Avastin

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

 

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Avastin 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

 

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 25 mg bevatsizumabi.

Üks viaal sisaldab vastavalt 100 mg bevatsizumabi 4 ml ja 400 mg 16 ml kohta, mis soovituste järgi lahjendatuna vastab 1,4...16,5 mg/ml-le.

Bevatsizumab on rekombinantne inimesele omaseks muudetud monoklonaalne antikeha, mis on toodetud DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev või kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helepruun vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Avastin (bevatsizumab) kombinatsioonis fluoropürimidiini sisaldava kemoteraapiaga on näidustatud käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientide raviks.

Avastin kombinatsioonis paklitakseeliga on näidustatud metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide esmavaliku raviks. Lisainformatsioon HER2 staatuse kohta vt lõik 5.1.

Avastin kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku raviks naistel, kellel muid keemiaravi võimalusi, sealhulgas taksaane ja antratsükliine, ei peeta sobivaks. Patsientidel, kellel on viimase 12 kuu vältel kasutatud adjuvantraviks taksaane ja antratsükliine sisaldavaid keemiaravi skeeme, ei tohi Avastin’i kombinatsioonis kapetsitabiiniga kasutada. Lisateavet HER2 staatuse,kohta vaadake lõigust 5.1.

Avastin, lisatuna plaatinapreparaati sisaldavale kemoteraapiale, on näidustatud mitteopereeritava kaugelearenenud, metastaatilise või retsidiveerunud mittesoomusrakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide esmavaliku raviks.

Avastin kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga on näidustatud kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakulise vähiga patsientide esmavaliku raviks.

Avastin kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga on näidustatud kaugelearenenud (FIGO staadiumid III B, III C ja IV) epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi esmavaliku raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Avastin’i peab manustama antineoplastiliste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

Annuse vähendamine kõrvaltoimete tõttu ei ole soovitatav. Kui see on näidustatud, tuleb ravi kas püsivalt lõpetada või ajutiselt peatada, nagu on kirjeldatud lõigus 4.4.

Käärsoole või pärasoole metastaatiline kartsinoom

Avastin’i soovitatav annus, manustatuna veeniinfusiooni teel, on 5 mg/kg või 10 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 2 nädala järel või 7,5 mg/kg või 15 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 3 nädala järel.

Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Avastin’i soovitatav annus on 10 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 2 nädala järel või 15 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna veeniinfusiooni teel.

Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Avastin’i manustatakse lisaks plaatinapreparaati sisaldavale kemoteraapiale kuni 6 ravitsükli jooksul, millele järgneb Avastin’i manustamine monoteraapiana kuni haiguse progresseerumiseni.

Avastin’i soovitatav annus on 7,5 või 15 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna veeniinfusiooni teel.

Mõlema annuse (7,5 mg ja 15 mg kehakaalu kg kohta) puhul on tõestatud kliiniline kasu mitteväikerakk-lopsuvähi patsientidel. Täpsem informatsioon vt lõik 5.1 (Farmakodünaamilised omadused, mitteväikerakk-kopsuvähk).

Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakuline vähk

Avastin’i soovitatav annus on 10 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 2 nädala järel, manustatuna veeniinfusiooni teel.

Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Epiteliaalne munasarja-, munajuha- ja primaarne kõhukelmevähk

Avastin’i manustatakse lisaks karboplatiinile ja paklitakseelile kuni 6 ravitsükli jooksul, millele järgneb Avastin’i manustamine monoteraapiana kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt 15 kuu vältel või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni, ükskõik mis saabub varem.

Avastin’i soovitatav annus on 15 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna veeniinfusiooni teel.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid: Eakatel ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Neerukahjustus: Neerukahjustusega patsientidel ei ole ohutust ja efektiivsust uuritud.

Maksakahjustus: Maksakahjustusega patsientidel ei ole ohutust ja efektiivsust uuritud.

Lapsed

Lastel ja noorukitel ei ole bevatsizumabi ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Registreeritud näidustustel ei ole bevatsizumabi kasutamine lastel asjakohane. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2 ja lõigus 5.3, aga soovitusi annustamise kohta pole võimalik anda.

Manustamisviis

Algannus tuleb manustada 90 minuti jooksul veeniinfusiooni teel. Kui esimene infusioon on hästi talutav, võib teise infusiooni kestus olla 60 minutit. Kui 60-minutiline infusioon on hästi talutav, võib kõigi järgnevate infusioonide kestus olla 30 minutit.

Mitte manustada kiire veenisüsti ehk boolusena.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Juhised ravimpreparaadi lahjendamiseks enne manustamist, vt lõik 6.6. Avastin’i infusioonilahuseid ei tohi koosmanustada või segada glükoosilahustega. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või ükskõik millise abiaine suhtes.

• Ülitundlikkus hiina hamstri munasarja (Chinese hamster ovary, CHO) rakkudes toodetud või teiste rekombinantsete inimese või inimesele omaseks muudetud antikehade suhtes.

• Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seedetrakti perforatsioonid (vt lõik 4.8)

Patsientidel võib Avastin’i saamise ajal olla suurenenud risk seedetrakti perforatsiooni tekkeks. Käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel võib intraabdominaalne põletikuline protsess olla seedetrakti perforatsioonide riskifaktor, seetõttu peab olema ettevaatlik nende patsientide ravimisel. Seedetrakti perforatsiooni tekkimisel tuleb ravi püsivalt lõpetada.

Fistulid (vt lõik 4.8)

Avastin-ravi ajal võib patsientidel olla suurenenud risk fistulite tekkeks.

Kui patsiendil tekib trahheoösofageaalne fistul või ükskõik milline 4. astme fistul, tuleb Avastin püsivalt ära jätta. Teiste fistulitega patsientide ravi jätkamise kohta Avastin’iga on andmeid vähe. Kui tekib sisemine fistul, mis ei ole seotud seedetraktiga, tuleb kaaluda Avastin-ravi lõpetamist.

Haavaparanemise komplikatsioonid (vt lõik 4.8)

Avastin võib ebasoodsalt mõjutada haavaparanemise protsessi. Ravi ei tohi alustada vähemalt 28 päeva pärast suurt operatsiooni või kuni operatsioonihaava täieliku paranemiseni. Patsientidel, kellel tekivad ravi ajal haavaparanemise komplikatsioonid, tuleb ravim ära jätta kuni haava täieliku paranemiseni. Ravi tuleb katkestada plaanilise operatsiooni korral.

Hüpertensioon (vt lõik 4.8)

Avastin’iga ravitud patsientidel täheldati hüpertensiooni esinemissageduse suurenemist. Kliinilised ohutusandmed näitavad, et hüpertensiooni esinemissagedus on tõenäoliselt annusest sõltuv. Olemasolev hüpertensioon peab olema enne Avastin-ravi alustamist piisava kontrolli all. Puuduvad andmed Avastin’i toime kohta ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel ravi alustamise ajal. Ravi ajal on üldiselt soovitatav vererõhu jälgimine.

Enamikel juhtudel saavutati piisav kontroll hüpertensiooni üle standardse antihüpertensiivse raviga, mis sobis iga patsiendi individuaalse seisundiga. Diureetikumide kasutamine hüpertensiooni raviks ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad tsisplatiini sisaldavat kemoteraapiat. Avastin tuleb püsivalt ära

jätta, kui antihüpertensiivse raviga ei saavutata piisavat kontrolli meditsiiniliselt olulise hüpertensiooni üle või kui patsiendil tekib hüpertensiivne kriis või hüpertensiivne entsefalopaatia.

Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS) (vt lõik 4.8)

Avastin’iga ravitud patsientidel on harva kirjeldatud sümptomite teket, mis on iseloomulikud pöörduvale posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomile (RPLS), harvaesinevale neuroloogilisele häirele, mille nähtudeks on (koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma) muuhulgas krambid, peavalu, vaimse seisundi muutused, nägemishäired või kortikaalne pimedus. RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika. Patsientidel, kellel tekib RPLS, on soovitatav spetsiifiliste sümptomite ravi (sh hüpertensiooni kontroll) koos Avastin’i ärajätmisega. Avastin-ravi taasalustamise ohutus patsientidel, kellel on olnud RPLS, ei ole teada.

Proteinuuria (vt lõik 4.8)

Hüpertensiooni anamneesiga patsientidel võib Avastin-ravi ajal olla suurenenud risk proteinuuria tekkeks. On tõendusmaterjali selle kohta, et erineva raskusastme [USA Riikliku Vähiinstituudi üldised toksilisuse kriteeriumid (NCI-CTC), versioon 3.0] proteinuuria võib olla seotud annusega. Proteinuuria kontroll uriini ribatestiga on soovitatav enne ravi alustamist ja selle ajal. Ravim tuleb püsivalt ära jätta patsientidel, kellel kujuneb 4. astme proteinuuria (nefrootiline sündroom).

Arteriaalne trombemboolia (vt lõik 4.8)

Kliinilistes uuringutes oli arteriaalsete trombemboolsete seisundite (sh tserebrovaskulaarsed episoodid, transitoorsed isheemilised hood ja müokardiinfarktid) esinemissagedus suurem patsientidel, kes said Avastin’i kombinatsioonis kemoteraapiaga, kui ainult kemoteraapiat saanud patsientidel.

Patsientidel, kes saavad Avastin’i pluss kemoteraapiat ja kellel on anamneesis arteriaalne trombemboolia või kelle vanus on üle 65 eluaasta, on suurenenud risk arteriaalsete trombemboolsete seisundite tekkeks ravi ajal. Nende patsientide ravimisel Avastin’iga peab olema ettevaatlik.

Ravi tuleb püsivalt lõpetada patsientidel, kellel tekivad arteriaalsed trombemboolsed seisundid.

Venoosne trombemboolia (vt lõik 4.8)

Avastin-ravi ajal võib esineda risk venoossete trombemboolsete seisundite, sh kopsuemboolia tekkeks. Eluohtliku (4. astme) kopsuembooliaga patsientidel tuleb Avastin-ravi lõpetada, ≤ 3. astme juhtusid tuleb hoolega jälgida.

Verejooks

Avastin-ravi saavatel patsientidel on suurem risk verejooksu, eriti kasvajaga seotud verejooksu tekkeks. Avastin tuleb püsivalt ära jätta patsientidel, kellel tekib ravi ajal 3. või 4. astme verejooks (vt lõik 4.8).

Avastin’i kliinilistest uuringutest lülitati välja patsiendid ravimata kesknärvisüsteemi (KNS) metastaasidega, mida diagnoositi piltdiagnostika meetodite või sümptomite alusel. Seetõttu ei ole randomiseeritud kliinilistes uuringutes nendel patsientidel kesknärvisüsteemi hemorraagia riski prospektiivselt hinnatud (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida kesknärvisüsteemi verejooksu tunnuste ja sümptomite suhtes ning intrakraniaalse verejooksu korral tuleb ravi Avastin’iga lõpetada.

Puuduvad andmed Avastin’i ohutuse kohta patsientidel, kellel on kaasasündinud verejooksusoodumus, omandatud koagulopaatia või kes saavad enne Avastin-ravi alustamist täisannuses antikoagulante trombemboolia raviks, kuna need patsiendid lülitati välja kliinilistest uuringutest. Seetõttu on vajalik ettevaatus enne ravi alustamist neil patsientidel. Samas ei täheldatud patsientidel, kellel tekkis ravi ajal veenitromboos, 3. või raskema astme verejooksu esinemissageduse suurenemist täisannuses varfariini ja Avastin’i samaaegse kasutamise ajal.

Kopsuverejooks/veriköha

Avastin-ravi saavatel mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel võib esineda risk tõsise ja mõningatel juhtudel surmaga lõppeva kopsuverejooksu/veriköha tekkeks. Hiljuti esinenud kopsuverejooksu/veriköhaga (> 2,5 ml helepunast verd) patsiente ei tohi Avastin’iga ravida.

Kongestiivne südamepuudulikkus (vt lõik 4.8)

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud kongestiivse südamepuudulikkusega ühtivaid seisundeid. Leiud ulatusid vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni asümptomaatilisest langusest kuni sümptomaatilise kongestiivse südamepuudulikkuseni, mis vajas ravi või hospitaliseerimist. Ettevaatlik peab olema kliiniliselt olulise kardiovaskulaarse haiguse, nt olemasoleva südame isheemiatõve või kongestiivse südamepuudulikkusega patsientide ravimisel Avastin’iga.

Enamikel patsientidel, kellel tekkis kongestiivne südamepuudulikkus, esines metastaatiline rinnanäärmevähk ja nad olid saanud eelnevat ravi antratsükliinidega, eelnevat rindkereseina vasaku poole kiiritusravi või esinesid muud kongestiivse südamepuudulikkuse riskifaktorid..

Uuringu AVF3694g patsientidel, kes said ravi antratsükliinidega või kes ei olnud varem antratsükliine saanud, ei täheldatud antratsükliini + bevatsizumabi grupis ühegi raskusastme kongestiivse südamepuudulikkuse esinemissageduse suurenemist ainult antratsükliinraviga võrreldes. 3. või raskema astme kongestiivset südamepuudulikkust esines mõnevõrra sagedamini bevatsizumabi kombinatsioonis kemoteraapiaga saanud patsientide kui ainult kemoteraapiat saanud patsientide seas. See on kooskõlas tulemustega, mis on saadud teistes metastaatilise rinnanäärmevähi uuringutes osalenud patsientidelt, kes ei saanud samaaegset antratsükliinravi (vt lõik 4.8).

Neutropeenia ja infektsioonid (vt lõik 4.8)

Raskekujulise neutropeenia, febriilse neutropeenia või infektsioonide, millega kaasneb või ei kaasne raske neutropeenia (sealhulgas mõned surmajuhud), esinemissageduse suurenemist on täheldatud mõnede müelotoksiliste kemoteraapia skeemide ja Avastin’i kasutamisel võrreldes ainult kemoteraapia kasutamisega. Seda on täheldatud peamiselt kombinatsioonis plaatinapreparaati või taksaani sisaldava raviskeemiga mitteväikerakk-kopsuvähi ja metastaatilise rinnanäärmevähi ravis.

Ülitundlikkusreaktsioonid/infusiooniga seotud reaktsioonid (vt lõik 4.8)

Patsiendid võivad olla ohustatud infusiooniga seotud/ülitundlikkusreaktsiooni tekkest. Nagu iga terapeutilise, inimesele omaseks muudetud monoklonaalse antikeha infusiooni puhul, on soovitatav patsiendi hoolikas jälgimine bevatsizumabi manustamise ajal ja pärast seda. Reaktsiooni tekkimisel tuleb infusioon katkestada ja rakendada sobivaid ravimeetmeid. Süstemaatiline premedikatsioon ei ole vajalik.

Lõualuu osteonekroos (vt lõik 4.8)

Lõualuu osteonekroosi juhtusid on kirjeldatud Avastin’iga ravitud vähihaigetel, kellest enamik oli eelnevalt saanud või sai samaaegselt ravi intravenoossete bisfosfonaatidega, mille puhul esineb lõualuu osteonekroosi tuvastatud tekkerisk. Ettevaatlik peab olema Avastin’i ja intravenoossete bisfosfonaatide samaaegsel või järjestikusel manustamisel.

Invasiivsed hambaraviprotseduurid on samuti tuvastatud riskitegur. Enne Avastin-ravi alustamist tuleb kaaluda hammaste kontrolli ja vajaliku profülaktilise hambaravi teostamist. Patsientidel, kes on eelnevalt saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb võimalusel hoiduda invasiivsetest hambaraviprotseduuridest.

Silma kahjustused

Ravimi näidustuste välisel intravitreaalsel kasutamisel on kirjeldatud kõrvaltoimeid. Nendeks kõrvaltoimeteks olid infektsioosne endoftalmiit, silmasisene põletik nagu steriilne endoftalmiit, uveiit ja vitriit, võrkkesta irdumine, võrkkesta pigmentepiteeli rebend, silmasisese rõhu tõus, silmasisene verejooks nagu klaaskeha verejooks või võrkkesta verejooks ning konjunktiivi verejooks. Mõned nendest avaldusid tõsiste kõrvaltoimetena.

Munasarjade puudulikkus/fertiilsus

Avastin võib kahjustada naiste viljakust (vt lõigud 4.6 ja 4.8). Seetõttu tuleb viljastumisvõimeliste naistega enne Avastin-ravi alustamist arutada fertiilsuse säilitamise võimalusi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antineoplastiliste ravimite toime bevatsizumabi farmakokineetikale

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid samaaegselt manustatud kemoteraapia ja Avastin’i vahel. Avastin’i kliirens ei olnud statistiliselt ega kliiniliselt olulisel määral erinev Avastin’i monoteraapiat saanud patsientidel võrreldes Avastin’i kombinatsioonis interferoon alfa-2a või muu kemoteraapiaga (IFL, 5-FU/LV, karboplatiin/paklitakseel, kapetsitabiin, doksorubitsiin või tsisplatiin/gemtsitabiin) saanud patsientidega.

Bevatsizumabi toime teiste antineoplastiliste ravimite farmakokineetikale

Spetsiaalse ravimite koostoimeuuringu tulemused ei näidanud bevatsizumabi olulist toimet irinotekaani ja tema aktiivse metaboliidi SN38 farmakokineetikale.

Ühe metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel läbiviidud uuringu tulemused ei näidanud bevatsizumabi olulist toimet kapetsitabiini ja tema metaboliitide ning oksaliplatiini farmakokineetikale, mida hinnati plaatinasisalduse (nii kogu- kui vaba fraktsiooni) mõõtmise teel.

Ühe neeruvähiga patsientidel läbiviidud uuringu tulemused ei näidanud bevatsizumabi olulist toimet alfa-2a-interferooni farmakokineetikale.

Uuriti bevatsizumabi potentsiaalset mõju tsisplatiini ja gemtsitabiini farmakokineetikale mittesoomusrakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel. Uuringu tulemused ei näidanud bevatsizumabi olulist mõju tsisplatiini farmakokineetikale. Suurte individuaalsete erinevuste ja piiratud valimi tõttu ei võimalda selle uuringu tulemused teha kindlaid järeldusi bevatsizumabi mõju kohta gemtsitabiini farmakokineetikale.

Bevatsizumabi ja sunitiniibmalaadi kombinatsioon

Kahes metastaatilise neerurakulise kartsinoomi kliinilises uuringus kirjeldati mikroangiopaatilist hemolüütilist aneemiat (MAHA) 7 patsiendil 19-st, keda raviti bevatsizumabi (10 mg/kg iga kahe nädala järel) ja sunitiniibmalaadi (50 mg ööpäevas) kombinatsiooniga.

MAHA on hemolüütiline häire, mis võib avalduda erütrotsüütide fragmentatsiooni, aneemia ja trombotsütopeeniana. Lisaks täheldati mõnedel nendest patsientidest hüpertensiooni (sh hüpertensiivset kriisi), kreatiniinisisalduse suurenemist ja neuroloogilisi sümptomeid. Kõik nimetatud leiud olid pöörduvad pärast bevatsizumabi ja sunitiniibmalaadi ärajätmist (vt Hüpertensioon, Proteinuuria, RPLS lõigus 4.4).

Kombinatsioon plaatinapreparaati või taksaani sisaldava raviga (vt lõigud 4.4 ja 4.8)

Raskekujulise neutropeenia, febriilse neutropeenia või koos raskekujulise neutropeeniaga või ilma kulgeva infektsiooni (sh mõned surmajuhud) suurenenud esinemissagedust on täheldatud peamiselt patsientidel, kes said mitteväikerakk-kopsuvähi ja metastaatilise rinnanäärmevähi raviks plaatinapreparaati või taksaani sisaldavat ravi.

Kiiritusravi

Kiiritusravi ja Avastin’i samaaegse manustamise ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud.

EGFR monoklonaalsed antikehad kombinatsioonis bevatsizumabi ja kemoteraapia skeemidega

Koostoimeid ei ole uuritud. EGFR monoklonaalseid antikehi ei tohi käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi raviks manustada kombinatsioonis bevatsizumabi pluss kemoteraapiaga. Käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel läbi viidud randomiseeritud III faasi uuringutest PACCE ja CAIRO-2 saadud tulemused näitavad, et EGFR-vastaste monoklonaalsete antikehade panitumumabi ja tsetuksimabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabi pluss kemoteraapiaga on seotud progressioonivaba elulemuse ja/või üldise elulemuse vähenemisega ning suurenenud toksilisusega võrreldes ainult bevatsizumabi ja kemoteraapia kasutamisega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal (ja kuni 6 kuud pärast ravi) kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Avastin’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sh väärarengute teket (vt lõik 5.3). IgG-d läbivad teadaolevalt platsentat ja arvatakse, et Avastin inhibeerib lootel angiogeneesi ning võib raseduse ajal manustatuna põhjustada tõsiseid väärarenguid. Avastin on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas bevatsizumab eritub inimese rinnapiima. Kuna ema IgG eritub rinnapiima ja bevatsizumab võib kahjustada lapse kasvu ja arengut (vt lõik 5.3), tuleb ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada ning rinnaga ei tohi toita vähemalt kuus kuud pärast Avastin’i viimase annuse manustamist.

Fertiilsus

Kroonilise toksilisuse uuringud loomadel on näidanud, et bevatsizumabil võib olla ebasoodne toime naiste fertiilsusele (vt lõik 5.3). III faasi uuringus, kus käärsoolevähiga patsiendid said adjuvantravi, on premenopausis naistega läbi viidud lisauuring näidanud munasarjade puudulikkuse uute juhtude suuremat esinemissagedust bevatsizumabi grupis kontrollgrupiga võrreldes. Pärast bevatsizumabiga ravi lõpetamist taastus enamikul patsientidest munasarjade funktsioon. Bevatsizumab-ravi pikaajaline mõju fertiilsusele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Samas ei ole andmeid selle kohta, et Avastin-ravi põhjustaks autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime või vaimsete võimete langust.

4.8 Kõrvaltoimed

Avastin’i üldised ohutusandmed on saadud enam kui 3500 erinevate pahaloomuliste kasvajatega patsiendilt, kes said kliinilistes uuringutes peamiselt Avastin’i kombinatsioonis keemiaraviga.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid:

• Seedetrakti perforatsioonid (vt lõik 4.4).

• Verejooks, sealhulgas kopsuverejooks/veriköha, mida esineb sagedamini mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (vt lõik 4.4).

• Arteriaalne trombemboolia (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes Avastin’i saanud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid hüpertensioon, väsimus või asteenia, kõhulahtisus ja kõhuvalu.

Kliiniliste ohutusandmete analüüsid näitavad, et hüpertensiooni ja proteinuuria esinemine Avastin-ravi ajal on tõenäoliselt annusest sõltuv.

Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mis on seotud Avastin’i kasutamisega kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel. Need kõrvaltoimed esinesid kas vähemalt 2% sagedamini kui kontrollgrupis (NCI-CTC 3.-5. astme reaktsioonid) või vähemalt 10% sagedamini kui kontrollgrupis (NCI-CTC 1.-5. astme reaktsioonid) vähemalt ühes suurematest kliinilistest uuringutest.

Selles tabelis loetletud kõrvaltoimed kuuluvad järgmistesse kategooriatesse: väga sage (≥ 1/10) ja sage (≥ 1/100...< 1/10). Alljärgnevas tabelis on kõrvaltoimed sobivasse kategooriasse lisatud vastavalt nende suurimale esinemissagedusele ükskõik millises suuremas kliinilises uuringus.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Mõned kõrvaltoimeid on sellised, mida täheldatakse sageli keemiaravi puhul (nt palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom kapetsitabiini ja perifeerne sensoorne neuropaatia paklitakseeli või oksaliplatiini puhul); siiski ei saa välistada nende tugevnemist Avastin-ravi toimel.

Tabel 1 Väga sageli ja sageli esinenud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass

NCI-CTC 3.-5. astme kõrvaltoimed (≥2% erinevus uuringugruppide vahel vähemalt ühes kliinilises uuringus)

Kõigi raskusastmete kõrvaltoimed (≥10% erinevus uuringugruppide vahel vähemalt ühes kliinilises uuringus)

Väga sage

Sage

Väga sage

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sepsis Abstsess Infektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired

Febriilne neutropeenia Leukopeenia Trombotsütopeenia Neutropeenia

Aneemia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Dehüdratsioon

Isutus

Närvisüsteemi häired

Perifeerne sensoorne neuropaatia

Tserebrovaskulaarne episood Minestus Somnolentsus Peavalu

Düsgeuusia Peavalu Düsartria

Silma kahjustused

Silma kahjustus Suurenenud pisaravool

Südame häired

Kongestiivne südamepuudulikkus Supraventrikulaarne tahhükardia

Vaskulaarsed häired

Hüpertensioon

Tromboemboolia (arteriaalne)* Süvaveenide tromboos Verejooks

Hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Kopsuemboolia Hingeldus Hüpoksia Ninaverejooks

Hingeldus Ninaverejooks Riniit

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus Iiveldus Oksendamine

Sooleperforatsioon Iileus Soole obstruktsioon Kõhuvalu Seedetrakti häire Stomatiit

Kõhukinnisus Stomatiit Pärasoole verejooks Kõhulahtisus

Endokriinsüsteemi häired

Munasarjade puudulikkus**

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom

Eksfoliatiivne dermatiit Kuiv nahk Naha värvuse muutus

NCI-CTC 3.-5. astme kõrvaltoimed (≥2% erinevus uuringugruppide vahel vähemalt ühes kliinilises uuringus) Kõigi raskusastmete kõrvaltoimed (≥10% erinevus uuringugruppide vahel vähemalt ühes kliinilises uuringus) Organsüsteemi klass Väga sage Sage Väga sage Lihas-skeleti, sidekoe ja luu kahjustused

Lihasnõrkus Lihasvalu Liigesvalu

Liigesvalu

Neerude ja kuseteede häired

Proteinuuria Kuseteede infektsioon

Proteinuuria

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Asteenia Väsimus

Valu Letargia Limaskestapõletik

Palavik Asteenia Valu Limaskestapõletik

 

* Kombineeritud arteriaalsed trombemboolsed seisundid, sealhulgas tserebrovaskulaarne episood, müokardiinfarkt, transitoorne isheemiline hoog ja muud arteriaalsed trombemboolsed seisundid.

Andmed ei ole kohandatud ravi kestuse järgi.

** 295 patsiendi osalusega NSABP C-08 lisauuringu andmetel

Lisainformatsioon valitud tõsiste kõrvaltoimete kohta

Seedetrakti perforatsioonid (vt lõik 4.4)

Avastin’i on seostatud raskekujuliste seedetrakti perforatsiooni juhtudega.

Kliinilistes uuringutes on seedetrakti perforatsioone kirjeldatud esinemissagedusega alla 1% metastaatilise rinnanäärmevähi või mittesoomusrakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel ning kuni 2,0% metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel või esmavaliku ravi saavatel munasarjavähiga patsientidel. Surmaga lõppes ligikaudu kolmandik tõsistest seedetrakti perforatsiooni juhtudest, mis moodustab 0,2...1% kõigist Avastin’iga ravitud patsientidest.

Need juhud erinesid tüübi ja raskuse poolest, ulatudes vaba õhu leiust kõhupiirkonna röntgenülesvõttel (mis taandus ilma ravita) kuni sooleperforatsioonini, millega kaasnes kõhuõõne abstsess ja mis lõppes surmaga. Mõnel juhul esines olemasolev intraabdominaalne põletik, kas maohaavandtõvest, tuumori nekroosist, divertikuliidist või kemoteraapiaga seotud koliidist.

Fistulid (vt lõik 4.4)

Avastin’i kasutamist on seostatud raskekujuliste fistulite tekkega, sh surmaga lõppenud juhtudega.

Kliinilistes uuringutes on seedetrakti fistuleid kirjeldatud esinemissagedusega kuni 2% metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel, kuid neid on harvem kirjeldatud ka muud tüüpi vähkidega patsientidel. Aeg-ajalt (≥ 0,1% kuni < 1%) on kirjeldatud ka muud tüüpi fistuleid väljaspool seedetrakti (nt bronhopleuraalsed, kuseteede ja sapiteede fistulid) erinevate ravinäidustuste puhul. Fistuleid on kirjeldatud ka müügiloa saamise järgselt.

Fistulid on tekkinud erinevatel ajahetkedel ravi ajal: üks nädal kuni rohkem kui aasta pärast Avastin-ravi alustamist; kõige sagedamini on fistulid tekkinud esimese 6 ravikuu jooksul.

Haavaparanemine (vt lõik 4.4)

Kuna Avastin võib ebasoodsalt mõjutada haavaparanemist, lülitati III faasi kliinilistest uuringutest välja patsiendid, kellele oli viimase 28 päeva jooksul tehtud suur operatsioon.

Käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi kliinilistes uuringutes ei täheldatud operatsioonijärgse verejooksu või haavaparanemise komplikatsioonide riski suurenemist patsientidel, kellele tehti suur operatsioon 28...60 päeva enne Avastin-ravi alustamist. Operatsioonijärgse verejooksu või haavaparanemise komplikatsioonide esinemissageduse suurenemist 60 päeva jooksul

pärast suurt operatsiooni täheldati juhul, kui patsient sai operatsiooni ajal Avastin-ravi. Esinemissagedus jäi vahemikku 10% (4/40) kuni 20% (3/15).

Lokaalselt retsidiveerunud ja metastaatilise rinnanäärmevähi uuringutes täheldati haavaparanemise 3.-5. astme komplikatsioone kuni 1,1% Avastin’i saanud patsientidest võrreldes kuni 0,9%-ga kontrollgruppides.

Munasarjavähi kliinilistes uuringutes täheldati haavaparanemise 3.-5. astme komplikatsioone kuni 1,2% bevatsizumabi grupi patsientidest võrreldes 0,1%-ga kontrollgrupis.

Hüpertensioon (vt lõik 4.4)

Avastin’iga ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes täheldatud hüpertensiooni (kõik raskusastmed) esinemissageduse suurenemist kuni 34% võrreldes kuni 14%-ga võrdlusravimit saanud patsientidel. 3. ja 4. astme hüpertensiooni (vajadus suukaudsete antihüpertensiivsete ravimite järele) esinemissagedus Avastin’i saanud patsientidel jäi vahemikku 0,4...17,9%. 4. astme hüpertensioon (hüpertensiivne kriis) tekkis kuni 1,0% Avastin’i ja kemoteraapiat saanud ja kuni 0,2% ainult kemoteraapiat saanud patsientidest.

Piisav kontroll hüpertensiooni üle saavutati üldjuhul suukaudsete antihüpertensiivsete ravimitega, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, diureetikumid ja kaltsiumikanali blokaatorid. Hüpertensioon põhjustas harva Avastin-ravi katkestamist või hospitaliseerimist.

Väga harva on kirjeldatud hüpertensiivse entsefalopaatia juhtusid, millest mõned on lõppenud surmaga.

Avastin’iga seotud hüpertensiooni risk ei olnud korrelatsioonis patsientide ravieelsete tunnuste, põhihaiguse või kaasuva raviga.

Proteinuuria (vt lõik 4.4)

Kliinilistes uuringutes on proteinuuriat kirjeldatud vahemikus 0,7% kuni 38% Avastin’iga ravitud patsientidest.

Proteinuuria raskus ulatus kliiniliselt asümptomaatilisest, transitoorsest proteinuuriast, valgujälgedest uriinis kuni nefrootilise sündroomini, suur enamus olid 1. astme proteinuuria juhud. 3. astme proteinuuriat kirjeldati < 3% ravi saanud patsientidest, ent kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakulise kartsinoomi tõttu ravi saanud patsientidel oli selle esinemissagedus kuni 7% nende seas, kellel esines ravieelselt minimaalne proteinuuria või puudus see üldse. 4. astme proteinuuriat (nefrootiline sündroom) täheldati kuni 1,4% ravi saanud patsientidest. Kliinilistes uuringutes täheldatud proteinuuria ei olnud seotud neerufunktsiooni häiretega ning vajas harva ravi püsivat ärajätmist. Proteinuuria analüüs soovitatakse teha enne Avastin-ravi alustamist. Enamikes kliinilistes uuringutes katkestati Avastin-ravi uriini valgusisalduse ≥ 2 g/24 t korral kuni valgusisalduse languseni <2 g/24 t.

Verejooks (vt lõik 4.4)

Kliinilistes uuringutes oli kõigi näidustuste lõikes NCI-CTC 3.-5. astme verejooksu üldine esinemissagedus 0,4...5% Avastin’iga ravitud patsientidel ja kuni 2,9% kemoteraapia kontrollgrupi patsientidel.

Kliinilistes uuringutes täheldatud verejooksud olid valdavalt kasvajaga seotud verejooks (vt allpool) ja kergem limaskesta-naha verejooks (nt ninaverejooks).

Kasvajaga seotud verejooks (vt lõik 4.4)

Suurt või massiivset kopsuverejooksu/veriköha on täheldatud peamiselt mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel läbiviidud uuringutes. Võimalikud riskifaktorid on soomusrakuline histoloogia, ravi antireumaatiliste/põletikuvastaste ainetega, antikoagulantravi, eelnev kiiritusravi, Avastin-ravi, varasem ateroskleroosi anamnees, kasvaja lokaliseerumine rindkere keskosas ja tuumori kavitatsioon enne ravi või ravi ajal. Ainsad tegurid, millel oli statistiliselt oluline korrelatsioon verejooksuga, olid

Avastin-ravi ja soomusrakuline histoloogia. Järgnevatest 3. faasi uuringutest lülitati välja mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendid, kelle kasvaja oli teadaoleva soomusrakulise või segatüüpi (valdavalt soomusrakulise) histoloogiaga, samal ajal kui teadmata histoloogiaga patsiendid kaasati uuringutesse.

Mitteväikerakk-kopsuvähiga (välja arvatud valdavalt soomusrakulise histoloogiaga) patsientidel täheldati kõigi raskusastmete juhtusid esinemissagedusega kuni 9%, kui Avastin’i kasutati koos kemoteraapiaga, ning 5% ainult kemoteraapiat saanud patsientidest. 3.-5. astme juhtusid on täheldatud kuni 2,3% Avastin’i pluss kemoteraapiat saanud patsientidest ning < 1% ainult kemoteraapia puhul. Suur või massiivne kopsuverejooks/veriköha võib tekkida järsku ja kuni kaks kolmandikku tõsistest kopsuverejooksudest on lõppenud surmaga.

Kolorektaalse vähiga patsientidel on kirjeldatud seedetrakti verejookse, sealhulgas pärasoole verejooksu ja veriokset, mis on hinnatud kasvajaga seotud verejooksudeks.

Kasvajaga seotud verejooksu täheldati harva ka teiste kasvaja tüüpide ja lokalisatsioonide puhul, kaasa arvatud kesknärvisüsteemi (KNS) verejooksu juhtusid KNS metastaasidega patsientidel (vt lõik 4.4).

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes ei ole prospektiivselt hinnatud kesknärvisüsteemi verejooksu esinemissagedust bevatsizumabi saavatel ravimata KNS metastaasidega patsientidel. 13 lõppenud randomiseeritud uuringust, kus osalesid mitmesugust tüüpi kasvajatega patsiendid, saadud andmete uuriv retrospektiivne analüüs näitas, et bevatsizumabiga ravimisel tekkis kesknärvisüsteemi verejooks (4. raskusaste) kolmel ajumetastaasidega patsiendil 91-st (3,3%), võrreldes ühe juhuga (5. raskusaste) 96 patsiendi seas (1%), kes bevatsizumabi ei saanud. Kahes käimasolevas uuringus ravitud ajumetastaasidega patsientidel kirjeldati ohutuse vaheanalüüsi ajal ühte 2. raskusastme kesknärvisüsteemi hemorraagia juhtu 83 bevatsizumabiga ravitud patsiendi seas (1,2%).

Kõigi kliiniliste uuringute lõikes on limaskesta-naha verejooksu täheldatud kuni 50% Avastin’iga ravitud patsientidest. Kõige sagedamini oli tegemist NCI-CTC 1. astme ninaverejooksuga, mis kestis alla 5 minuti, taandus ilma meditsiinilise sekkumiseta ega vajanud Avastin’i raviskeemi muutmist. Kliinilised ohutusandmed näitavad, et kerge limaskesta-naha verejooksu (nt ninaverejooksu) esinemissagedus võib olla annusest sõltuv.

Harvem on täheldatud ka muu lokalisatsiooniga kergemaid limakesta-naha verejookse, näiteks igemete veritsust või tupeverejooksu.

Trombemboolia (vt lõik 4.4)

Arteriaalne trombemboolia: Erinevatel näidustustel Avastin-ravi saanud patsientidel on täheldatud arteriaalsete trombemboolsete seisundite (sh tserebrovaskulaarsed episoodid, müokardiinfarkt, transitoorsed isheemilised hood ja muud arteriaalsed trombemboolsed seisundid) esinemissageduse suurenemist.

Kliinilistes uuringutes oli arteriaalsete trombemboolsete seisundite üldine esinemissagedus kuni 3,8% Avastin’i sisaldavates gruppides ja kuni 1,7% kemoteraapia kontrollgruppides. Surmlõpet kirjeldati 0,8% Avastin’i ja 0,5% ainult kemoteraapiat saanud patsientidest. Tserebrovaskulaarseid episoode (sh transitoorsed isheemilised hood) esines kuni 2,3% patsientidest, kes said Avastin’i kombinatsioonis kemoteraapiaga, ja 0,5% patsientidest, kes said ainult kemoteraapiat. Müokardiinfarkti kirjeldati 1,4% Avastin’i koos kemoteraapiaga saanud patsientidest ja 0,7% ainult kemoteraapiat saanud patsientidest.

Ühte kliinilisse uuringusse, kus hinnati Avastin’i kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega (AVF2192g), kaasati metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendid, kes ei olnud irinotekaanravi kandidaadid. Selles uuringus täheldati arteriaalseid trombemboolseid seisundeid 11% (11/100) patsientidest võrreldes 5,8%-ga (6/104) kemoteraapia kontrollgrupis.

Venoosne trombemboolia: Kliinilistes uuringutes oli venoossete trombemboolsete seisundite esinemissagedus sarnane Avastin’i kombinatsioonis kemoteraapiaga ja ainult kemoteraapiat saanud

patsientidel. Venoosseteks trombemboolseteks seisunditeks on süvaveenide tromboos, kopsuemboolia ja tromboflebiit.

Kliinilistes uuringutes oli erinevate näidustuste lõikes venoossete trombemboolsete seisundite üldine esinemissagedus 2,8...17,3% Avastin’iga ravitud ja 3,2...15,6% kontrollgrupi patsientidest.

3.-5. raskusastme venoossete trombemboolsete seisundite esinemist on kirjeldatud kuni 7,8% kemoteraapiat pluss bevatsizumabi saanud patsientidest ning kuni 4,9% ainult kemoteraapiat saanud patsientidest.

Patsientidel, kellel on esinenud venoosseid trombemboolseid seisundeid, võib olla suurem risk nende kordumiseks, kui nad saavad Avastin’i kombinatsioonis kemoteraapiaga võrreldes ainult kemoteraapia kasutamisega.

Kongestiivne südamepuudulikkus

Avastin’i kliinilistes uuringutes on kongestiivset südamepuudulikkust täheldatud kõigi seni uuritud vähinäidustuste puhul, kuid see tekkis peamiselt metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. Neljas III faasi uuringus (AVF2119g, E2100, BO17708 ja AVF3694g) metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel kirjeldati 3. või raskema astme kongestiivse südamepuudulikkust kuni 3,5%-l Avastin’ikombinatsioonis kemoteraapiaga saanud patsientidest võrreldes kuni 0,9%-ga kontrollgruppides. Uuringu AVF3694g patsientidel, kes said antratsükliine samaaegselt bevatsizumabiga, olid 3. või raskema astme kongestiivse südamepuudulikkuse esinemissagedused bevatsizumabi grupis ja kontrollrühmas sarnased teistes metastaatilise rinnanäärmevähi uuringutes täheldatuga: 2,9% antratsükliini + bevatsizumabi grupis ja 0% antratsükliini + platseebo grupis. Lisaks olid uuringus AVF3694g erineva raskusastme kongestiivse südamepuudulikkuse esinemissagedused sarnased antratsükliini + Avastin’i (6,2%) ja antratsükliini + platseebo gruppides (6,0%).

Enamikul patsientidest, kellel tekkis kongestiivne südamepuudulikkus metastaatilise rinnanäärmevähi uuringute ajal, paranesid sümptomid ja/või vasaku vatsakese funktsioon pärast sobivat ravi.

Enamikest Avastin’i kliinilistest uuringutest lülitati välja patsiendid, kellel esines olemasolev NYHA (New Yorgi Südameassotsiatsiooni) klassifikatsiooni järgi II-IV astme kongestiivne südamepuudulikkus, seetõttu puuduvad andmed kongestiivse südamepuudulikkuse riski kohta nendel patsientidel.

Eelnev kokkupuude antratsükliinidega ja/või eelnev rindkereseina kiiritusravi on kongestiivse südamepuudulikkuse tekke võimalikud riskitegurid.

Kongestiivse südamepuudulikkuse suuremat esinemissagedust on täheldatud kliinilises uuringus, kus difuusse B-suurerakulise lümfoomiga patsiendid said bevatsizumabi koos doksorubitsiini 300 mg/m² ületava kumulatiivse annusega. Selles III faasi kliinilises uuringus kasutati võrdlevalt rituksimabi/tsüklofosfamiidi/doksorubitsiini/vinkristiini/prednisolooni (R-CHOP) pluss bevatsizumabi ning R-CHOP skeemi ilma bevatsizumabita. Kuigi kongestiivse südamepuudulikkuse esinemissagedus oli mõlemas grupis suurem eelnevalt doksorubitsiin-ravi puhul täheldatust, esines seda sagedamini R-CHOP pluss bevatsizumabi grupis. Need tulemused viitavad, et patsiente, kes saavad bevatsizumabi koos doksorubitsiini 300mg/m2 ületava kumulatiivse annusega, vajavad hoolikat kliinilist jälgimist koos südame funktsiooni hindamisega.

Ülitundlikkusreaktsioonid/infusiooniga seotud reaktsioonid (vt lõik 4.4 ja müügiloa saamise järgne kogemus allpool)

Mõnedes kliinilistes uuringutes on anafülaktilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone kirjeldatud sagedamini Avastin’i kombinatsioonis kemoteraapiaga kui ainult kemoteraapiat saanud patsientidel. Avastin’i mõnes kliinilises uuringus on nende reaktsioonide esinemissagedus olnud sage (kuni 5%-l bevatsizumabiga ravitud patsientidest).

Eakad patsiendid

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes seostati vanust üle 65 eluaasta suurenenud riskiga arteriaalsete trombemboolsete seisundite (sh tserebrovaskulaarsed episoodid, transitoorsed isheemilised hood ja müokardiinfarktid) tekkeks. Muud reaktsioonid, mida täheldati suurema esinemissagedusega üle 65-aastastel patsientidel, olid 3.-4. astme leukopeenia ja trombotsütopeenia; ning kõigi raskusastmete neutropeenia, kõhulahtisus, iiveldus, peavalu ja väsimus võrreldes ≤65-aastastega Avastin-ravi ajal (vt lõigud 4.4 ja 4.8, Trombemboolia).

Eakatel patsientidel (> 65 eluaasta) ei täheldatud muude kõrvaltoimete (sh seedetrakti perforatsioon, haavaparanemise komplikatsioonid, hüpertensioon, proteinuuria, kongestiivne südamepuudulikkus ja verejooks) esinemissageduse suurenemist ≤ 65-aastaste Avastin-ravi saanud patsientidega võrreldes.

Lapsed

Lastel ja noorukitel ei ole Avastin’i ohutus kindlaks tehtud.

Munasarjade puudulikkus/fertiilsus (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

III faasi uuringus NSABP C-08, kus Avastin’i kasutati adjuvantravina käärsoolevähiga patsientidel, hinnati munasarjade puudulikkuse (mida defineeriti kui kolm või enam kuud kestnud amenorröad, FSH taset ≥30 mIU/ml ja negatiivset seerumi β-HCG rasedustesti tulemust) uute juhtude esinemissagedust 295-l premenopausis naisel. Munasarjade puudulikkuse uusi juhte kirjeldati 2,6%-l patsientidest mFOLFOX-6 grupis ning 39%-l mFOLFOX-6 + bevatsizumabi grupis. Pärast bevatsizumab-ravi lõpetamist taastus munasarjade funktsioon 86,2%-l uuritud naistest. Bevatsizumab-ravi pikaajaline mõju fertiilsusele on teadmata.

Laboratoorsed kõrvalekalded

Avastin-raviga võivad seotud olla neutrofiilide arvu vähenemine, leukotsüütide arvu vähenemine ja valgu leid uriinis.

Kliiniliste uuringute lõikes oli järgmiste 3. ja 4. astme laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus Avastin’iga ravitud patsientidel vähemalt 2% erinev vastavate kontrollrühmadega võrreldes: hüperglükeemia, hemoglobiinisisalduse vähenemine, hüpokaleemia, hüponatreemia, valgevereliblede arvu langus, rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) suurenemine.

Müügiloa saamise järgne kogemus

Tabel 2 Müügiloa saamise järgselt kirjeldatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass	Kõrvaltoimed (esinemissagedus*)
Närvisüsteemi häired	Hüpertensiivne entsefalopaatia (väga harv) (vt ka lõik 4.4 ning Hüpertensioon lõigus 4.8) Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (harv) (vt ka lõik 4.4)
Vaskulaarsed häired	Renaalne trombootiline mikroangiopaatia, mis võib kliiniliselt avalduda proteinuuriana (teadmata) sunitiniibi samaaegsel kasutamisel või ilma. Lisainformatsioon proteinuuria kohta vt lõik 4.4 ning Proteinuuria lõigus 4.8.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired	Ninavaheseina perforatsioon (teadmata) Pulmonaalhüpertensioon (teadmata) Düsfoonia (sage)
Seedetrakti häired	Seedetrakti haavand (teadmata)
Immuunsüsteemi häired	Ülitundlikkusreaktsioonid ja infusiooniga seotud reaktsioonid (teadmata) järgmiste võimalike kaasuvate ilmingutega: hingeldus/hingamisraskus, õhetus/punetus/lööve, hüpotensioon või hüpertensioon, hapniku desaturatsioon, rindkerevalu, külmavärinad ja iiveldus/oksendamine (vt ka lõik 4.4 ja Ülitundlikkusreaktsioonid/infusiooniga seotud reaktsioonid eespool)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused	Lõualuu osteonekroosi juhtusid on kirjeldatud Avastin’iga ravitud patsientidel, enamasti neil, kellel esinesid lõualuu osteonekroosi tuvastatud riskitegurid, eriti kokkupuude intravenoossete bisfosfonaatidega ja/või anamneesis invasiivseid hambaraviprotseduure vajav hambahaigus (vt ka lõik 4.4).

 

4.9 Üleannustamine

Suurima inimestel kasutatud annuse (20 mg kehakaalu kg kohta veenisiseselt iga 2 nädala järel) korral kaasnes mitmetel patsientidel raskekujulise migreeni teke.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: monoklonaalne antikeha, ATC-kood: L01XC07

Toimemehhanism

Bevatsizumab seondub vaskulaarse endoteeli kasvufaktoriga (vascular endothelial growth factor, VEGF), mis on põhiline vaskulogeneesi ja angiogeneesi vallandaja, takistades selle seondumist retseptoritega Flt-1 (VEGFR-1) ja KDR (VEGFR-2) endoteelirakkude pinnal. VEGF-i bioloogilise aktiivsuse neutraliseerimine põhjustab kasvajate vaskularisatsiooni taandarengut, normaliseerib kasvaja allesjäänud veresoonestikku ja pärsib uue veresoonestiku teket, pärssides seeläbi tuumori kasvu.

Farmakodünaamilised toimed

Bevatsizumabi või selle parenteraalse hiire antikeha manustamine vähi ksenotransplantaadi mudelitele “nude”-hiirtel tõi kaasa ulatusliku kasvajavastase aktiivsuse inimese vähkides, sh käärsoole, rinnanäärme, pankrease ja prostata vähkides. Vähenesid metastaatilise haiguse progresseerumine ja mikrovaskulaarne permeaablus.

Kliiniline efektiivsus

Käärsoole või pärasoole metastaatiline kartsinoom

Soovitatud annuse (5 mg kehakaalu kg kohta iga kahe nädala järel) ohutust ja efektiivsust käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel hinnati kolmes randomiseeritud aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus, kus Avastin’i kasutati kombinatsioonis fluoropürimidiinil baseeruva esmavaliku kemoteraapiaga. Avastin’i kombineeriti kahe kemoteraapia raviskeemiga:

• AVF2107g: irinotekaani/boolus 5-fluorouratsiili/foolhappe (IFL) kord nädalas manustatav raviskeem kokku 4 nädala jooksul igast 6-nädalasest tsüklist (Saltz’i raviskeem).

• AVF0780g: kombinatsioonis boolus 5-fluorouratsiili/foolhappega (5-FU/FA) kokku 6 nädala jooksul igast 8-nädalasest tsüklist (Roswell Park’i raviskeem).

• AVF2192g: kombinatsioonis boolus 5-FU/FA-ga kokku 6 nädala jooksul igast 8-nädalasest tsüklist (Roswell Park’i raviskeem) patsientidel, kes ei olnud esmavaliku irinotekaanravi optimaalsed kandidaadid.

Viidi läbi kaks käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esimese (NO16966) ja teise valiku (E3200) ravi lisauuringut, kus Avastin’i manustati järgmiste annustamisskeemide järgi kombinatsioonis FOLFOX-4 (5FU/LV/oksaliplatiin) ja XELOX’iga (kapetsitabiin/oksaliplatiin):

• NO16966: Avastin 7,5 mg/kg kehakaalu kohta iga 3 nädala järel kombinatsioonis suukaudse kapetsitabiini ja intravenoosse oksaliplatiiniga (XELOX) või Avastin 5 mg/kg iga 2 nädala järel kombinatsioonis leukovoriini pluss 5-fluorouratsiili boolusega, millele järgnes 5-fluorouratsiili infusioon koos intravenoosse oksaliplatiini manustamisega (FOLFOX-4).

• E3200: Avastin 10 mg/kg kehakaalu kohta iga 2 nädala järel kombinatsioonis leukovoriini ja 5-fluorouratsiili boolusega, millele järgnes 5-fluorouratsiili infusioon koos intravenoosse oksaliplatiini manustamisega (FOLFOX-4)

AVF2107g

See oli III faasi randomiseeritud topeltpime aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliiniline uuring, mis hindas Avastin’i kasutamist kombinatsioonis IFL’iga käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmaseks raviks. 813 patsienti randomiseeriti saama IFL + platseebot (grupp 1) või IFL + Avastin’i (5 mg/kg iga 2 nädala järel, grupp 2). 110 patsiendi osalusega kolmas grupp sai boolus 5-FU/FA + Avastin’i (grupp 3). Osalus grupis 3 lõpetati (nagu eelnevalt määratletud), kui tehti kindlaks ja hinnati piisavaks Avastin’i ja IFL-skeemi ohutus. Kõiki raviskeeme jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Keskmine vanus oli 59,4 aastat; 56,6% patsientidest oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) hinnang füüsilisele seisundile 0, 43% patsientidest oli väärtus 1 ja 0,4% väärtus 2. 15,5% olid saanud eelnevat kiiritusravi ja 28,4% eelnevat keemiaravi.

Uuringu esmane efektiivsusnäitaja oli üldine elulemus. Avastin’i lisamine IFL-ravile viis üldise elulemuse, progressioonivaba elulemuse ja üldise ravivastuse sageduse statistiliselt olulise suurenemiseni (vt tabel 3). Kliinilist efektiivsust, mida mõõdeti üldise elulemuse järgi, täheldati kõigis eelnevalt (sh vanuse, soo, füüsilise seisundi, esmase kasvaja lokalisatsiooni, haaratud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestuse järgi) määratletud patsientide alamrühmades.

Avastin’i ja IFL-kemoteraapia kombinatsiooni efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 3.

 

Tabel 3 Efektiivsuse tulemused uuringus AVF2107g AVF2107g
Grupp 1 IFL + platseebo		Grupp 2 IFL + Avastina
Patsientide arv	411		402
Üldine elulemus
Keskmine aeg (kuud)	15,6		20,3
95% usaldusintervall	14,29 – 16,99		18,46 – 24,18
Riskisuheb	0,660
(p-väärtus = 0,00004)
Progressioonivaba elulemus
Keskmine aeg (kuud)	6,2		10,6
Riskisuhe	0,54
(p-väärtus < 0,0001)
Üldine ravivastuse sagedus
Sagedus (%)	34,8		44,8
(p-väärtus = 0,0036)
a 5 mg/kg iga 2 nädala järel
b Kontrollgrupi suhtes

Gruppi 3 (5-FU/FA + Avastin) randomiseeritud 110 patsiendi seas oli enne selle grupi katkestamist keskmine üldine elulemus 18,3 kuud ning keskmine progressioonivaba elulemus 8,8 kuud.

AVF2192g

See oli II faasi randomiseeritud topeltpime aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliiniline uuring, mis hindas Avastin’i ja 5-FU/FA kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust metastaatilise kolorektaalse vähi esmase ravina patsientidel, kes ei olnud esmavaliku irinotekaanravi optimaalsed kandidaadid. 105 patsienti randomiseeriti 5-FU/FA + platseebo gruppi ja 104 patsienti 5-FU/FA + Avastin’i (5 mg/kg iga 2 nädala järel) gruppi. Kõiki raviskeeme jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Avastin’i (5 mg/kg iga 2 nädala järel) lisamisega 5-FU/FA ravile kaasnes suurem objektiivse ravivastuse sagedus, oluliselt pikem progressioonivaba elulemus ja soodumus pikemaks elulemuseks võrreldes ainult 5-FU/FA kemoteraapiaga.

AVF0780g

See oli II faasi randomiseeritud aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud avatud kliiniline uuring, mis hindas Avastin’i ja 5-FU/FA kombinatsiooni kasutamist metastaatilise kolorektaalse vähi esmase ravina. Keskmine vanus oli 64 aastat. 19% patsientidest olid saanud eelnevat keemiaravi ja 14% eelnevat kiiritusravi. 71 patsienti randomiseeriti saama boolus 5-FU/FA või 5-FU/FA + Avastin’i (5 mg/kg iga 2 nädala järel). 33 patsiendiga kolmas grupp sai boolus 5-FU/FA + Avastin’i (10 mg/kg iga 2 nädala järel). Patsiente raviti kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmased tulemusnäitajad olid objektiivse ravivastuse sagedus ja progressioonivaba elulemus. Avastin’i (5 mg/kg iga kahe nädala järel) lisamisega 5-FU/FA ravile kaasnes suurem objektiivse ravivastuse sagedus, pikem progressioonivaba elulemus ja soodumus pikemaks elulemuseks võrreldes ainult 5-FU/FA kemoteraapiaga (vt tabel 4). Need efektiivsuse andmed on kooskõlas uuringu AVF2107g tulemustega.

Efektiivsuse andmed uuringutest AVF0780g ja AVF2192g, mis hindasid Avastin’i kasutamist kombinatsioonis 5-FU/FA kemoteraapiaga, on esitatud tabelis 4.

Tabel 4 Efektiivsuse tulemused uuringutes AVF0780g ja AVF2192g AVF0780g									AVF2192g
5-FU/FA		5-FU/FA + Avastina			5-FU/FA + Avastinb		5-FU/FA + platseebo			5-FU/FA + Avastin
Patsientide arv	36			35		33		105			104
Üldine elulemus
Keskmine aeg (kuud)	13,6			17,7		15,2		12,9			16,6
95% usaldusintervall				10,35–16,95				13,63–19,32
Riskisuhec		-			0,52		1,01			0,79
p-väärtus			0,073			0,978			0,16
Progressioonivaba elulemus
Keskmine aeg (kuud)	5,2			9,0		7,2		5,5			9,2
Riskisuhe			0,44			0,69			0,5
p-väärtus		-			0,0049		0,217			0,0002
Üldine ravivastuse sagedus
Sagedus (protsent)	16,7			40,0		24,2		15,2			26
95% CI	7,0 − 33,5			24,4 − 57,8		11,7 – 42,6		9,2 – 23,9			18,1 – 35,6
p-väärtus			0,029			0,43			0,055
Ravivastuse kestus
Keskmine aeg (kuud)	NR			9,3		5,0		6,8			9,2
25–75 protsentiil (kuud)	5,5 − NR			6,1 − NR		3,8 – 7,8		5,59 – 9,17			5,88 – 13,01
a 5 mg/kg iga 2 nädala järel. b 10 mg/kg iga 2 nädala järel. c Kontrollgrupi suhtes. NR = mitte saavutatud.

 

NO16966

See oli III faasi randomiseeritud, topeltpime (bevatsizumabi suhtes) kliiniline uuring, mis hindas Avastin’i 7,5 mg/kg kasutamist kombinatsioonis suukaudse kapetsitabiini ja intravenoosse oksaliplatiiniga (XELOX), mida manustati 3-nädalase skeemi alusel; või Avastin’i 5 mg/kg kombinatsioonis leukovoriini ja 5-fluorouratsiili boolusega, millele järgnes 5-fluorouratsiili infusioon ja intravenoosse oksaliplatiini (FOLFOX-4) manustamine 2-nädalase skeemi alusel. Uuring koosnes kahest osast: esialgne avatud kahe uuringugrupiga osa (osa I), kus patsiendid randomiseeriti kahte erinevasse ravigruppi (XELOX ja FOLFOX-4), ning järgnev 2 x 2 faktoriaalne nelja uuringugrupiga osa (osa II), kus patsiendid randomiseeriti nelja ravigruppi (XELOX + platseebo, FOLFOX-4 + platseebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Osas II määrati ravi Avastin’i suhtes topeltpimemeetodil.

Uuringu osas II randomiseeriti igasse nelja ravirühma ligikaudu 350 patsienti.

18

Tabel 5 Raviskeemid uuringus N016966 (käärsoole või pärasoole metastaatiline kartsinoom) Ravi

Algannus

Raviskeem

FOLFOX-4 või FOLFOX-4 + Avastin

Oksaliplatiin

85 mg/m2 i.v. 2 tundi

Oksaliplatiin 1. päeval Leukovoriin 1. ja 2. päeval 5-fluorouratsiili i.v. boolus/infusioon, mõlemad päevadel 1 ja 2

Leukovoriin

200 mg/m2 i.v. 2 tundi

5-fluorouratsiil

400 mg/m2 i.v. boolus, 600 mg/m2 i.v. 22 tundi

Platseebo või Avastin

5 mg/kg i.v. 30...90 min

1. päeval, enne FOLFOX-4, iga 2 nädala järel

XELOX või XELOX+ Avastin

Oksaliplatiin

130 mg/m2 i.v. 2 tundi

Oksaliplatiin 1. päeval Kapetsitabiin suu kaudu kaks korda päevas 2 nädala jooksul (millele järgneb 1-nädalane ravivaba periood)

Kapetsitabiin

1000 mg/m2 suu kaudu kaks korda päevas

Platseebo või Avastin

7,5 mg/kg i.v. 30...90 min

1. päeval, enne XELOX’it, iga 3 nädala järel

5-fluorouratsiil: i.v. boolussüst vahetult pärast leukovoriini

 

Uuringu esmane efektiivsuse näitaja oli progressioonivaba elulemuse kestus. Selles uuringus oli kaks esmast eesmärki: demonstreerida, et XELOX on samaväärne FOLFOX-4-ga ning et Avastin kombinatsioonis FOLFOX-4 või XELOX kemoteraapiaga on efektiivsem ainult kemoteraapiast. Mõlemad esmased eesmärgid saavutati:

• XELOX’it sisaldavate raviskeemide samaväärsust võrreldes FOLFOX-4 sisaldavate raviskeemidega progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse osas demonstreeriti üldise võrdluse käigus valitud protokollijärgses populatsioonis.

• Avastin’i sisaldavate raviskeemide suuremat efektiivsust võrreldes ainult kemoteraapiat saavate rühmadega demonstreeriti progressioonivaba elulemuse osas üldise võrdluse käigus ITT populatsioonis (tabel 6).

Teisesed progressioonivaba elulemuse analüüsid, mis baseerusid raviaegsetel ravivastuse hindamistel, kinnitasid oluliselt suuremat kliinilist efektiivsust Avastin’iga ravitud patsientidel (analüüsid on toodud tabelis 6), mis on kooskõlas kombineeritud analüüsis täheldatud statistiliselt olulise efektiivsusega.

19

Tabel 6 Efektiivsuse analüüsi põhilised tulemused (ITT populatsioon, uuring NO16966) Tulemusnäitaja (kuud)	FOLFOX-4 või XELOX + platseebo (n=701)		FOLFOX-4 või XELOX + bevatsizumab (n=699)		P-väärtus
Esmane tulemusnäitaja
Keskmine progressioonivaba elulemus**	8,0		9,4		0,0023
Riskimäär (97,5% CI)a		0,83 (0,72...0,95)
Teisesed tulemusnäitajad
Keskmine progressioonivaba elulemus (ravi ajal)**	7,9		10,4		<0,0001
Riskimäär (97,5% CI)		0,63 (0,52...0,75)
Üldine ravivastuse sagedus (uurija hinnang)**		49,2%		46,5%
Keskmine üldine elulemus*	19,9		21,2		0,0769
Riskimäär (97,5% CI)		0,89 (0,76...1,03)

 

FOLFOX-ravi alarühmas oli keskmine progressioonivaba elulemus 8,6 kuud platseebot saanud ja 9,4 kuud bevatsizumabiga ravitud patsientidel, riskimäär = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p-väärtus = 0,1871, vastavad väärtused XELOX-ravi alarühmas olid 7,4 vs 9,3 kuud, riskimäär = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p-väärtus = 0,0026.

Keskmine üldine elulemus oli 20,3 kuud platseebot saanud ja 21,2 kuud bevatsizumabiga ravitud patsientidel FOLFOX-ravi alarühmas, riskimäär = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p-väärtus = 0,4937, vastavad väärtused XELOX-ravi alarühmas olid 19,2 vs 21,4 kuud, riskimäär = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p-väärtus = 0,0698.

ECOG E3200

See oli III faasi randomiseeritud, aktiivse võrdlusraviga kontrollitud avatud uuring, mis hindas Avastin’i 10 mg/kg kasutamist kombinatsioonis leukovoriini ja 5-fluorouratsiili booluse ning seejärel 5-fluorouratsiili infusiooni ja intravenoosse oksaliplatiini (FOLFOX-4) manustamisega 2-nädalase skeemi alusel eelnevalt ravi saanud kaugelearenenud kolorektaalse vähiga patsientidel (teise valiku ravi). Kemoteraapia gruppides kasutati FOLFOX-4 raviskeemi puhul samasuguseid annuseid ja manustamisskeemi nagu on toodud tabelis 5 uuringu NO16966 puhul.

Uuringu esmane efektiivsuse näitaja oli üldine elulemus, mida defineeriti kui aega randomiseerimisest mis tahes põhjusel tekkinud surmani. Randomiseeriti 829 patsienti (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 ja 244 Avastin’i monoteraapia rühma). Avastin’i lisamine FOLFOX-4 ravile viis elulemuse statistiliselt olulise pikenemiseni. Täheldati ka progressioonivaba elulemuse ja objektiivse ravivastuse sageduse statistiliselt olulist paranemist (vt tabel 7).

20

Tabel 7 Uuringu E3200 efektiivsuse tulemused E3200
FOLFOX-4		FOLFOX-4 + Avastina
Patsientide arv	292		293
Üldine elulemus
Mediaan (kuud)	10,8		13,0
95% usaldusvahemik	10,12...11,86		12,09...14,03
Riskimäärb	0,751 (p-väärtus = 0,0012)
Progressioonivaba elulemus
Mediaan (kuud)	4,5		7,5
Riskimäär	0,518 (p-väärtus < 0,0001)
Objektiivse ravivastuse sagedus
Sagedus	8,6%		22,2%
(p-väärtus < 0,0001)
a 10 mg/kg iga 2 nädala järel b Kontrollgrupi suhtes

 

Üldise elulemuse kestuses ei täheldatud olulist erinevust Avastin’i monoteraapiat ja FOLFOX-4 ravi saanud patsientide vahel. Progressioonivaba elulemus ja objektiivse ravivastuse sagedus olid halvemad Avastin’i monoteraapia grupis kui FOLFOX-4 grupis.

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes ei ole hinnatud korduva Avastin-ravi efektiivsust metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel, kes on saanud Avastin’i eelneva ravi käigus.

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Kahe suure III faasi uuringu eesmärk oli hinnata Avastin’i ravitoimet kombinatsioonis kahe erineva kemoteraapia preparaadiga, mõõdetuna esmase tulemusnäitaja järgi, milleks oli progressioonivaba elulemus. Mõlemas uuringus täheldati progressioonivaba elulemuse kliiniliselt ja statistiliselt olulist pikenemist.

Järgnevalt on esitatud kokkuvõte progressioonivaba elulemuse tulemustest erinevate kemoteraapia preparaatide kasutamisel vastavalt näidustusele:

• Uuring E2100 (paklitakseel)

• Keskmine progressioonivaba elulemuse pikenemine 5,6 kuud, riskisuhe [HR] 0,421 (p <0,0001, 95% CI 0,343 ; 0,516)

• Uuring AVF3694g (kapetsitabiin)

• Keskmine progressioonivaba elulemuse pikenemine 2,9 kuud, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56 ; 0,84)

Täiendavad andmed iga uuringu ja tulemuste kohta on toodud allpool.

ECOG E2100

Uuring E2100 oli avatud, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud mitmekeskuseline kliiniline uuring, mis hindas Avastin’i ja paklitakseeli kombinatsiooni kasutamist lokaalselt retsidiveerunud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud

lokaalselt retsidiveerunud ja metastaatilise haiguse kemoteraapiat. Patsiendid randomiseeriti saama paklitakseeli monoteraapiat (90 mg/m² i.v. 1 tunni jooksul üks kord nädalas kolmel nädalal neljast) või kombinatsioonis Avastin’iga (10 mg/kg veeniinfusioonina iga kahe nädala järel). Metastaatilise haiguse eelnev hormoonravi oli lubatud. Taksaani adjuvantravi oli lubatud vaid juhul, kui see oli lõppenud vähemalt 12 kuud enne uuringuga liitumist. Uuringus osalenud 722 patsiendist enamusel oli HER2-negatiivne haigus (90%) ning väikesel osal teadmata (8%) või kindlaks tehtud HER2-positiivne haigus (2%), kes olid eelnevalt saanud ravi trastuzumabiga või kellele see ravi ei sobinud. Lisaks oli 65% patsientidest saanud adjuvantset kemoteraapiat, sh 19% eelnevat taksaanravi ja 49% eelnevat antratsükliinravi. Uuringusse ei kaasatud kesknärvisüsteemi metastaasidega (sh eelnevalt ravitud või resetseeritud ajumetastaasidega) patsiente.

Uuringus E2100 raviti patsiente kuni haiguse progresseerumiseni. Olukordades, kus osutus vajalikuks kemoteraapia varajane katkestamine, jätkus ravi Avastin-monoteraapiana kuni haiguse progresseerumiseni. Patsientide tunnused olid uuringugruppides sarnased. Selle uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mis põhines uurijate poolt haiguse progresseerumisele antud hinnangul. Lisaks viidi läbi ka esmase tulemusnäitaja sõltumatu hindamine. Selle uuringu tulemused on toodud tabelis 8.

Tabel 8 Uuringu E2100 efektiivsuse tulemused Progressioonivaba elulemus
Uurija hinnang*						Sõltumatu hinnang
Paklitakseel (n=354)		Paklitakseel/ Avastin (n=368)		Paklitakseel (n=354)			Paklitakseel/ Avastin (n=368)
Keskmine progressioonivaba elulemus (kuud)	5,8		11,4		5,8			11,3
Riskisuhe (95% CI)		0,421 (0,343 ; 0,516)					0,483 (0,385 ; 0,607)
p-väärtus		<0,0001					<0,0001
Ravivastuse sagedus (mõõdetava haigusega patsientidel)
Uurija hinnang						Sõltumatu hinnang
Paklitakseel (n=273)		Paklitakseel/ Avastin (n=252)		Paklitakseel (n=243)			Paklitakseel/ Avastin (n=229)
Objektiivse ravivastusega patsientide %	23,4		48,0		22,2			49,8
p-väärtus		<0,0001					<0,0001

 

Progressioonivaba elulemuse põhjal hinnatud Avastin’i kliinilist efektiivsust täheldati kõigis eelnevalt (sh haigusvaba intervalli, metastaaside arvu, eelneva adjuvantse kemoteraapia ja östrogeeniretseptorite staatuse järgi) määratletud alagruppides.

AVF3694g

Uuring AVF3694g oli III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, platseebokontrollitud uuring, mille eesmärk oli hinnata Avastin’i efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis kemoteraapiaga võrreldes kemoteraapia pluss platseeboga HER2-negatiivse metastaatilise või lokaalselt retsidiveerunud rinnanäärmevähiga patsientide esmavaliku ravina.

Kemoteraapia valiti uuringuarsti äranägemisel enne randomiseerimist, mille käigus määrati uuritavad vahekorras 2:1 saama kas kemoteraapiat pluss Avastin’i või kemoteraapiat pluss platseebot. Kemoteraapia valikute hulka kuulusid kapetsitabiin, taksaan (valkudega seondunud paklitakseel, dotsetakseel), antratsükliinil baseeruvad preparaadid (doksorubitsiin/tsüklofosfamiid, epirubitsiin/tsüklofosfamiid, 5-fluorouratsiil/doksorubitsiin/tsüklofosfamiid, 5-fluorouratsiil/epirubitsiin/tsüklofosfamiid), mida manustati iga kolme nädala järel. Avastin’i või platseebot manustati annuses 15 mg/kg iga 3 nädala järel.

See uuring sisaldas pimendatud ravifaasi, vabalt valitavat avatud progressioonijärgset faasi ja elulemuse järelkontrolli faasi. Pimendatud ravifaasi jooksul said patsiendid kemoteraapiat ja uuritavat ravimit (Avastin või platseebo) iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumise, ravi limiteeriva toksilisuse või surma tekkeni.Dokumenteeritud haiguse progresseerumise korral said vabalt valitavasse avatud faasi lülitunud patsiendid avatud sildiga Avastin’i koos mitmesuguste teise valiku raviskeemidega.

Statistiline analüüs viidi sõltumatult läbi 1) patsientidel, kes said kapetsitabiini kombinatsioonis Avastin’i või platseeboga, ja 2) patsientidel, kelle ravis kasutati taksaanidel või antratsükliinidel põhinevaid keemiaravi skeeme koos Avastin’i või platseeboga. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus uurija hinnangul. Lisaks sellele hindas esmast tulemusnäitajat veel sõltumatu hindamiskomitee.

Tabelis 9 on esitatud antud uuringu andmed lõppprotokollis defineeritud analüüside alusel progressioonivaba elulemuse ja ravile reageerimise määra kohta uuringu AVF3694g sõltumatus piisava statistilise jõuga kapetsitabiini kohordis. Samuti on esitatud uurimusliku üldise elulemuse analüüsi andmed, mis hõlmavad täiendavat 7-kuulist jälgimisperioodi (antud perioodi vältel suri ligikaudu 46% patsientidest). Patsientide osakaal, kes said avatud uuringus Avastin’i, oli 62,1% kapetstitabiini + platseebo harus ja 49,9% kapetsitabiini + Avastin’i harus.

23

Tabel 9 Uuringu AVF3694g efektiivsuse tulemused: – kapetsitabiina ja Avastin/platseebo (Cap + Avastin/Pl) Progressioonivaba elulemusb
Uuringuarsti hinnang			Sõltumatu hindamiskomisjoni hinnang
Cap + Pl (n= 206)		Cap + Avastin (n=409)			Cap + Pl (n= 206)			Cap + Avastin (n=409)
Keskmine progressioonivaba elulemus (kuud)			5,7		8,6		6,2		9,8
Riskisuhe võrreldes platseebogrupiga (95% CI)				0,69 (0,56; 0,84)		0,68 (0,54; 0,86)
p-väärtus				0,0002		0,0011
Ravivastuse määr (mõõdetava haigusega patsientidel)b
Cap + Pl (n= 161)			Cap + Avastin (n=325)
Objektiivse ravivastusega patsientide %				23,6		35,4
p-väärtus							0,0097
Üldine elulemus*
Riskisuhe (95% CI)	0,88 (0,69, 1,13)
p-väärtus (esmane)	0,33

 

Samuti viidi läbi stratifitseerimata progressioonivaba elulemuse analüüs (uurija hinnatud), mis ei seadnud piiranguid uuringuprotokollis mittekirjeldatud ravimeetodite kasutamisele enne haiguse progresseerumist. Antud analüüside tulemused oli väga sarnased uuringu esmase tulemusnäitaja (progressioonivaba elulemus) analüüsi tulemustega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Uuringutes E4599 ja BO17704 hinnati plaatinapreparaati sisaldavale kemoteraapiale lisatud Avastin’i ohutust ja efektiivsust mittesoomusrakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravina. Uuringus E4599 tõestati bevatsizumabi kasulik toime üldisele elulemusele annuses 15 mg kehakaalu kg kohta manustatuna iga 3 nädala järel. Uuringu BO17704 tulemused näitavad, et bevatsizumabi kasutamine annustes 7,5 mg või 15 mg kehakaalu kg kohta manustatuna iga 3 nädala järel suurendab progressioonivaba elulemust ja ravivastuse sagedust.

E4599

E4599 oli avatud, randomiseeritud, aktiivse võrdlusraviga kontrollitud mitmekeskuseline kliiniline uuring, mis hindas Avastin’i kasutamist lokaalselt levinud (IIIb staadium maliigse pleuraefusiooniga), metastaatilise või retsidiveerunud (muu kui valdavalt soomusrakulise histoloogiaga) mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks.

Patsiendid randomiseeriti saama plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat (paklitakseel 200 mg/m² ja karboplatiin AUC = 6,0, mõlemad veeniinfusiooni teel) (PK) iga 3-nädalase tsükli 1. päeval kuni 6 tsükli jooksul või PK-d kombinatsioonis Avastin’iga annuses 15 mg/kg veeniinfusiooni teel iga 3-nädalase tsükli 1. päeval. Pärast karboplatiini-paklitakseeli kemoteraapia kuue tsükli läbimist või kemoteraapia enneaegsel katkestamisel jätkus Avastin’i + karboplatiini-paklitakseeli grupi patsientide ravi Avastin’iga monoteraapiana iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni. 878 patsienti randomiseeriti kahte gruppi.

Uuringu jooksul said uuritavat ravi saanud patsientidest 32,2% (136/422) Avastin’i 7...12 korda ja 21,1% (89/422) 13 või enam korda.

Esmane tulemusnäitaja oli elulemuse kestus. Tulemused on toodud tabelis 10.

Tabel 10 Uuringu E4599 efektiivsuse tulemused Grupp 1 Karboplatiin/ paklitakseel		Grupp 2 Karboplatiin/ paklitakseel + Avastin 15 mg/kg iga 3 nädala järel
Patsientide arv	444		434
Üldine elulemus
Mediaan (kuud)	10,3		12,3
Riskimäär	0,80 (p=0,003) 95% CI (0,69, 0,93)
Progressioonivaba elulemus
Mediaan (kuud)	4,8		6,4
Riskimäär	0,65 (p<0,0001) 95% CI (0,56, 0,76)
Üldine ravivastuse sagedus
Sagedus (protsent)	12,9		29,0 (p<0,0001)

 

Uurivas analüüsis oli Avastin’i kasulik toime üldisele elulemusele vähem väljendunud patsientide alagrupis, kellel ei olnud adenokartsinoomi histoloogiat.

BO17704

Uuring BO17704 oli randomiseeritud, topeltpime III faasi uuring, kus tsisplatiinile ja gemtsitabiinile lisatud Avastin’i võrreldi platseebo, tsisplatiini ja gemtsitabiiniga lokaalselt levinud (IIIb staadium metastaasidega supraklavikulaarsetes lümfisõlmedes või maliigse pleura- või perikardiefusiooniga), metastaatilise või retsidiveerunud mittesoomusrakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud kemoteraapiat. Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, uuringu teisesed tulemusnäitajad hõlmasid üldise elulemuse kestust.

Patsiendid randomiseeriti saama plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat, tsisplatiini 80 mg/m² veeniinfusiooni teel iga 3-nädalase tsükli 1. päeval ja gemtsitabiini 1250 mg/m² veeniinfusiooni teel päevadel 1 ja 8 kuni 6 tsükli jooksul (TG) koos platseeboga või TG-d kombinatsioonis Avastin’iga annuses 7,5 või 15 mg/kg veeniinfusiooni teel iga 3-nädalase tsükli 1. päeval. Avastin’i sisaldavates

gruppides võisid patsiendid saada Avastin’i monoteraapiana iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatute kõrvaltoimete tekkimiseni. Uuringu tulemused näitavad, et 94% (277/296) sobilikest patsientidest jätkasid bevatsizumabi monoteraapiat alates 7. tsüklist. Suur osa patsientidest (ligikaudu 62%) jätkas, et saada mitmesugust vähivastast ravi protokolli järgi kindlaks määramata näidustustel, mis võis mõjutada üldise elulemuse analüüsi.

Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 11.

Tabel 11 Uuringu BO17704 efektiivsuse tulemused Tsisplatiin/gemtsitabiin + platseebo		Tsisplatiin/gemtsitabiin + Avastin 7,5 mg/kg iga 3 nädala järel		Tsisplatiin/gemtsitabiin + Avastin 15 mg/kg iga 3 nädala järel
Patsientide arv	347		345		351
Progressioonivaba elulemus
Mediaan (kuud)	6,1		6,7 (p=0,0026)		6,5 (p=0,0301)
Riskimäär		0,75 [0,62; 0,91]		0,82 [0,68; 0,98]
Parim üldine ravivastuse sagedus a	20,1%		34,1% (p<0,0001)		30,4% (p=0,0023)

 

Kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakuline vähk

Avastin kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakulise vähi esmavaliku raviks (BO17705)

See oli III faasi randomiseeritud topeltpime uuring, et hinnata Avastin’i ja interferoon (IFN) alfa-2a (Roferon^®) kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust võrreldes ainult IFN alfa-2a-ga kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakulise vähi esmavaliku ravina. 649 randomiseeritud patsiendil (641 said ravi) oli funktsionaalne seisund Karnofsky järgi (Karnofsky Performance Status; KPS) ≥70%, puudusid kesknärvisüsteemi metastaasid ning organite funktsioon oli piisav. Primaarse neerurakulise kartsinoomi tõttu oli patsientidele tehtud nefrektoomia. Avastin’i annuses 10 mg/kg manustati iga 2 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni. IFN alfa-2a-d manustati kuni 52 nädalat või kuni haiguse progresseerumiseni soovitatavas algannuses 9 MIU kolm korda nädalas, mida oli lubatud vähendada kahes etapis annuseni 3 MIU kolm korda nädalas. Patsiendid stratifitseeriti vastavalt riigile ja Motzeri skoorile ning ravirühmad olid prognostiliste faktorite osas hästi tasakaalustatud.

Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus, uuringu teiseste tulemusnäitajate hulka kuulus progressioonivaba elulemus. Avastin’i lisamisel IFN-alfa-2a-ravile suurenesid oluliselt progressioonivaba elulemus ja objektiivse ravivastuse sagedus. Neid tulemusi on kinnitanud sõltumatu radioloogiline hindamine. Samas ei olnud esmase tulemusnäitaja (üldise elulemuse) pikenemine 2 kuu võrra oluline (riskimäär = 0,91). Suur osa patsientidest (ligikaudu 63% IFN/platseebo; 55%  

 

Avastin/IFN rühmas) said mitmesugust täpsustamata uuringujärgset vähivastast ravi, kaasa arvatud antineoplastilisi aineid, mis võisid mõjutada üldise elulemuse analüüsi.

Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 12.

Tabel 12 Uuringu BO17705 efektiivsuse tulemused BO17705
Platseebo+ IFNa		Bvb + IFNa
Patsientide arv	322		327
Progressioonivaba elulemus
Mediaan (kuud)	5,4		10,2
Riskimäär 95% CI	0,63 0,52, 0,75 (p-väärtus < 0,0001)
Objektiivse ravivastuse sagedus (%) mõõdetava haigusega patsientidel n	289		306
Ravivastuse sagedus	12,8%		31,4%
(p-väärtus < 0,0001)
a Interferoon alfa-2a 9 MIU 3x nädalas b Bevatsizumab 10 mg/kg iga 2 nädala järel

 

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bevatsizumabi farmakokineetilised andmed on saadud kümnest kliinilisest uuringust soliidtuumoritega patsientidel. Kõigis kliinilistes uuringutes manustati bevatsizumabi veeniinfusiooni teel. Infusiooni kiirus sõltus taluvusest, esialgse infusiooni kestus oli 90 minutit. Bevatsizumbi farmakokineetika oli lineaarne annusevahemikus 1...10 mg/kg.

Jaotumine

Tsentraalse jaotusruumala (V_c) tüüpiline väärtus oli 2,73 l ja 3,28 l vastavalt nais- ja meespatsientidel, mis jääb IgG-de ja teiste monoklonaalsete antikehade puhul kirjeldatud vahemikku. Perifeerse jaotusruumala (V_p) tüüpiline väärtus oli 1,69 l ja 2,35 l vastavalt nais- ja meespatsientidel, kui bevatsizumabi manustati koos teiste antineoplastiliste ainetega. Pärast kehakaalu järgi korrigeerimist oli meespatsientidel suurem Vc (+ 20%) kui naispatsientidel.

Metabolism

Bevatsizumabi metabolismi uuring küülikutel pärast ¹²⁵I-bevatsizumabi ühekordset veenisisest manustamist näitas, et selle metabolism on sarnane natiivse IgG molekuliga, mis ei seondu VEGF-iga. Bevatsizumabi metabolism ja eliminatsioon toimuvad sarnaselt endogeense IgG-ga, st peamiselt  proteolüütilise katabolismi teel kogu organismis, sealhulgas endoteelirakkudes, ning eliminatsioon ei toimu põhiliselt neerude ja maksa kaudu. IgG seondumine FcRn retseptoriga kaitseb tsellulaarse metabolismi eest ning tagab pika terminaalse poolväärtusaja.

Eliminatsioon

Kliirensi väärtus on keskmiselt 0,188 ja 0,220 l/päevas vastavalt nais- ja meespatsientidel. Pärast kehakaalu järgi korrigeerimist oli meespatsientidel suurem bevatsizumabi kliirens (+ 17%) kui naistel. Vastavalt kahekambrilisele mudelile on eliminatsiooni poolväärtusaeg tüüpilisel naispatsiendil 18 päeva ja tüüpilisel meespatsiendil 20 päeva.

Madal albumiinisisaldus ja kõrge kasvajamarkerite tase näitavad üldiselt haiguse raskust. Bevatsizumabi kliirens oli ligikaudu 30% kiirem madala seerumi albumiinisisaldusega patsientidel ja 7% kiirem kõrge kasvajamarkerite tasemega uuritavatel võrreldes tüüpilise keskmiste väärtustega patsiendiga.

Farmakokineetika erigruppides

Populatsiooni farmakokineetikat analüüsiti, et hinnata demograafiliste tunnuste mõju. Tulemused ei näidanud bevatsizumabi farmakokineetika olulist erinevust seoses vanusega.

Neerukahjustus: Neerukahjustusega patsientidel ei ole bevatsizumabi farmakokineetikat uuritud, sest neerud ei ole põhiline organ, mille kaudu toimub bevatsizumabi metabolism või eritumine.

Maksakahjustus: Maksakahjustusega patsientidel ei ole bevatsizumabi farmakokineetikat uuritud, sest maks ei ole põhiline organ, mille kaudu toimub bevatsizumabi metabolism või eritumine.

Lapsed

Bevatsizumabi farmakokineetikat on uuritud väikesel arvul lastel. Saadud farmakokineetilised andmed näitavad, et bevatsizumabi jaotusruumala ja kliirens on võrreldavad soliidtuumoritega täiskasvanutel saadud andmetega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuni 26-nädalase kestusega uuringutes makaakidega täheldati avatud kasvuplaatidega noorloomadel kasvuplaadi düsplaasiat bevatsizumabi keskmiste kontsentratsioonide puhul seerumis, mis olid madalamad inimese terapeutilise annuse manustamise järgsetest keskmistest kontsentratsioonidest. Küülikutel inhibeeris bevatsizumab haavaparanemist kliinilisest annusest väiksemates annustes. Toime haavaparanemisele oli täielikult pöörduv.

Uuringuid bevatsizumabi mutageense ja kartsinogeense toime hindamiseks ei ole läbi viidud.

Ei ole läbi viidud spetsiifilisi loomkatseid, et hinnata toimet fertiilsusele. Siiski võib oodata ebasoodsat toimet naiste viljakusele, kuna kroonilise toksilisuse loomkatsetes on ilmnenud munasarjafolliikulite küpsemise inhibeerimine ja kollaskeha vähenemine/puudumine ning sellega seotud munasarja ja emaka kaalu vähenemine ning menstruaaltsüklite arvu langus.

Küülikutele manustatuna oli bevatsizumab embrüotoksilise ja teratogeense toimega. Täheldatud toimeteks olid emaslooma ja loote kehakaalu vähenemine, loote resorptsiooni sagenemine ning spetsiifiliste hulgi- ja skeletiväärarengute esinemissageduse suurenemine lootel. Kahjulikke toimeid lootele täheldati kõigi uuritud annuste puhul, millest madalaima annuse manustamise järgselt oli keskmine kontsentratsioon seerumis ligikaudu 3 korda suurem kui inimestel pärast 5 mg/kg manustamist iga 2 nädala järel.

 

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Trehaloosdihüdraat

Naatriumfosfaat

Polüsorbaat 20

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Glükoosilahustega (5%) lahjendamisel täheldati bevatsizumabi kontsentratsioonist sõltuvat lagunemist.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Keemilist ja füüsikalist kasutamisaegset stabiilsust on demonstreeritud 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C...30°C pärast lahjendamist 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahusega. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleb preparaat ära kasutada kohe. Kui seda ei kasutata kohe, on säilitusaegade ja -tingimuste eest vastutav kasutaja ning need ei tohiks üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud kui lahjendamine on aset leidnud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

4 ml lahust (butüülkummist) korgiga viaalis (I tüüpi klaas), mis sisaldab 100 mg bevatsizumabi.

16 ml lahust (butüülkummist) korgiga viaalis (I tüüpi klaas), mis sisaldab 400 mg bevatsizumabi.

Pakendis 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Avastin’i peab valmistama tervishoiutöötaja aseptika nõudeid järgides, et tagada valmislahuse steriilsus.

Viaalist tuleb eemaldada vajalik kogus bevatsizumabi ja lahjendada see naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega vajaliku mahuni. Bevatsizumabi valmislahuse kontsentratsioon peab jääma vahemikku 1,4...16,5 mg/ml.

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes.

Avastin on ainult ühekordseks kasutamiseks, sest ei sisalda säilitusaineid. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Ei ole täheldatud sobimatust Avastin’i ja polüvinüülkloriidist või polüolefiinist kottide või infusioonisüsteemide vahel.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/300/001 – 100 mg/4 ml viaal

EU/1/04/300/002 – 400 mg/16 ml viaal

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 12. jaanuar 2005

Müügiloa uuendamise kuupäev: 14. jaanuar 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel