Esmya

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Esmya 5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg ulipristaalatsetaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer 7 mm suurune tablett, mille ühel küljel on märgistus „ES5”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ulipristaalatsetaat on näidustatud emakafibroidide operatsioonieelseks raviks viljakas eas täiskasvanud naistel mõõdukate kuni raskete sümptomite korral. Ravi kestus on piiratud 3 kuuga (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi seisneb ühe 5 mg tableti suukaudses manustamises igapäevaselt kuni kolme kuu jooksul.

Ravi tuleb alustada menstruaaltsükli esimesel nädalal.

Andmed üle kolme kuu kestva ravi ning korduvate ravikuuride kohta puuduvad, mistõttu ei tohi ravi kestus ületada kolme kuud.

Kui patsient unustab annuse võtmata, peab patsient ulipristaalatsetaati võtma nii kiiresti kui võimalik. Kui annus jäi võtmata enam kui 12 tundi tagasi, ei pea patsient võtma vahelejäänud annust, vaid lihtsalt naasma tavapärase annustamisgraafiku juurde.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Spetsiifiliste uuringute puudumise tõttu ei ole ulipristaalatsetaadi kasutamine raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav, välja arvatud juhul, kui patsienti pidevalt jälgitakse (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Spetsiifiliste uuringute puudumise tõttu ei ole ulipristaalatsetaadi kasutamine mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel soovitatav, välja arvatud juhul, kui patsienti pidevalt jälgitakse (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Puudub ulipristaalatsetaadi asjakohane kasutus lastel. Ulipristaalatsetaadi ohutus ja efektiivsus on tõestatud vaid 18-aastastel ja vanematel naistel.

Manustamisviis

Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Rasedus ja imetamine.

Tundmatu etioloogiaga või muust kui emakafibroididest põhjustatud suguelundite veritsus.

Emaka-, emakakaela-, munasarja- või rinnanäärmevähk.

Pikaajaliste ohutusandmete puudumise tõttu ei tohi ravi kesta üle 3 kuu (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ulipristaalatsetaati tohib määrata vaid pärast hoolikat diagnoosi kinnitamist. Enne ravi tuleb välistada patsiendil rasedus.

Kontratseptsioon

Samaaegne kasutamine koos vaid progestageeni sisaldavate tablettide, progestageeni vabastava emakasisese vahendiga või kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste tablettidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kuigi enamikul ulipristaalatsetaadi terapeutilist annust manustavatel naistel esineb anovulatsioon, on ravi ajal soovitatav kasutada mittehormonaalset kontratseptsioonimeetodit.

Neerukahjustus

Neerukahjustusel ei ole eeldatavalt ulipristaalatsetaadi elimineerimisele olulist mõju. Spetsiifiliste uuringute puudumise tõttu ei ole ulipristaalatsetaadi kasutamine raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav, välja arvatud juhul, kui patsienti pidevalt jälgitakse (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Puuduvad terapeutilised kogemused ulipristaalatsetaadi kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksakahjustus mõjutab eeldatavalt ulipristaalatsetaadi elimineerimist, põhjustades plasma kontsentratsioonide suurenemist (vt lõik 5.2). Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks kerge maksafunktsiooni puudulikkusega patsientide puhul. Ulipristaalatsetaadi kasutamine ei ole soovitatav mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel, välja arvatud juhul, kui patsienti pidevalt jälgitakse (vt lõik 4.2).

Samaaegselt manustatavad ravimid

Mõõdukate (nt erütromütsiin, greipfruudimahl, verapamiil) või tugevate (nt ketokonasool, ritonaviir, nefasodoon, itrakonasool, telitromütsiin, klaritromütsiin) CYP3A4 inhibiitorite ja ulipristaalatsetaadi koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Ulipristaalatsetaadi ja tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin, fosfenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, naistepuna, efavirens, nevirapiin, ritonaviiri pikaajaline tarvitamine) koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Astmaga patsiendid

Kasutamine raske astmaga naistel, kelle haigus ei allu piisavalt ravile suukaudsete glükokortikoididega, ei ole soovitatav.

Endomeetriumi muutused

Ulipristaalatsetaadil on endomeetriumile spetsiifiline farmakodünaamiline mõju. Võib tekkida endomeetriumi paksenemine. Kui endomeetriumi paksenemine püsib 3 kuud pärast ravi lõppu ja menstruatsioonide naasmist, tuleb seda kaasuvate haiguste välistamiseks tavapäraste kliiniliste tavade kohaselt uurida.

Ulipristaalatsetaadiga ravitavatel patsientidel võib täheldada endomeetriumi histoloogia muutusi. Need muutused on pärast ravi lõpetamist pöörduvad. Neid histoloogilisi muutusi nimetatakse progesterooni retseptori modulaatoriga seotud endometriaalseteks muutusteks (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes – PAEC) ja neid ei tohi segi ajada endomeetriumi hüperplaasiaga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Ohutusandmete puudumise tõttu üle 3 kuu kestva ravi või korduvate ravikuuride kohta on ravi jätkamisel endomeetriumi kõrvaltoimete tekkerisk teadmata, mistõttu ei tohi ravi ületada 3 kuud.

Veritsus

Patsiente tuleb teavitada, et ravi ulipristaalatsetaadiga viib ravi esimese kümne päeva jooksul tavaliselt menstruaalvere olulise languse või amenorröani. Ülemäärase veritsuse püsimisel peaksid patsiendid informeerima sellest oma arsti. Menstruaaltsüklid taastuvad üldjuhul nelja nädala jooksul pärast ravikuuri lõppu.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide mõju ulipristaalatsetaadi toimele:

Hormonaalsed kontratseptiivid

Ulipristaalatsetaadil on steroidne struktuur ja see toimib selektiivse progesterooni retseptori modulaatorina, millel on progesterooni retseptorile ülekaalukalt inhibeerivad omadused. Seega vähendavad hormonaalsed kontratseptiivid ja progestageenid tõenäoliselt ulipristaalatsetaadi efektiivsust, avaldades progesterooniretseptorile konkureerivat toimet. Seetõttu ei ole progestageeni sisaldavate ravimite samaaegne manustamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

CYP3A4 inhibiitorid

Pärast mõõduka CYP3A4 inhibiitori erütromütsiini (500 mg kaks korda päevas 9 päeva jooksul) manustamist tervetele naissoost vabatahtlikele suurenesid ulipristaalatsetaadi Cmax ja AUC vastavalt 1,2 ja 2,9 korda; ulipristaalatsetaadi aktiivse metaboliidi AUC tõusis 1,5 korda, samas kui aktiivse metaboliidi Cmax langes (0,52 korda).

Pärast tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli (400 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) manustamist tervetele naissoost vabatahtlikele suurenesid ulipristaalatsetaadi Cmax ja AUC vastavalt 2 ja 5,9 korda; ulipristaalatsetaadi aktiivse metaboliidi AUC tõusis 2,4 korda, samas kui aktiivse metaboliidi Cmax langes (0,53 korda).

Samaaegselt nõrgatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid saavatele patsientidele ulipristaalatsetaadi manustamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõdukate või tugevate CYP3A4 inhibiitorite ja ulipristaalatsetaadi koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

CYP3A4 indutseerijad

Tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini (300 mg kaks korda ööpäevas 9 päeva jooksul) manustamine tervetele naissoost vabatahtlikele vähendas märkimisväärselt (90% või enam) ulipristaalatsetaadi ning selle aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC ja vähendas ulipristaalatsetaadi poolväärtusaega 2,2 korda, vastates ulipristaalatsetaadi kontsentratsiooni ligikaudu 10-kordsele vähenemisele. Ulipristaalatsetaadi ja tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin, fosfenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, naistepuna, efavirens, nevirapiin, ritonaviiri pikaajaline tarvitamine) koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Mao pH-d mõjutavad ravimid

Ulipristaalatsetaadi (10 mg tablett) manustamine koos prootonpumba inhibiitoriga esomeprasool (20 mg ööpäevas 6 päeva jooksul) andis tulemuseks ligikaudu 65% madalama keskmise Cmax-i, hilinenud tmax-i (mediaaniga 0,75 tundi kuni 1,0 tundi) ja 13% kõrgema keskmise AUC. See mao pH-d tõstvate ravimite toime ei ole arvatavasti ulipristaalatsetaadi tablettide igapäevase manustamise puhul kliiniliselt oluline.

Ulipristaalatsetaadi mõju teiste ravimite toimele:

Hormonaalsed kontratseptiivid

Ulipristaalatsetaat võib häirida hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatide (ainult progestageeni sisaldavad ravimid, progestageeni vabastavad vahendid või kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased tabletid) ja muudel eesmärkidel manustatud progestageeni toimet. Seetõttu ei ole soovitatav progestageeni sisaldavate ravimite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Progestageeni sisaldavaid ravimeid ei tohi manustada 12 päeva jooksul pärast ulipristaalatsetaat-ravi lõpetamist.

P-gp substraadid

In vitro andmed viitavad, et ulipristaalatsetaat võib olla imendumise ajal seedetrakti seinas kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides P-gp inhibiitor. Ulipristaalatsetaadi ja P-gp substraadi samaaegset manustamist ei ole uuritud ja koostoimeid ei saa välistada. In vivo tulemused näitavad, et ulipristaalatsetaadi (manustatud üks 10 mg tablett) manustamisel 1,5 tundi enne P-gp substraadi feksofenadiini (60 mg) manustamist, ei ole feksofenadiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist toimet. Seetõttu on soovitatav, et ulipristaalatsetaadi ja P-gp substraatide (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, feksofenadiin) koosmanustamise vahe oleks vähemalt 1,5 tundi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon naistel

Ulipristaalatsetaat mõjutab tõenäoliselt negatiivselt ainult progestageeni sisaldavate tablettide, progestageeni vabastavate vahendite ja kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste tablettide toimet, mistõttu ei ole nende koosmanustamine soovitatav. Kuigi enamikul ulipristaalatsetaadi terapeutilist annust manustavatel naistel esineb anovulatsioon, on ravi ajal soovitatav kasutada mittehormonaalset kontratseptsioonimeetodit (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Rasedus

Ulipristaalatsetaat on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Ulipristaalatsetaadi kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad või on piiratud.

Kuigi teratogeenset potentsiaali ei täheldatud, ei ole loomadel tehtud uuringutest saadud andmed reproduktiivtoksilisuse kohta piisavad (vt lõik 5.3).

Imetamine

Saadavalolevad toksikoloogiaandmed loomade kohta näitavad ulipristaalatsetaadi eritumist rinnapiima (täpsemat teavet vt lõik 5.3). Ulipristaalatsetaat eritub inimese rinnapiima. Toimet vastsündinutele/imikutele ei ole uuritud. Seetõttu ei saa ohtu vastsündinule/imikule välistada. Ulipristaalatsetaat on vastunäidustatud imetamise ajal (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Fertiilsus

Enamikul ulipristaalatsetaadi terapeutilist annust manustavatel naistel esineb anovulatsioon, kuid fertiilsust pärast ulipristaalatsetaadi mitme annuse manustamist ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ulipristaalatsetaadil võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, kuna pärast ulipristaalatsetaadi manustamist on täheldatud kerge pearingluse teket.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ulipristaalatsetaadi ohutust on hinnatud III faasi uuringutes 602 emakafibroididega naisel, keda raviti 5 mg või 10 mg ulipristaalatsetaadiga. Levinuim leid kliinilistes uuringutes oli amenorröa (80,8%), mida peetakse nende patsientide puhul soovitud tulemuseks (vt lõik 4.4)

Levinuim kõrvaltoime oli kuumahood. Suur osa kõrvaltoimetest olid kerged ja mõõdukad (93,6%), ei viinud ravimi manustamise lõpetamiseni (99,5%) ja möödusid iseenesest.

Kõrvaltoimete tabel

Kolme III faasi uuringu andmete põhjal teatati kolm kuud ravitud emakafibroididega patsientidel järgmistest kõrvaltoimetest. Alljärgnevalt loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse ja organsüsteemi klasside kaupa. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras. Sagedused on jaotatud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Psühhiaatrilised häired

Ärevus

Emotsionaalsed häired

Närvisüsteemi häired

Peavalu*

Pearinglus

Kõrva ja labürindi kahjustused

Vertiigo

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Ninaverejooks

Seedetrakti häired

Kõhuvalu

Iiveldus

Düspepsia

Suukuivus

Kõhupuhitus

Kõhukinnisus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Nahalesioon

Akne

Liigne higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Lihas-skeletivalu

Seljavalu

Neerude ja kuseteede häired

Uriinipidamatus

Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärmete häired

Amenorröa

Endomeetriumi paksenemine*

Emakasisene verejooks*

Kuumahood*

Vaagnavalud Munasarjatsüst*

Rindade tundlikkus/valu

Metrorraagia

Lõhkenud munasarjatsüst*

Suguelundite eritis

Rindade turse

Ebamugavustunne rindades

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Ödeem

Väsimus

Asteenia

Analüüsid

Vere kolesteroolitaseme tõus

Vere triglütseriidide taseme tõus

Kehakaalu tõus

* vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Endomeetriumi paksenemine

10...15% patsientidest täheldati ulipristaalatsetaadi manustamisel endomeetriumi paksenemist (> 16 mm mõõdetuna ultraheli või MRT abil ravi lõpul); see on pöörduv ravi lõpetamisel ja menstruaaltsüklite taastumisel.

Lisaks, endomeetriumi pöörduvaid muutusi nimetatakse PAEC-deks (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes) ja need erinevad endomeetriumi hüperplaasiast. Hüsterektoomia või endomeetriumi biopsia proovimaterjalide saatmisel histoloogiliseks uuringuks peab patoloogi teavitama, et patsient on manustanud ulipristaalatsetaati (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Kuumahood

Kuumahoogudest teatas 9,8% patsientidest, kuid esinemissagedused olid uuringuti erinevad. Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus olid esinemissagedused 24% (10,5% mõõduka kuni raske astmega) ulipristaalatsetaati manustanud patsientidel ja 60,4% (39,6% mõõduka kuni raske astmega) leuproreliiniga ravitud patsientidel. Platseebokontrolliga uuringus oli kuumahoogude esinemissagedus 1,0% ulipristaalatsetaadi puhul ja 0% platseebo puhul. Avatud III faasi kliinilises uuringus oli esinemissagedus ulipristaalatsetaadi puhul 4,3%.

Peavalu

Kergest kuni mõõduka tugevusega peavalust teatati 6,8% patsientidest.

Munasarjatsüst

Funktsionaalseid munasarjatsüste täheldati ravi ajal ja pärast ravi 1,2% patsientidel ja enamikul juhtudel kadusid need iseenesest mõne nädala jooksul.

Emakasisene verejooks

Emakafibroididest tingitud tugeva menstruaalveritsusega patsientidel on ülemäärase verejooksu tekkeoht, mille puhul võib olla vajalik kirurgiline sekkumine. Teatatud on mõnest juhust ulipristaalatsetaat-ravi ajal või 2...3 kuu jooksul pärast ulipristaalatsetaat-ravi lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemused ulipristaalatsetaadi üleannustamisega on piiratud.

Väikesele hulgale uuringupatsientidele anti ühekordse annusena kuni 200 mg ravimit ja igapäevaste annustena 50 mg ravimit kümne järjestikuse päeva jooksul ning ühestki raskest ega ohtlikust kõrvaltoimest ei teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, progesterooni retseptori modulaatorid. ATC-kood: G03XB02.

Ulipristaalatsetaat on suukaudne aktiivne sünteetiline selektiivne progesterooni retseptori modulaator, mida iseloomustab koespetsiifiline progesterooni osaline antagonistlik toime.

Endomeetrium

Ulipristaalatsetaadil on endomeetriumile otsene mõju. Kui igapäevase 5 mg annuse manustamist alustatakse menstruatsioonitsükli ajal, lõpetavad enamik patsiente (sh müoomiga patsiendid) esimese menstruatsiooni, kuid edasi enam menstruatsiooni kuni ravi lõpetamiseni ei toimu. Ulipristaalatsetaat-ravi lõpetamisel taastuvad menstruaaltsüklid üldiselt 4 nädala jooksul.

Otsene mõju endomeetriumile põhjustab klassispetsiifilisi muutusi histoloogias (nimetatakse PAEC). Tüüpiliseks histoloogiliseks leiuks on mitteaktiivne ja nõrgalt prolifereeruv epiteel koos stromaalse ja

epiteliaalse kasvu asümmeetriaga,, mis viib prominentsete tsüstiliselt laienenud näärmete tekkeni, millel on nii öströgeeni (mitootilised) kui ka progestiini (sekretoorsed) sarnased toimed epiteelile. Sellist mustrit on täheldatud ligikaudu 60% ulipristaalatsetaadiga kolm kuud ravitud patsientidel. Need muutused on pärast ravi lõpetamist pöörduvad. Neid muutusi ei tohi segi ajada endomeetriumi hüperplaasiaga.

Ligikaudu 5% viljakas eas patsientidest, kellel esineb tugev menstruaalne veritsus, on endomeetriumi paksus üle 16 mm. Ligikaudu 10...15% ulipristaalatsetaadiga ravitud patsientidest võib endomeetrium ravi ajal pakseneda (> 16 mm). See paksenemine kaob ravi lõpetamisel ja menstruatsiooni esinemisel. Kui endomeetriumi paksenemine püsib kolme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist ja menstruatsioonide taastumist, tuleb kaasuvate haiguste välistamiseks patsienti uurida vastavalt tavapärasele kliinilisele praktikale.

Fibroidid

Ulipristaalatsetaat avaldab fibroididele otsest toimet, vähendades nende suurust rakkude proliferatsiooni inhibeerimise ja apoptoosi indutseerimise teel.

Hüpofüüs

Igapäevane ulipristaalatsetaadi 5 mg annus inhibeerib ovulatsiooni enamikul patsientidest, mida näitavad ligikaudu 0,3 ng/ml juures püsivad progesteroonitasemed.

Igapäevane ulipristaalatsetaadi 5 mg annus pärsib osaliselt FSH tasemeid, kuid seerumi östradiooli tasemed püsivad enamiku patsientide puhul keskfollikulaarses vahemikus ja sarnanevad platseebot saavate patsientide tasemetega.

Ulipristaalatsetaat ei mõjuta TSH, ACTH ega prolaktiini seerumitasemeid kolme ravikuu jooksul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ulipristaalatsetaadi 5 mg ja 10 mg fikseeritud ühekordsete igapäevaste annuste efektiivsust hinnati kahes III faasi randomiseeritud topeltpimedas 13-nädalases uuringus, milles osalesid väga tugeva emakafibroididega seotud menstruaalveritsusega patsiendid. 1. uuring oli topeltpime ja platseebokontrollitud. Sellest uuringust osa võtvad patsiendid pidid olema uuringu alustamisel aneemilised (Hb < 10,2 g/dl) ja kõik patsiendid said lisaks uuringuravimile suukaudseid rauatablette 80 mg Fe++. 2. uuring hõlmas aktiivset võrdlusravimit leuproreliini annuses 3,75 mg manustatuna üks kord kuus intramuskulaarse süstena. 2. uuringus kasutati uuringu pimeduse säilitamiseks double-dummy meetodit. Mõlemas uuringus hinnati menstruaalvere kadu illustreeritud veritsuse hindamise graafiku (Pictorial Bleeding Assessment Chart – PBAC) abil. PBAC > 100 menstruatsiooni esimese 8 päeva jooksul peetakse ülemääraseks menstruaalvere kaoks.

1. uuringus täheldati statistiliselt olulist erinevust menstruaalvere kao vähenemises ulipristaalatsetaadiga ja platseeboga ravitud patsientide vahel (vt allolev tabel 1) ulipristaalatsetaadi kasuks, mis viis kiirema ja efektiivsema aneemia kõrvaldamiseni, võrreldes ainult rauatablettide kasutamisega. Samamoodi esines ulipristaalatsetaadiga ravitud patsientide hulgas müoomi suuruse suurem vähenemine, mida hinnati MRT-ga.

2. uuringus oli menstruaalvere kao vähenemine ulipristaalatsetaadiga ja gonadotropiini vabastava hormooni agonistiga (leuproreliin) ravitavate patsientide hulgas samaväärne. Enamiku ulipristaalatsetaadiga ravitud patsientide veritsus lõppes ravi esimese nädala jooksul (amenorröa).

Kolme suurima müoomi suurust hinnati ultraheliga ravi lõpul (13. nädalal) ja täiendavalt veel 25 nädala jooksul pärast ravi patsientidel, kellele ei teostatud hüsterektoomiat ega müomektoomiat. Müoomi suuruse vähenemine üldjuhul säilis selle järelperioodi jooksul algselt ulipristaalatsetaadiga ravitud patsientide puhul, kuid leuproreliiniga ravitud patsientidel esines mõningane tagasikasv.

Amenorröaga patsiendid 13. nädalal

3 (6,3%)

69 (73,4%)1

76 (81,7%)2

74 (80,4%)

70 (75,3%)

85 (89,5%)

Patsiendid, kelle menstruaal-veritsus normaliseerus (PBAC < 75) 13. nädalal

9 (18,8%)

86 (91,5%)1

86 (92,5%)1

82 (89,1%)

84 (90,3%)

93 (97,9%)

Keskmine müoomi mahu muutus algsest kuni 13. nädalania

+3,0%

–21,2%3

–12,3%4

–53,5%

–35,6%

–42,1%

a 1. uuringus mõõdeti müoomi kogumahu muutust võrreldes baasväärtusega MRT abil. 2. uuringus mõõdeti kolme suurima müoomi mahtu ultraheli abil. Paksus kirjas olevad väärtused varjutatud ruutudel tähistavad, et ulipristaalatsetaadi ja kontrolli võrdluste vahel oli statistiliselt oluline erinevus. Erinevused olid alati ulipristaalatsetaadi kasuks.

P väärtused: 1 = < 0,001, 2 = 0,037, 3= < 0,002, 4 = < 0,006.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Esmya’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta emaka leiomüoomide ravi puhul (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ühekordse 5 mg või 10 mg annuse suukaudset manustamist imendub ulipristaalatsetaat kiiresti, kusjuures Cmax 23,5 ± 14,2 ng/ml ja 50,0 ± 34,4 ng/ml saabub ligikaudu tunni jooksul pärast ravimi võtmist ja AUC0-∞ on vastavalt 61,3 ± 31,7 ja 134,0 ± 83,8 ng.h/ml. Ulipristaalatsetaat metaboliseeritakse kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks, mille Cmax 9,0 ± 4,4 ng/ml ja 20,6 ± 10,9 ng/ml saabuvad samuti ligikaudu tunni jooksul pärast ravimi võtmist ja mille AUC0-∞ on vastavalt 26,0 ± 12,0 ng/ml ja 63,6 ± 30,1 ng.h/ml.

Ulipristaalatsetaadi (30 mg tablett) manustamisel koos rasvarohke hommikusöögiga oli tulemuseks ligikaudu 45% madalam keskmine Cmax, tmax hilinemine (keskmiselt 0,75 tundi kuni 3 tunnini) ja 25% suurem keskmine AUC0–∞ kui tühja kõhuga manustamisel. Aktiivse mono-N-demetüülitud metaboliidiga saadi sarnased tulemused. See toidu mõju ei ole ulipristaalatsetaadi tablettide igapäevasel manustamisel arvatavalt kliiniliselt oluline.

Jaotumine

Ulipristaalatsetaat on suures ulatuses (> 98%) seotud plasmavalkudega, sealhulgas albumiini, alfa-l-happe glükoproteiini, kõrge tihedusega lipoproteiini ja madala tihedusega lipoproteiiniga.

Ulipristaalatsetaat ja selle aktiivne mono-N-demetüülitud metaboliit eritatakse rinnapiima keskmise AUCt piim/plasma suhtega, mis ulipristaalatsetaadi puhul on 0,74 ± 0,32.

Biotransformatsioon/Eritumine

Ulipristaalatsetaat konverteeritakse kiiresti mono-N-demetüülitud ja edasi di-N-demetüülitud metaboliitideks. In vitro andmed osutavad sellele, et see toimub peamiselt tsütokroom P450 3A4 isovormi (CYP3A4) kaudu. Peamine eritumistee on roojaga ja alla 10% eritub uriiniga. Pärast ühekordse 5 mg või 10 mg annuse manustamist on ulipristaalatsetaadi lõplik poolväärtusaeg plasmas hinnanguliselt ligikaudu 38 tundi, keskmine kliirens (CL/F) ligikaudu 100 l/h.

In vitro andmed viitavad, et ulipristaalatsetaat ja selle aktiivne metaboliit ei inhibeeri kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ega 3A4 ning ei indutseeri CYP1A2. Seetõttu ei mõjuta ulipristaalatsetaadi manustamine tõenäoliselt nende ensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite kliirensit.

In vitro andmed viitavad, et ulipristaalatsetaat ja selle aktiivne metaboliit pole P-gp (ABCB1) substraadid.

Patsientide erirühmad

Puuduliku neeru- või maksafunktsiooniga naistel ei ole tehtud farmakokineetilisi uuringuid ulipristaalatsetaadiga. CYP-vahendatud metabolismi tõttu mõjutab maksakahjustus arvatavalt ulipristaalatsetaadi elimineerimist oluliselt, põhjustades plasmataseme suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Enamik üldise toksilisuse uuringute tulemusi olid seotud ravimi toimega progesterooni retseptoritele (ja kõrgemates kontsentratsioonides glükokortikoidretseptoritele) koos progesteroonivastase toimega, mida täheldati terapeutilise tasemega sarnaste annuste manustamisel. Makaakidel teostatud 39-nädalases uuringus täheldati madalate annuste puhul PAEC-le sarnaseid histoloogilisi muutusi.

Oma toimemehhanismi tõttu on ulipristaalatsetaadil embrüoletaalne toime rottidel, küülikutel (korduvates annustes üle 1 mg/kg), merisigadel ja ahvidel. Ohutus inimese embrüole on teadmata. Annuste korral, mis olid piisavalt väikesed, et loomadel säilis tiinus, ei täheldatud teratogeenset toimet.

Rottidel teostatud reproduktsiooni uuringud, mille puhul manustati annuseid, mis andsid sarnase plasmataseme nagu inimestele manustatavad annused, ei ole näidanud kahjulikku toimet fertiilsusele ulipristaalatsetaadiga ravitud loomadel ega ravitud emasloomade järglastel.

Kartsinogeensuse uuringuid (rottidel ja hiirtel) näitasid, et ulipristaalatsetaat ei ole kartsinogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristallilinene tselluloos

Mannitool

Naatriumkroskarmelloos

Talk

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida blistrid välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC alumiiniumblister.

Pakendis on 28 või 84 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest

Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/750/001

EU/1/12/750/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23 veebruar 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

PP.KK.AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel