtadelt välja.

Bisfosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus, kuna mõlemad ained võivad vähendada kaltsiumi sisaldust seerumis pikaks ajaks. Tähelepanu tuleks pöörata ka samaaegse hüpomagneseemia võimalusele.

Kliinilistes uuringutes on Iasibon´i manustatud koos sageli kasutatavate antineoplastiliste ravimite, diureetikumide, antibiootikumide ja analgeetikumidega, ilma et see oleks põhjustanud kliiniliselt väljendunud koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei tohi Iasibon´i kasutada raseduse ajal.

Rinnaga toitmine

Pole teada, kas ibandroonhape eritub rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Iasibon’i ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed ibandroonhappe toime kohta. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on toodud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedasematest. Kasutatud on järgmist jaotust: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 ja < 1/10), aeg–ajalt (≥ 1/1000 ja < 1/100), harv (≥ 1/10 000 ja < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia raviks kasutatud ibandroonhappe ohutusprofiil on koostatud vastava näidustusega kontrollitud kliinilistest uuringutest ja ibandroonhappe soovitatud annuste intravenoossel manustamisel saadud andmete põhjal. Kõige sagedamini seostati ravimit kehatemperatuuri tõusuga. Aeg–ajalt teatati gripitaolisest sündroomist, millega kaasnes palaviku, külmavärinate, luu– ja/või lihasvalu teke. Enamikul juhtudest ei olnud spetsiifiline ravi vajalik ja sümptomid kadusid mõne tunni/päeva möödudes.

Tabel 1 Kõrvaltoimed kasvajast tingitud hüperkaltseemia kohta käivatest kontrollitud kliinilistest uuringutest ibandroonhappe ravi järgselt

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus-reaktsioon

Ainevahetus– ja toitumishäired

Hüpo-kaltseemia**

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Bronhospasm

Naha ja nahaaluse koe kahjustused

Angioneurootiline ödeem

Lihas–skeleti ja sidekoe kahjustused

Luuvalu

Lihasvalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Palavik

Gripitaoline haigus**, külmavärinad

Märkus: 2 mg ja 4 mg ibandroonhappe annuste kohta kogutud andmed on ühendatud.

** Vaata lisainformatsiooni allpool

Hüpokaltseemia

Sageli kaasneb kaltsiumi renaalse ekskretsiooniga fosfaatide taseme langus seerumis, mis ei vaja ravi. Kaltsiumi tase seerumis võib langeda hüpokaltseemilistele väärtustele.

Gripitaoline haigus

Kirjeldatud on gripilaadset sündroomi, mis hõlmab palavikku, külmavärinaid, luu- ja /või lihasvalu taolist valu. Enamikel juhtudel ei olnud vajadust spetsiifilise ravi järele ning sümptomid taandusid paari tunni/päeva jooksul.

Luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Rinnavähi ja luumetastaasidega patsientide raviks intravenoosselt manustatud ibandroonhappe ohutusprofiil on koostatud vastava näidustusega kontrollitud kliinilistest uuringutest ja ibandroonhappe soovitatud annuste intravenoossel manustamisel saadud andmete põhjal.

Tabelis 2 on loetletud III faasi uuringus (ibandroonhappe annusega 6 mg ravitud 152 patsienti) kirjeldatud kõrvaltoimed, st kõrvalnähud, millel on vähene, võimalik või arvatav seos uuringuravimiga, esinedes aktiivse ravimi grupis sagedamini kui platseebogrupis, ning turustamisjärgsest kogemusest.

Tabel 2 Kõrvaltoimed, mida esines rinnavähihaigetele patsientidele 6 mg ibandroonhappe intravenoossel manustamisel luumetastaaside raviks

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Infektsioonid ja infestatsioonid

Infektsioon

Tsüstiit, vaginiit, suuõõne kandidoos

Hea- ja pahaloomulised kasvajad

Healoomuline nahakasvaja

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aneemia, vere düskraasia

Endokriinsüsteemi häired

Kõrvalkilpnäärme häire

Ainevahetus- ja toitumishäired

Hüpofosfateemia

Psühhiaatrilised häired

Unehäire, ärevus, meeleolu labiilsus

Närvisüsteemi häired

Peavalu, pearinglus, düsgeusia

Tserebrovaskulaarne häire, närvijuure

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

(maitsehäire)

kahjustus, amneesia, migreen, neuralgia, hüpertoonia, hüperesteesia, paresteesia, suuümbruse parosmia Silma kahjustused

Katarakt

Silmapõletik†**

Kõrva ja labürindi kahjustused

Kurtus

Südame häired

Hisi kimbu sääre blokaad

Müokardi isheemia, kardiovaskulaarne häire, südamepekslemine

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Farüngiit

Kopsuturse, striidor

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, valu seedetraktis, hambakahjustus

Gastroenteriit, gastriit, suuõõne haavandid, düsfaagia, keiliit

Maksa ja sapiteede häired

Sapikivitõbi

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Nahakahjustus, ekhümoos

Lööve, alopeetsia

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused

Osteoartriit, lihasevalu, liigesevalu, liigesekahjustus

Atüüpilised reieluu subtrohhanteersed ja diafüüsi murrud† (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime)

Lõualuu osteonekroos†**

Neerude ja kuseteede häired

Uriinipeetus, neerutsüst

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Valu vaagnapiirkonnas

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Gripilaadne haigus, perifeersed tursed, asteenia, janu

Hüpotermia

Uuringud

Gamma–GT aktiivsuse tõus,

Vere alkaalse fosfataasi

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

kreatiniini kontsentratsiooni tõus

aktiivsuse suurenemine, kehakaalu langus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Vigastus, valu süstekohas

** Vaata lisainformatsiooni allpool

† Tuvastatud turustamisjärgse kogemuse käigus

Lõualuu osteonekroos

Bisfosfonaatidega ravitud patsientidel on kirjeldatud lõualuu osteonekroosi. Enamikke juhtusid täheldati vähihaigetel, kuid neid on kirjeldatud ka osteoporoosi ravi saavatel patsientidel. Lõualuu osteonekroos on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse infektsiooniga (sh osteomüeliit). Vähi diagnoos, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine ja halb suuõõne hügieen on samuti riskifaktoriteks (vt lõik 4.4).

Silmapõletik

Ibandroonhappe kasutamisel on kirjeldatud silmapõletiku (uveiidi, episkleriidi ja skleriidi) juhtusid. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

4.9 Üleannustamine

Tänase seisuga ei ole Iasibon´i infusioonikontsentraadi üleannustamisest teatatud. Kuna prekliiniliste uuringute põhjal kahjustuvad kõrgete annuste manustamisel nii neerud kui ka maks, tuleb jälgida nende mõlema organi funktsiooni. Kliiniliselt olulist hüpokaltseemiat korrigeeritakse kaltsiumglükonaadi intravenoosse manustamisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaat, ATC–kood:

M05BA06

Ibandroonhape kuulub bisfosfonaatide hulka. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad spetsiifiliselt luukoesse. Nende selektiivne toime põhineb bisfosfonaatide afiinsusel mineraalse luuaine suhtes. Bisfosfonaatide toime aluseks on osteoklastide aktiivsuse pärssimine, kuid täpne toimemehhanism ei ole veel teada.

In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Endogeense luukoe resorptsiooni pärssimist on kirjeldatud ka kineetilistes 45Ca–uuringutes ja samuti uuringutes, kus on hinnatud eelnevalt luustikku seondunud radioaktiivse tetratsükliini vabanemist.

Farmakoloogiliselt efektiivsetest annustest märkimisväärselt suuremate ibandroonhappe annuste kasutamine ei mõjutanud luukoe mineralisatsiooni.

Pahaloomulise kasvaja põhjustatud luuresorptsioonile on iseloomulik liigne luukoe kadu, mida ei tasakaalusta uue luukoe moodustumine. Ibandroonhape pärsib selektiivselt osteoklastide aktiivsust, vähendades luukoe resorptsiooni ja selle tulemusena pahaloomulisest haigusest tingitud skeleti tüsistusi.

Kliinilised uuringud kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi kohta

Pahaloomulisest kasvajast tingitud hüperkaltseemia kliinilised uuringud näitasid, et ibandroonhappe inhibeeriv toime kasvajast tingitud osteolüüsi ja spetsiifiliselt kasvajast tingitud hüperkaltseemiasse väljendub kaltsiumi sisalduse langusena seerumis ja kaltsiumi vähenenud eritumisena uriini.

Kliinilistes uuringutes on raviks soovitatud annuste vahemiku juures saadud järgnevad vastusreaktsioonid (koos vastava usaldusvahemikuga). Enne uuringu alustamist oli albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis pärast adekvaatset vedelikravi ≥3,0 mmol/l.

Uuritud patsientide ja kasutatud annuste puhul oli keskmine aeg normokaltseemia saavutamiseks 4-7 päeva. Keskmine aeg retsidiivi (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumi tase seerumis tõusis taas üle 3,0 mmol/l) tekkeks oli 18 - 26 päeva.

Luukahjustuste profülaktika kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on näidanud ravimi inhibeerivat toimet luukoe osteolüüsi (väljendub luuresorptsiooni markerites) ja mõju luukahjustuste esinemissagedusele, mis mõlemad on annusest sõltuvad.

Luukahjustuste profülaktikat rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel hinnati randomiseeritud, platseebokontrollitud III faasi uuringus, mis kestis 96 nädalat ja kus manustati intravenoosselt 6 mg ibandroonhapet. Rinnavähiga naispatsiendid, kellel esinesid radioloogiliste uuringutega kinnitatud luumetastaasid, randomiseeriti platseebogruppi (158 patsienti) või 6 mg ibandroonhappe saajate gruppi (154 patsienti). Uuringu tulemused on kokkuvõtlikult toodud allpool.

Esmased tulemusnäitajad toimivuse kohta

Uuringu esmasteks tulemusnäitajateks oli SMPR (skeletal morbidity period rate, skeletihaiguste esinemissagedus teatud ajavahemikus). Tegemist on liit-tulemusnäitajaga, mille alakomponentideks olid järgnevad skeletiga seotud tüsistused (skeletal related events, SRE):

- luu radioteraapia luumurdude/luumurru ohu tõttu

- luumurdude kirurgiline ravi

88

78

64

86

76

62

63

54

44

Ibandroonhappe annus

6 mg

4 mg

2 mg

Madal 90%

Usaldus-vahemik

Kõrge 90%

Usaldus-

vahemik

Ravile

reageerimine

20

40

60

80

100%

Ravivastusega patsientide %

11

- lülisambamurrud

- mittevertebraalsed murrud.

SMPR analüüs oli ajaliselt kohandatud ning ühte või enamat tüsistust ühe 12–nädalase perioodi sees peeti tõenäoliselt omavahel seotuks. Seetõttu arvestati analüüsi teostamisel esinenud mitmest tüsistusest vaid ühte. Sellest uuringust saadud andmed näitasid, et ibandroonhappe 6 mg intravenoosne manustamine vähendas statistiliselt oluliselt SRE–de esinemist võrreldes platseeboga, hinnatuna ajaliselt kohandatud SMPR järgi (p=0,004). Ιbandroonhappe 6 mg manustamisel oli ka SRE–de arv statistiliselt oluliselt väiksem ja SRE suhteline risk vähenes platseeboga võrreldes 40 % (suhteline risk 0,6; p=0,003). Efektiivsustulemused on toodud tabelis 3.

Tabel 3 Efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

Kõik skeletiga seotud tüsistused (SREs)

Platseebo

n=158

Ιbandroonhape 6 mg

n=154

p-väärtus

SMPR (patsiendi aasta kohta)

1,48

1,19

p=0,004

Tüsistuste arv (patsiendi kohta)

3,64

2,65

p=0,025

SRE suhteline risk

0,60

p=0,003

Teisene tulemusnäitaja toimivuse kohta

Luuvalu skoori järgi saavutati 6 mg ibandroonhappe intravenoossel manustamisel statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga. Valu vähenemine oli kogu uuringu vältel püsivalt alla algväärtuse ja sellega kaasnes oluliselt väiksem valuvaigistite kasutamine. Elukvaliteedi langus oli ibandroonhappega ravitud patsientide seas oluliselt väiksem kui platseebo saajatel. Teisesed efektiivsustulemused on esitatud tabelis 4.

Tabel 4 Teisesed efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

Platseebo

n=158

Ιbandroonhape 6 mg

n=154

p-väärtus

Luuvalu *

0,21

-0,28

p<0,001

Valuvaigistite kasutamine*

0,90

0,51

p=0,083

Elukvaliteet *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Keskmine muutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni.

Ιbandroonhapet saanud patsientidel esines märkimisväärne langus uriinist määratud luukoe resorptsiooni markerite osas (püridinoliin ja deoksüpüridinoliin), mis oli platseeboga võrreldes statistiliselt oluline.

Uuringus, kus osales 130 metastaatilise rinnavähiga patsienti, võrreldi 1 tunni või 15 minuti jooksul manustatud ibandroonhappe ohutust. Neerufunktsiooni näitajate osas erinevust ei täheldatud. 15 minutit kestnud infusiooni järgselt oli ibandroonhappe üldine kõrvaltoimete profiil kooskõlas pikemaajalise infusiooni puhul teadaoleva ohutusprofiiliga ning 15 minutit kestva infusiooniga seoses ei ilmnenud uusi ohutusprobleeme.

15 minutit kestvat infusiooni ei ole uuritud vähihaigetel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min.

Lapsed

Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole Iasibon’i ohutus ja efektiivsus välja selgitatud. Andmeid ei ole.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ibandroonhappe annuste 2 mg, 4 mg ja 6 mg manustamisel kahetunnise infusiooni teel olid farmakokineetilised parameetrid annusega lineaarsed.

Jaotumine

Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40 - 50 % tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest ja seega ei ole ravimite vaheline koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai ja annusest sõltuv ning testi suhtes sensitiivne, kuid terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10-60 tundi. Siiski langevad esialgsed plasmatasemed kiiresti, saavutades 10 % maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist. Süsteemset kuhjumist ei täheldatud, kui luumetastaasidega patsientidele manustati ibandroonhapet veeni üks kord iga 4 nädala järel 48 nädala jooksul.

Ibandroonhappe üldkliirens on väike - keskmise väärtusega 84 - 160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50.-.60 % üldkliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus üld – ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoe poolt.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu

Ibandroonhappe biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass

Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele kollase ja valge rassi esindajate seas. Mustanahaliste kohta on väga vähe andmeid.

Neerukahjustusega patsiendid

Ibandroonhappe ekspositsioon erineva neerukahjustuse raskusastmega patsientidel on seotud kreatiniini kliirensiga (CLcr). Raske neerukahjustusega isikutel (keskmine arvutatud CLcr = 21,2 ml/min) suurenes annuse järgi kohandatud keskmine AUC0-24h 110 % tervete vabatahtlikega võrreldes. Kliinilise farmakoloogia uuringus WP18551 suurenes ühekordse 6 mg annuse veenisisese manustamise (15 minutit kestnud infusiooni) järgselt keskmine AUC0-24 kerge (keskmine arvutatud CLcr=68,1 ml/min) ja mõõduka (keskmine arvutatud CLcr=41,2 ml/min) neerukahjustuse korral vastavalt 14% ja 86% võrreldes tervete vabatahtlikega (keskmine arvutatud CLcr=120 ml/min). Keskmine Cmax ei suurenenud kerge neerukahjustusega patsientidel ja suurenes 12% mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 50 ja < 80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ja < 50

ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel, keda ravitakse luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaaside korral, on soovitatav annuse korrigeerimine (vt lõik 4.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik. Kuna plasmavalkudega seondub terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest, ei põhjusta hüpoproteineemia raske maksahaiguse puhul kliiniliselt olulist tõusu vaba fraktsiooni plasmakontsentratsioonis.

Eakad

Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna ea tõustes neerutalitlus langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt lõik neerukahjustus).

Lapsed

Puuduvad andmed Iasibon´i kasutamise kohta alla 18-aastastel patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on süsteemse toksilisuse esmasteks sihtorganiteks neerud.

Mutageensus/kartsinogeensus:

Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse test ei ole näidanud ibandroonhappe mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus:

Ibandroonhappe intravenoossel manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed ei erinenud ravimiklassile (bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia alla kuuluvad implantatsioonide vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia), vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom) ja hammaste väärarengud rottidel F1 põlvkonnas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Jää-äädikhape

Naatriumatsetaattrihüdraat

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Võimaliku sobimatuse vältimiseks tohib Iasibon infusioonikontsentraati lahjendada ainult isotoonilise naatriumkloriidi lahuse või 5 % glükoosilahusega.

Iasibon’i ei tohi segada kaltsiumit sisaldavate lahustega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast valmistamist: 24 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Enne valmistamist säilitamisel eritingimusi ei ole.

Pärast valmistamist: Hoida temperatuuril 2 °C - 8 °C (külmkapis).

Mikrobiaalse saastumise vältimiseks tuleb ravim kasutada koheselt. Vastasel korral vastutab säilitamise aja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks temperatuuril 2 °C - 8 °C ületada 24 tundi, va lahuse valmistamisel kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Iasibon 1 mg on saadaval 1 ampulli sisaldavate pakenditena (2 ml I tüüpi klaasist ampull).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Kreeka

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21 jaanuar 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel