Enbrel
Artikli sisukord
Normal 0 false false false RU X-NONE X-NONE
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Enbrel 25 mg süstelahuse pulber ja lahusti.
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga viaal sisaldab 25 mg etanertsepti.
Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse
DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril. Etanertsept on kimäärse proteiini
dimeer, mis on saadud geneetiliselt, liites ekstratsellulaarset ligandi siduva inimese
tuumornekroosifaktori retseptor-2 (TNFR2/p75) domeeni inimese IgG1 Fc-domeeniga. Nimetatud Fckomponent
sisaldab sidumiskohti, CH2- ja CH3-regioone, kuid mitte IgG1 CH1-regiooni.
Etanertsept koosneb 934 aminohappest ning selle molekulmass on ligikaudu 150 kilodaltonit.
Etanertsepti spetsiifiline aktiivsus on 1,7 x 106 ühikut/mg.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahuse pulber ja lahusti (pulber süstelahuse valmistamiseks).
Pulber on valge. Lahusti on läbipaistev värvitu vedelik.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Reumatoidartriit
Enbrel kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi
raviks täiskasvanutel, kes ei ole piisavalt allunud haiguse kulgu modifitseerivatele reumavastastele
ravimitele, sh metotreksaadile (välja arvatud vastunäidustuse puhul).
Enbreli võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui jätkuv ravi
metotreksaadiga ei ole sobiv.
Enbrel on samuti näidustatud raskekujulise, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks
täiskasvanutel, kes eelnevalt ei ole saanud ravi metotreksaadiga.
On näidatud, et Enbrel üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt
mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.
Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit
Aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ravi 2-aastastel ja vanematel lastel ja
noorukitel, kui haigus ei ole piisavalt allunud metotreksaadile või kui patsient ei ole seda talunud.
Enbreli kasutamist ei ole uuritud alla 2-aastatel lastel.
Psoriaatiline artriit
Aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi ravi täiskasvanutel, kes ei ole piisavalt allunud haiguse
kulgu modifitseerivatele reumavastastele ravimitele. On tõendatud, et Enbrel parandab psoriaatilise
artriidiga patsientidel füüsilist funktsiooni ja vähendab haiguse polüartikulaarsete sümmeetriliste
alatüüpidega patsientidel perifeersete liigesekahjustuste röntgenoloogiliselt hinnatud
progresseerumismäära.
Anküloseeriv spondüliit
Raskekujulise aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui haigus ei ole piisavalt allunud
tavapärasele ravile.
Naastuline psoriaas
Keskmise raskusega kuni raskekujulise naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub
ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja
A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt
lõik 5.1).
Pediaatriline naastuline psoriaas
Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei
allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid muid raviviise ei talu.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Enbrel-ravi peab alustama ja ravi kulgu jälgima reumatoidartiidi, juveniilse idiopaatilise artriidi,
psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, naastulise psoriaasi või pediaatrilise naastulise
psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemustega eriarst. Enbreliga ravitavatele patsientidele tuleb anda
patsiendi hoiatuskaart.
Enbrel on saadaval tugevustes 10, 25 ja 50 mg.
Annustamine
Reumatoidartriit
Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas, alternatiivselt on näidatud annuse
50 mg üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust (vt lõik 5.1).
Psoriaatiline artriit ja anküloseeriv spondüliit
Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.
Naastuline psoriaas
Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.
Alternatiivselt võib kuni 12 nädala vältel manustada 50 mg kaks korda nädalas, millele järgneb
vajadusel 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Ravi Enbreliga tuleb jätkata kuni
paranemise saavutamiseni, kuni 24 nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi
jätkamine ka pärast 24 nädalat (vt lõik 5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12 nädala
jooksul ravivastust ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Enbreliga, tuleb järgida ravi kestuse
suhtes samu juhiseid. Annus peab olema 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.
Eripopulatsioonid
Neeru- ja maksakahjustus
Annust ei ole vaja kohandada.
Eakad ( 65-aastased)
Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel
täiskasvanutel.
Lapsed
Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (2-aastased ja vanemad)
Enbreli lahustatakse 1 ml lahustis. Soovitatav annus on 0,4 mg/kg (maksimaalselt 25 mg), mis
manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena. Annustevaheline intervall peab olema 3…4
päeva. Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4 kuu jooksul.
Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele kehakaaluga alla 25 kg on sobilikum kasutada
10 mg tugevust viaali.
Formaalseid kliinilisi uuringuid 2- ja 3-aastastel lastel ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide
registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on 2- ja 3-aastastel lastel sarnane
täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8 mg/kg
subkutaanselt (vt lõik 5.1).
Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel alla 2-aastastel lastel Enbreli üldjuhul ei
kasutata.
Pediaatriline naastuline psoriaas (6-aastased ja vanemad)
Soovitatav annus on 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas kuni 24 nädalat.
Kui patsiendil ei teki 12 nädalaga ravivastust, tuleb ravi katkestada.
Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta.
Annus peab olema 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas.
Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6 aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.
Manustamisviis
Enbreli manustatakse subkutaanse süstena.
Üksikasjalikud juhised Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi
infolehel punktis 7 “Juhend Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks”.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Sepsis või sepsise risk.
Enbrel-ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga)
patsientidel.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Infektsioonid
Enne ja pärast ravi Enbreliga ja ravi ajal tuleb patsiente hinnata infektsioonide suhtes, võttes arvesse,
et etanertsepti keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi (vahemikus 7 kuni
300 tundi).
Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike
infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide tekkest (vt lõik 4.8). Neid infektsioone
põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened ja viirused. Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja
muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes
mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste
oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).
Patsienti, kellel Enbrel-ravi ajal tekib uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Enbreli manustamine
tuleb lõpetada tõsise infektsiooni arenemisel. Enbreli kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste
infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Enbrel-ravi määramisel korduvate või krooniliste
infektsioonide anamneesiga, samuti infektsiooni teket soodustavate kaasuvate haigustega (nt
kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet) patsientidele tuleb olla ettevaatlik.
Tuberkuloos
Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist
tuberkuloosi.
Enne ravi alustamist Enbreliga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi
suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi võtmist koos tuberkuloosi põdemise
või võimalike tuberkuloosiga kokkupuutumistega ning varasemat ja/või hetkel saadavat
immuunsupressioonravi. Kõikidel patsientidel tuleb teha nõuetekohased skriinimisanalüüsid, s.t
tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad olla kohaldatavad kohalikud soovitused).
Nende testide tegemine on soovitatav kanda patsiendi hoiatuskaardile. Ravimi ordineerija peab võtma
arvesse tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või
nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel.
Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi alustada ravi Enbreliga. Latentse tuberkuloosi
diagnoosimisel tuleb alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitega enne ravi alustamist
Enbreliga ning vastavalt kohalikele soovitustele. Sellisel juhul tuleb Enbreliga ravimise kasulikkuse ja
ohtude suhet väga hoolikalt kaaluda.
Kõiki patsiente tuleb teavitada, et kui ravi ajal Enbreliga või pärast seda tekivad tuberkuloosile
viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma
arsti poole.
B-hepatiidi viiruse taasaktiveerumine
Patsientidel, kes on kroonilised B-hepatiidi viiruse kandjad või saavad ravi TNF-antagonistidega,
sealhulgas Enbreliga, on esinenud selle viiruse (HBV) taasaktiveerumist. B-hepatiidi viiruse nakkuse
ohuga patsiente tuleb enne ravi alustamist Enbreliga hinnata B-hepatiidi viiruse nakkuse tunnuste
suhtes. Enbreli manustamisel diagnoositud B-hepatiidi viirusekandjatele peab olema ettevaatlik.
Enbreli kasutamisel B-hepatiidi viirusekandjatel tuleb patsiente jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse
nähtude ja sümptomite suhtes ja vajaduse korral alustada sobivat ravi.
C-hepatiidi süvenemine
Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud
C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.
Samaaegne ravi anakinraga
Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke
riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole
üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata Enbreli ja
anakinrat koos kasutada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Samaaegne ravi abatatseptiga
Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste
kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat
kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).
Allergilised reaktsioonid
Eeltäidetud süstla nõela ümbris sisaldab lateksit (kuiv naturaalne kumm), mis võib põhjustada
ülitundlikkusreaktsioone patsientidel ja teistel Enbreli käsitsevatel isikutel, kes on või võivad olla
tundlikud lateksi suhtes.
Enbreli kasutamise käigus on sageli tekkinud allergilisi reaktsioone. Tõsiste allergiliste
reaktsioonidena on esinenud ka angioödeemi ja urtikaariat. Ükskõik millise tõsise allergilise või
anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Enbrel-ravi kohe lõpetada ning alustada vastava raviga.
Immunosupressioon
TNF-antagonistide, sh Enbreli kasutamisega seoses esineb infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate
vastaste organismisiseste kaitsemehhanismide nõrgenemise võimalus, kuna TNF vahendab põletiku ja
rakulise immuunvastuse kujunemist. Enbrel-ravi uuringus 49 reumatoidartriidiga täiskasvanud
patsiendiga ei ilmnenud hilistüüpi ülitundlikkusreaktsioonide pärssimist, immunoglobuliinide taseme
vähenemist ega efektoorsete rakupopulatsioonide arvulist muutust.
Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicella-infektsioon ja aseptilise
meningiidi sümptomid, mis lahenesid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht Varicella
viirusega kokkupuuteks, tuleks Enbrel-ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i
immunoglobuliini profülaktilist manustamist.
Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.
Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed häired
Soliidsed ja hematopoeetilised pahaloomulised kasvajad (välja arvatud nahavähid)
Turustamisjärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sealhulgas rinnaja
kopsuvähk ning lümfoom) (vt lõik 4.8).
TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrollitud osades on rohkem lümfoomi juhte esinenud TNFantagoniste
saanud patsientide hulgas, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli
siiski harv ja platseebopatsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravi
saanud patsientidel. Turustamisjärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitud patsientidel esinenud
leukeemia juhtumeid. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on
suurem lümfoomi ja leukeemia foonrisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.
Olemasolevate teadmiste alusel ei saa TNF-antagonistidega ravitud patsientidel välistada lümfoomide,
leukeemia või muude pahaloomuliste vereloome- või soliidsete kasvajate tekkimist. TNFantagonistidega
ravi kaalumisel patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomulisi kasvajaid, või ravi
jätkamise kaalumisel patsientide puhul, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja, peab olema
ettevaatlik.
TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga ravitud lastel, noorukitel ja (kuni 22-aastastel) noortel
täiskasvanutel (ravi alustamisel ≤18 aasta vanused) on esinenud turustamisjärgsel perioodil
pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on surmaga lõppenud. Ligikaudu pooled juhtudest olid
lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas
harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid.
Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa
välistada.
Nahavähid
TNF-antagonistide, sealhulgas Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud melanoom- ja
mittemelanoom-nahavähki. Enbreliga ravitud patsientidel on turustamise järel esinenud merkelirakkkartsinoomi
juhte. Kõikidel, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel on soovitatav nahka
perioodiliselt kontrollida.
Kontrollitud kliiniliste uuringute tulemuste kokkuvõttes esines Enbreli kasutanud patsientidel rohkem
mittemelanoom-nahavähi juhte kui kontrollrühma kuulunud patsientidel, eelkõige psoriaasiga
patsientide puhul.
Vaktsineerimised
Samaaegselt Enbreliga ei tohi elustekitajat sisaldavat vaktsiini kasutada. Enbreli saavate patsientide
kohta puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elustekitajat sisaldava vaktsiini
manustamisega. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas,
platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184 patsienti 4. nädalal veel
mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik
Enbreli saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini
manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul
patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnedel Enbreli saanud patsientidel
antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes Enbreli mittesaanud patsientidega. Selle leiu
kliiniline tähendus ei ole selge.
Antikehade teke
Enbrel-ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik 4.8).
Hematoloogilised reaktsioonid
Enbreliga ravitud patsientidel on harva tekkinud pantsütopeenia ja väga harva aplastiline aneemia, mis
mõnikord on lõppenud letaalselt. Hematoloogilise düskraasia anamneesiga patsientide ravimisel
Enbreliga tuleb olla ettevaatlik. Kõiki patsiente ja nende vanemaid/hooldajaid tuleb informeerida, et
nad peavad arstiga ühendust võtma kohe, kui Enbrel-ravi ajal tekivad patsientidel vereloomehäirele
või infektsioonile viitavad sümptomid (nt püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsemine,
kahvatus). Selliseid patsiente tuleb kohe uurida, sealhulgas teostada täisvereanalüüs. Kui düskraasia
leiab kinnitust, tuleb Enbreli manustamine lõpetada.
Neuroloogilised häired
Seoses Enbreli kasutamisega on patsientidel harva teatatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate
haiguste juhtudest (vt lõik 4.8). Peale selle on väga harva esinenud perifeerseid demüeliniseerivaid
polüneuropaatiaid (sealhulgas Guillaini-Barré sündroomi, kroonilist põletikulist demüeliniseerivat
polüneuropaatiat, demüeliniseerivat polüneuropaatiat ja multifokaalset motoorset neuropaatiat). Kuigi
kliinilised uuringud Enbreliga ei ole hõlmanud sclerosis multiplex’iga haigeid, on sclerosis
multiplex’iga patsientide uuringud teiste TNF antagonistidega näidanud haiguse ägenemist. Enbreli
määramisel haigetele, kelle anamneesis on olemasolev või hiljutine demüeliniseeriv haigus või kellel
esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski ja
kasu suhet, sealhulgas teostada neuroloogiline uuring.
Kombineeritud ravi
Ühes kaks aastat kestnud kontrollitud kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud
Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel ettearvamatuid kõrvaltoimeid ning Enbreli ja
metotreksaadi kombinatsioonravi ohutusprofiil oli sarnane Enbreli või metotreksaadi
monoteraapiauuringutes esinevatele. Pikaajalised uuringud nimetatud kombinatsioonravi ohutuse
hindamiseks veel kestavad. Enbreli pikaajalist ohutust kombinatsioonis teiste haiguse kulgu
modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) ei ole kindlaks tehtud.
Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi
ravimiseks ei ole uuritud.
Neeru- ja maksakahjustus
Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik 5.2), ei ole neeru- või maksakahjustusega
patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.
Südame paispuudulikkus
Südame paispuudulikkusega patsientide puhul peab Enbreli määramisel olema ettevaatlik.
Turustamisjärgselt on teatatud Enbreli võtvate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos
või ilma seda esilekutsuvate faktoritega. Kaks suuremat kliinilist uuringut, mis hindasid Enbreli
kasutamist südame paispuudulikkuse ravis, lõpetati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke
järeldusi ei saa teha, viitasid neist ühe suurema uuringu andmed võimalikule südame paispuudulikkuse
süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud ravi Enbreliga.
Alkohoolne hepatiit
II faasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus 48 hospitaliseeritud patsiendiga, kellel kasutati
mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning
Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6 kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli
alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide
raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.
Wegeneri granulomatoos
Platseebo-kontrollitud uuringus, kus 89 täiskasvanud patsienti said Enbreli lisaks standardteraapiale
(tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikoidid) keskmise ravi pikkusega 25 kuud, ei leitud
tõendeid, et Enbrel oleks Wegeneri granulomatoosi korral efektiivne. Erinevate halvaloomuliste
(mitte naha-) leidude esinemissagedus oli võrreldes kontrollgrupiga oluliselt suurem Enbreli saanud
isikute grupis. Enbreli kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav.
Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel
Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreli-ravi alustamist hüpoglükeemiat,
mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravi vähendamise.
Eripopulatsioonid
Eakad patsiendid ( 65-aastased)
Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3. faasi uuringutes ei leitud
kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65-
aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate
ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.
Lapsed
Vaktsineerimised
Pediaatrilisi patsiente on võimaluse korral soovitatav enne Enbrel-ravi alustamist vaktsineerida
vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).
Põletikuline soolehaigus juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel
Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, keda raviti Enbreliga, esines põletikulist soolehaigust (vt
lõik 4.8).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Samaaegne ravi anakinraga
Täiskasvanud patsientidel, keda on samaaegselt ravitud Enbreli ja anakinraga, on ilmnenud suurem
tõsiste infektsioonide esinemissagedus, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega
(varasemad andmed).
Topeltpimedas platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus, kus täiskasvanud patsientidele, keda
eelnevalt raviti metotreksaadiga, manustati nii Enbreli kui anakinrat, avastati suurem tõsiste
infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedus kui nendel patsientidel, keda raviti ainult
Enbreliga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuna Enbreli ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega
võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.
Samaaegne ravi abatatseptiga
Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste
kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat
kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).
Samaaegne ravi sulfasalasiiniga
Nende täiskasvanud patsientide kliinilises uuringus, kes said säilitusannustes sulfasalasiini, täheldati
Enbreli lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist,
võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult Enbreli või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime
kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik.
Mittekoostoimed
Kliinilistes uuringutes, kui Enbreli manustati koos glükokortikosteroidide, salitsülaatide (välja arvatud
sulfasalasiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), valuvaigistite või metotreksaadiga,
koostoimeid ei täheldatud. Vt vaktsineerimisteavet lõigus 4.4.
Uuringutes digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei
täheldatud.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naistel soovitatakse kasutada sobivat kontratseptsiooni, et vältida rasestumist ravi ajal
Enbreliga ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.
Rasedus
Toksilisuse uuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud etanertsepti kahjulikku toimet lootele või
vastsündinud järglastele. Enbreli kasutamist rasedatel ei ole uuritud. Seetõttu ei soovitata Enbreli
raseduse ajal kasutada..
Imetamine
Ei ole teada, kas etanertsept eritub rinnapiima. Pärast subkutaanset manustamist lakteerivatele rottidele
eritus etanertsepti piima ja seda avastati poegade seerumis. Kuna immunoglobuliinid ja paljud ravimid
võivad erituda rinnapiima, peab otsustama, kas lõpetada imetamine või Enbrel-ravi imetamise ajaks,
kaaludes rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja Enbreli ravist saadavat kasu emale.
Fertiilsus
Prekliinilised andmed etanertsepti peri- ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete
kohta viljakusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on süstekoha reaktsioonid (nagu valu, turse, sügelus, punetus
ja punktsioonikoha verejooks), infektsioonid (nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit,
põie- ja nahainfektsioonid), allergilised reaktsioonid, autoantikehade tekkimine, sügelus ja palavik.
Samuti on Enbreli puhul teatatud rasketest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu Enbrel mõjutavad
immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja
vähi eest. Rasked infektsioonid esinevad vähem kui ühel Enbreliga ravitud patsiendil sajast. Teated on
sisaldanud surmaga lõppevaid ning eluohtlikke infektsioone ja sepsist. Samuti on Enbreli kasutamisel
teatatud erinevatest pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas rinna-, kopsu-, naha- ja lümfisõlmede
vähist (lümfoomist).
Teatatud on ka rasketest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunsetest reaktsioonidest.
Nende hulka kuuluvad harvad teated pantsütopeeniast ja väga harvad teated aplastilisest aneemiast.
Enbreli kasutamisel on tsentraalseid ning perifeerseid demüeliniseerivaid sündmusi täheldatud
vastavalt harva ja väga harva. Harvadel juhtudel on teatatud luupuse, luupusega seotud seisundite ja
vaskuliidi esinemisest.
Kõrvaltoimete tabel
Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb täiskasvanutel läbi viidud kliiniliste uuringute ja müügiloa
saamise järgselt kogutud andmetel.
Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime)
nimetatud organsüsteemis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni
< 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000);
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Infektsioonid ja infestatsioonid:
Väga sage: Infektsioonid (sealhulgas ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, tsüstiit,
dermatiit)*
Aeg-ajalt: Ägedad infektsioonid (sealhulgas pneumoonia, tselluliit, septiline artriit, sepsis)*
Harv: Tuberkuloos, oportunistlikud infektsioonid (sh invasiivsed seeninfektsioonid,
algloomade infektsioonid, bakteriaalsed ja atüüpilised mükobakteriaalsed
infektsioonid)*
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid):
Aeg-ajalt: Mittemelanoom-nahavähid* (vt lõik 4.4)
Harv: Lümfoom, melanoom (vt lõik 4.4)
Teadmata: Leukeemia, merkelirakk-kartsinoom (vt lõik 4.4)
Vere ja lümfisüsteemi häired:
Aeg-ajalt: Trombotsütopeenia
Harv: Aneemia, leukopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia*
Väga harv: Aplastiline aneemia*
Immuunsüsteemi häired:
Sage: Allergilised reaktsioonid (vt „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“), autoantikehade
moodustumine*
Aeg-ajalt Süsteemne vaskuliit (sealhulgas antineutrofiilsete tsütoplasmaatiliste antikehade
positiivne vaskuliit)
Harv: Ägedad allergilised/anafülaktilised reaktsioonid (sealhulgas angioödeem,
bronhospasm), sarkoidoos
Teadmata : Makrofaagide aktiveerumise sündroom*
Närvisüsteemi häired:
Harv: Krambid
Kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste nagu sclerosis multiplex’i või
lokaalsete demüeliniseerivate seisundite nagu nägemisnärvi põletiku ja
seljaajupõletiku nähud (vt lõik 4.4)
Väga harv: Perifeersed demüeliniseerivad nähud, sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline
põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja
multifokaalne motoorne neuropaatia (vt lõik 4.4)
Silma kahjustused:
Aeg-ajalt: Uveiit
Südame häired:
Harv: Südame paispuudulikkuse süvenemine (vt lõik 4.4)
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:
Aeg-ajalt: Interstitsiaalne kopsuhaigus (sh pneumoniit ja kopsufibroos)*
Maksa ja sapiteede häired:
Harv: Maksaensüümide tõus, autoimmuunne hepatiit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Sage: Pruuritus
Aeg-ajalt: Angioödeem, urtikaaria, lööve, psoriaasisarnane lööve, psoriaas (kaasa arvatud uus
puhang või süvenemine ja pustuloosne (mädavilliline), peamiselt peopesades ja
jalataldadel)
Harv: Kutaanne vaskuliit (sh leukotsütoklastiline vaskuliit), Stevensi-Johnsoni sündroom,
multiformne erüteem
Väga harv: Toksiline epidermaalne nekrolüüs
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Harv: Subakuutne naha erütematoosne luupus, diskoidne erütematoosne luupus,
luupusesarnane sündroom
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Väga sage: Süstekoha reaktsioonid (sealhulgas veritsus, verevalum, erüteem, sügelus, valu,
turse)*
Sage: Palavik
* Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldused
Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed häired
Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114 reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6 aasta jooksul,
seejuures 231 patsienti said aktiivse kontrolliga uuringus 2 aasta jooksul Enbreli ja metotreksaadi
kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129 uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Täheldatud
kasvajate suhe ja esinemissagedus vastas oodatule antud populatsioonis. 240-l psoriaatilise artriidiga
patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2 aastat väldanud Enbreli kliinilise uuringu käigus avastati kaks
pahaloomulisuse juhtu. 351 anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnud
kliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhtu. 30 pahaloomulise
kasvaja ja 43 mittemelanoom-nahavähi juhust teatati 2711 naastulise psoriaasiga patsiendist
koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga topeltpimedate ja avatud uuringute käigus kuni 2,5 aasta
jooksul.
7416 patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi,
anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18 lümfoomi juhtu.
Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi
turustamisjärgsel perioodil (vt lõik 4.4).
Süstekoha reaktsioonid
Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli
saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs 9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt
esimesel kuul. Keskmine kestus oli umbes 3...5 päeva. Enbrel-ravi rühmas ei kasutatud enamusel
patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest
manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiinikume. Lisaks ilmnesid mõnel
patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises
viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi
jätkamisel.
Kontrollitud uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12 ravinädala jooksul
13,6%-l Enbreliga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrrelduna 3,4%-ga platseebot saanud
patsientidest.
Tõsised infektsioonid
Platseebo-kontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (letaalselt lõppevate, eluohtlike
või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonide) esinemissageduse
suurenemist. Kuni 48 kuud Enbreliga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine
infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit,
tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (kahtlustatav), gastroenteriit, B-hepatiit,
Herpes zoster-infektsioon, jala haavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit, peritoniit,
pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede
infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi
Enbreli, metotreksaati ning Enbrel/metotreksaat-kombinatsiooni, oli tõsiste infektsioonide
esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Ei ole siiski võimalik välistada, et
Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.
Naastulise psoriaasiga patsientidel ei täheldatud kuni 24 nädalat kestnud platseebo-kontrollitud
uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses Enbreliga ravitud või platseebot saanud
patsientide vahel. Enbreliga ravitud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit,
pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit,
septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis
ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).
Enbreli kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide
hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened.
Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, kongestiivne
südamepuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel infektsioon
tekkinud mõne nädala jooksul Enbrel-ravi alustamisest (vt lõik 4.4). Enbrel-ravi võib sepsisega
patsientidel suurendada suremust.
Seoses Enbreliga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone,
algloomade infektsioone, bakteriaalseid infektsioone (sh Listeria ja Legionella) ja atüüpilisi
mükobakteriaalseid infektsioone. Kliiniliste uuringute koondandmetes oli Enbreli kasutanud 15 402
uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Kontsentratsiooni suhtes
kohandatud esinemissagedus oli 0,06 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta. Turustamisjärgsel perioodil
olid ligikaudu pooled kõikidest teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest üle kogu maailma
invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsed seeninfektsioonid oli
Pneumocystis ja Aspergillus. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest
patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhtudest oli patsientidel,
kellel tekkis Pneumocystis kopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt
lõik 4.4).
Autoantikehad
Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest
reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus
ANA-test positiivseks (≥ 1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes
platseeboga ravitud patsientide arvuga (5%). Patsientide arv, kellel tekkisid uued positiivsed DNAkaksikheeliksi
vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga
ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga
ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga
ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt platseeboga ravitud
patsientidele. Pikaajalise Enbrel-ravi toime autoimmuunsete haiguste tekkimise osas on teadmata.
Harva on teatatud patsientidest, sealhulgas reumatoidfaktor-positiivsed patsiendid, kellel tekkisid
teised autoantikehad koos luupusesarnase sündroomi või lööbe ilmnemisega, mis oli kliinilise pildi või
biopsia põhjal sarnane subakuutse luupuse nahavormile või diskoidsele luupusele.
Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia
Turustamisjärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on
lõppenud letaalselt (vt lõik 4.4).
Interstitsiaalne kopsuhaigus
Turustamisjärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniidi ja kopsufibroosi)
juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt.
Samaaegne ravi anakinraga
Nendes uuringutes, kus täiskasvanud patsientidele manustati Enbreli samaaegselt anakinraga, avastati
suurem tõsiste infektsioonide tekke risk võrreldes ainult Enbrel-raviga ning 2% patsientidest (3/139)
kujunes neutropeenia (absoluutne neutrofiilide arv < 1000/mm3). Ühel neutropeeniaga patsiendil
diagnoositi tselluliit, mis taandus pärast haiglaravi (vt lõigud 4.4 ja 4.5)
Lapsed
Kõrvaltoimed polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga pediaatrilistel patsientidel
Üldiselt oli juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane
täiskasvanutega. Erinevused täiskasvanutega võrreldes ja muud kaalutlused on toodud järgnevates
alalõikudes.
Seda liiki nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-
aastaste patsientidega, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb
ka mittestatsionaarset ravi saavate laste populatsioonis. Kirjeldati järgnevaid raskekujulisi
kõrvaltoimeid: tuulerõuged aseptilise meningiidi sümptomitega, mis paranes tüsistusteta (vt ka lõik
4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-grupi
streptokokkidest tingitud septiline šokk, I tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete
haavade infektsioonid.
Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43
last 69-st (62%) Enbreli 3 ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), infektsioonide
sagedus ja raskusaste oli sarnane avatud uuringuga, mis viidi läbi 58 patsiendil 12-kuulise pikendatud
kestusega avatud teraapia käigus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise
artriidiga Enbreli-uuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega;
kõrvaltoimed olid enamasti kergekujulised. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69
juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendi hulgas, kellele Enbreli manustati 3 kuu vältel, võrreldes 349
täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19%
patsientidest, 1,7 juhtu patsientaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0 juhtu patsientaasta kohta),
kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74
juhtu patsientaasta kohta).
Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktiveerumise
sündroomi juhtumit.
Turustamisjärgsetest allikatest on teatatud põletikulise soolehaiguse esinemisest Enbreliga ravitud
juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, sealhulgas väga vähestel juhtudel ka uuesti
manustamisel (vt lõik 4.4).'
Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga pediaatrilistel patsientidel
48-nädalases uuringus 211 pediaatrilise naastulise psoriaasiga lapsega vanuses 4 kuni 17 aastat
esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanutega
täheldatud kõrvaltoimetega.
4.9 Üleannustamine
Reumatoidartriidiga patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat
toksilisust. Suurim uuritud annusetase oli intravenoosne küllastusannus 32 mg/m2, millele järgnesid
subkutaansed annused 16 mg/m2 kaks korda nädalas. Üks reumatoidartriidiga patsient süstis endale
kogemata subkutaanselt 62 mg Enbreli kaks korda nädalas 3 nädala jooksul. Mingeid kõrvaltoimeid ei
tekkinud. Enbrelil puudub teadaolev antidoot.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid,
ATC-kood: L04AB01.
Tuumornekroosifaktor (TNF) on reumatoidartriidi korral esineva põletikulise protsessi peamine
vahendaja (tsütokiin). Suurenenud TNF taset on leitud ka psoriaatilise artriidiga patsientide
sünooviumis ja psoriaatilistes naastudes ning anküloseeriva spondüliidiga patsientide seerumis ja
sünoviaalkudedes. Naastulise psoriaasi korral viib põletikurakkude, sh T-rakkude infiltratsioon
kõrgenenud TNF-tasemeteni psoriaasikahjustustes, võrrelduna kahjustamata nahaga. Etanertsept on
konkureerivaks inhibiitoriks TNF-i seondumisele retseptoritega raku pinnal ning pärsib selle kaudu
TNF bioloogilist aktiivsust. TNF ja lümfotoksiin on proinflammatoorsed tsütokiinid, mis seonduvad
kahe erineva raku pinna retseptoriga: 55-kilodaltonilise (p55) ja 75-kilodaltonilise (p75)
tuumornekroosifaktori retseptoriga (TNFR). Mõlemad TNFR-d on looduslikult membraaniga seotud
ning lahustuvas vormis. Lahustuv TNFR arvatakse reguleerivat TNF-i bioloogilist aktiivsust.
TNF ja lümfotoksiin eksisteerivad peamiselt homotrimeeridena, mille bioloogiline aktiivsus sõltub
ristsidemete tekkimisest raku pinna TNFR-il. Dimeersed lahustuvad retseptorid nagu etanertsept
seovad TNF-i paremini kui monomeersed retseptorid ja on tunduvalt tugevamad konkureerivad TNF
sidujad kui viimaste rakulised retseptorid. Lisaks on immunoglobuliini Fc-regioonil, mis ehituslikult
sarnaneb dimeerse retseptoriga, pikem poolväärtusaeg seerumis.
Toimemehhanism
Liigespatoloogia reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral ning nahapatoloogia naastulise
psoriaasi korral on suures osas vahendatud proinflammatoorsete molekulide poolt, mille kaskaadi
kontrollib TNF. Etanertsepti toimemehhanismiks arvatakse olema konkureeriv TNF-i seondumise
pärssimine raku pinna TNFR-ga, mis ennetab TNF poolt vahendatud rakureaktsiooni, väljendudes
TNF bioloogilises inaktiivsuses. Etanertsept võib moduleerida vastusreaktsiooni ka teistele
põletikukaskaadi aktiivsetele molekulidele (näiteks tsütokiinid, adhesiivsed molekulid, proteinaasid),
mille vallandavaks või reguleerivaks faktoriks on TNF.
Kliiniline tõhusus ja ohutus
Käesolevas lõigus on toodud andmed neljast randomiseeritud ja kontrollitud uuringust
reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust psoriaatilise artriidiga täiskasvanud
patsientidel, ühest uuringust anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsientidel, neljast uuringust
naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kahest uuringust polüartikulaarse juveniilse
idiopaatilise artriidiga patsientidel ja ühest uuringust naastulise psoriaasiga pediaatrilistel patsientidel.
Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid
Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus. Uuring
hõlmas 234 täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi
vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haiguse kulgu modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR)
oli ebaõnnestunud. 10 mg või 25 mg Enbreli või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6
järjestikusel kuul. Kontrollitud uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi paranemise protsentides
Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR)
ravivastuskriteeriumide järgi.
ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas, keda raviti 3 ja 6 kuu
vältel Enbreliga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6 kuud kestnud ravi olid
tulemused järgmised: ACR 20: Enbrel-rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt
23% ja 11%; ACR 50: Enbrel-rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja
5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs
platseebo p<0,01.
Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati Enbreli, saavutasid ACR 70 ravivastuse 3 ja 6 kuu
vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Enbreliga ravitud patsientide hulgas
ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2 nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3. kuu lõpuks.
Kliiniline vastus sõltus annusest: 10 mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25 mg-ga
ravitud patsientidegrupi tulemuste vahele. Enbrel oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi
efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi,
mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid
patsiendid ka iga 3 kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ),
milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud
vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga ravitud
patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.
Enbreli manustamise katkestamisel ilmnesid artriidi sümptomid üldjuhul 1 kuu jooksul. Avatud
uuringute andmetel avaldas ravim Enbrel-ravi taasalustamisel pärast selle ärajätmist kuni 24 kuu
jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätkuuuringutes,
kus Enbrel-ravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 48 kuu jooksul; sellest
pikemaajalise kasutamise kohta andmeid ei ole.
Ühes randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ning pimendatud radiograafilise hindamisega uuringus 632-
l aktiivse reumatoidartriidiga (<3 aastat kestnud) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem
metotreksaat-ravi saanud, võrreldi Enbrel-ravi efektiivsust võrreldes metotreksaadiga. Enbreli
manustati subkutaanselt 10 mg või 25 mg kaks korda nädalas kuni 24 kuu jooksul. Metotreksaadi
annuseid suurendati järk-järgult 7,5 mg-lt nädalas maksimaalselt 20 mg-ni nädalas uuringu 8 esimese
nädala jooksul, ravi jätkati kuni 24 kuud. Toime ilmnemine ja kliiniline paranemine oli 25 mg Enbreli
manustamisel 2 nädala jooksul sarnane eelnevalt läbi viidud uuringute tulemustega ning vältas kuni 24
kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ skoori järgi keskmiselt
1,4 kuni 1,5 punkti. Ravi 25 mg Enbreliga näitas olulist paranemist 12 kuu möödumisel, mil umbes
44% patsientidest oli saavutanud normaalse HAQ punktide arvu (vähem kui 0,5). Selline paranemine
säilis ka uuringu teisel aastal.
Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning muutust väljendati Total
Sharp Score (TSS) ja selle komponentidega, erosiivsuse astme ja liigespilu kitsenemise (Joint Space
Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti uuringu alguses, 6., 12.
ja 24. kuul. Enbreli 10 mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui
25 mg annus. Hinnates erosiivsust 12. ja 24. kuul, oli ravi 25 mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui
metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25 mg Enbreli saanute hulgas
statistiliselt olulised.
Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat <3 aastat kestnud
reumatoidartriidiga patsientidel
Muutus võrreldes algandmetega
Ühes teises aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi ainult Enbreli
(25 mg 2 korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20 mg nädalas, keskmine annus 20 mg) ning
Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist
progresseerumist reumatoidartriidiga patsientidel. Uuringusse olid kaasatud 682 täiskasvanud
patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6 kuu kuni 20 aasta kestel (keskmiselt 5 aasta
kestel) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haiguse kulgu modifitseeriva reumavastase ravimiga
(HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad.
Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused
ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52 ravinädala möödumisel märkimisväärselt
suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool
olevas tabelis). Samuti leiti 24 kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid,
võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.
Kliinilise efektiivsuse tulemused 12 kuu pärast: Enbrel vs. metotreksaat vs.
Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud
reumatoidartriidiga patsientidel
Tulemusnäitaja
Metotreksaat (n=228)
Enbrel (n=223)
Enbrel + metotreksaat (n=231)
ACR ravivastuseda
ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%†,
ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%†,
ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%†,
DAS
Algne skoorb 5,5 5,7 5,5
Skoor 52. ravinädalalb 3,0 3,0 2,3†,
Remissioonc 14% 18% 37%†,
HAQ
Algne 1,7 1,7 1,8
52. ravinädalal 1,1 1,0 0,8†,
a: Patsiente, kes ei lõpetanud 12 kuud uuringus, peeti ravile mittevastajateks.
b: Keskmised haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtused
c: Remissiooni korral DAS <1,6.
Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: † =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning
=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.
Radiograafilise progresseerumise osas pärast 12 kuud olid Enbrel-rühma ravitulemused oluliselt
paremad kui metotreksaat-rühma tulemused ning kombinatsioonravi andis radiograafilise
progresseerumise osas oluliselt paremad tulemused kui kumbki monoteraapia raviskeem (vt allpool
toodud tulemusi).
Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused 12. kuul)
Muutus võrreldes algandmetega
Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: *=p < 0,05 Enbrel vs. metotreksaat,
†=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel +
metotreksaat vs. Enbrel.
Samuti leiti 24 kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli
monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga. Samamoodi leiti 24 kuu pärast Enbreli monoteraapial
olulisi eeliseid, võrreldes metotreksaadi monoteraapiaga.
Analüüsis, kus kõikide ükskõik millisel põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti
progresseerunuks, oli patsientide, kelle haigus uuringu kestel ei progresseerunud (TSS muutus ≤0,5),
protsentuaalne osakaal 24 kuu pärast Enbreli/metotreksaadi kombinatsioonravi rühmas kõrgem,
võrreldes ainult Enbreli ja ainult metotreksaadi rühmadega (vastavalt 62%, 50% ja 36%; p<0,05).
Erinevus Enbreli ja metotreksaadi rühmade vahel oli samuti oluline (p<0,05). Patsientide hulgas, kes
lõpetasid uuringu käigus 24-kuulise täieliku ravikuuri, oli mitteprogresseerumise tase vastavalt 78%,
70% ja 61%.
50 mg Enbreli (kaks 25 mg subkutaanset süstet) manustatuna üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust
hinnati topeltpimedas, platseebo-kontrollitud uuringus 420 aktiivse RA-ga patsiendil. Selles uuringus
said 53 patsienti platseebot, 214 patsienti said 50 mg Enbreli üks kord nädalas ja 153 patsienti said
25 mg Enbreli kaks korda nädalas. Kahe Enbreli ravirežiimi efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid oma
toimelt RA nähtudele ja sümptomitele 8. nädalal võrreldavad; 16. ravinädalal ei olnud kahe ravirežiimi
tulemused erinevad (üks teisele eelistatav).
Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid
Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrollitud uuringus 205
psoriaatilise artriidiga patsiendil. Patsiendid olid vanusevahemikus 18...70 aastat ning põdesid
aktiivset psoriaatilist artriiti (3 turses liigest ja 3 tundlikku liigest) vähemalt ühe järgneva
liigeskahjustuse tüübi näol: (1) distaalsete interfalangeaalliigeste haaratus; (2) polüartikulaarne artriit
(puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas); (3) mutileeriv artriit; (4) asümmeetriline
psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka
psoriaasinaastud, mis olid 2 cm diameetriga. Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%),
HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käigusolev metotreksaatravi (stabiilne
2 kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤25 mg metotreksaati nädalas. 25 mg Enbreli (võttes
aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati
subkutaanselt 2 korda nädalas 6 kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid
registreeruda pikaajalisse avatud jätku-uuringusse, mis kestis kokku kuni 2 aastat.
Kliinilisi ravivastuseid väljendati nende patsientide osakaaluna protsentides, kes saavutasid ACR 20,
50 ja 70 ravivastuse ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis
Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis:
Platseebo-kontrollitud uuringu tulemused
psoriaatilise artriidiga patsientidel
Patsientide protsent
Platseebo Enbrela
Psoriaatilise artriidi ravivastus n=104 n=101
ACR 20
3. kuu 15 59b
6. kuu 13 50b
ACR 50
3. kuu 4 38b
6. kuu 4 37b
ACR 70
3. kuu 0 11b
6. kuu 1 9c
PsARC
3. kuu 31 72b
6. kuu 23 70b
a: 25 mg Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas
b: p<0,001, Enbrel vs. platseebo
c: p<0,01, Enbrel vs. platseebo
Nende psoriaatilise artriidiga patsientide hulgas, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese
visiidi ajal (4 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuks. Enbrel andis võrreldes platseeboga
märgatavalt parema tulemuse kõikide haiguse aktiivsuse näitajate osas (p<0,001), ravivastused olid
sarnased nii kaasuva metotreksaatravi puhul kui ka ilma selleta. Psoriaatilise artriidiga patsientide
elukvaliteeti hinnati igas ajapunktis, kasutades HAQ funktsionaalsuse indeksit. Psoriaatilise artriidiga
patsientide ravimisel Enbreliga oli funktsionaalsuse indeks kõikides ajapunktides oluliselt paranenud,
võrreldes platseeboga (p<0,001).
Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati radiograafilisi muutusi. Käte ja randmete radiograafia tehti enne
ravi alustamist ja 6., 12. ja 24. kuul. Järgmises tabelis on esitatud muudatustega Total Sharp Score
(TSS) 12. kuul. Analüüsis, milles loeti haigus progresseerunuks kõikidel patsientidel, kes mingil
põhjusel uuringust välja langesid, oli progresseerumiseta patsientide osakaal (TSS muutus ≤0,5)
12. kuul Enbreli rühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% ja 47%, p≤0,001). Enbreli mõju
radiograafilisele progresseerumisele säilis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal.
Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete
liigesekahjustuste aeglustumist.
Total Sharp Score keskmine (SE) muutus aastas
Platseebo Etanertsept
Aeg (n=104) (n=101)
12. kuu 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
SE=standardne viga.
a. p = 0,0001.
Enbreliga ravimise tulemusena paranes topeltpimedal perioodil füüsiline funktsioon ja see tulemus
püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2 aastat.
Enbreli efektiivsuse kohta anküloseeriva spondüliidi sarnaste ja mutileeriva artriidiga psoriaatiliste
artropaatiatega patsientidel ei ole uuritud patsientide vähese arvu tõttu piisavalt tõendeid.
Psoriaatilise artriidiga patsientidel ei ole tehtud uuringuid annustamisskeemiga 50 mg üks kord
nädalas. Tõendusmaterjal, et ravimi manustamine üks kord nädalas on sellel patsientide populatsioonil
efektiivne, pärineb anküloseeriva spondüliidi uuringutest.
Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid
Enbreli efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud,
topeltpimedas uuringus, mis võrdlesid Enbreli 25 mg kaks korda nädalas platseeboga. Uuringutes
osales 401 patsienti, kellest 203 said Enbrel-ravi. Nendest uuringutest suurim (n=227) viidi läbi
patsientidega vanuses 18…70 aastat, kellel esines aktiivne anküloseeriv spondüliit visuaalse
analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skoorina ≥ 30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja
intensiivsuse osas ning ≥30 vähemalt kahe osas järgnevast kolmest parameetrist: patsiendi üldine
hindamine; öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS skoor; Bathi anküloseeriva spondüliidi
funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10 küsimuse
keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMR-i, MSPVA-de või kortikosteroididega, võisid jätkata nende
kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente.
138 patsiendile manustati 6 kuu vältel 2 korda nädalas subkutaanselt 25 mg Enbreli (võttes aluseks
annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot.
Esmane efektiivsuse määramine (ASAS 20) näitas ≥20% paranemist vähemalt kolmes anküloseeriva
spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-st valdkonnast (patsiendi
üldine hindamine, seljavalu, BASFI ja põletik). Teistes valdkondades haiguse süvenemist ei leitud.
ASAS 50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.
2 nädalat pärast ravi alustamist osutus Enbrel-ravi võrreldes platseeboga oluliselt efektiivsemaks
ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 põhjal hinnatuna.
Platseebo-kontrollitud uuringu tulemused anküloseeriva
spondüliidiga patsientidel
Patsientide protsent
Anküloseeriva spondüliidi
ravivastus
Platseebo
N=139
Enbrel
N=138
ASAS 20
2 nädalat 22 46a
3 kuud 27 60a
6 kuud 23 58a
ASAS 50
2 nädalat 7 24a
3 kuud 13 45a
6 kuud 10 42a
ASAS 70
2 nädalat 2 12b
3 kuud 7 29b
6 kuud 5 28b
a: p<0,001, Enbrel vs. platseebo
b: p=0,002, Enbrel vs. platseebo
Nende anküloseeriva spondüliidiga patsientide hulgas, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne
esimese visiidi ajal (2 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuks. Ravivastused olid
sarnased nii nendel patsientidel, kes said ravi alguses kaasuvat ravi, kui ka nendel, kes seda ei saanud.
Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.
Neljandas, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 356-l aktiivse anküloseeriva spondüliidiga
patsiendil võrreldi 50 mg Enbreli (kaks 25 mg sc süstet) manustatuna üks kord nädalas versus 25 mg
Enbreli manustatuna kaks korda nädalas ohutust ja efektiivsust. Ohutus- ja efektiivsusprofiil oli
mõlema annustamisskeemi (50 mg üks kord nädalas ja 25 mg kaks korda nädalas) puhul sarnane.
Naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendid
Enbreli on soovitatav kasutada patsientidel nii, nagu kirjeldatud lõigus 4.1. Patsiendid, kellel
“ravivastus puudub”, on defineeritud sihtgrupis kui mittepiisava ravivastusega (PASI < 50 või PGA
vähem kui “hea”) või seisundi halvenemisega ravi ajal, ning kellele on piisavalt pika aja jooksul
manustatud ravimeid, et hinnata vastust kõigile kolmele olemasolevale süsteemsele ravile.
Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete
ravidega sellistele ravidele alluva keskmise raskusega kuni raskekujulise psoriaasiga patsientidel. Selle
asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud
uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas
ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse
indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12 nädala möödumisel.
Uuring 1 oli 2. faasi uuring 18-aastastel patsientidel aktiivse, kuid kliiniliselt stabiilse naastulise
psoriaasiga, mis haaras 10% keha pinnast. Ükssada kaksteist (112) patsienti randomiseeriti 24
nädalaks annusele 25 mg Enbreli (n=57) või platseebole (n=55) kaks korda nädalas.
Uuringus 2 hinnati 652 patsienti kroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu
kaasamiskriteeriume kui uuringus 1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks olema skriinimise
ajal vähemalt 10. Enbreli manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25 mg üks kord nädalas, 25 mg
kaks korda nädalas või 50 mg kaks korda nädalas. Esimese 12 nädala topeltpimeda raviperioodi vältel
said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud Enbreli annustest. Pärast 12-nädalast ravi jätkati
platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud Enbreliga (25 mg kaks korda nädalas); patsiendid, kes olid
aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24. nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud.
Uuringus 3 hinnati 583 patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring 2.
Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12 nädala vältel 25 mg või 50 mg Enbreli või
platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25 mg Enbreli kaks korda nädalas
täiendava 24 nädala vältel.
Uuringus 4 hinnati 142 patsienti ning sellesse uuringusse lülitamise kriteeriumid olid samad mis
uuringutes 2 ja 3. Selles uuringus said patsiendid 50 mg Enbreli või platseebo annuse ühe korra
nädalas 12 nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12 nädala jooksul avatult 50 mg
Enbreli ühe korra nädalas.
Uuringus 1 oli Enbreliga ravitud grupis 12. nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega
patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p<0,0001). 24. nädalal oli Enbreli
grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute 2, 3 ja 4
põhitulemused on näidatud allpool.
Psoriaasiga patsientide ravivastus uuringutes 2, 3 ja 4
a. Uuringutes 2 ja 4 ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna platseebo põhigrupp sai
Enbreli 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg ühe korra nädalas 13. kuni 24. nädalani.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Puhas või peaaegu puhas – defineeritav kui 0 või 1 0–5
skaalal.
Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said Enbreli, olid esimese visiidi ajaks (2 nädalat) tekkinud
olulised ravivastused võrrelduna platseeboga ja 24-nädalase ravi vältel paranemine jätkus.
Uuringus 2 oli ka ärajätuperiood, kus 24. nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise
saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI
150, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekke (defineeritud kui ravi algusest 24 nädalaga
saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal
taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, keskmine aeg haiguse taasilmnemiseni oli 3 kuud. Ei
täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid
tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas.
Uuringus 3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50 mg kaks korda nädalas ja
olid oma Enbreli annust vähendanud 12. nädalal 25 mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI 75
ravivastuse 36. nädalani. Patsientidel, kes said 25 mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas
PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36. nädala vahel.
Uuringus 4 oli Enbreli ravirühmas suurem (38%) nende patsientide osakaal, kellel oli 12. nädalal
PASI 75, võrreldes platseeborühmaga (2%) (p<0,0001). Patsientidel, kes kasutasid kogu uuringu
jooksul 50 mg ühe korra nädalas, jätkus ravivastuste paranemine ning 71% neist saavutasid 24.
nädalaks PASI 75.
Pikaajalistes (kuni 34 kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised
ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.
Kliinilise uuringu andmete analüüs ei näidanud haiguse iseärasusi ravi algul, mis aitaksid arstil valida
kõige sobivama annustamisvariandi (vahelduvalt või pidevalt). Seega peab arst ise otsustama
vahelduva või pideva ravi kasuks, lähtuvalt patsiendi vajadustest.
Enbreli-vastased antikehad
Teatavate etanertseptiga ravitud patsientide seerumist on leitud etanertseptivastaseid antikehi. Kõik
need antikehad on olnud mitte-neutraliseerivad ja on üldjuhul esinenud ajutiselt. Korrelatsiooni
antikehade tekkimise ja ravivastuse või kõrvaltoimete esinemissageduse vahel ei ole täheldatud.
Kuni 12 kuud kestnud kliinilistes uuringutes etanertsepti heakskiidetud annustega ravitud patsientidel
oli etanertseptivastaste antikehade kumulatiivne esinemissagedus reumatoidartriidiga patsientidel
ligikaudu 6%, psoriaatilise artriidiga patsientidel 7,5%, anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 2%,
psoriaasiga patsientidel 7%, pediaatrilise psoriaasiga patsientidel 9,7% ja juveniilse idiopaatilise
artriidiga patsientidel 3%.
Pikemaajalistes uuringutes (kuni 3,5 aastat) etanertseptivastaste antikehadega patsientide osakaal aja
jooksul kasvab, mida võis ka eeldada. Kuid antikehade ajutise iseloomu tõttu oli antikehade
esinemissagedus reumatoidartriidiga või psoriaasiga patsientidel tavaliselt igal hindamishetkel vähem
kui 7%.
Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50 mg kaks korda nädalas 96 nädala
jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%.
Lapsed
Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga pediaatrilised patsiendid
Enbreli ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69 lapsega, kes põdesid polüartikulaarset
juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega. Patsientide vanus oli
4…17 aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, juveniilne idiopaatiline artriit
ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati
stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (<0,2 mg/kg
päevas või maksimaalselt 10 mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4 mg/kg (annus maksimaalselt
25 mg) Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90.
päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi Enbrel-ravile, teisele manustati platseebot 4
kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati JRA paranemise
definitsiooni (Definition of Improvement, DOI). Paranemist defineeriti ≥30% paranemisena vähemalt
kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA
põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja
patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus.
Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja
paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2
põletikulise liigese piires.
Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid
2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt Enbreli,
võrreldes 20 patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p=0,007). Enbreliga ravitud patsientide
grupis ägenes haigus keskmiselt ≥116 päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel
keskmiselt 28 päeva möödudes. Mõnedel patsientidest, kellel tekkis 90 päeva möödudes ravitoime ja
kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa ning kellele manustati jätkuvalt Enbreli, jätkus ka paranemine
(võrreldes 3. kuu ja 7. kuu tulemust), erinevalt platseeboga ravitud patsientidest, kellest ühelgi
paranemist ei toimunud.
Puuduvad uuringud polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid
Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi
alustamisest, samuti puuduvad uuringud, mis hindaksid Enbreli ravi efektiivsust. Peale selle ei ole läbi
viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise või kasutamise
lõpetamise toimet pärast pikaajalist kasutamist polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga
patsientidel.
Enbreli monoteraapia (n=103), Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni (n=294) või metotreksaadi
monoteraapia (n=197) pikaajalist ohutust hinnati kolme aasta jooksul registris olnud 594-l juveniilse
idiopaatilise artriidiga 2...18-aastasel lapsel (kellest 39 olid 2...3-aastased). Üldiselt kirjeldati
etanertseptiga ravitud patsientidel infektsioone sagedamini kui ainult metotreksaati saanud patsientidel
(3,8 vs 2%) ja etanertsepti kasutamisega seotud infektsioonid olid raskema kuluga.
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Enbreliga läbi viidud uuringute tulemused
juveniilse idiopaatilise artriidiga laste ühe või mõne alarühma kohta (vt lõik 4.2 Lapsed).
Naastulise psoriaasiga pediaatrilised patsiendid
Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 211
pediaatrilise patsiendiga vanuses 4 kuni 17 aastat, kellel oli mõõdukas kuni raskekujuline naastuline
psoriaas (määratletud arsti staatilise üldhinnangu (sPGA) skooriga ≥3, hõlmas ≥10% kehapindalast ja
PASI ≥12). Tingimustele vastavad patsiendid olid saanud valgusravi või süsteemset ravi või oli paikne
ravi olnud neile ebapiisav.
Patsientidele manustati Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) või platseebot üks kord nädalas 12 nädala
jooksul. 12 nädala möödudes oli Enbreli ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem
positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.
Naastulise psoriaasiga pediaatriliste patsientide ravitulemused 12 nädala möödudes
Enbrel 0,8 mg/kg üks kord nädalas (N=106)
Platseebo (N=105)
PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%)
PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)
sPGA puhas või minimaalne, n (%) 56 (53%)a 14 (13%)
Lühend: sPGA – arsti staatiline üldhinnang
a. p < 0,0001, võrreldes platseeboga
Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) üks kord
nädalas veel 24 nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal
perioodil täheldatutele.
Randomiseeritud ärajätuperioodil oli seekord platseeborühma randomiseeritud patsientide seas
oluliselt rohkem haiguse taasteket (PASI 75 ravivastuse kadumist), võrreldes patsientidega, kes
randomiseeriti nüüd Enbreli rühma. Ravi jätkumisel püsis ravivastus kuni 48 nädalat.
Enbreli annuse 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) pikaajalist ohutust ja tõhusust manustamisel üks kord nädalas
hinnati 181 naastulise psoriaasiga lapsel avatud jätku-uuringus, mis kestis kuni 2 aastat pärast eelpool
kirjeldatud 48-nädalast uuringut. Pikaajaline kogemus Enbreliga oli üldiselt võrreldav algse
48-nädalase uuringuga ega näidanud uusi ohutusleide.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Etanertsepti seerumitaset uuriti ensüüm-immuunsorbtsiooni (ELISA) meetodil, mis võimaldab
määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.
Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon
saavutatakse ligikaudu 48 tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on
76%. Manustamisskeemi puhul 2 korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on
umbes 2 korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25 mg Enbreli nahaaluse süste
korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65 ± 0,66 μg/ml
ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235 ± 96,6 μg·h/ml. Annuse ja
seerumikontsentratsiooni proportsionaalsust ei hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse
suurendamisel ei ole esinenud.
Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne
etanertsepti jaotusruumala on 7,6 l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4 l.
Etanertsept elimineerub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, umbes 70 tundi. Kliirens on
ligikaudu 0,066 l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel
vabatahtlikel (0,11 l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva
spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.
Ravitud RA-ga patsientide keskmised püsiseisundi seerumikontsentratsioonid olid 50 mg Enbreli
manustamisel üks kord nädalas (n=21) ja 25 mg Enbreli manustamisel kaks korda nädalas (n=16)
vastavalt: Cmax=2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin=1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l ja osaline AUC 297 mg·h/l vs.
316 mg·h/l. Avatud, üheannuselises kahevoorulises ristuvas tervete vabatahtlike uuringus leiti, et üks
50 mg/ml etanertsepti süst oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25 mg/ml süstiga.
Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli
etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466 μg·h/ml annuse 50 mg Enbreli üks kord nädalas (N= 154)
puhul ja 474 μg·h/ml annuse puhul 25 mg Enbreli kaks korda nädalas (N=148).
Kuigi radioaktiivselt märgistatud etanertsepti manustamisel patsientidele ja vabatahtlikele leiti
radioaktiivsust uriinis, ei suurenenud etanertsepti seerumikontsentratsioon ägeda neeru- või
maksapuudulikkuse korral. Seega neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vajalik ravimi
annuse kohandamine. Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.
Metotreksaat ei mõjuta etanertsepti farmakokineetikat. Enbreli toimet metotreksaadi
farmakokineetikale ei ole inimestel uuritud.
Eripopulatsioonid
Eakad patsiendid
Etanertsepti seerumikontsentratsiooni analüüsiti populatsiooni farmakokineetika uuringutes kõrge
vanuse mõju uurimiseks. Leiti, et ravimi kliirens ja jaotuvusruumala olid 65…87-aastaste patsientide
grupis ning alla 65-aastaste patsientide grupis sarnased.
Lapsed
Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga pediaatrilised patsiendid
69-le polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendile vanuses 4…17 aastat manustati
0,4 mg/kg Enbreli 2 korda nädalas 3 kuu vältel. Seerumikontsentratsioonid olid sarnased täiskasvanud
reumatoidartriidiga patsientidel täheldatutele. Noorimatel lastel (4-aastastel) täheldati ravimi kliirensi
vähenemist (kliirens suurenes, kui see arvutati ümber kg suhtes), võrreldes vanemate laste (12-
aastaste) ja täiskasvanutega. See tähendab, et vanematel lastel (10…17-aastastel) on ravimi
seerumitasemed sarnased täiskasvanutega, kuid märgatavalt madalamad väikelastel.
Naastulise psoriaasiga pediaatrilised patsiendid
Pediaatrilise naastulise psoriaasiga patsientidele (vanuses 4 kuni 17 aastat) manustati 0,8 mg/kg
(maksimaalse annuseni 50 mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48 nädalat. Keskmine
madalaim seerumi püsikontsentratsioon oli 12., 24. ja 48. nädalal 1,6 kuni 2,1 μg/ml. Need keskmised
kontsentratsioonid pediaatrilise naastulise psoriaasiga patsientidel sarnanesid kontsentratsioonidele,
mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4 mg/kg etanertsepti kaks
korda nädalas, maksimaalse annuseni 50 mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid
kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks
25 mg etanertsepti kaks korda nädalas.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksikoloogilistes uuringutes Enbreliga ei leitud ravimil annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist
toimet. In vitro ja in vivo uuringute andmetel on Enbreli hinnatud mitte-genotoksiliseks.
Kartsinogeensuse, fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse loomuuringute andmed puuduvad, kuna
närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad.
Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse
nahaaluse annuse 2000 mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000 mg/kg manustamisel. Enbrel
ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet Cynomolgus ahvidel, kellele
manustati ravimit 2 korda nädalas nahaalusi 4 või 26 järjestikusel nädalal annuses (15 mg/kg), mis
põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse
inimestel 25 mg annuste manustamisel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1. Abiainete loetelu
Pulber:
mannitool (E421)
sahharoos
trometamool
Lahusti:
süstevesi
6.2. Sobimatus
Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3. Kõlblikkusaeg
3 aastat.
Keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on demonstreeritud 6 tundi temperatuuril kuni 25°C
pärast lahustamist. Mikrobioloogilisest aspektist tuleks lahustatud ravim kohe ära kasutada. Kui siiski
ravimit kohe ei kasutata, on säilitamisajad ja -tingimused kasutaja vastutada ning ei ületa üldjuhul 6
tundi temperatuuril kuni 25°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine toimus kontrollitud ja valideeritud
aseptilistes tingimustes.
6.4. Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2C…8C). Mitte hoida sügavkülmas.
Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25C ühekordse neljanädalase perioodi vältel,
pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmikusse panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul
pärast külmikust väljavõtmist, tuleb see ära visata.
Lahustatud ravimi säilitamistingimuste kohta vt lõik 6.3.
6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu
Läbipaistev klaasviaal (4 ml, I tüüp) kummikorgi, alumiiniumrõnga ja äravõetava plastikkattega.
Enbreli turustatakse koos eeltäidetud süstlatega mis sisaldavad süstevett. Süstal on valmistatud I tüüpi
klaasist, süstlanõel on roostevaba. Pakend sisaldab 4 viaali Enbreliga, 4 eeltäidetud süstalt lahustiga ja
8 alkoholiga immutatud lappi.
6.6. Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamis- ja käsitsemisjuhend
Enbrel lahustatakse enne kasutamist 1 ml süstevees ja manustatakse subkutaanse süstega. Enbrel ei
sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid, mistõttu süsteveega valmistatud lahus tuleb manustada nii
kiiresti kui võimalik (hiljemalt 6 tunni jooksul lahustamisest). Lahus peab olema selge ja värvitu kuni
kahvatukollase värvusega, ilma tükkide, helveste või osisteta. Viaali võib jääda vähene valge vaht,
seda võib normaalseks lugeda. Enbreli ei tohi kasutada, kui kogu viaalis olev pulber ei lahustu 10
minuti jooksul. Sellisel juhul kasutage järgmist viaali.
Üksikasjalikud juhised Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi
infolehel punktis 7 “Juhend Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks”.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/99/126/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 3. veebruar 2000
Viimane müügiloa uuendamine: 3. veebruar 2010
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel