Flebogamma DIF
Artikli sisukord
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Flebogamma DIF 50 mg/ml infusioonilahus.
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks ml preparaati sisaldab 50 mg inimese normaalset immuunglobuliini (IVIg, ehk veenisisene
immuunglobuliin), millest vähemalt 97% on IgG (immuunglobuliin G).
IgG alaliikide osakaal ravimis on ligikaudu:
IgG1 – 66,6%
IgG2 – 28,5%
IgG3 – 2,7%
IgG4 – 2,2%.
Maksimaalne IgA (immuunglobuliin A) sisaldus mitte rohkem kui 0,05 mg/ml.
Abiaine(d):
Üks ml ravimit sisaldab 50 mg of D-sorbitooli.
Abiainete täielik loetelu, vt. lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahus.
Lahus on läbipaistev või veidi opalestseeruv ja värvitu või kergelt kollakas.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Flebogamma DIF’i näidustused:
Asendusravi järgnevate seisundite puhul:
Primaarse immuunpuudulikkuse sündroomid, nagu:
- kaasasündinud agammaglobulineemia ja hüpogammaglobulineemia
- üldine muutlik immuunpuudulikkus
- raske kombineeritud immuunpuudulikkus
- Wiskotti-Aldrichi sündroom
Müeloom või krooniline lümfoidne leukeemia koos raske sekundaarse hüpogammaglobulineemia ja
korduvate infektsioonidega.
Kaasasündinud AIDSiga lapsed, kel on korduvad bakteriaalsed infektsioonid.
Immunomoduleeriv efekt
Idiopaatiline mittetrombotsütopeeniline purpur (ITP), kõrge verejooksu riskiga täiskasvanutel või
lastel või enne operatsioone, korrigeerimaks trombotsüütide arvu.
Guillaini-Barré sündroom.
Kawasaki sündroom.
Allogeenne luuüdi siirdamine.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Annus ja annustamisskeem sõltub näidustusest
Asendusravi korral tuleb annus kohandada individuaalselt igale patsiendile sõltuvalt
farmakokineetilisest ja kliinilisest tulemusest. Alltoodud annustusskeemid on toodud juhendina.
Asendusravi primaarsete immuunpuudulikkuse sündroomide korral:
Annustamisskeem peaks tagama IgG madalaima püsikontsentratsiooni vähemalt 4–6 g/l (mõõdetud
enne järgmist infusiooni). Selle saavutamiseks kulub ravi algusest kolm kuni kuus kuud.
Alustamiseks on soovitatav annus 0,4–0,8 g/kg, seejärel 0,2 g/kg iga kolme nädala järel.
Madalaima püsikontsentratsiooni saavutamiseks veres tasemel 6 g/l on nõutav annus
0,2-0,8 g/kg/kuus. Annuste intervall stabiilse taseme saavutamisel on kaks kuni neli nädalat.
Annuse ja annustamisskeemi kohandamiseks tuleb mõõta IgG madalaim püsikontsentratsioon.
Asendusravi müeloomi või kroonilise lümfoidse leukeemia korral, millega kaasnevad
raske sekundaarne hüpogammaglobulineemia ja korduvad infektsioonid; asendusravi AIDSi
ja korduvate infektsioonidega lastel
Soovitatav annus (et saavutada madalaim tase vähemalt 4–6 g/l) on 0,2–0,4 g/kg iga kolme kuni nelja
nädala järel.
Idiopaatiline trombotsütopeeniline purpur (ITP)
Ägeda episoodi raviks manustatakse esimesel päeval 0,8–1,0 g/kg, annust korratakse
ühekordselt kolme päeva jooksul, või 0,4 g/kg ööpäevas kahe kuni viie päeva vältel. Haigushoo
kordumisel võib ravi korrata.
Guillaini-Barré sündroom
0.4 g/kg/ööpäevas, kolme kuni seitsme päeva jooksul.
Kogemus laste puhul on piiratud.
Kawasaki sündroom
1,6–2,0 g/kg väiksemateks annusteks jaotatuna kahe kuni viie päeva vältel või 2,0 g/kg ühekordse
annusena.
Patsiendid peaksid samaaegselt saama atsetüülsalitsüülhapet.
Allogeenne luuüdi siirdamine
Inimese immuunglobuliini kasutatakse osana ettevalmistavast skeemist ja siirdamise järel.
Annus infektsioonide raviks ja transplantaat-peremehe-vastu (graft versus host) reaktsiooni
profülaktikaks määratakse individuaalselt. Algannus on tavaliselt 0,5 g/kg/nädalas, alustatakse seitse
päeva enne siirdamist ja jätkatakse kuni kolm kuud pärast seda.
Püsiva antikehade tootmise puudulikkuse korral soovitatakse antikehade taseme
normaliseerumiseni annust 0,5 g/kg/kuus.
Annusesoovitused on kokkuvõtlikult välja toodud järgnevas tabelis:
Näidustus Annus Manustamissagedus
iganädalaselt alates 7. päevast enne
ja kuni 3 kuud pärast siirdamist
Igakuiselt kuni antikehade taseme
normaliseerumiseni
Manustamisviis
Esmalt soovitatakse Flebogamma DIF infusioonilahust manustada veeni esimese 30 minuti jooksul
kiirusega 0,01–0,02 ml/kg/min. Kui see ei tekita patsiendis vastureaktsiooni, võib manustamiskiirust
järk-järgult suurendada kuni see on maksimaalselt 0,1 ml/kg/min.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus preparaadi toimeaine või mõne abiaine suhtes (vt lõik 4.4).
Ülitundlikkus homoloogiliste immuunglobuliinide suhtes, eriti harva esineva IgA-puudulikkuse korral,
mil patsiendil esinevad IgA-vastased antikehad.
Fruktoosi intolerantsus (vt lõik 4.4).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Teatud rasked kõrvaltoimed võivad olla seotud manustamiskiirusega. Soovitavat infusioonikiirust (vt
4.2 – Annustamine ja manustamisviis) tuleb täpselt jälgida. Patsiente tuleb infusiooni kestel hoolega
jälgida kõikide võimalike nähtude suhtes.
Mõned kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini, kui
- infusioonikiirus on suur,
- patsiendil on IgA puudusega või ilma selleta hüpo- või agammaglobulineemia,
- patsiendile manustatakse inimese immuunglobuliini esmakordselt või harva ka juhtudel, kui
vahetatakse immuunglobuliini preparaati või kui eelmise infusiooni manustamisest on kulunud
pikk aeg.
Ülitundlikkusreaktsioone esineb harva. Neid võib esineda üksikjuhtudel, mil patsiendil on IgA
puudulikkus, millega kaasnevad anti-IgA antikehad.
Väga harva võib immuunglobuliin põhjustada anafülaktilise reaktsiooniga kaasneva vererõhu languse,
isegi patsientidel, kes on eelnevalt immuunglobuliinravi hästi talunud.
Võimalikke komplikatsioone on võimalik vältida kindlustades, et
- patsient ei ole ülitundlik inimese immuunglobuliini suhtes. Selleks manustatakse ravimit esialgu
aeglaselt (0,01–0,02 ml/kg/minutis);
- infusiooni kestel jälgitakse patsienti hoolikalt võimalike kõrvalmõjude esinemise suhtes. Eriti
hoolega tuleb esimese infusiooni ajal ja esimese tunni järel pärast manustamist jälgida
esmakordselt immuunglobuliini saavaid, immuunglobuliini preparaati vahetanud või pika
manustamisintervalliga patsiente. Kõiki teisi patsiente peaks manustamise järel jälgima
vähemalt 20 minutit.
Kliiniliselt on tõestatud seos IVIg manustamise ja trombemboolsete sündmuste vahel nagu
müokardiinfarkt, insult, kopsuarteri trombemboolia ja süvaveenide tromboos, mida seostatakse vere
viskoossuse suhtelise suurenemisega immuunglobuliini manustamisel. IVIg infusiooni ordineerimisel
tuleb olla ettevaatlik järgmistel juhtudel: ülekaalulised patsiendid ja patsiendid, kellel esinevad
eelnevad trombootiliste sündmuste riskifaktorid nagu kõrge iga, hüpertensioon, diabeet ja anamneesis
vaskulaarsed haigused või trombemboolsed sündmused; omandatud või pärilike trombofiilsete
häiretega patsiendid; pikaajaliste immobilisatsiooniperioodidega patsiendid; tugevalt
hüpovoleemilised patsiendid; vere viskoossust suurendavate haigustega patsiendid.
IVIg ravi saavatel patsientidel on esinenud ägedat neerupuudulikkust. Enamikel juhtudel on
riskifaktorid määratletud, sh varemesinenud neerupuudulikkus, suhkurtõbi, hüpovoleemia,
ülekaalulisus, samaaegsete nefrotoksiliste ravimite manustamine või vanus üle 65 aasta.
Neerupuudulikkuse ilmnemisel tuleb kaaluda IVIg kasutamise lõpetamist.
Kuigi neerutalitluse häireid ja ägedat neerupuudulikkust on seostatud mitmete IVIg preparaatidega, on
suurim osakaal preparaatidel, mis sisaldavad stabilisaatorina sahharoosi. Riskipatsientidele peaks
kaaluma sahharoosivaba IVIg preparaadi manustamist.
Ägeda neerupuudulikkuse või trombemboolsete kõrvaltoimete riskiga patsientidele tuleb IVIg tooteid
manustada minimaalse infusioonikiirusega ja minimaalses annuses.
Immuunglobuliini manustamine nõuab kõikidel patsientidel järgmisi meetmeid:
- adekvaatne hüdratsioon enne IVIg infusiooni,
- diureesi jälgimine,
- seerumi kreatiniinitaseme jälgimine,
- hoidumine samaaegsest lingudiureetikumide kasutamisest.
Kõrvatoime esinemisel tuleks kas infusioonikiirust vähendada või infusioon katkestada.
Vajalik ravi sõltub kõrvatoimest ja selle raskusest.
Šoki korral tuleb kasutada käibelolevatele meditsiinilistele standarditele vastavaid šokiravi meetmeid.
Inimverest või -plasmast valmistatud meditsiiniliste toodete kasutamisest tulenevate infektsioonide
vältimise standardsete meetodite hulka kuuluvad doonorite valik, individuaalsete vereloovutuste ja
plasmapuulide skriinimine spetsiifiliste infektsioonimarkerite suhtes ja tõhusate tootmisprotseduuride
kasutamine viiruste inaktiveerimiseks/eemaldamiseks. Hoolimata sellest ei saa inimverest või -
plasmast valmistatud toodete manustamisel täielikult välistada haigustekitajate ülekandumise
võimalust. See kehtib ka tundmatute või teadaolevate viiruste ja teiste patogeenide kohta.
Rakendatavaid meetmeid peetakse tõhusaks kestaga viiruste jaoks nagu HIV, HBV ja HCV ning ilma
kestata viiruste jaoks nagu HAV ja parvoviirus B19.
Kliinilise kogemuse põhjal ei kandu hepatiit A või parvoviirus B19 immuunglobuliinidega üle; samuti
arvatakse, et antikehade sisaldus annab oma olulise osa viirusohutusse.
On rangelt soovitatav, et iga kord, kui Flebogamma DIF’i patsiendile manustatakse, kirjutataks üles
toote nimi ja partii number, et säilitada sidet patsiendi ja toote partii vahel.
Abiaineid puudutav hoiatus: See meditsiiniline preparaat sisaldab abiainena ühe ml kohta 50 mg
sorbitooli. Patsiendid, kellel on harvaesinev päritav fruktoosi intolerantsus, ei tohiks seda ravimit
tarvitada.
Imikutel ja väikestel lastel ei pruugi pärilik fruktoositalumatus olla veel diagnoositud ning see
võib olla surmav, seega ei tohiks neile anda sorbitooli sisaldavaid lahuseid.
Juhuslikul manustamisel teistele patsientidele ja fruktoosi talumatuse kahtlusel tuleb infusioon
viivitamatult katkestada ning intensiivravimeetodeid kasutades taastada normaalne glükeemia ja
stabiliseerida organfunktsioonid.
Ravim ei mõjuta vere glükoositaset.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Nõrgestatud elusviiruseid sisaldavad vaktsiinid
Immuunglobuliini manustamine võib vähemalt kuue nädala kuni kolme kuu vältel mõjutada
elusviiruseid sisaldavate vaktsiinide (sh leetrid, punetised, mumps ja tuulerõuged) toimet. Haiget ei
tohi vaktsineerida viiruse nõrgestatud elusvaktsiiniga enne kolme kuu möödumist pärast
immuunglobuliini manustamist. Leetrite korral võib mõju kesta kuni ühe aastani. Seetõttu peaks
leetrite vastu immuniseeritavate patsientide antikehade taset kontrollima.
Koostoime seroloogiliste analüüsidega
Immuunglobuliini manustamise järgne mööduv antikehade tõus patsiendi veres võib põhjustada
seroloogiliste testide valepositiivseid tulemusi.
Erütrotsüütide antikehade (sh A, B, D) passiivne ülekanne võib mõjutada mõningaid seroloogilisi
analüüse erütrotsüütide allo-antikehade osas, nt antiglobuliini testi puhul (Coombsi test)
4.6 Rasedus ja imetamine
Selle meditsiinilise preparaadi kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole kontrollitud kliiniliste
uuringutega kinnitatud, seetõttu võib seda rasedatele ja imetavatele emadele manustada vaid
ettevaatusega. Immuunglobuliinide kliinilise kasutamise kogemuse alusel otsustades ei ole oodata
kahjulikke toimeid raseduse kulule, lootele või vastsündinule.
Immuunglobuliinid erituvad rinnapiima ja võivad anda kaitsvaid antikehi vastsündinule.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Kuna Flebogamma DIF võib esile kutsuda uimasust, peaksid patsiendid olema eriti ettevaatlikud autot
juhtides või masinaid käsitsedes.
4.8 Kõrvaltoimed
Kohati võivad esineda järgmised kõrvaltoimeid: külmavärinad, peavalu, palavik, oksendamine,
allergilised reaktsioonid, iiveldus, artralgia, madal vererõhk ja mõõdukas alaseljavalu.
Harvadel juhtudel on immuunglobuliin põhjustanud vererõhu järsu languse ja üksikjuhtudel
anafülaktilise šoki isegi juhul, kui patsiendil ei täheldatud eelneval manustamisel ülitundlikkuse nähte.
Immuunglobuliini manustamisel on täheldatud pöörduva aseptilise meningiidi juhte, üksikjuhtudel
pöörduvat hemolüütilist aneemiat/hemolüüsi ja mööduvaid nahanähte.
Täheldatud on seerumi kreatiniinitaseme tõusu ja/või ägedat neerupuudulikkust.
Üliharva on täheldatud trombemboolseid reaktsioone nagu müokardiinfarkt, insult, kopsuarteri
trombemboolia ja süvaveenide tromboosid.
Viidi läbi kaks mitmeid meditsiinikeskuseid hõlmavat kliinilist uuringut, üks neist primaarse
immuunpuudulikkusega laste ja täiskasvanutega ning teine patsientidega, kellel esines ägedas faasis
krooniline immuun-trombotsütopeeniline purpur. Esimeses uuringus osales 46 patsienti, kellest 41
võtsid uuringust osa kuni selle lõpuni. Neid jälgiti aastase raviperioodi vältel; nende ravimidoosiks oli
300-600 mg/kg iga kolme-nelja nädala järel. Teises uuringus osales 20 patsienti. Patsientidele
manustati viiel järjestikusel päeval 400 mg kehakaalu kilogrammi kohta ja neid jälgiti kolm kuud.
Kokku manustati katsetuste käigus Flebogamma DIF’i 66 patsiendile ning neile tehti 806 infusiooni.
Mõlemate uuringute tulemused näitavad, et tegu on hästi talutava preparaadiga, sest kõrvalmõjusid
ilmnes vähe ning enamik nendest olid intensiivsuselt kerged või mõõdukad.
806 infusioonist, mis katsetes osalenud patsientidele tehti, seostati 10,8% kõrvaltoimega, mida peeti
preparaadiga seotuks. Ükski patsient ei surnud, vaid 6 patsienti loobusid uuringutest, kuid mitte ükski
neist ravimiga seotud kõrvalmõjude tõttu. Neli patsienti kogesid 8 tõsist kõrvalmõju, mida ei peetud
uurimisaluse ravimipreparaadiga seotuks. Mõlema uuringu puhul seostati kõrvalmõjudest kõige
tihedamini preparaadiga palavikku ning peavalu.
Ravimi kõrvalmõjud, millest kahe katse jooksul teatasid vähemalt 5% patsientidest, on kokku võetud
ja vastavalt MedDRA organsüsteemi klasside andmebaasile kategoriseeritud alljärgnevas tabelis:
Esinemissagedus on kategoriseeritud kasutades järgnevat jaotust:
- väga sage: >1/10
- sage: >1/100 kuni <1/10
- aeg-ajalt: >1/1,000 kuni <1/100
- harv: >1/10,000 kuni <1/1,000
- väga harv: <1/10,000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.)
Iga esinemissageduse grupeeringu puhul esitatakse soovimatud kõrvalmõjud nende tõsiduse kahanevas
järjekorras.
MedDra Organsüsteemi klass MedDRA Organsüsteemi eelistermin
ADR-i (ravimi
negatiivne
kõrvalmõju)
esinemissageduse
kategooria
Uuringud Positiivne Coombsi test, süstoolse rõhu
langus, süstoolse rõhu tõus,
kõrgenenud kehatemperatuur
Aeg-ajalt
Närvisüsteemi häired Peavalu Sage
Uimasus Aeg-ajalt
Respiratoorsed, rindkere ja
mediastiinumi häired
Bronhiit, köha, vilistav hingamine Aeg-ajalt
Seedetakti häired Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine,
valu alakõhus
Aeg-ajalt
Naha ja nahaaluskoe
kahjustused
Urtikaaria, pruriitiline lööve,
kontaktdermatiit
Aeg-ajalt
Lihas-skeleti ja sidekoe
kahjustused
Seljavalu, artralgia, müalgia,
lihaskrambid
Aeg-ajalt
Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hüpertensioon,
diastoolne hüpertensioon, vererõhu
kõikumine
Aeg-ajalt
Üldised häired ja Palavik, manustamiskoha reaktsioon Sage
manustamiskoha reaktsioonid Värinad, nõrkus, valu, manustamiskoha
põletik, manustamiskoha ödeem,
manustamiskoha valu, manustamiskoha
sügelemine, manustamiskoha paistetus,
implantaadi liikumine
Aeg-ajalt
Haigustekitajate ülekandmise ohutuse osas vt lõik 4.4.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamine võib põhjustada vedeliku ülekoormust ja hüperviskoossust, eriti riskirühma
patsientidel (sh vanurid ja neerupuudulikkusega patsiendid).
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: immuunseerumid ja immuunglobuliinid: inimesele normaalsed
immuunglobuliinid, veenisiseseks manustamiseks, ATC-kood: J06BA02
Inimesele omane immuunglobuliin sisaldab peamiselt G-immuunglobuliini (IgG)
koos laia spektri infektsioonide vastaste antikehadega.
Inimesele omane immuunglobuliin sisaldab normaalses populatsioonis esinevaid immuunglobuliin G
antikehasid. Tavaliselt valmistatakse preparaat plasmakogumist, mis sisaldab annetusi vähemalt
1000 doonorilt. Immuunglobuliin G alaklasside jaotus on proportsionaalne inimplasma omaga.
Piisava preparaadi annusega võib ebanormaalselt madala immuunglobuliin G taseme normaliseerida.
Toimemehhanism ei ole täielikult selge (va asendusteraapia), kuid hõlmab immunomoduleeriva toime.
Kroonilise ITP-ga patsientidel saavutati kliinilistes katsetes märgatav tõus keskmises trombotsüütide
arvus (64,000/μl), kuigi see ei saavutanud normaalset taset.
Flebogamma DIF’i kasutades viidi läbi 2 kliinilist katset, üks asendusteraapiaks
immuunpuudulikkusega patsientide puhul (nii täiskasvanud kui üle 10 aasta vanused lapsed), ja teine
immunomodulatsiooniks immuuntrombotsütopeenilise purpuriga täiskasvanute puhul.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Inimesele omane immuunglobuliini biosaadavus inimese vereringes on intravenoosse manustamise
järel kohene ja täielik. Preparaat jaotub suhteliselt kiiresti plasma ja ekstravasaalse vedeliku vahel,
preparaadi võrdne jaotumine intra- ja ekstravasaalse vedelikuruumi vahel toimub 3–5 päeva jooksul.
Flebogamma DIF poolväärtusaeg on umbes 30–32 päeva. Poolväärtusaeg võib patsienditi varieeruda,
eriti primaarse immuunpuudulikkuse korral.
IgG ja IgG-kompleksid lagunevad retikuloendoteelrakkudes
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottide ja hiirte peal on läbi viidud ühekordse annuse toksilisust uurivad katsed. Surmajuhtumite
puudumine Flebogamma DIF’iga läbi viidud mittekliiniliste katsete puhul (annused kuni 2500 mg/kg)
ja igasuguste oluliste negatiivsete hingamisele, vereringele ja kesknärvisüsteemile mõjuvate
kõrvalmõjude puudumine katseloomades toetab Flebogamma DIF ’i ohutust.
Korduva annuse toksilisuse ja embrüofetaaltoksilisuse uuringud ei ole läbiviidavad antikehade
esilekutsumise ja häirituse tõttu. Toote mõjusid vastsündinud lapse immuunsüsteemile ei ole uuritud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
D-sorbitool
Süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega ega veenisiseselt kasutatavate vedelikega. Seda peaks
manustama eraldi veenisisese liini kaudu.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30C.
Mitte hoida sügavkülmas.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml või 400 ml lahus II tüüpi klaasist klorobutüülkummist korgiga viaalis.
Pakendi suurus: 1 viaal
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi käsitlemiseks/hävitamiseks
Enne kasutamist tuleb ravimil lasta seista toa- või kehatemperatuuril.
Lahus peab olema selge või kergelt opalestseeruv. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune või
selles on tahkeid osakesi.
Kasutamata ravim või jäänukmaterjalid tuleb hävitada vastavalt kehtivatele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona - Hispaania
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/07/404/001-005
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
23/08/2007
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Selle preparaadi kohta leiate lisainformatsiooni Euroopa Ravimiameti (EMEA) koduleheküljelt: