Xgeva

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XGEVA 120 mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 120 mg denosumabi 1,7 ml lahuses (70 mg/ml).

Denosumab on inimese monoklonaalne IgG2 antikeha, mis on toodetud imetaja rakuliinis (CHO)

rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

iga 1,7 ml lahust sisaldab 78 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge, värvitu kuni kergelt kollane lahus, mis võib sisaldada poolläbipaistvaid kuni valgeid valguliste

osakeste jääke.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Luustikuga seotud haigusjuhtude (patoloogilised luumurrud, luude kiiritus, seljaaju kompressioon või

luukirurgia) ärahoidmine soliidtuumori luumetastaasidega täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

XGEVA soovitatav annus on 120 mg manustatuna ühekordse nahaaluse süstena üks kord iga 4 nädala

järel reide, kõhupiirkonda või õlavarde.

Kõikidele patsientidele tuleb manustada täiendavalt 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D-vitamiini

ööpäevas, v.a hüperkaltseemia korral (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Kogemus dialüüsravil

olevate või tõsise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidega on piiratud

(soovitusi kaltsiumi monitoorimise kohta vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Denosumabi efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (vanuses ≥ 65 a)

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

XGEVA’t ei soovitata lastele (vanuses < 18 a), sest XGEVA efektiivsus ja ohutus nendel patsientidel

ei ole kindlaks tehtud. RANK/RANK ligandi (RANKL) pärssimisega loomkatsetes kaasnes luukasvu

pärssimine ja hammaste mittelõikumine ning need muutused olid osaliselt pöörduvad pärast RANKL

pärssimise katkestamist (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Subkutaanne.

XGEVA’t peab manustama tervishoiutöötaja.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise, käsitsemise ja hävitamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiaine suhtes.

Tõsine, ravimata hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaltsiumi ja D-vitamiini täiendav manustamine

Kaltsiumi ja D-vitamiini täiendav manustamine on nõutav kõikidel patsientidel, v.a hüperkaltseemia

olemasolul (vt lõik 4.2).

Hüpokaltseemia

Enne ravi alustamist XGEVA’ga tuleb hüpokaltseemia korrigeerida. Hüpokaltseemia võib tekkida igal

ajal ravi vältel XGEVA’ga, kõige sagedamini esimesel 6 ravikuul. Tõsise neerukahjustusega

(kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või dialüüsravil olevatel patsientidel on suurem oht hüpokaltseemia

tekkeks. Nendel patsientidel on soovitatav jälgida kaltsiumi taset. Kui ravi ajal XGEVA’ga tekib

hüpokaltseemia, võib olla vajalik kaltsiumi täiendav manustamine.

Turuletulekujärgselt on teatatud raskekujulisest sümptomaatilisest hüpokaltseemiast (kaasaarvatud

fataalsed juhud, vt lõik 4.8).

Lõualuu osteonekroos

XGEVA’ga ravitavatel patsientidel on esinenud lõualuu osteonekroosi. Kliinilistes uuringutes oli

lõualuu osteonekroosi tekkesagedus kõrgem ravi pikema kestuse (exposure) korral (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel tekkis lõualuu osteonekroos kliinilistes uuringutes, olid lõualuu osteonekroosi

teadaolevad ohutegurid, k.a invasiivsed hambaraviprotseduurid (nt hamba ekstraktsioon,

hambaimplantaat, suuõõne kirurgia), halb suuhügieen või muu kaasuv hammaste haigus,

kaugelearenenud kasvaja, infektsioon või kaasuv ravi (nt keemiaravi, kortikosteroidid, angiogeneesi

inhibiitorid, kiiritusravi pea- ja kaelapiirkonda). Aktiivse hammaste või lõualuu seisundiga (vt järgnev

loetelu) patsientidel peab enne ravi alustamist XGEVA’ga kaaluma hammaste arstlikku kontrolli koos

asjakohase preventiivse hambaraviga. Ravi ajal peavad patsiendid võimalusel vältima invasiivseid

hambaraviprotseduure.

Ravi ajal XGEVA’ga peab jätkama hoolitsemist hea suuhügieeni eest. Patsiente, kellel ravi ajal

XGEVA’ga tekib lõualuu osteonekroos või on selle kahtlus, peab ravima hambaarst või suuõõne

kirurg. Nendel patsientidel võib lõualuu osteonekroosi ulatuslik kirurgiline ravi seisundit ägestada.

Enne XGEVA määramist raviks ja lõualuu osteonekroosi tekkides ravi ajal XGEVA’ga tuleb teha

individuaalne kasu/riski hinnang iga patsiendi kohta, et vältida lõualuu osteonekroosi riskifaktoreid.

Reieluu atüüpilised murrud

XGEVA’ga ravitavatel patsientidel on teatatud reieluu atüüpiliste murdude tekkest (vt lõik 4.8).

Reieluu atüüpilised murrud võivad tekkida reieluu pöörlialuses ja diafüüsi piirkonnas kerge trauma

tagajärjel või ilma traumata. Neid juhte iseloomustab spetsiifiline radiograafiline leid. Reieluu

atüüpiliste murdude tekkest on teatatud ka teatud kaasuva haigusseisundiga patsientidel (nt

D-vitamiini vaegus, reumatoidartriit, hüpofosfataasia) ning teatud ravimite kasutamisel (nt

bisfosfonaadid, glükokortikoidid, prootonpumba inhibiitorid). Need juhud on tekkinud ka ilma

antiresorptiivse ravita. Sarnased murrud, millest on teatatud seoses bisfosfonaatidega, on sageli

mõlemapoolsed, mistõttu tuleb denosumabiga ravitavatel patsientidel, kellel on tekkinud reieluu

keskosa murd, uurida ka teist reieluud. XGEVA’ga ravitavatel patsientidel, kellel on atüüpiline reieluu

murd, tuleb kaaluda ravi lõpetamist, sõltuvalt patsiendi individuaalse riski-kasu hinnangust. Ravi ajal

XGEVA’ga tuleb patsientidele soovitada, et nad teataksid uuest või ebatavalisest valust reie, puusa või

kubeme piirkonnas. Selliste sümptomitega patsientidel tuleb uurida reieluu võimalikku osalist murdu.

Muud

XGEVA’ga ravitavaid patsiente ei tohi samaaegselt ravida teiste ravimitega, mis sisaldavad

denosumabi (osteoporoosi näidustusel).

XGEVA’ga ravitavaid patsiente ei tohi samaaegselt ravida bisfosfonaatidega.

Hoiatused abiainete kohta

Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi XGEVA’t kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliinilistes uuringutes on XGEVA’t manustatud kombinatsioonis standardse kasvajavastase raviga

ning eelnevalt bisfosfonaatidega ravitud isikutele. Samaaegne keemiaravi ja/või hormoonravi või

eelnev bisfosfonaatide intravenoosne manustamine ei mõjutanud denosumabi püsikontsentratsiooni ja

farmakodünaamikat (kreatiniinile kohaldatud N-telopeptiid uriinis, uNTx/Cr) kliiniliselt olulisel

määral.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed XGEVA kasutamisest rasedatel. Reproduktsioonitoksilisus tehti

kindlaks loomkatses cynomolgus ahvidega, kellel kogu tiinuse vältel manustatud denosumabi

süsteemne saadavus AUC põhjal ületas 12-kordselt inimannust (vt lõik 5.3).

XGEVA’t ei soovitata kasutada rasedatel ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta

rasestumisvastast vahendit.

Naisi, kes rasestuvad ravi ajal XGEVA’ga, kutsutakse osalema Amgen’i raseduse

järelvalveprogrammis. Kontaktandmed on pakendi infolehe lõigus 6.

Imetamine

Ei ole teada, kas denosumab eritub rinnapiima. Katsed väljalülitatud geenidega hiirtel viitavad, et

RANKL puudumine raseduse ajal võib mõjutada rinnanäärme küpsemist, mis põhjustab

laktatsioonikahjustust sünnijärgselt (vt lõik 5.3). Otsus loobuda imetamisest või ravist XGEVA’ga

tuleb teha, lähtudes rinnaga toitmise kasust vastsündinule/imikule ja XGEVA’ga ravi kasust emale.

Naisi, kes imetavad ravi ajal XGEVA’ga, kutsutakse osalema Amgen’i imetamise

järelvalveprogrammis. Kontaktandmed on pakendi infolehe lõigus 6.

Fertiilsus

Puuduvad andmed denosumabi toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei näita otsest või

kaudset kahjulikku mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

XGEVA’l puudub mõju autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele või see on ebaoluline.

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist

XGEVA ohutust hinnati:

• 5931 luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsiendil aktiivkontrolliga

kliiniliste uuringute alusel, milles võrreldi XGEVA efektiivsust ja ohutust võrdluses

zoledroonhappega luustikuga seotud haigusjuhtude ärahoidmises.

Kõrvaltoimed on esitatud tabelis 1.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kolmes III faasi ja kahes II faasi kliinilises uuringus teatatud kõrvaltoimed (vt tabel 1) on

kokkuleppeliselt klassifitseeritud alljärgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aegajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati luukoesse levinud pahaloomulise kaugelearenenud

kasvajaga patsientidel

MedDRA organsüsteemi klass Sageduskategooria Kõrvaltoime

Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus ravimi suhtes1

Harv Anafülaktiline reaktsioon1

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpokaltseemia1

Sage Hüpofosfateemia

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Väga sage Düspnoe

Seedetrakti häired Väga sage Diarröa

Sage Hamba väljatõmbamine

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Sage Hüperhidroos

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Sage Lõualuu osteonekroos1

Harv Reieluu atüüpiline murd1

1 vt alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia

Kolmes aktiivkontrolliga III faasi uuringus luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise

kasvajaga patsientidega teatati hüpokaltseemiast 9,6% XGEVA’ga ravitud patsientidest ja 5,0%

zoledroonhappega ravitud patsientidest.

3. raskusastme kaltsiumisisalduse langus seerumis tekkis 2,5% XGEVA’ga ravitud patsientidest ja

1,2% zoledroonhappega ravitud patsientidest. 4. raskusastme kaltsiumisisalduse langus seerumis

tekkis 0,6% XGEVA’ga ravitud patsientidest ja 0,2% zoledroonhappega ravitud patsientidest (vt lõik

4.4).

Hüpokaltseemia sümptomiteks kliinilistes uuringutes olid paresteesiad või lihasjäikus, värisemine,

spasmid ja lihaskrambid.

Turuletulekujärgselt on teatatud raskekujulisest sümptomaatilisest hüpokaltseemiast (kaasaarvatud

fataalsed juhud).

Lõualuu osteonekroos

Kolmes aktiivkontrolliga III faasi uuringus luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise

kasvajaga patsientidega leidis esmases ravifaasis lõualuu osteonekroos kinnitust 1,8% XGEVA’ga

ravitud patsientidest (ravi kestuse mediaan 12,0 kuud; vahemik 0,1...40,5) ja 1,3% zoledroonhappega

ravitud patsientidest. Nende juhtude kliinilised omadused olid ravirühmade vahel sarnased. Kinnitust

leidnud lõualuu osteonekroosiga isikute hulgas oli enamikul (81% mõlemas ravirühmas) anamneesis

hamba väljatõmbamine, halb suuhügieen ja/või hambaraviseadmete kasutamine. Lisaks, enamik

isikuid sai või oli saanud keemiaravi. Rinnanäärme- või eesnäärmevähiga patsientide uuringutesse

kuulus XGEVA jätkuravi faas (ravi kogukestuse mediaan 14,9 kuud; vahemik 0,1...67,2). Kinnitust

leidnud lõualuu osteonekroosi tekkesagedus kohandatuna patsiendi raviaasta kohta oli esimesel

raviaastal 1,1% ja seejärel 4,1%. Mediaanne aeg lõualuu osteonekroosi tekkeni oli 20,6 kuud

(vahemik: 4...53). Patsiendid, kellel tuvastati lõualuu osteonekroosi riskifaktorid, arvati välja sellistest

olulise tähtsusega uuringutest.

Ravimiga seotud ülitundlikkusreaktsioonid

Turuletulekujärgselt on XGEVA’ga ravitud patsientidel teatatud ülitundlikkuse juhtudest, sh

anafülaktilise reaktsiooni harvad juhud.

Reieluu atüüpilised murrud

Osteoporoosi kliiniliste uuringute programmis teatati denosumabiga ravitud patsientidel reieluu

atüüpilistest murdudest harva (vt lõik 4.4).

Teised eripopulatsioonid

Kliinilistes uuringutes oli kasvajata, tõsise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või

dialüüsravi saavatel patsientidel suurem oht hüpokaltseemia tekkeks, kui neile ei manustatud

täiendavalt kaltsiumi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub kogemus üleannustamisest kliinilistes uuringutes. Kliinilistes uuringutes on XGEVA’t

manustatud annuses kuni 180 mg iga 4 nädala järel ja 120 mg nädalas 3 nädalat.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ravimid luuhaiguste raviks – teised mineralisatsiooni mõjustavad ained;

ATC-kood: M05BX04

Toimemehhanism

RANKL (Receptor Activator Nuclear kappa B ligand) eksisteerib transmembraanse või lahustuva

valguna. RANKL on elutähtis osteoklastide – ainsa luukoe resorptsiooni eest vastutava rakutüübi –

moodustumiseks, funktsioneerimiseks ja eluspüsimiseks. RANKL poolt stimuleeritud osteoklastide

suurenenud aktiivsus on võtmetähtsusega luukoe lagunemise mediaator metastaatilise luuhaiguse ja

hulgimüeloomi korral. Denosumab on inimese monoklonaalne antikeha (IgG2), mis seondub kõrge

afiinsusega sihtmärgiks oleva RANKL-iga, hoides ära RANKL/RANK-i vastasmõju tekke, mille

tulemuseks on osteoklastide arvu ja talitluse langus ning seeläbi luukoe resorptsiooni ja kasvajast

tingitud luukoe lagunemise vähenemine.

Farmakodünaamilised toimed

II faasi kliinilistes uuringutes luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga

patsientidega oli XGEVA iga 4 või 12 nädala järel subkutaanse (s.c.) manustamise tulemuseks kas

luukoe resorptsiooni markerite (uNTx/Cr, CTx seerumis) kiire langus: uNTx/Cr mediaanne langus ühe

nädala jooksul oli ligikaudu 80%, sõltumata eelnevast ravist bisfosfonaatidega või uNTx/Cr

lähteväärtusest. Kolmes III faasi uuringus 2075 kaugelearenenud kasvajaga patsiendil, kes ei olnud

eelnevalt saanud ravi intravenoosselt manustatud bisfosfonaatidega, püsis uNTx/Cr mediaanne langus

pärast 3 ravikuud XGEVA’ga ligikaudu 80%.

Immunogeensus

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud neutraliseerivate antikehade teket XGEVA vastu. Tundliku

immuunanalüüsiga leiti mitteneutraliseerivad antikehad < 1% patsientidest, keda raviti denosumabiga

kuni 3 aastat, ilma tõenditeta farmakokineetika, toksilisuse või kliinilise ravivastuse muutumisest.

Kliiniline efektiivsus soliidtuumori luumetastaasidega patsientidel

Kolmes randomiseeritud, topeltpimemeetodil teostatud, aktiivkontrolliga uuringus võrreldi XGEVA

(120 mg s.c. iga 4 nädala järel) ja zoledroonhappe (4 mg iga 4 nädala järel) efektiivsust ja ohutust

eelnevalt intravenoosselt manustatavate bisfosfonaatidega ravimata patsientidel, kellel oli luukoesse

levinud pahaloomuline kasvaja: rinnavähiga täiskasvanud (1. uuring), teised soliidtuumorid või

hulgimüeloom (2. uuring) ja kastratsioonresistentne eesnäärmevähk (3. uuring). Uuringusse ei

kaasatud patsiente, kellel oli varasemalt olnud lõualuu osteonekroos või osteomüeliit, aktiivne

kirurgilist ravi vajav hammaste või lõualuu haigusseisund, kes ei olnud paranenud pärast suu või

hammaste kirurgilist ravi või kellel plaaniti invasiivset hambaravi. Esmase ja teisese tulemusnäitajana

hinnati ühe või enama luustikuga seotud haigusjuhu teket. Uuringutes, mis tõendasid XGEVA

paremust zoledroonhappega võrreldes, pakuti patsientidele eelnevalt kindlaksmääratud avatud

2-aastast jätkuravi faasi XGEVA’ga.

XGEVA vähendas luustikuga seotud haigusjuhu tekkeriski ning mitme (esmane ja järgnevad)

luustikuga seotud haigusjuhu tekkeriski soliidtuumori luumetastaasidega patsientidel (vt tabel 2).

Tabel 2. Efektiivsustulemused luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga

patsientidel

1. uuring,

rinnavähk

2. uuring,

teised

soliidtuumorid**

või hulgimüeloom

3. uuring,

eesnäärmevähk

Kombineeritud

tulemused

kaugelearenenud

vähi korral

XGEVA zoledroonhape

XGEVA zoledroonhape

XGEVA zoledroonhape

XGEVA zoledroonhape

N 1026 1020 886 890 950 951 2862 2861

Esimene luustikuga seotud haigusjuht

Mediaanaeg

(kuud)

NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4

Mediaanaja

erinevus (kuud)

NA 4,2 3,5 8,2

HR (95% CI) /

RRR (%)

0,82 (0,71; 0,95) / 18 0,84 (0,71; 0,98) / 16 0,82 (0,71; 0,95) / 18 0,83 (0,76; 0,90) / 17

Mitte-halvemuse

/ paremuse

p-väärtused

< 0,0001† / 0,0101† 0,0007† / 0,0619† 0,0002† / 0,0085† < 0,0001 / < 0,0001

Isikute osakaal

(%)

30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8

Esimene ja järgnev luustikuga seotud haigusjuht*

Keskmine arv

patsiendi kohta

0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57

Määrade suhe

(95% CI) / RRR

(%)

0,77 (0,66; 0,89) / 23 0,90 (0,77; 1,04) / 10 0,82 (0,71; 0,94) / 18 0,82 (0,75; 0,89) / 18

Paremuse

p-väärtus

0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,0001

1. uuring,

rinnavähk

2. uuring,

teised

soliidtuumorid**

või hulgimüeloom

3. uuring,

eesnäärmevähk

Kombineeritud

tulemused

kaugelearenenud

vähi korral

XGEVA zoledroonhape

XGEVA zoledroonhape

XGEVA zoledroonhape

XGEVA zoledroonhape

N 1026 1020 886 890 950 951 2862 2861

Luustiku

haigestumusmäär

aasta kohta

0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81

Esimene luustikuga seotud haigusjuht või pahaloomulisest kasvajast tingitud hüperkaltseemia

Mediaanaeg

(kuud)

NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4

HR (95% CI) /

RRR (%)

0,82 (0,70; 0,95) / 18 0,83 (0,71; 0,97) / 17 0,83 (0,72; 0,96) / 17 0,83 (0,76; 0,90) / 17

paremuse

p-väärtus

0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001

Esimene luude kiiritus

Mediaanaeg

(kuud)

NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2

HR (95% CI) /

RRR (%)

0,74 (0,59; 0,94) / 26 0,78 (0,63; 0,97) / 22 0,78 (0,66; 0,94) / 22 0,77 (0,69; 0,87) / 23

Paremuse pväärus

0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001

NR (not reached) – ei ole saavutatud; NA (not available) – puudub; HR (hazard ratio) – riskide suhe; RRR

(relative risk reduction) – suhtelise riski vähenemine; † esitatud on kohandatud p-väärtused tulemusnäitajate

(esmase luustikuga seotud haigusjuhu ja järgnevate luustikuga seotud haigusjuhtude) kohta 1., 2. ja 3. uuringus;

* hõlmab kõiki luustikuga seotud juhte kogu aja vältel, arvestatud on ainult juhtudega, mis tekkisid ≥ 21 päeva

pärast eelnevat arvestatud juhtu.

** k.a mitte-väikerakk kopsuvähk, neerurakuline vähk, kolorektaalvähk, väikerakk-kopsuvähk, põievähk, pea- ja

kaelapiirkonna vähk, gastrointestinaalne ja kuseteede vähk jm, v.a rinna- ja eesnäärmevähk.

Haiguse progresseerumine ja üldine elulemus

Haigus progresseerus XGEVA ja zoledroonhappega samavõrra kõigis kolmes uuringus ja kolme

uuringu kombineeritud andmete eelnevalt määratletud analüüsis.

Kõigis kolmes uuringus oli luukoesse levinud kaugelearenenud kasvajaga patsientide üldine elulemus

XGEVA ja zoledroonhappe vahel tasakaalus: rinnavähiga patsientidel oli riskide suhe (95% CI)

0,95 (0,81; 1,11), eesnäärmevähiga patsientidel oli riskide suhe (95% CI) 1,03 (0,91; 1,17) ning teiste

soliidtuumorite ja hulgimüeloomiga patsientidel oli riskide suhe (95% CI) 0,95 (0,83; 1,08). 2. uuringu

(teiste soliidtuumoritega ja hulgimüeloomiga patsiendid) tagantjärele teostatud analüüsis uuriti üldist

elulemust kihitatult 3 kasvajatüübi kohta (mitte-väikerakk kopsuvähk, hulgimüeloom, teised

kasvajad). Üldine elulemuskestus oli XGEVA’ga pikem mitte-väikerakk kopsuvähi korral (riskide

suhe ja 95% CI: 0,79 (0,65; 0,95); n=702), zoledroonhappega pikem hulgimüeloomi korral (riskide

suhe ja 95% CI: 2,26 (1,13; 4,50); n=180) ning samaväärne teiste kasvajatüüpide korral (riskide suhe

ja 95% CI: 1,08 (0,90; 1,30); n=894). Antud uuringus ei arvestatud prognostiliste faktorite ja

kasvajavastase raviga. 1., 2. ja 3. uuringu kombineeritud andmete eelnevalt määratletud analüüsis oli

üldine elulemus XGEVA ja zoledroonhappega samaväärne (riskide suhe ja 95% CI: 0,99 (0,91; 1,07)).

Toime valule

Aeg valu leevenemiseni (st ≥ 2-punktine langus lähteväärtusest BPI-SF tugevaima valu skooris) oli

igas uuringus ning integreeritud analüüsis denosumabi ja zoledroonhappega samaväärne.

Kombineeritud andmekogumi tagantjärele analüüsis oli mediaanaeg valu tugevnemiseni (> 4 punkti

tugevaima valu skooris) lähteseisundis valuta või kerge valuga patsientidel XGEVA’ga pikem kui

zoledroonhappega (198 versus 143 päeva; p=0,0002).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama XGEVA’ga läbiviidud uuringute tulemusi kõikide

alarühmade kohta luumetastaasidega lastel skeletiga seotud haigusjuhtude ennetamisel (teave lastel

kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist oli biosaadavus 62%.

Biotransformatsioon

Denosumab koosneb ainult aminohapetest ja süsivesikutest nagu loomulik immunoglobuliin ning selle

eliminatsioon hepaatilise metabolismi mehhanismide vahendusel on ebatõenäoline. Eeldatavasti

toimub metabolism ja eliminatsioon samal viisil nagu puhastumine immunoglobuliinidest, mille

tulemuseks on lagundamine väikesteks peptiidideks ja individuaalseteks aminohapeteks.

Eritumine

Korduval manustamisel annuses 120 mg iga 4 nädala järel täheldati denosumabi ligikaudu kahekordset

akumulatsiooni seerumis ning püsitasakaal saavutati 6 kuuga, kooskõlas ajast sõltumatu

farmakokineetikaga. Isikutel, kes lõpetasid manustamise 120 mg iga 4 nädala järel, oli keskmine

poolväärtusaeg 28 päeva (vahemik 14 kuni 55 päeva).

Populatsioonifarmakokineetika analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi muutusi denosumabi süsteemses

saadavuses püsitasakaalu korral, sõltuvalt vanusest (18 kuni 87 aastat), rassist/etnilisest kuuluvusest

(uuriti mustanahalisi, hispaania, aasia ja europiidset päritolu), sugupoolest või soliidtuumori tüübist.

Suurem kehakaal seondus madalama süsteemse saadavusega ja vastupidi. Kõikumisi ei peetud

kliiniliselt olulisteks, sest luukoe ainevahetuse markerite alusel olid farmakodünaamilised toimed

ühetaolised kehakaalu laias vahemikus.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Denosumabi farmakokineetika oli mittelineaarne suures annusvahemikus, kuid annuste korral

60 mg (ehk 1 mg/kg) ja üle selle oli süsteemse saadavuse tõus ligikaudu annusest sõltuv.

Mittelineaarsus on tõenäoliselt tingitud küllastuvast eliminatsioonist toime sihtkoha vahendusel, mis

on oluline madala kontsentratsiooni korral.

Neerukahjustus

Neerukahjustuse raskusaste ei mõjutanud denosumabi farmakokineetikat uuringus, milles osales 55

patsienti ilma kaugelearenenud kasvajata, kuid erineval tasemel neerufunktsiooniga, k.a dialüüsravi

saavad patsiendid. Ravi ajal XGEVA’ga ei ole neerufunktsiooni jälgimine vajalik.

Maksakahjustus

Eriuuringut maksakahjustusega patsientidega ei ole teostatud. Üldiselt ei elimineeru monoklonaalsed

antikehad hepaatilise metabolismi mehhanismide vahendusel. Eeldatavasti ei mõjuta maksakahjustus

denosumabi farmakokineetikat.

Eakad

Geriaatriliste patsientide ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi efektiivsuses ja

ohutuses. XGEVA kontrollitud kliinilistes uuringutes luukoesse levinud kaugelearenenud

pahaloomulise kasvajaga patsientidega vanuses üle 65 aasta olid efektiivsus ja ohutus vanematel ja

noorematel patsientidel ühetaolised. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Farmakokineetilist profiili lastel ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuivõrd denosumabi farmakokineetika loomadel on spetsiifiline mitteinimprimaatidele, kasutati

denosumabi farmakodünaamiliste omaduste hindamisel näriliste mudelis geneetiliselt muundatud

(väljalülitatud geenidega) hiiri või RANK/RANKL-juhtetee pärssimist teiste bioloogiliste

inhibiitoritega, nt OPG-Fc ja RANK-Fc.

Östrogeenretseptor-positiivse ja -negatiivse inimese rinnavähi, eesnäärmevähi ja mitte-väikerakk

kopsuvähi luumetastaasi mudelis hiirel vähendas OPG-Fc osteolüütilisi, osteoblastilisi ja

osteolüütilis-osteoblastilisi kahjustusi, aeglustas de novo luumetastaaside teket ning vähendas

luukoekasvaja kasvu. OPG-Fc kombineerimisel hormoonraviga (tamoksifeen) või keemiaraviga

(dotsetakseel) nendes mudelites pärsiti aditiivselt luukoekasvaja kasvu rinna, eesnäärme ja kopsuvähi

korral. Rinnanäärme kasvaja induktsiooni mudelis hiirel vähendas RANK-Fc rinnanäärme epiteeli

hormoon-indutseeritud proliferatsiooni ning aeglustas kasvaja moodustumist.

Standarduuringuid denosumabi võimaliku genotoksilisuse tuvastamiseks ei ole tehtud, sest need ei ole

selle molekuli puhul asjakohased. Oma iseloomu tõttu on denosumabi võimalik genotoksilisus siiski

vähetõenäoline.

Denosumabi võimalikku kartsinogeensust ei ole pikaajalistes loomkatsetes hinnatud.

Denosumabi manustamine ühekordse ja korduva manustamise toksilisusuuringutes cynomolgus

ahvidele annustes, millega kaasnes 2,7 kuni 15 korda suurem süsteemne saadavus kui inimesel

soovitatava annusega, ei mõjutanud südame-veresoonkonna füsioloogiat, isas- või emasloomade

fertiilsust ja ei põhjustatud spetsiifilist sihtorganite toksilist kahjustust.

Uuringus cynomolgus ahvidega tiinuse perioodil, mis ajaliselt vastab raseduse esimesele trimestrile,

põhjustasid denosumabi annused, mille tulemuseks oli 9 korda suurem süsteemne saadavus kui

inimesel soovitatava annusega, toksilisust emasloomadele või lootekahjustust esimesele trimestrile

vastava perioodi jooksul, ehkki loote lümfisõlmi ei uuritud.

Teises loomkatses cynomolgus ahvidega, kellel kogu tiinuse vältel manustatud denosumabi süsteemne

saadavus AUC põhjal ületas 12-kordselt inimannust, täheldati surnult sündide ja sünnijärgse suremuse

suurenemist; ebanormaalse luukoe moodustumist, mille tõttu luutugevus vähenes, hematopoeesi

langust ja hambumushäireid; perifeersete lümfisõlmede puudumist ja lootekasvu aeglustumist.

Kõrgeim tase, mille puhul kõrvaltoimeid veel ei täheldatud jäi reproduktsioonitoimete jaoks kindlaks

tegemata. Luumuutused taandusid 6 kuu jooksul pärast sündi ja mõju hammaste lõikumisele puudus.

Mõju lümfisõlmedele ja hambumushäired siiski püsisid ning ühel loomal täheldati mitmete kudede

minimaalset või mõõdukat mineraliseerumist (seos raviga ei ole kindel). Puuduvad tõendid emaslooma

sünnituseelsele kahjustuse kohta; emasloomal tekkisid kõrvaltoimed sünnituse ajal harva. Emaslooma

rinnanäärmete areng oli normaalne.

Prekliinilistes luukvaliteedi uuringutes oli denosumabiga pikka aega ravitud ahvidel luukoe

ainevahetuse langus seotud luutugevuse paranemise ja normaalse luuhistoloogiaga.

Geneetiliselt modifitseeritud, avalduva huRANKL-iga isashiirtel (knock-in mice), kellele tekitati

transkortikaalne koljumurd, aeglustas denosumab kõhrkoe kadumist ja luumurru kalluse

ümberkujunemist kontrollrühmaga võrreldes, kuid kõrvalmõju biomehhaanilisele tugevusele puudus.

Prekliinilistes uuringutes täheldati väljalülitatud geenidega hiirtel, kellel puudus RANK või RANKL,

laktatsiooni puudumist seoses piimanäärmete maturatsiooni pärssimisega (lobulo-alveolaarsete

näärmete areng raseduse ajal) ja puudulikku lümfisõlmede moodustumist. Väljalülitatud geenidega,

puuduva RANK või RANKL-iga vastsündinud hiirtel oli madalam kehakaal, pidurdunud luude kasv,

kahjustatud kasvuplaadid ning puudus hammaste lõikumine. Pidurdunud luude kasvu, kahjustatud

kasvuplaate ja puudulikku hammaste lõikumist täheldati ka vastsündinud rottidel, kellele oli

manustatud RANKL-inhibiitoreid, ning need muutused olid osaliselt pöörduvad, kui RANKLinhibiitori

manustamine katkestati. Primaatidest noorloomadel, kellele manustati denosumabi kliinilist

süsteemset saadavust 2,7 ja 15 korda ületavas annuses (10 ja 50 mg/kg), olid luude kasvuplaadid

ebanormaalsed. Seega võib denosumab kahjustada luude kasvu avatud kasvuplaatidega lastel ning

pärssida hammaste lõikumist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Jää-äädikhape*

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)*

Sorbitool (E420)

Süstevesi

* Äädikhappe segunemisel naatriumhüdroksiidiga moodustub atsetaatpuhver

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

XGEVA’t võib säilitada toatemperatuuril (kuni 25°C) kuni 30 päeva originaalpakendis.

Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb XGEVA 30 päeva jooksul ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1,7 ml lahust ühekordselt kasutatavas viaalis (I tüüpi klaas) korgi (fluoropolümeeriga kaetud

elastomeer) ja sulgurkattega (alumiinium) koos ärarebitava kaanega.

Pakendi suurus on üks, kolm või neli viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist peab XGEVA lahust visuaalselt kontrollima. Lahus võib sisaldada

poolläbipaistvaid kuni valgeid valguliste osakeste jääke. Ärge süstige lahust, kui see on hägune või

muutnud värvi. Mitte loksutada liigselt. Ebamugavustunde vältimiseks süstekohal laske viaalil enne

süstimist soojeneda toatemperatuurini (kuni 25°C) ja süstige aeglaselt. Süstige kogu viaali sisu.

Denosumabi manustamiseks on soovitatav kasutatada A27 mõõdus nõela. Ärge sisestage nõela viaali

korduvalt.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/11/703/001

EU/1/11/703/002

EU/1/11/703/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. juuli 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel