Erbitux

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erbitux 2 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Infusioonilahuse 1 ml sisaldab 2 mg tsetuksimabi.

Üks 50 ml viaal sisaldab 100 mg tsetuksimabi.

Tsetuksimab on kimäärne monoklonaalne IgG1 antikeha, mis on toodetud imetaja rakuliini (Sp2/0) baasil rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Värvitu lahus, mis võib sisaldada preparaadiga seotud valkjaid ja amorfseid nähtavaid osakesi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erbitux on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptori (epidermal growth factor receptor - EGFR) ekspressiooniga, metsikut tüüpi KRAS geeniga metastaatilise kolorektaalse vähi raviks

• kombinatsioonis irinotekaani sisaldava kemoteraapiaga või FOLFOX4-ga (üksikasju vt lõik 5.1),

• üksikravimina patsientidel, kellel oksaliplatiin- ja irinotekaanravi ei ole andnud tulemusi ning kes ei talu irinotekaani.

Erbitux on näidustatud pea ja kaela lamerakulist vähki põdevate patsientide raviks

• kombinatsioonis kiiritusraviga lokaalselt levinud haiguse korral,

• kombinatsioonis plaatinat sisaldava kemoteraapiaga korduva ja/või metastaatilise haiguse korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Erbitux’i peab manustama kasvajavastaste ravimite kasutamises kogenud arsti järelevalve all. Infusiooni ajal ja vähemalt 1 tunni vältel pärast infusiooni lõppu on vajalik hoolikas jälgimine. Elustamisvahendid peavad olema käepärast.

Annustamine

Enne esimest infusiooni peab premedikatsiooniks manustama antihistamiinikumi ja kortikosteroidi. See premedikatsioon on soovitatav ka enne iga järgnevat infusiooni.

Kõikide näidustuste korral manustatakse Erbitux’i üks kord nädalas. Kõige esimene annus tsetuksimabi on 400 mg/m² kehapinna kohta. Kõik järgnevad nädalaannused on 250 mg tsetuksimabi iga m² kohta.

Kolorektaalne vähk

Metastaatilise kolorektaalse vähi raviks kasutatakse tsetuksimabi kombinatsioonis keemiaraviga või üksikravimina (vt lõik 5.1). Enne esimest tsetuksimabi infusiooni on soovitatav määrata KRAS mutatsiooni olemasolu. Seda tuleb teha kogemustega laboratooriumis, kasutades valideeritud analüüsimeetodit (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Samaaegselt kasutatavate kemoterapeutiliste ravimite annustamiseks või soovitatavaks annuste korrigeerimiseks tuleb tutvuda nende ravimite omaduste kokkuvõtetega. Neid ei tohi manustada enne 1 tunni möödumist tsetuksimabi infusiooni lõpust.

Tsetuksimabravi on soovitav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni.

Pea ja kaela lamerakuline vähk

Pea ja kaela lokaalselt levinud lamerakulise vähi raviks kasutatakse tsetuksimabi koos kaasneva kiiritusraviga. Tsetuksimabravi on soovitav alustada üks nädal enne kiiritusraviga alustamist ja jätkata tsetuksimabravi kuni kiiritusraviperioodi lõpuni.

Pea ja kaela korduvat ja/või metastaatilist lamerakulist vähki põdevatel patsientidel kasutatakse tsetuksimabi kombinatsioonis plaatinat sisaldava kemoteraapiaga, millele järgneb säilitusravi tsetuksimabiga kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Kemoteraapiat ei tohi manustada enne 1 tunni möödumist tsetuksimabi infusiooni lõpust.

Manustamisviis

Erbitux 2 mg/ml manustatakse intravenoosselt infusioonipumba, tilguti või perfuusori abil läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri (käsitsemisjuhend vt lõik 6.6).

Algannuse puhul on soovitatav infusiooniaeg 120 minutit. Järgnevate nädalaannuste manustamisel on soovitatav infusiooniaeg 60 minutit. Maksimaalne infusioonikiirus ei tohi ületada 10 mg/min, mis Erbitux 2 mg/ml korral tähendab 5 ml/min.

Patsientide erigrupid

Seni on uuritud ainult küllaldase neeru– ja maksafunktsiooniga patsiente (vt lõik 4.4).

Tsetuksimabi kasutamist ei ole uuritud olemasolevate vereloomehäiretega patsientidel (vt lõik 4.4).

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida, ent 75–aastaste ja vanemate patsientidega on ravikogemus piiratud.

Pediaatrilised patsiendid

Tsetuksimabi kasutamise tõhususe kohta lastel vanuses alla 18 eluaasta kogemused puuduvad. I-faasi uuringutest saadud tulemused ei avaldanud siiani teadmata ohutusmärke.

4.3 Vastunäidustused

Erbitux on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb teadaolev raske (aste 3 või 4) ülitundlikkus tsetuksimabi suhtes.

Enne kombineeritud ravi alustamist tuleb võtta arvesse vastunäidustusi samaaegselt kasutatavate kemoterapeutiliste ravimite ja kiiritusravi suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kui patsientidel tekib kerge või mõõduka raskusega infusiooniga seotud reaktsioon, võib infusioonikiirust vähendada. Järgnevate infusioonide puhul soovitatakse jätkata väiksema infusioonikiirusega.

Tsetuksimabiga ravi saavatel patsientidel on teatatud rasketest infusiooniga seotud reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Sümptomid ilmnesid tavaliselt esimese infusiooni ajal ja kuni 1 tunni vältel pärast infusiooni lõppu, kuid need võivad ilmneda ka mitme tunni pärast või pärast järgnevaid infusioone. Patsiente on soovitatav hoiatada nende reaktsioonide võimalikust hilisest tekkest ning et nad võtaksid infusiooniga seotud reaktsioonide ilmnemisel ühendust oma arstiga. Rasked infusiooniga seotud reaktsioonid vajavad tsetuksimabravi otsekohest ja püsivat lõpetamist ning võivad vajada erakorralist ravi.

Erilist tähelepanu soovitatakse pöörata patsientidele, kellel on vähenenud teovõime ja kellel on olemasolev kardiopulmonaalne haigus.

Respiratoorsed häired

On teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, mis on esinenud peamiselt Jaapani populatsiooni patsientide hulgas. Kui diagnoositakse interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb tsetuksimabravi katkestada ja patsienti tuleb ravida kohasel viisil.

Nahareaktsioonid

Kui patsiendil tekib raske nahareaktsioon (≥ aste 3; US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), tuleb tsetuksimabravi katkestada. Ravi võib uuesti alustada ainult siis, kui reaktsiooni raskus on taandunud astmeni 2.

Kui raske nahareaktsioon ilmnes esmakordselt, võib ravi taasalustada ilma annust muutmata.

Raskete nahareaktsioonide ilmnemisel teist või kolmandat korda tuleb tsetuksimabravi taas katkestada. Ravi võib uuesti alustada ainult väiksema annusega (200 mg/m² pärast teist ja 150 mg/m² pärast kolmandat korda), kui reaktsiooni raskus on vähenenud astmeni 2.

Kui rasked nahareaktsioonid ilmnevad neljandat korda või ei taandunud ravi katkestamisel astmeni 2, tuleb tsetuksimabravi püsivalt lõpetada.

Elektrolüütide tasakaalu häired

Sageli esineb magneesiumi tasemete progressiivset vähenemist seerumis, mis võib põhjustada tõsist hüpomagneseemiat. Hüpomagneseemia möödub pärast tsetuksimabravi lõpetamist. Kõhulahtisuse tõttu võib lisaks tekkida hüpokaleemia. Samuti võib tekkida hüpokaltseemia; eelkõige kombinatsioonis plaatinat sisaldava kemoteraapiaga võib raske hüpokaltseemia esinemissagedus suureneda.

Elektrolüütide taset seerumis on soovitav määrata enne tsetuksimabravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal. Vajadusel on soovitav manustada elektrolüüte.

Neutropeenia ja sellega seotud infektsioossed tüsistused

Patsientidel, kellele manustatakse tsetuksimabi kombinatsioonis plaatinat sisaldava kemoteraapiaga, suureneb raskekujulise neutropeenia tekkimise risk, mis võib viia infektsioossete tüsistuste, näiteks febriilse neutropeenia, pneumoonia või sepsise tekkeni. Neid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida,

eelkõige, kui neil esineb nahakahjustusi, limaskestapõletikku või kõhulahtisust, mis võib infektsioonide tekkimist soodustada (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed häired

Mitteväikerakk-kopsuvähi, pea ja kaela lamerakk-kartsinoomi ja kolorektaalkartsinoomi ravis on täheldatud raskete ja mõnikord surmaga lõppenud kardiovaskulaarsete nähtude ning raviga seotud surmajuhtude sagenemist. Mõnes uuringus on täheldatud seost vanusega ≥ 65 aastat või teovõimega. Tsetuksimabi määramisel tuleb võtta arvesse patsiendi südame ja veresoonkonna seisundit, teovõimet ja kardiotoksiliste ühendite, näiteks fluoropürimidiinide samaaegset manustamist.

Silma kahjustused

Patsiendid, kellel ilmnevad ägedale või halvenevale keratiidile viitavad nähud ja sümptomid, nagu silmapõletik, pisaravool, valgustundlikkus, ähmastunud nägemine, silmavalu ja/või silmapunetus, peavad pöörduma kiiresti silmaarsti poole.

Kui haavandilise keratiidi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi tsetuksimabiga katkestada või peatada. Keratiidi diagnoosimise järel tuleb ravi jätkamise eeliseid ja riske hoolikalt kaaluda.

Tsetuksimabi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on olnud keratiit, haavandiline keratiit või raskekujuline silmade kuivus. Kontaktläätsede kasutamine on samuti keratiidi ja haavandumise riskiteguriks.

KRAS-mutatsiooniga kolorektaalvähiga patsiendid

Tsetuksimabi ei tohi kasutada kolorektaalvähiga patsientide raviks, kelle kasvajal on KRAS-mutatsioon või kelle kasvaja KRAS-mutatsiooni olemasolu on teadmata. Kliiniliste uuringute tulemused näitavad KRAS-mutatsiooniga kasvajate puhul negatiivset kasu ja riski suhet. Negatiivsed toimed haiguse progresseerumiseni kuluvale ajale (PFS) ja üldisele elulemusele (OS) avaldusid nendel patsientidel eriti tsetuksimabi lisamisel FOLFOX4-le (vt lõik 5.1).

Sarnastest leidudest teatati ka tsetuksimabi lisamisel XELOX-ile kombinatsioonis bevatsisumabiga (CAIRO2). Siiski ei täheldatud ka selles uuringus metsikut tüüpi KRAS-kasvajaga patsientidel positiivseid toimeid PFS-ile ega OS-ile.

Patsientide erigrupid

Seni on uuritud ainult küllaldase neeru– ja maksafunktsiooniga patsiente (seerumi kreatiniinisisaldus ≤1,5 korda, transaminaaside sisaldus ≤5 korda ja bilirubiinisisaldus ≤1,5 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist).

Tsetuksimabi kasutamist ei ole uuritud patsientidel ühe või enama järgneva laboratoorse näitajaga:

• hemoglobiin <9 g/dl

• leukotsüütide arv <3000/mm³

• neutrofiilide absoluutarv <1500/mm³

• trombotsüütide arv <100000/mm³

Tsetuksimabi kasutamise kohta kolorektaalse vähi ravis kombinatsioonis kiiritusraviga on kogemus piiratud.

Pediaatrilised patsiendid

Tsetuksimabi kasutamise tõhususe kohta lastel vanuses alla 18 eluaasta kogemused puuduvad. I-faasi uuringutest saadud tulemused ei avaldanud siiani teadmata ohutusmärke.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kombinatsioonis plaatinat sisaldava kemoteraapiaga võib suureneda raske leukotsütopeenia või raske neutropeenia esinemissagedus, mis võib viia infektsioossete tüsistuste, näiteks febriilse neutropeenia, pneumoonia ja sepsise sagenemiseni, võrreldes ainult plaatinat sisaldava kemoteraapia kasutamisega (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonis fluoropürimidiinidega võib südameisheemia, sh müokardiinfarkti ja südame paispuudulikkuse esinemissagedus ning ka käe-jala sündroomi (palmaarne-plantaarne erütrodüsesteesia) esinemissagedus suureneda, võrreldes sellega, kui kasutatakse ainult fluoropürimidiine.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga ja oksaliplatiiniga (XELOX) võib raske kõhulahtisuse esinemissagedus suureneda.

Spetsiaalsest koostoimeuuringust ilmnes, et tsetuksimabi farmakokineetilised omadused jäävad muutumatuks pärast irinotekaani ühekordse annuse (350 mg/m² kehapinna kohta) samaaegset manustamist. Sarnaselt ei muutunud irinotekaani farmakokineetika tsetuksimabi samaaegsel manustamisel.

Inimestel ei ole tsetuksimabiga muid spetsiaalseid koostoimeuuringuid läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

EGFR osaleb loote arengus. Piiratud loomuuringud osutavad tsetuksimabi tungimisele platsentasse ning on leitud, et teised IgG1 antikehad läbivad platsentaarbarjääri. Loomkatsetest saadud andmed ei ole näidanud teratogeensust. Siiski täheldati annusest sõltuvat abordijuhtude arvu suurenemist (vt lõiku 5.3). Piisavaid andmeid rasedate või imetavate naiste kohta ei ole.

On äärmiselt soovitatav, et Erbitux’i määratakse raseduse ajal või nendele naistele, kes ei tarvita piisavaid rasestusmisvastaseid vahendeid vaid juhul, kui oodatav kasu emale õigustab võimalikku ohtu lootele.

Imetamine

Erbitux–ravi ajal ja 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist ei soovitata last rinnaga toita, kuna ei ole teada, kas tsetuksimab eritub rinnapiima.

Fertiilsus

Tsetuksimabi toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Toimet meeste ja naiste fertiilsusele ei ole hinnatud ametlike loomkatsete raames (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kui patsiendil tekivad raviga seotud sümptomid, mis mõjutavad keskendumisvõimet ja reaktsioonikiirust, ei soovitata tal kuni nende nähtude taandumiseni autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Tsetuksimabi kasutamisel tekivad kõrvaltoimetena peamiselt nahareaktsioonid, mida esineb rohkem kui 80%-l patsientidest, hüpomagneseemia, mida esineb rohkem kui 10%-l patsientidest, ja infusiooniga seotud reaktsioonid, mida esineb kerge või mõõduka raskusega sümptomitega rohkem kui 10%-l patsientidest ja raskekujuliste sümptomitega rohkem kui 1%-l patsientidest.

Alljärgnevalt kasutatud esinemissageduse terminoloogias kasutatakse järgnevaid määratlusi:

Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100 kuni <1/10)

Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)

Harv (≥1/10000 kuni <1/1000)

Väga harv (<1/10000)

Esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Tärn (*) näitab, et lisateave vastava kõrvaltoime kohta on toodud tabeli all.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: hüpomagneseemia (vt lõik 4.4).

Sage: dehüdratsioon, eelkõige sekundaarselt kõhulahtisusele või limaskestapõletikule; hüpokaltseemia (vt lõik 4.4); anoreksia, mis võib põhjustada kehakaalu vähenemise.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu.

Sagedus teadmata: aseptiline meningiit.

Silma kahjustused

Sage: konjuktiviit.

Aeg-ajalt: blefariit, keratiit.

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: süvaveenide tromboos.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: kopsuemboolia, interstitsiaalne kopsuhaigus.

Seedetrakti häired

Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine.

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: maksaensüümide (ASAT, ALAT, AP) taseme tõus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: nahareaktsioonid*.

Väga harv: Stevens-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalnekrolüüs.

Esinemissagedus teadmata: nahakahjustuste superinfektsioonid*.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: kerge või mõõduka raskusega infusiooniga seotud reaktsioonid*, kerge või mõõduka raskusega limaskestapõletik, mis võib põhjustada ninaverejooksu.

Sage: raskekujulised infusiooniga seotud reaktsioonid*, väsimus.

Lisateave

Üldjuhul ei täheldatud sugudevahelisi kliiniliselt olulisi erinevusi.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kerge või mõõduka raskusega infusiooniga seotud väga sageli esinevad reaktsioonid, s.h. sellised sümptomid nagu palavik, külmavärinad, peapööritus või düspnoe, mis ilmnevad lühikest aega peamiselt pärast esimest tsetuksimabi infusiooni.

Sageli võivad ilmneda raskekujulised infusiooniga seotud reaktsioonid, harvadel juhtudel fataalse lõpuga. Tavaliselt tekivad need reaktsioonid tsetuksimabi esimese infusiooni ajal või 1 tunni vältel pärast seda, kuid võivad ilmneda ka mitme tunni pärast või järgnevate infusioonide ajal. Ehkki aluseks olevat mehhanismi ei ole tuvastatud, võivad mõned nendest reaktsioonidest olla anafülaktoidset/anafülaktilist laadi ja hõlmata selliseid sümptomeid nagu bronhospasm, urtikaaria, vererõhu tõus või langus, teadvuse kaotamine või šokk. Harvadel juhtudel on täheldatud rinnaangiini, müokardiinfarkti või südameseiskust.

Infusiooniga seotud reaktsioonide kliinilise ravi kohta vt lõik 4.4.

Nahareaktsioonid

Nahareaktsioonid võivad tekkida enam kui 80% patsientidest ja põhiliselt on tegemist aknetaolise lööbega ja/või harvem naha sügelemisega, kuiva nahaga, ketendusega, liigkarvasusega või küünte kahjustusega (nt paronühhia). Umbes 15% nahareaktsioonidest on raskekujulised, kaasa arvatud nahanekroosi üksikjuhud. Enamik nahareaktsioone ilmneb esimese kolme ravinädala jooksul. Need taanduvad üldjuhul ilma tagajärgedeta aja jooksul pärast ravi lõpetamist, kui järgitakse raviskeemis soovitatud annuse korrigeerimise juhiseid (vt lõik 4.4).

Tsetuksimabi poolt tekitatud nahakahjustused võivad muuta patsiendid vastuvõtlikuks superinfektsioonidele (nt S. aureus’ega), mis võivad järgnevalt viia tüsistusteni, nt tselluliit, erüsiipel, või ka fataalse lõpuni, stafülokokse põletatud naha sündroomini või sepsiseni.

Kombineeritud ravi

Kui tsetuksimabi kasutatakse koos kemoterapeutiliste ravimitega, lugege ka vastavaid ravimite omaduste kokkuvõtteid.

Kombinatsioonis plaatinat sisaldava kemoteraapiaga võib suureneda raske leukotsütopeenia või raske neutropeenia esinemissagedus, mis võib viia infektsioossete tüsistuste, näiteks febriilse neutropeenia, pneumoonia ja sepsise sagenemiseni, võrreldes ainult plaatinat sisaldava kemoteraapia kasutamisega (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonis fluoropürimidiinidega võib südameisheemia, sh müokardiinfarkti ja südame paispuudulikkuse esinemissagedus ning ka käe-jala sündroomi (palmaarne-plantaarne erütrodüsesteesia) esinemissagedus suureneda, võrreldes sellega, kui kasutatakse ainult fluoropürimidiine.

Kombinatsioonis pea ja kaela lokaalse kiiritusraviga olid muud kõrvaltoimed kiiritusravile tüüpilised (näiteks limaskestapõletik, kiiritusdermatiit ja neelamishäired või leukotsütopeenia, peamiselt lümfotsütopeenia kujul). 424 patsiendi hulgas läbi viidud randomiseeritud, kontrollitud kliinilises uuringus kirjeldatud tõsise ägeda kiiritusdermatiidi ja limaskestapõletiku, samuti kiiritusraviga seotud hiliste nähtude määr oli tsetuksimabiga kombineeritud kiiritusravi saavatel patsientidel natuke kõrgem kui ainult kiiritusravi saavatel patsientidel.

4.9 Üleannustamine

Seni on piiratud andmed 400 mg/m² kehapinna kohta ületavate ühekordsete annuste või iganädalaselt 250 mg/m² kehapinna kohta ületavate annuste manustamiskogemuse kohta. Kliinilistes uuringutes, mille käigus manustati iga kahe nädala järel annus 700 mg/m² oli ohutusprofiil sama, nagu on kirjeldatud lõigus 4.8.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC06

Toimemehhanism

Tsetuksimab on kimäärne monoklonaalne IgG1 antikeha, mille toime on spetsiifiliselt suunatud epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) vastu.

EGFRi signaale edastavad rajad osalevad raku eluea, rakutsükli kulu, angiogeneesi, rakkude migratsiooni ja tsellulaarse invasiooni/metastaaside kontrollis.

Tsetuksimab seondub EGFRiga, tema afiinsus retseptori suhtes on umbes 5...10 korda suurem kui endogeensetel ligandidel. Tsetuksimab blokeerib endogeensete EGFR ligandide seondumise, mille tulemuseks on retseptori funktsiooni inhibeerimine. Lisaks kutsub ta esile EGFRi sidumise raku poolt, mis võib viia EGFRi alaregulatsioonini. Tsetuksimab suunab ka tsütotoksilised immuunsed efektorrakud EGFRiga kasvajarakkude vastu (antikehast sõltuv rakkude poolt vahendatud tsütotoksilisus, antibody dependent cell–mediated cytotoxicity – ADCC).

Tsetuksimab ei seondu teiste inimese epidermaalsete kasvufaktorite perekonda kuuluvate retseptoritega.

KRAS proto-onkogeeni (KRAS - Kirsteni roti sarkoom 2 viiruslik onkogeeni homoloog) valguline produkt on EGFRi keskse signaali ülekandja signaali rajal. KRASi aktiveerimine tuumorites EGFRi poolt soodustab EGFRi vahendusel toimuva proliferatsiooni kasvu, elulemust ja pro-angiogeensete faktorite produktsiooni.

KRAS on inimestel vähi korral üks sagedamini aktiveeruvaid onkogeene. KRAS-geeni mutatsioonide tulemusena teatavates kriitilistes kohtades (põhiliselt koodonid 12 ja 13) aktiveerub KRAS-valk konstitutiivselt olenemata EGFRi signaalidest.

Farmakodünaamilised toimed

Nii in vitro kui ka in vivo testides inhibeerib tsetuksimab EGFRiga inimese kasvajarakkude proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi. In vitro inhibeerib tsetuksimab angiogeensete faktorite tootmist kasvajarakkude poolt ja blokeerib endoteelirakkude migratsiooni. In vivo inhibeerib tsetuksimab angiogeensete faktorite ekspressiooni kasvajarakkude poolt ning põhjustab tuumori neovaskularisatsiooni ja metastaaside vähenemist.

Immunogeensus

Inimese antikimäärsete antikehade (human anti–chimeric antibodies – HACA) teke on monoklonaalsete kimäärsete antikehade klassitoime. HACA tekkimise kohta on hetkel andmed piiratud. Üldiselt märgati mõõdetavaid HACA tiitreid 3,4% uuritud patsientidest esinemisdimensiooniga 0%...9,6% sihtnäidustustega uuringutes. Seni puuduvad lõplikud andmed inimese antikimäärsete antikehade tsetuksimabi neutraliseeriva toime kohta. HACA teke ei olnud korrelatsioonis ülitundlikkusreaktsioonide või teiste tsetuksimabi kõrvaltoimete esinemisega.

Kolorektaalne vähk

EGFR ekspressiooni immuunhistokeemiliseks määramiseks tuumori materjalis kasutati diagnostilist testi (EGFR pharmDx). Tuumorit peeti EGFRi ekspresseerivaks, kui suudeti identifitseerida üks värvitud rakk. Umbes 75%–l kliinilistes uuringutes osalenud metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidest oli EGFRi ekspresseeriv tuumor, mistõttu nad loeti tsetuksimabraviks sobivateks. Tsetuksimabi efektiivsust ja ohutust ei ole dokumenteeritud tuumoriga patsientidel, kui EGFRi ei tuvastatud.

KRAS mutatsioonide esinemissagedus metastaatilise kolorektaalse vähi puhul on 30...50%. Uuringuandmed näitavad, et metastaatilise kolorektaalse vähiga ja aktiveerivate KRAS-i mutatsioonidega patsientide puhul on väga ebatõenäoline, et nad võiksid saada oluliselt rohkem kasu tsetuksimabi või tsetuksimabi ja keemiaravi kombinatsioonist ning FOLFOX4 lisamisel ilmnes oluline negatiivne mõju haiguse progresseerumiseni kuluvale ajale (PFS).

Tsetuksimabi uuriti üksikravimina või kombinatsioonis keemiaraviga viies randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilises uuringus ja mitmes toetavas uuringus. Viies randomiseeritud uuringus uuriti kokku 3734 metastaatilise kolorektaalse vähiga patsienti, kellel oli tuvastatav EGFRi ekspressioon ja kellel oli ECOG-indeks ≤2. Suuremal osal osalevatest patsientidest oli ECOG-indeks ≤1. Kõikides uuringutes manustati tsetuksimabi nii, nagu on kirjeldatud lõigus 4.2.

KRAS staatust tunnistati tsetuksimabiga ravi prognoosifaktoriks 4 randomiseeritud kontrollrühmaga uuringus (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 ja CA225025). KRAS mutatsiooni staatus oli kättesaadav 2072 patsiendi kohta. Ainult uuringus EMR 62 202-007 ei olnud analüüs võimalik.

Lisaks uuriti tsetuksimabi kombinatsioonis keemiaraviga uurijate poolt algatatud randomiseeritud ja kontrollitud III faasi uuringus (ingl COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy (COIN), pidev keemiaravi koos tsetuksimabiga või vahelduv keemiaravi). Selles uuringus ei olnud EGFRi ekspressioon kaasamiskriteeriumiks. KRAS ekspressiooni suhtes uuriti ligikaudu 81% patsientide kasvajaproove.

Tsetuksimab kombinatsioonis keemiaraviga

• EMR 62 202-013. See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidega, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi, võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi, mille käigus manustati lisaks infusioonina 5-fluorouratsiili/foliinhapet (FOLFIRI) (599 patsienti), ainult kemoteraapia kasutamisel saadatavate tulemustega (599 patsienti). Metsikut tüüpi KRAS geeniga tuumor oli 63%-l patsientidest, kellel oli võimalik hinnata KRAS staatust.

Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

CI (confidence interval) = usaldusintervall, FOLFIRI = irinotekaan + infusiooni teel manustatav 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg.

• EMR 62 202-047. Selles randomiseeritud uuringus metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidega, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi, võrreldi tsetuksimabi ja oksaliplatiini kombinatsioonravi, mille käigus manustati lisaks infusioonina pidevalt 5-fluorouratsiili/foliinhapet (FOLFOX4) (169 patsienti), ainult kemoteraapia kasutamisel saadatavate tulemustega (168 patsienti). Metsikut tüüpi KRAS geeniga tuumor oli 57%-l patsientidest, kellel oli võimalik hinnata KRAS staatust.

Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

CI (confidence interval) = usaldusintervall, FOLFOX4 = oksaliplatiin + pidevalt infusiooni teel manustatav 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg.

Eriti täheldati tsetuksimabi lisamisel negatiivset mõju KRAS-mutatsioonidega populatsioonis.

• COIN: See oli avatud 3 raviühmaga randomiseeritud uuring, mis hõlmas opereerimatu metastaatilise või lokaalse kolorektaalse vähiga 2445 patsienti , kes ei olnud saanud varasemat metastaatilise haiguse ravi, ja kus võrreldi ravi oksaliplatiini pluss fluoropürimidiinidega (infusioonina manustatav 5-fluororatsiil/foliinhape) [OxMdG] või kapetsitabiiniga [XELOX] kombinatsioonis tsetuksimabiga ainult sama keemiaraviga. Kolmandas katserühmas kasutati vahelduvalt OxMdG-d või XELOX-it ilma tsetuksimabita. Andmeid XELOX-i ja kolmanda katserühma kohta ei ole esitatud.

Ligikaudu 81% patsientide kasvajaproove analüüsiti tagasiulatuvalt KRAS-i ekspressiooni suhtes, millest 55% oli metsikut tüüpi KRAS. Nendest 362 patsienti said tsetuksimabi ja oksaliplatiini pluss fluoropürimidiine (117 patsienti OxMdG-d ja 245 patsienti XELOX-i) ja 367 patsienti said ainult oksaliplatiini pluss fluoropürimidiine (127 patsienti OxMdG-d ja 240 patsienti XELOX-i). KRAS-mutatsioonidega populatsioonist said 297 patsienti tsetuksimabi ja oksaliplatiini pluss fluoropürimidiine (101 patsienti OxMdG-d ja 196 patsienti XELOX-i) ja 268 patsienti said ainult oksaliplatiini pluss fluoropüramidiine (78 patsienti OxMdG-d ja 190 patsienti XELOX-i).

Sellest uuringust saadud OxMdG efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

CI = usaldusintervall, OxMdG = oksaliplatiin + infusioonina manustatav 5-FU/FA, OS = üldine elulemus, PFS = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg

Patsientidel, kes said tsetuksimabi kombinatsioonis XELOX-iga, ei täheldatud neis ajalistes lõpptulemustes kliinilisele kasule viitavaid trende.

Esines olulisi kapetsitabiini või oksaliplatiini annuse vähendamisi ja manustamisega viivitamisi eelkõige kõhulahtisuse suurema esinemissageduse tõttu tsetuksimabi rühmas. Lisaks sai oluliselt vähem tsetuksimabiga ravitud patsiente teisest ravi.

• CA225006. See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidega, kes olid eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse kombinatsioonravi oksaliplatiini ja fluoropürimidiiniga, võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi (648 patsienti) irinotekaani monoteraapiaga (650 patsienti). Pärast haiguse progresseerumist alustati 50% patsientidest, kelle ravirühmas oli kasutatud ainult irinotekaani, ravi EGFRi vastaste ainetega.

Kogu populatsioonis, olenemata KRAS-i staatusest, olid tulemused tsetuksimabi pluss irinotekaani (648 patsienti) ravirühmas, võrrelduna ainult irinotekaani (650 patsienti) ravirühmaga, järgmised: üldise elulemuse (OS) mediaan 10,71 versus 9,99 kuud (HR 0,98), haiguse progresseerumiseni kuluva aja (PFS) mediaan 4,0 versus 2,6 kuud (HR 0,69) ja objektiivse ravivastuse määr (ORR) 16,4% versus 4,2%.

KRAS-i staatuse jaoks oli kasvajaproove võimalik saada vaid 23%-lt patsientidest (300-lt 1298-st). Hinnatud KRAS-i staatusega populatsioonist oli 64%-l patsientidest (192) metsikut tüüpi KRAS-geeniga kasvajad ja 108 patsiendil KRAS-i mutatsioonid. Nende andmete põhjal ja seetõttu, et andmete sõltumatut läbivaatamist ei toimunud, ei ole võimalik mutatsioonide staatusega seonduvaid tulemusi tõlgendada.

• EMR 62 202-007. Metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide randomiseeritud uuring võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi (218 patsienti) irinotekaani monoteraapiaga (111 patsienti). Selles uuringus osalesid patsiendid, kellel metastaasidega kulgeva haiguse ravi irinotekaaniga (viimane ravi enne uuringusse kaasamist) ei andnud tulemusi.

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi võrreldes ainult tsetuksimabraviga vähendas haiguse progresseerumise koguriski 46% võrra ja suurendas märkimisväärselt objektiivset ravivastuse määra. Randomiseeritud uuringus ei jõudnud üldise elulemuse määra paranemine statistiliselt olulise näitajani, kuid järelravi käigus said peaaegu 50% ainult tsetuksimabi saavasse rühma kuuluvatest patsientidest tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi pärast haiguse progresseerumist ja see võis mõjutada üldist elulemust.

Tsetuksimab üksikravimina

• CA225025. See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidega, kes olid eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi oksaliplatiini, irinotekaani ja fluoropürimidiiniga, võrdles tsetuksimabi üksikravimina lisamist parimale toetavale ravile (best supportive care, BSC) (287 patsienti) ainult parima toetava raviga (285 patsienti). Metsikut tüüpi KRAS geeniga tuumor oli 58%-l patsientidest, kellel oli võimalik hinnata KRAS staatust.

Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

BSC (best supportive care) = parim toetav ravi, CI (confidence interval) = usaldusintervall, ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg.

Pea ja kaela lamerakuline vähk

EGFR ekspressiooni immuunhistokeemilist määramist ei teostatud, sest enam kui 90%-l pea ja kaela lamerakulist vähki põdevatel patsientidel on EGFRi ekspresseerivad tuumorid.

Tsetuksimab kombinatsioonis kiiritusraviga lokaalselt levinud haiguse korral

• EMR 62 202-006. See randomiseeritud uuring pea ja kaela lokaalselt levinud lamerakulist vähki põdevate patsientide hulgas võrdles kombineeritud tsetuksimab- ja kiiritusravi (211 patsienti) ainult kiiritusraviga (213 patsienti). Tsetuksimabiga alustati üks nädal enne kiiritusravi alustamist ja manustati vastavalt lõigus 4.2 kirjeldatule kuni kiiritusraviperioodi lõpuni.

Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

CI (confidence interval) = usaldusintervall; OS (overall survival time) = üldine elulemus, '+' märgib, et ülemist seondumispiiri lõpetamisel ei saavutatud.

Tuumori arengustaadiumi, Karnofsky indeksi (KPS) ja vanuse alusel hinnatud hea prognoosiga patsientidel ilmnes suurem kasu, kui kiiritusravile lisati tsetuksimabravi. Patsientidel, kellel oli KPS ≤80 ja kes olid 65 aastased või vanemad, ei tuvastatud mingit kliinilist kasu.

Tsetuksimabi kasutamist kombinatsioonis kemoteraapia ja kiiritusraviga ei ole seni piisavalt uuritud. Seetõttu ei ole selle kombinatsiooni kasu ja riski suhe selge.

Tsetuksimab kombinatsioonis plaatinat sisaldava kemoteraapiaga korduva ja/või metastaatilise haiguse korral

• EMR 62 202-002. See randomiseeritud uuring pea ja kaela lamerakulist korduvat ja/või metastaatilist vähki põdevate patsientidega, kes ei olnud selle haiguse raviks eelnevalt saanud kemoteraapiat, võrdles tsetuksimabi ja tsisplatiini või karboplatiini ja lisaks infusioonina manustatava 5-fluororatsiili kombinatsiooni (222 patsienti) ainult sama kemoteraapiaga (220 patsienti). Ravi koosnes ainult tsetuksimabi saavas rühmas plaatina sisaldavast kuni 6-tsüklilisest kemoteraapiast kombinatsioonis tsetuksimabiga, millele järgnes säilitusravi tsetuksimabiga kuni haiguse progresseerumiseni.

Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

CI (confidence interval) = usaldusintervall, CTX = plaatina sisaldav kemoteraapia, ORR (objective response rate) = objektiivne ravivastuse määr, OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg.

Tuumori arengustaadiumi, Karnofsky indeksi (KPS) ja vanuse alusel hinnatud hea prognoosiga patsientidel ilmnes suurem kasu, kui plaatinat sisaldavale kemoteraapiale lisati tsetuksimabravi.

Patsientidel, kellel oli KPS ≤80 ja kes olid 65 aastased või vanemad, üldise elulemuse pikenemist ei tuvastatud, kuigi haiguse progresseerumiseni kuluva aja suhtes see nii ei olnud.

Pediaatrilised patsiendid

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama tsetuksimabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kindlate näidustuste korral (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kliinilistes uuringutes uuriti tsetuksimabi farmakokineetikat selle manustamisel monoteraapiana või kombinatsioonis samaaegse kemoteraapia või kiiritusraviga. Nädalaannuste 5...500 mg/m² kehapinna kohta manustamisel oli tsetuksimabi veeniinfusioonidel annusest sõltuv farmakokineetika.

Kui tsetuksimabi manustati algannuses 400 mg/m² kehapinna kohta, oli keskmine jaotusruumala ligikaudu võrdne vaskulaarruumiga (2,9 l/m² vahemikus 1,5...6,2 l/m²). Keskmine Cmax (±standardhälve) oli 185±55 μg/ml. Keskmine kliirens oli 0,022 l/h/m² kehapinna kohta. Tsetuksimabil on pikk eliminatsiooni poolväärtusaeg (70...100 tundi).

Tsetuksimabi kontsentratsioon seerumis saavutas püsitaseme pärast kolm nädalat kestnud monoteraapiat. Tsetuksimabi keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli 155,8 μg/ml 3. nädalal ja 151,6 μg/ml 8. nädalal, vastavad keskmised minimaalse kontsentratsiooni väärtused olid 41,3 ja 55,4 μg/ml. Uuringus, kus tsetuksimabi manustati kombinatsioonis irinotekaaniga, oli tsetuksimabi keskmine minimaalne kontsentratsioon 50,0 μg/ml 12. nädalal ja 49,4 μg/ml 36. nädalal.

Kirjeldatud on erinevaid radu, mis võivad osaleda antikehade metabolismis. Kõik need metaboolsed rajad hõlmavad antikeha lammutamist väiksemateks molekulideks, st väikesteks peptiidideks või aminohapeteks.

Farmakokineetika erigruppides

Kõigi kliiniliste uuringute ühendatud analüüs näitas, et tsetuksimabi farmakokineetilisi omadusi ei mõjuta rass, vanus, sugu, maksa– või neerufunktsioon.

Seni on uuritud ainult küllaldase neeru– ja maksafunktsiooniga patsiente (seerumi kreatiniinisisaldus ≤1,5 korda, transaminaaside sisaldus ≤5 korda ja bilirubiinisisaldus ≤1,5 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist).

Pediaatrilised patsiendid

Refraktoorse soliidtuumoriga lapspatsientidel (1...18 eluaastat) teostatud I-faasi uuringus manustati tsetuksimabi kombinatsioonis irinotekaaniga. Farmakokineetilised tulemused sarnanesid täiskasvanute näitajatega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Peamised leiud, mida täheldati toksilisuse uuringutes (kroonilise toksilisuse uuringus ja embrüo/loote arengu uuringus) makaakidega (ladina k Macaca fascicularis, inglise k Cynomolgus), olid annusest sõltuvad nahamuutused nende annustega, mis vastasid inimestel kasutatavatele annustele.

Embrüo/loote toksilisuse uuring makaakidega ei näidanud teratogeensuse märke. Siiski täheldati annusest sõltuvat abordijuhtude arvu suurenemist.

Genotoksilisuse prekliinilised uuringud ja lokaalse taluvusvõime prekliinilised uuringud, k.a. ravimi juhuslik manustamine tavapärasest infusioonist muul viisil ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Ei ole läbi viidud spetsiaalseid uuringuid loomadel, et hinnata tsetuksimabi kartsinogeensust või teha kindlaks ravimi toime isaste ja emaste loomade viljakusele.

Tsetuksimabi ja kemoterapeutiliste ravimite kombinatsiooniga ei ole toksilisuse uuringuid läbi viidud.

Seni puuduvad prekliinilised andmed tsetuksimabi toime kohta haavaparanemisele. Ent prekliinilistes haavaparanemise mudeluuringutes oli EGFR selektiivsel türosiinkinaasi inhibiitoritel haavaparanemist aeglustav toime.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaat

Dinaatriumfosfaat

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

On demonstreeritud, et Erbitux 2 mg/ml on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 20 tundi temperatuuril 25 °C.

Erbitux ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid ega bakteriostaatilisi aineid. Mikrobioloogilisest seisukohast on oluline, et preparaati kasutataks otsekohe pärast avamist. Kui seda ei kasutata otsekohe, vastutab säilitusaja ja kasutamiseelsete tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui avamine on toimunud kontrollitud ja ettenähtud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte hoida sügavkülmas.

Avatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml lahust viaalis (I tüüpi klaas), millel on (teflonkattega bromobutüülkummist) punnkork ja alumiiniumkinniti.

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks käsitlemiseks

Erbitux’i võib manustada tilguti, infusioonipumba või perfuusori abil. Infusiooniks tuleb kasutada eraldi infusioonisüsteemi ning süsteem tuleb pärast infusiooni lõppu läbi loputada steriilse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega.

Erbitux 2 mg/ml on värvitu lahus, mis võib sisaldada preparaadiga seotud valkjaid ja amorfseid nähtavaid osakesi. Need osakesed ei mõjuta preparaadi kvaliteeti. Sellele vaatamata tuleb lahus

manustamise ajal filtreerida läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri, mille pooride suurus on 0,2 μm või 0,22 μm.

Erbitux 2 mg/ml on sobiv kasutamiseks koos

• polüetüleen-, etüülvinüülatsetaat- või polüvinüülkloriidkottidega,

• polüetüleenist, etüülvinüülatsetaadist, polüvinüülkloriidist, polübutadieenist või polüuretaanist infusioonikomplektidega,

• polüeetersulfoonist, polüamiidist või polüsulfoonist infusioonisüsteemi sees olevate filtritega.

Infusiooniks ettevalmistamisel tuleb hoolega järgida aseptikanõudeid.

Erbitux 2 mg/ml tuleb ette valmistada järgmiselt:

• Ravimi manustamine infusioonipumba või tilguti abil läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri: Võtke sobiv steriilne süstal (vähemalt 50 ml) ja kinnitage selle külge sobiv nõel. Eemaldage viaalist vajalik kogus Erbitux’i. Süstige Erbitux steriilsesse tühjendatud pakendisse või kotti. Korrake seda protseduuri kuni on saavutatud kalkuleeritud kogus. Paigaldage infusioonisüsteemi sobiv filter ja täitke süsteem Erbitux’iga või steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega enne infusiooni alustamist. Manustamiseks kasutage tilgutit või infusioonipumpa. Valige ja reguleerige kiirust nagu on kirjeldatud lõigus 4.2.

• Ravimi manustamine perfuusori abil läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri: Võtke sobiv steriilne süstal (vähemalt 50 ml) ja kinnitage selle külge sobiv nõel. Eemaldage viaalist vajalik kogus Erbitux’i. Eemaldage nõel ja kinnitage süstal perfuusorisse. Võtke sobiv filter ja kinnitage see süsteemi külge. Ühendage infusioonisüsteem süstlaga, valige ja reguleerige kiirust nagu on kirjeldatud lõigus 4.2 ning alustage infusiooni pärast seda, kui süsteem on Erbitux’iga või steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega täidetud. Korrake seda protseduuri kuni kalkuleeritud kogus on infundeeritud.

Mõnikord võib filter infusiooni ajal ummistuda. Kui esinevad ummistuse tunnused, tuleb filter välja vahetada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck KGaA

64271 Darmstadt

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/04/281/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 29/06/2004

Müügiloa uuendamise kuupäev: 29/06/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel