Xigris

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xigris, 20 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 20 mg α-drotrekogiini (aktiveeritud).

Pärast lahustamist 10 ml steriilses süstevees, sisaldab iga ml 2 mg α-drotrekogiini (aktiveeritud).

α-drotrekogiin on inimese aktiveeritud C-valgu rekombinantne vorm ja seda saadakse inimese

rakkudest geneetilise töötlemise teel.

Abiaine: Iga viaal sisaldab ligikaudu 68 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber. Xigris`t väljastatakse lüofoliseeritud valge või määrdunud-valge pulbrina.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xigris on näidustatud täiskasvanute multiorganpuudulikkusega raske sepsise korral, lisatuna parimale

võimalikule standardravile. Xigris`e kasutamist tuleks kaaluda põhiliselt selliste olukordade puhul, kui

ravi saab alustada 24 tunni jooksul pärast organi funktsioonihäire algust (lisainformatsioon vt lõik

5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Xigris’t võivad kasutada kogenud arstid sellistes asutustes, kus osatakse ravida rasket sepsist põdevaid

patsiente.

Ravi tuleb alustada 48 tunni jooksul, eelistatult 24 tunni jooksul pärast esimese dokumenteeritud,

sepsisest põhjustatud organi funktsioonihäire algust (vt lõik 5.1).

Xigris’e soovituslik annus on 24 μg/kg/h (tegeliku kehakaalu alusel), manustatuna intravenoosselt

püsiinfusioonina kogukestusega 96 tundi. Infusioonikiiruse täpseks kontrollimiseks soovitatakse

Xigris’t infundeerida infusioonipumba abil. Kui infusioon on mingil põhjusel katkestatud, tuleb

Xigris’e manustamist taasalustada annuses 24 μg/kg/h ja jätkata kuni 96-tunnise infusiooni

kogukestuse saavutamiseni. Annuse suurendamine ega boolusannus pole infusiooni katkestuse

kompenseerimiseks vajalikud.

Raske sepsisega täiskasvanutel pole vaja annust vastavalt vanusele, soole, maksafunktsioonile

(määratud transaminaasi aktiivsuse alusel), neerufunktsioonile, ülekaalulisusele ega hepariini

samaaegsele profülaktilisele manustamisele kohandada. α-drotrekogiini (aktiveeritud)

farmakokineetikat raske sepsise ning kaasuva lõppstaadiumi neeruhaiguse ja kroonilise

maksahaigusega patsientidel ei ole uuritud.

Kasutamine lastel: Platseebo-kontrollitud kliinilisest uuringust, mis peatati tulemuste puudumise tõttu

pärast seda, kui 477 patsienti vanuses 0 kuni 17 eluaastat olid manustanud uuritavat ravimit, ei olnud

andmeid Xigris`e effektiivsusest ravimi kasutamisel lastel ning esines rohkem kesknärvisüsteemi

veritsusi võrreldes platseebo grupiga. Xigris on alla 18-aastastele lastele vastunäidustatud (vt lõigud

4.3 ja 5.1).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine või veisetrombiini (tootmisprotsessi jääk)

suhtes.

α-drotrekogiin (aktiveeritud) on alla 18-aastastele lastele vastunäidustatud (vt lõik 5.1).

Kuna (aktiveeritud) α-drotrekogiin võib suurendada veritsuse riski, on Xigris vastunäidustatud

järgmistel juhtudel:

• Akuutne sisemine verejooks

• Patsiendid intrakraniaalse patoloogiaga, uudismoodustise või peaajusongaga

• Samaaegne hepariinravi ≥ 15 TÜ/kg/h

• Teadaolev hemorraagiline diatees, välja arvatud sepsisega seotud äge koagulopaatia

• Raske krooniline maksahaigus

• Trombotsüütide arv < 30 000 x 106/l, isegi kui trombotsüütide arv pärast transfusiooni suureneb

• Suurenenud veritsusriskiga patsiendid (näiteks):

a) suurem kirurgiline vahelesegamine, s.t. operatsioon; mis vajab üld- või spinaalanesteesiat,

ja on toimunud infusioonile eelneva 12 tunni jooksul, või igasugune postoperatiivne

patsient, kel esinevad akuutse verejooksu nähud, või iga patsient, kel on infusiooni

perioodil oodata plaanilist operatsiooni.

b) eelneva 3 kuu anamneesis raske peatrauma, mis nõudis hospitaliseerimist, intrakraniaalne

või intraspinaalne operatsioon või hemorraagiline insult. Anamneesis intratserebraalne

arteriovenoosne malformatsioon, tserebraalaneurüsm, kesknärvisüsteemi massiivne

kahjustus; epiduraalkateetriga patsiendid või kellel on oodata epiduraalkateetri

paigaldamist ravimi infusiooni ajal.

c) anamneesis kaasasündinud hemorraagiline diatees

d) seedetrakti veritsus viimase 6 nädala jooksul, mis on nõudnud meditsiinilist sekkumist,

kui ei ole teostatud radikaalset kirurgilist operatsiooni

e) suurenenud veritsusriskiga traumapatsiendid

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ühekordse pöördelise uuringu efektiivsustulemusi ei ole teised uuringud kinnitanud.

Ühe organi funktsioonihäirega hiljuti opereeritud patsiendid

Xigris ei ole heaks kiidetud ühe organi funktsioonihäirega patsientide raviks, mistõttu seda ei soovitata

sel patsientide allgrupil kasutada, eriti veel, kui neid on hiljuti opereeritud (30 päeva jooksul). Kahe

randomiseeritud, platseebo-kontrollitud uuringu PROWESS ja ADDRESS (vt lõik 5.1) analüüsidest

selgus, et nii 28-päeva kui ka haiglasisene suremus oli kõrgem neil patsientidel, keda oli ravitud

(aktiveeritud) α-drotrekogiiniga, võrreldes platseebot saanud patsientide analoogilise

alapopulatsiooniga, kel esines ühe organi funktsioonipuudulikkus ja keda oli hiljuti opereeritud (n=98

PROWESS uuringus ja n=636 ADDRESS uuringus).

Veritsus

α-drotrekogiin (aktiveeritud) suurendab veritsusriski. Järgmistel juhtudel tuleb kaaluda Xigris’e

manustamisega seotud riskide ja oodatava kasu vahekorda:

• Trombolüütikumide manustamine (viimase 3 päeva jooksul)

• Suukaudsete antikoagulantide manustamine (viimase 7 päeva jooksul)

• Aspiriini või teiste trombotsüütide inhibiitorite kasutamine (viimase 7 päeva jooksul)

• Isheemiline insult (viimase 3 kuu jooksul)

• Mõni muu seisund, kus arst peab võimalikuks tõsisemat veritsust

Protseduuride puhul, millele on omane veritsusoht, tuleb Xigris’e manustamine lõpetada 2 tundi enne

protseduuri algust. Suurte invasiivsete protseduuride ja kirurgiliste operatsioonide puhul võib Xigris’e

manustamist uuesti alustada 12 tunni pärast, kui normaalne hemostaas on taastunud. Raskete

verejooksude esinemissagedus oli suurem neil Xigris-ravi saanud patsientidel, kel oli hiljuti (30 päeva

jooksul) teostatud kirurgiline protseduur, kui ilma kirurgilise sekkumiseta patsientidel (vt lõik 4.8).

Individuaalsete patsientide puhul tuleks arvesse võtta veritsusriski ja saadava kasu suhet. Xigris’e

manustamist võib taasalustada vahetult pärast väiksemaid, väheminvasiivseid, mittekomplitseeritud

protseduure, kui normaalne hemostaas on saavutatud.

Xigris’e infusiooni ajal tuleb rakendada rutiinuuringuna hemostaasi määramist (nt aktiveeritud osaline

tromboplastiini aeg (APTT), protrombiiniaeg (PT) ja trombotsüütide arv). Kui järjestikused

hemostaasi testid näitavad kontrollimatut või süvenevat koagulopaatiat, mis suurendab oluliselt ka

veritsusriski, tuleb antud patsiendil kaaluda infusiooni jätkamisest saadava kasu ning suurenenud

potentsiaalse veritsusriski vahekorda.

Laboratoorsed uuringud.

α-drotrekogiin (aktiveeritud) omab minimaalset toimet protrombiiniajale (PT). Xigris’t saavate raske

sepsisega patsientide APTT pikenemine võib olla kaasuva koagulopaatia, α-drotrekogiini

(aktiveeritud) farmakodünaamika ja/või muu samaaegse ravi tulemus. α-drotrekogiini (aktiveeritud)

farmakodünaamiline toime APTT analüüsile sõltub analüüsi teostamise reaktiividest ja instrumentidest

ning ajavahemikust analüüsi võtmise ja teostamise vahel. Infusiooni saavalt patsiendilt võetud verevõi

plasmaproovis esinev α-drotrekogiin (aktiveeritud) neutraliseeritakse järk-järgult plasmas

sisalduvate endogeensete plasma proteaasi inhibiitorite poolt. Tegelikult ei ole α-drotrekogiini

(aktiveeritud) aktiivsus analüüsis 2 tundi pärast selle võtmist enam mõõdetav. Arvestades neid

bioloogilisi ja analüütilisi näitajaid, ei saa APTT-d kasutada α-drotrekogiini (aktiveeritud)

farmakodünaamilise toime hindamiseks. Lisaks ei ole ligikaudu 2 tundi pärast ravimi infusiooni

lõppemist patsiendi vereringesse jäänud α-drotrekogiini (aktiveeritud) aktiivsus praktiliselt mõõdetav

ning vereanalüüsid, mis on võetud APTT määramiseks pärast seda aega, ei ole enam ravimist

mõjutatud. Järjestikku võetud PT ja/või APTT analüüside tõlgendamisel tuleb neid muutusi arvesse

võtta.

Kuna α-drotrekogiin (aktiveeritud) võib mõjutada APTT analüüse, siis plasmaproovis esinev α-

drotrekogiin (aktiveeritud) võib segada üheastmelisi APTT-l põhinevaid koagulatsioonianalüüse (nagu

VIII, IX ja XI faktori analüüsid). Plasmaproovides esinev α-drotrekogiin (aktiveeritud) ei mõjuta PT-l

põhinevaid üheastmelisi faktorite analüüse (nagu II, V, VII ja X faktori analüüsid).

Kui järjestikused koagulopaatia testid (kaasa arvatud trombotsüütide arv) näitavad kontrollimatut või

süvenevat koagulopaatiat, tuleb kaaluda infusiooni jätkamise riski, võrrelduna oodatud kasuga.

Immunogeensus

Raske sepsise kliinilistes uuringutes osalenud täiskasvanud patsientidel oli inimesevastase aktiveeritud

C-valgu IgA/IgG/IgM antikehade või neutraliseerivate antikehade esinemissagedus väike ning sarnane

α-drotrekogiini (aktiveeritud) ja platseebot saanud patsientidel. Patsientidel, kellel tekkisid antikehad,

ei esinenud kõrvaltoimeid sagedamini α-drotrekogiini (aktiveeritud) kui platseebo kasutamise puhul.

Puuduvad andmed selle kohta, et leitud antikehade näol oleks tegemist spetsiifilise immuunvastusega

α-drotrekogiini (aktiveeritud) suhtes.

Ei ole läbi viidud raske sepsise kliinilisi uuringuid, mis hindaksid spetsiifiliselt α-drotrekogiini

(aktiveeritud) korduvat manustamist. Kuid raske sepsise kontrollitud kliinilistes uuringutes sai väike

arv patsiente eelneva ravikuuri α-drotrekogiiniga (aktiveeritud). Nendel patsientidel

ülitundlikkusreaktsioone ei kirjeldatud. Järgnevalt uuriti olemasolevaid proove, mis olid kõik

negatiivsed inimkehavastase aktiveeritud C-valgu antikeha suhtes. Isegi pärast korduvat manustamist

ei täheldatud tervetel inimestel antiaktiveeritud C-valgu antikehade moodustumist.

Siiski ei saa mõnel tundlikul patsiendil ravimis sisalduvate ainete suhtes allergiliste reaktsioonide

tekke võimalust täielikult välistada . Allergiliste või anafülaktiliste reaktsioonide ilmnemisel tuleb ravi

kohe lõpetada ja rakendada sobivaid meetmeid. Xigris-ravi taasalustamisel tuleb patsienti hoolikalt

jälgida.

See ravimpreparaat sisaldab ligikaudu 68 mg naatriumi ühe viaali kohta. Patsiendid, kes on

kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil, peaks seda arvesse võtma.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ettevaatusabinõusid tuleb rakendada Xigris’e kasutamisel koos hemostaasi mõjutavate teiste

ravimitega (vt lõigud 4.3 ja 4.4), kaasa arvatud C-valk, trombolüütikumid (sh streptokinaas, tPA, rPA

ja urokinaas), suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin), hirudiinid, antitrombiin, aspiriin ja teised

antitrombotsütaarsed vahendid nagu mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, tiklopidiin ja

klopidogreel, glükoproteiin IIb/IIIa antagonistid (nt abtsiksimab, eptifibatiid, tirofibaan) ja

prostatsükliinid nagu iloprost.

Manustamine koos hepariini väikeste annustega veenitrombooside profülaktikaks

Veenitromboosi profülaktika eesmärgil kasutatavaid hepariini väikseid annuseid tohib manustada

samaaegselt (aktiveeritud) α-drotrekogiiniga. 1935 täiskasvanud ja raske sepsisega patsiendiga

läbiviidud randomiseeritud uuring, milles võrreldi hepariini platseeboga (XPRESS), kusjuures kõik

patsiendid said raviks (aktiveeritud) α-drotrekogiini, näitas, et hepariini profülaktilised annused ei

suurendanud suremust (hepariin 28,3 % vs platseebo 31,9 % üldises ravikavatsusega (ITT)

populatsioonis, ja hepariin 30,3 % vs platseebo 26,9 % multiorganpuudulikkusega patsientidel, kes

hakkasid ravi saama 24 tunni jooksul pärast oma esimese sepsisest põhjustatud organpuudulikkuse

tuvastamist (n=890). 885 patsiendist koosnevas alarühmas, kes said profülaktiliselt hepariini juba

uuringusse lülitumisel, oli suremus hepariini jätkuvale manustamisele randomiseeritud grupis 26,9 %

ja neil, kelle randomiseerimine (platseebole) nägi ette hepariini ärajätmise, oli suremus 35,6 %. Siiski

selle erinevuse põhjused ei ole teada ning need võivad olla seotud muude faktoritega. Lisaks ei

täheldatud raskete verejooksude, sh kesknärvisüsteemi (KNS) verejooksude riski suurenemist.

Profülaktiline hepariin suurendas mitteraskete verejooksude riski (vt lõik 4.8). Uuringuharude vahel ei

esinenud veenitrombooside esinemissageduses statistilisi erinevusi.

4.6 Rasedus ja imetamine

Loomkatseid Xigris’e toimete uurimiseks rasedusele, embrüonaalsele/fetaalsele arengule, poegimisele

ja postnataalsele arengule, ei ole teostatud. Seetõttu ei ole teada ka potentsiaalset riski inimesele.

Xigris’t ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see pole vältimatult vajalik.

Ei ole teada, kas Xigris eritub rinnapiimaga või kas see omab toimet rinnapiimatoidul olevale lapsele.

Seetõttu ei tohi patsient imetada Xigris’ega ravimise ajal.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Xigris suurendab veritsusriski.

3. faasi rahvusvaheline, multitsentriline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud kliiniline

uuring (PROWESS) hõlmas 850 α-drotrekogiin (aktiveeritud)-ravi saavat ja 840 platseeboga ravitavat

patsienti. Nende patsientide osa, kellel jälgimisperioodi jooksul esines vähemalt üks veritsus, oli

ravimi rühmas 24,9 % ja platseebo rühmas 17,7 %. Mõlemas rühmas olid peamisteks ekhümoosid ja

seedetrakti veritsus. Rühmadevahelise raskete veritsusjuhtude esinemissageduse erinevus esines

peamiselt uuringuravimi manustamise ajal.

3.b faasi rahvusvahelises, ühe ravigrupiga, avatud kliinilises uuringus (ENHANCE) said kokku 2378

raske sepsisega täiskasvanud patsienti α-drotrekogiini (aktiveeritud).

Raskete verejooksude esinemissagedus PROWESS ja ENHANCE uuringutes on esitatud allpool. Neis

uuringutes hõlmas raske verejooks intrakraniaalset hemorraagiat, eluohtlikku või letaalse lõppega

verejooksu, verejooksu, mis nõudis konserveeritud erütrotsüütide massi ülekannet ≥ 3 ühikut päevas

kahel järjestikusel päeval, või sellist verejooksu, mida hindas raskeks uuringu läbiviija.

3.b faasi rahvusvaheline, multitsentriline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud kliiniline

uuring (ADDRESS), mis viidi läbi täiskasvanud, raske sepsisega, madala surmariskiga patsientidega,

hõlmas 1317 (aktiveeritud) α-drotrekogiinravi saavat ja 1293 platseeboga ravitavat patsienti. Nende

patsientide osakaal, kel esines vähemalt üks verejooks, oli kahes ravigrupis vastavalt 10,9 % ja 6,4 %

(p< 0,001). Verejooksudena käsitleti raskeid verejookse, selliseid verejookse, mis võisid uurija

hinnangul olla seotud uuritava ravimiga, vajasid erütrotsüütide massi ülekannet või põhjustasid

uuritava ravimi manustamise püsivat lõpetamist. ADDRESS uuringus hõlmasid rasked verejooksud

igasuguseid letaalse lõppega verejookse, igasuguseid eluohtlikke verejookse, KNS verejookse ning

igasuguseid muid verejookse, mis olid uurija hinnangul rasked.

Rasked verejooksud infusiooniperioodil

Järgnevas tabelis on vastavalt verejooksu kohale esitatud PROWESS ja ENHANCE uuringu

patsientide protsentuaalne osa, kel esines uuringuravimi infusiooniperioodil raskeid verejookse

(määratletud infusiooni kestuse järgi, pluss järgmine ööpäev pärast infusiooni lõppu).

 KNS verejooksudena määratleti igasuguseid veritsusi kesknärvisüsteemis, sh hemorraagiate järgmisi tüüpe:

petehhiaalsed, parenhümatoossed, subarahnoidaalsed ja subduraalsed hemorraagiad ning hemorraagiliseks

muutunud peaajuinfarktid.

 Patsiendid, kes vajasid konserveeritud erütrotsüütide massi ülekannet ≥ 3 ühikut päevas kahe järjestikuse päeva

jooksul, kusjuures verejooksu kohta ei tehtud kindlaks.

 ENHANCE uuringus esines kuuel patsiendil uuringuravimi infusiooni perioodil mitu rasket verejooksu (85

patsiendil täheldati 94 juhtumit).

PROWESS ja ENHANCE uuringutes esines infusiooni perioodil raskeid verejookse arvuliselt

sagedamini neil Xigris’t saanud patsientidel, kel oli hiljuti (viimase 30 päeva jooksul) teostatud

kirurgiline operatsioon, kui ilma kirurgilise sekkumiseta patsientidel (vastavalt PROWESS: 3,3 % vs

2,0 % ja ENHANCE: 5,0 % vs 3,1 %. Platseebo korral vastavalt 0,4 % vs 1,2 % PROWESS’is).

ADDRESS uuringus oli ravitud patsientidel esinenud raskete verejooksude protsentuaalne osakaal

hemorraagia paiknemise järgi samasugune nagu PROWESSis. Raskete verejooksude esinemissagedus

infusiooni ajal (määratuna uuringueelsest päevast uuringu 6. päevani) oli (aktiveeritud) α-

drotrekogiinravi saavatel ja platseebo patsientidel vastavalt 31 (2,4 %) ja 15 (1,2 %) (p=0,02). KNS

verejooksude esinemissagedus infusiooni ajal oli (aktiveeritud) α-drotrekogiini puhul 4 (0,3 %) ja

platseebo puhul 3 (0,2 %). Hiljutine operatsioon (30 päeva jooksul enne uuringu algust) oli nii Xigrise

kui ka platseeboga ravitud patsientidel seotud arvuliselt suurema infusiooniaegse verejooksu riskiga

(Xigris: 3,6 % hiljuti opereeritud patsientidel ning 1,6 % hiljuti mitte opereeritud patsientidel;

platseebo: vastavalt 1,6 % ning 0,9 %).

XPRESS oli randomiseeritud uuring, milles hepariini profülaktilist manustamist võrreldi täiskasvanud

ja raske sepsisega patsientidel platseeboga, kusjuures kõik patsiendid said raviks (aktiveeritud) α-drotrekogiini. Uuringust tulenes, et raskete verejooksude esinemissagedus oli samasugune, nagu

täheldati eelnevates uuringutes 0...6-päevase raviperioodi jooksul, ning profülaktiliselt manustatud

hepariin ei suurendanud seda riski platseeboga võrreldes (vastavalt 2,3 % vs 2,5 %), sh ka KNS

verejooksude osas (mõlemas raviharus 0,3 %). Kuid profülaktiline hepariin suurendas ometi

mitteraskete verejooksude riski, võrreldes platseeboga (vastavalt 8,7 % vs 5,7 %; p=0,0116).

Rasked verejooksud 28-päevase uuringu jooksul

PROWESS-uuringus oli raskete verejooksude esinemissagedus 28-päevase uuringuperioodi jooksul α-

drotrekogiiniga (aktiveeritud) ravitud ja platseebo grupi patsientidel vastavalt 3,5 % ja 2,0 %. KNS

verejooksude esinemissagedus 28-päevase uuringuperioodi jooksul oli α-drotrekogiiniga (aktiveeritud)

ravitud patsientidel 0,2 % ja platseebo rühmas 0,1 %. KNS verejooksu risk võib suureneda raske

koagulopaatia ja raske trombotsütopeenia korral (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Avatud ENHANCE-uuringus oli raskete verejooksude esinemissagedus 28-päevase uuringuperioodi

jooksul 6,5 % ja KNS verejooksude esinemissagedus 1,5 %.

Platseebokontrollitud ADDRESS uuringus oli raskete verejooksude esinemissagedus 28-päevase

uuringuperioodi jooksul (aktiveeritud) α-drotrekogiinravi saavatel patsientidel 51 (3,9 %) ja platseebo

patsientidel 28 (2,2 %) (p=0,01). KNS verejooksude esinemissagedus 28-päevase uuringuperioodi

jooksul oli (aktiveeritud) α-drotrekogiini puhul 6 (0,5 %) ja platseebo puhul 5 (0,4 %).

XPRESS uuringus täheldatud raskete verejooksude määr oli samasugune, nagu täheldati eelnevates

uuringutes 28-päevase uuringuperioodi jooksul (päevadel 0...28). Profülaktiliselt manustatud hepariin

ei suurendanud võrreldes platseeboga raskete verejooksude riski (vastavalt 3,9 % vs 5,2 %), sh mitte

ka KNS verejooksu riski (vastavalt 1,0 % vs 0,7 %).

Esimese faasi uuringutes olid 5 % esinemissagedust ületavateks kõrvaltoimeteks peavalu (30,9 %),

ekhümoosid (23,0 %) ja valu (5,8 %).

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt on täheldatud juhuslikke üleannustamise juhtumeid.

Enamusel juhtudest reaktsioone ei ole esinenud. Ülejäänud juhtudel täheldati seost ravimi oodatud

kõrvaltoimega (vt lõik 4.8), ravimi laboratoorsete toimetega (vt lõik 4.4), või oli tegemist sepsise

tagajärjega.

Antidooti α-drotrekogiinile (aktiveeritud) ei ole teada. Üleannustamise korral tuleb infusioon kohe

lõpetada (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: tromboosivastased ained, ensüümid, ATC-kood: B01AD10.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa nn ajutise heakskiidu alusel. See tähendab, et oodatakse

lisatõendusmaterjali selle ravimpreparaadi omaduste kohta. Euroopa Ravimiamet (EMEA) vaatab igal

aastal üle uue informatsiooni selle ravimi kohta ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet

ajakohastatakse/uuendatakse.

Toimemehhanism

Xigris on tuletatud rekombinantse tehnika abil looduslikust plasma aktiveeritud C-valgust, millest ta

erineb ainult unikaalsete, molekuli süsivesiku osas paiknevate oligosahhariidide poolest. Aktiveeritud

C-valk on otsustav hüübimise regulaator. Ta piirab trombiini moodustumist Va ja VIIIa faktori

inaktiveerimise teel, mis tagab negatiivse tagasiside hüübivuse regulatsioonile. Ülemäärane hüübivuse

aktiveerumine mikrotsirkulatsiooni teedes omab olulist osa raske sepsise patofüsioloogias. Lisaks on

aktiveeritud C-valk infektsiooni süsteemse vastuse oluline modulaator ja omab antitrombootilist ja

profibrinolüütilist toimet. Xigris’e toime on sarnane inimese endogeensele aktiveeritud C-valgule.

Farmakodünaamiline toime

Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes raske sepsisega patsientidel ilmnes Xigris’e

tromboosivastane toime trombiini moodustumise piiramise teel, ja paranes sepsisest tingitud

koagulopaatia, nagu näitasid kiiremad muutused koagulatsiooni ja fibrinolüüsi markerites. Xigris

põhjustas tromboosi markerite, nt D-dimeeri, protrombiin F1.2 ja trombiini-antitrombiini taseme

kiiremat langust ning C-valgu ja antitrombiini taseme kiiremat tõusu. Samuti taastas Xigris

endogeense fibrinolüütilise potentsiaali, mida näitas plasminogeeni taseme kiirema normaliseerumise

trend ja plasminogeeni aktivaatori inhibiitor-1 taseme kiirem langus. Lisaks täheldati Xigris’ega

ravitud raske sepsisega patsientidel üldise põletikumarkeri interleukiin-6 taseme kiiremat alanemist,

mis oli kooskõlas põletikureaktsiooni vähenemisega.

Kliiniline efektiivsus

Xigris’t uuriti rahvusvahelises, multitsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga

3. faasi uuringus (PROWESS), mis hõlmas 1690 raske sepsisega patsienti. Raske sepsisena määratleti

sepsist, millega kaasnes organi äge funktsioonihäire. Raske sepsise kliinilise diagnoosiga patsientidel

esines: a) teadaolev või oletatav infektsioon, b) infektsiooni süsteemse vastuse kliinilised tunnused,

sealhulgas palavik või hüpotermia, leukopeenia või leukotsütoos, tahhükardia ja tahhüpnoe ja c)

organi äge funktsioonihäire. Organi funktsioonihäirena määratleti mõnda järgnevatest: šokk;

hüpotensioon või vajadus vasopressoorse toetuse järele, vaatamata adekvaatsele vedeliku

manustamisele; suhteline hüpokseemia (arteriaalse vere hapniku osarõhu mmHg ja sissehingatava õhu

hapnikuprotsendi suhe väljendatuna kümnendmurruna (PaO2/FiO2 suhe)< 250); oliguuria, vaatamata

adekvaatsele vedeliku manustamisele; trombotsüütide arvu märgatav langus ja/või piimhappe

kontsentratsiooni tõus.

Uuringust väljalülitamise kriteeriumid hõlmasid kõrge veritsusriskiga patsiente (vt lõigud 4.3 ja

4.4); patsiente, kelle elulemust hinnati vähemaks kui 28 päeva seoses kaasuva, sepsisega

mitteseotud meditsiinilise seisundiga; HIV-positiivseid patsiente, kelle viimane CD4 arv oli

≤ 50/mm3; korduvat dialüüsravi saavaid patsiente; luuüdi, kopsu, maksa, pankrease või

peensoole transplantatsiooni läbiteinud patsiente ja kliiniliselt akuutse pankreatiidiga patsiente,

kelle infektsiooniallikas oli tuvastamata.

PROWESS-uuringus alustati ravi 48 tunni jooksul pärast esimese sepsisest põhjustatud

organfunktsiooni häire algust. Keskmine funktsioonihäire kestus enne ravi oli 18 tundi. Patsientidele

infundeeriti 96 tunni jooksul konstantse kiirusega Xigris’t 24 μg/kg/h (n=850) või platseebot (n=840).

Xigris lisati parimale standardravile. Parim standardravi sisaldab sobivaid antibiootikume, põhjuslikku

ravi ja toetavat ravi (vedelikud, inotroopsed vahendid, vasopressorid, vajadusel kahjustatud elundite

toetamine).

Xigris’ega ravitud patsientidel paranes 28 päeva elulemus rohkem kui platseebo patsientidel. 28 päeva

pärast oli üldsuremus Xigris’e grupis 24,7 % ja platseebo grupis 30,8 % (p=0,005).

Absoluutse suremuse olulist vähenemist täheldati raskematel haigetel (APACHE II skoor ravi alguses

≥ 25) või sellistel patsientidel, kel esines ravi alguses vähemalt 2 organi äge funktsioonihäire.

(APACHE II punktiskaalat kasutatakse suremuse riski hindamiseks, lähtuvalt akuutse füsioloogia ja

krooniliste tervisehäirete hinnangust). Patsientidel, kelle APACHE II skoor ravi alguses oli ≥ 25, oli

Xigris’e grupis suremus 31 % (414-st 128) ja platseebo grupis 44 % (403-st 176). Suremuse

vähenemist ei täheldatud haiguse väiksema raskusastmega patsientide grupis. Patsientidel, kellel

uuringu alguses esines vähemalt 2 elundi äge funktsioonihäire, täheldati Xigris’e grupis 26,5 %

suremust (634-st 168) ja platseebo grupis 33,9 % (637-st 216). Märkimisväärset suremuse vähenemist

ei täheldatud vähem kui kahe organi ägeda funktsioonihäirega alagrupis.

Xigris’e järjekindlat mõju suremusele võis täheldada vanuse, soo ja infektsiooni tüübi alusel liigitatud

patsiendigruppides.

PROWESS jälgimisuuring

Elulemust hinnati jälgimisuuringus PROWESS. PROWESS-uuringus osalenud 1690 patsiendil

registreeriti statsionaarseks ja 3-kuuliseks elulemuseks vastavalt 98 % ja 94 %. Üldpopulatsiooni

hulgas oli statsionaarne suremus Xigris’t saavatel patsientidel tunduvalt madalam kui platseebo

patsientidel (29,4 % vs. 34,6 %; p=0,023). Elulemus 3 kuu pärast oli samuti Xigris’e grupis parem kui

platseebo grupis (p=0,048). Need andmed kinnitasid, et Xigris’est saadav kasu piirdub selliste sepsise

patsientidega, kel esinevad raskemad kahjustused, näiteks hulgiorganpuudulikkus ja šokk.

Täiendav kliiniline kogemus

3.b faasi rahvusvahelises, ühe ravigrupiga, avatud kliinilises uuringus (ENHANCE) said 2378

täiskasvanud, raske sepsisega patsienti α-drotrekogiini (aktiveeritud). Uuringusse lülitamise

kriteeriumid olid samasugused nagu PROWESS-uuringus. Patsientidele hakati manustama α-

drotrekogiini (aktiveeritud) 48 tunni jooksul pärast esimese sepsisest põhjustatud organfunktsiooni

häire algust. Keskmine funktsioonihäire kestus enne ravi oli 25 tundi. 28. päeval oli suremus 3.b faasi

uuringus 25,3 %. Suremus oli madalam neil patsientidel, kel alustati ravi 24 tunni jooksul pärast

funktsioonihäire algust kui neil, kelle ravi algas pärast 24 tundi, isegi pärast haiguse raskusega seotud

erinevuste korrigeerimist.

Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrollitud uuringus (ADDRESS) registreeriti kokku

2640 raske sepsisega ja madala surmariskiga täiskasvanud patsienti (kelle APACHE II oli < 25 või kel

esines ainult ühe sepsisest põhjustatud organi funktsioonipuudulikkus). Pärast vaheanalüüsi uuring

tulemuste puudumise tõttu peatati..

Mingit kliinilist kasu (aktiveeritud) α-drotrekogiinravist 872-l madala surmariskiga

hulgiorganpuudulikkusega allgrupi patsientidele ei täheldatud, seega ADDRESS ei kinnitanud

PROWESS-uuringu efektiivsustulemusi.

ADDRESS uuringu hulgiorganpuudulikkusega allgrupis oli 28. päeval platseebo suremus 21,9 %, see

on sarnane PROWESS uuringu ühest organfunktsioonihäirest põhjustatud allgrupi tulemustega

(21,9 %), mis kinnitas efektiivsuse puudumist raske sepsisega ja madala surmariskiga patsientidel.

Pediaatrilised patsiendid

Xigris on alla 18-aastastel lastel vastunäidustatud (vt ka lõigud 4.2 ja 4.3).

Platseebo-kontrollitud kliinilise uuringu (RESOLVE) tulemuste alusel Xigris’e efektiivsus sepsise,

ägeda infektsiooni, süsteemse põletiku ja respiratoorse ning kardiovaskulaarse organpuudulikkusega

pediaatrilistel patsientidel ei leidnud kinnitust. Pärast seda kui 477 patsienti oli saanud uuringuravimit

(kavatsetud 600 patsiendi asemel), uuring peatati tulemuste puudumise tõttu.

Planeeritud vaheanalüüs (400 kaasatud patsiendiga) näitas esmase tulemusnäitaja „Keskmine Aeg

Organi Täieliku Taastumiseni (KAOTT 9,8-ne skoor versus 9,7 keskmist päeva üle 14 päeva)

erinevuse ilmnemise madalat tõenäosust. Erinevusi ei olnud ka 28 päeva suremuses (Xigris`e ja

platseebo grupis, vastavalt 17,1 % versus 17,3 %.).

Uurijad klassifitseerisid 2 surmajuhtumit Xigris`e grupis ja 5 surmajuhtumit platseebo grupis

veritsusjuhtumitena. (Aktiveeritud) α-drotrekogiiniga esines platseebo grupiga võrreldes rohkem

kesknärvisüsteemi (KNS) veritsusi, Pärast infusiooni perioodi (uuringu päevad 0…6) oli KNS

veritsust põdevate patsientide arv 5 versus 1 (2,1 % versus 0,4 %) üldise populatsiooni suhtes

[(aktiveeritud) α-drotrekogiin versus platseebo], kusjuures 5-st juhust 4 esines (aktiveeritud) α-

drotrekogiini grupis ≤ 60 päeva vanustel või ≤ 3,5 kg kehakaaluga patsientidel. Surmlõppega

kesknärvisüsteemi veritsusjuhud, tõsised veritsusjuhud (pärast infusiooniperioodi ja pärast 28-päevast

uuringute perioodi), tõsised kõrvaltoimed ja suuremad amputatsioonid sarnanesid (aktiveeritud) α-drotrekogiini ja platseebo gruppides.

Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes oli raviefekt kõige nähtavam, kui oli registreeritud

suurem arv patsiente.

10

5.2 Farmakokineetilised omadused

α-drotrekogiin (aktiveeritud) ja endogeenne inimese aktiveeritud C-valk muudetakse plasmas

endogeensete proteaasi inhibiitorite poolt inaktiivseks, kuid ei ole teada mehhanism, mille abil nad

plasmast kõrvaldatakse. Endogeense aktiveeritud C-valgu kontsentratsioon plasmas on tervetel ja

raske sepsisega patsientidel harilikult allpool mõõdetavuse piiri (< 5 ng/ml) ja ei mõjuta

märkimisväärselt α-drotrekogiini (aktiveeritud) farmakokineetilisi omadusi.

Tervetel inimestel saavutatakse üle 90 % tasakaalukontsentratsioonist 2 tunni jooksul pärast Xigris’e

konstantse kiirusega intravenoosse infusiooni algust. Pärast infusiooni lõpetamist langeb α-

drotrekogiini (aktiveeritud) kontsentratsioon plasmas kahefaasiliselt ja seda iseloomustab kiire

algusfaas (t½α=13 minutit) ja aeglasem teine faas (t½β=1,6 tundi). Lühikese, 13-minutilise

poolväärtusaja arvele langeb ligikaudu 80 % AUC-st ning kiire esialgne α-drotrekogiini (aktiveeritud)

kontsentratsiooni tõus plasmas tasakaalukontsentratsiooni suunas. Infusiooni kiiruste vahemikus

12 μg/kg/h kuni 48 μg/kg/h on α-drotrekogiini (aktiveeritud) plasma tasakaalukontsentratsioonid

proportsionaalsed infusiooni kiirusega. Tervetel inimestel, kellele manustatakse α-drotrekogiini

(aktiveeritud) annuses 24 μg/kg/h, saavutatakse keskmine plasma tasakaalukontsentratsioon 72 ng/ml.

Raske sepsisega patsientidel kutsus α-drotrekogiini (aktiveeritud) infusioon annustes 12 μg/kg/h kuni

30 μg/kg/h kiiresti esile infusiooni kiirusega proportsionaalsed tasakaalukontsentratsioonid plasmas. 3.

faasi uuringus hinnati α-drotrekogiini (aktiveeritud) farmakokineetikat 342-l raske sepsisega

patsiendil, kes said 96 tunni jooksul pidevat infusiooni 24 μg/kg/h. α-drotrekogiini (aktiveeritud)

farmakokineetikat iseloomustas plasma tasakaalukontsentratsiooni saabumine 2 tunni jooksul pärast

infusiooni algust. Enamusel patsientidest ei olnud aktiveeritud C-valk 2 tundi pärast infusiooni lõppu

mõõdetav, mis näitab α-drotrekogiini (aktiveeritud) kiiret eliminatsiooni süsteemsest tsirkulatsioonist.

Sepsisega patsientidel on α-drotrekogiini (aktiveeritud) plasmakliirens ligikaudu 41,8 l/h võrreldes

tervega, kelle plasmakliirens on 28,1 l/h.

Raske sepsise ning kaasuva neerupuudulikkuse ja maksa funktsioonihäirega patsientidel on α-

drotrekogiini (aktiveeritud) plasmakliirens tunduvalt langenud, kuid kliirensi erinevuse suurus

(< 30 %) ei nõua annuse korrigeerimist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuste uuringutes, milles ahvidele manustati inimese maksimaalseid terapeutilisi või veidi

kõrgemaid annuseid, olid kõik täheldatud muutused seotud Xigris’e farmakoloogilise toimega ning

nende hulka kuulusid lisaks ootuspärasele APTT pikenemisele veel hemoglobiini, erütrotsüütide ja

hematokriti vähenemine ning retikulotsüütide arvu ja protrombiiniaja kasv.

α-drotrekogiinil (aktiveeritud) ei täheldatud mutageensust in vivo mikrotuuma uuringus hiirtega ega in

vitro kromosoomihälvete uuringus, milles kasutati inimese perifeerse vere lümfotsüüte roti maksa

metaboolse aktivatsiooniga või ilma.

Kartsinogeensusuuringuid ega reproduktiivsusuuringuid loomadel ei ole Xigris’ega teostatud. Siiski

kuna sigivusuuringute puudumise tõttu ei ole võimalik oht inimesele teada, ei tohi Xigris’t raseduse

ajal kasutada, välja arvatud vältimatu vajaduse korral (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos

Naatriumkloriid

Naatriumtsitraat

Sidrunhape

Vesinikkloriidhape

Naatriumhüdroksiid.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus

6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast lahustamist soovitatakse koheselt kasutada. Siiski võib valmislahust viaalis säilitada

toatemperatuuril (15 ºC - 30 ºC) kuni 3 tundi.

Pärast intravenoosse infusioonilahuse valmistamist tohib seda kasutada toatemperatuuril (15 ºC -30 ºC) 14 tunni jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC - 8 ºC). Valguse eest kaitsmiseks hoida viaal välispakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber I tüüpi klaasist viaalis. Pakendis üks viaal.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

1. Xigris’e ettevalmistamisel intravenoosseks manustamiseks järgige aseptika nõudeid.

2. Arvutage Xigris’e annus ja vajalike viaalide arv.

Iga Xigris’e viaal sisaldab 20 mg α-drotrekogiini (aktiveeritud).

Viaal sisaldab α-drotrekogiini (aktiveeritud) liiaga, mis hõlbustab etiketil märgitud koguse

väljastamist.

3. Enne kasutamist tuleb 20 mg viaal Xigris’t lahustada 10 ml steriilses süstevees, mis annab

lahuse kontsentratsiooniga ligikaudu 2 mg/ml α-drotrekogiini (aktiveeritud).

Lisage aeglaselt steriilne süstevesi viaali ja vältige viaali ümberpööramist või raputamist.

Keerutage õrnalt viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud.

4. Xigris’e valmislahus tuleb täiendavalt lahustada steriilse 0,9 % naatriumkloriidilahusega, nii et

lahuse lõplikuks kontsentratsiooniks jääb 100 μg/ml kuni 200 μg/ml. Tõmmake aeglaselt

viaalist süstlasse vajalik hulk α-drotrekogiini (aktiveeritud) valmislahust. Lisage α-drotrekogiini

(aktiveeritud) valmislahus ettevalmistatud steriilse 0,9 % naatriumkloriidi lahuse

infusioonikotti. α-drotrekogiini (aktiveeritud) valmislahuse lisamisel infusioonikotti, suunake

juga koti külje suunas, vähendamaks lahuse loksumist. Homogeense lahuse saamiseks keerake

infusioonikott õrnalt ümber. Ärge transportige infusioonikotti, kasutades selleks mehhaanilisi

vahendeid.

5. Pärast lahustamist on soovitav kohene kasutamine. Siiski võib valmislahust säilitada viaalis

toatemperatuuril (15...30 ºC) 3 tundi.

Intravenoosset infusioonilahust võib pärast valmistamist kasutada toatemperatuuril (15...30 ºC)

14 tunni jooksul.

6. Parenteraalseid ravimeid tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvi

muutuse suhtes.

7. Infusioonikiiruse täpseks reguleerimiseks on Xigris’t soovitatav manustada

infusioonipumba abil. Xigris’e valmislahus tuleks lahjendada 0,9 % steriilset naatriumkloriidi

süstelahust sisaldavasse infusioonikotti, nii et lahuse lõplikuks kontsentratsiooniks jääb

100 μg/ml kuni 200 μg/ml.

8. α-drotrekogiin (aktiveeritud) manustamisel väikese infusioonikiirusega (vähem kui ligikaudu

5 ml/h) tuleb infusioonisüsteem eeltäita umbes 15 minuti jooksul voolukiirusel ca 5 ml/h.

9. Xigris’t tuleb manustada läbi eraldi veenitee või mitmesüsteemse tsentraalveenikateetri eraldi

süsteemi kaudu. Lahused, mida võib manustada sama teed pidi, on AINULT 0,9 %

naatriumkloriid, Ringeri-laktaadilahus, dekstroos või dekstroosi ja füsioloogilise soolalahuse

segu.

10. α-drotrekogiini (aktiveeritud) lahust tuleb kaitsta kuumuse ja otsese päikesevalguse eest. α-

drotrekogiinil (aktiveeritud) ei ole täheldatud sobimatust klaasist infusioonipudelite ega

polüvinüülkloriidist, polüetüleenist, polüpropüleenist või polüolefiinist infusioonikottidega.

Muust materjalist infusioonisüsteemide kasutamine võib avaldada negatiivset mõju manustatava

α-drotrekogiini (aktiveeritu) hulgale ja toimele.

11. Xigris’t peab annustama täpselt, silmas pidades kehakaalu kilogramme ja infusiooni ajalist

pikkust. Infusiooni kott tuleb tähistada vastavalt.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1 – 5, 3991 RA, Houten, Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/225/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 22. august 2002

Müügiloa uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel