Vpriv

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VPRIV 400 ühikut infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 400 ühikut* alfavelaglütseraasi**.

Pärast lahustamist sisaldab lahuse üks milliliiter 100 ühikut alfavelaglütseraasi.

*Ensüümiühikuks nimetatakse ensüümikogust, mis on vajalik ühe mikromooli p-nitrofenüül β-D-glükopüranosiidi muundamiseks p-nitrofenooliks minutis temperatuuril 37 ºC.

**Valmistatakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil inimese fibroplastide rakuliinis HT-1080.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks viaal sisaldab 12,15 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge või valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VPRIV on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi VPRIV-iga peab toimuma Gaucher’ tõvega patsientide ravis kogenud arsti järelevalve all. Kodust manustamist tervishoiutöötaja järelevalve all võib kaaluda ainult patsientide puhul, kes on saanud vähemalt kolm infusiooni ja talusid infusioone hästi.

Annustamine

Soovituslik annus on 60 ühikut/kg, mis manustatakse igal teisel nädalal.

Annuseid võib individuaalselt kohandada olenevalt ravieesmärkide saavutamisest ja alalhoidmisest. Kliinilistes uuringutes on hinnatud annuseid vahemikus 15 kuni 60 ühikut/kg igal teisel nädalal. Annuseid üle 60 ühiku/kg ei ole uuritud.

1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsiente, kes saavad ensüümasendusravi imiglütseraasiga, võib üle viia ravile VPRIV-iga, kasutades sama annust ja sama manustamissagedust.

Erirühmad

Neeru- või maksafunktsiooni kahjustus

Lähtudes praegu teadaolevatest andmetest alfavelaglütseraasi farmakokineetika ja farmakodünaamika kohta, ei soovitata neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide annust kohandada. Vt lõik 5.2.3

Eakad (≥ 65 aasta vanused)

Eakaid patsiente võib ravida samas annusevahemikus (15 kuni 60 Ü/kg) kui muid täiskasvanud patsiente. Vt lõik 5.1.

Lapsed

94 patsiendist 20 (21%), kellele manustati kliinilistes uuringutes alfavelaglütseraasi, olid laste ja noorukite vanusevahemikus (4 kuni 17 aastat). Pediaatriliste ja täiskasvanud patsientide ohutuse ja efektiivsuse profiilid olid sarnased. Lisateavet vt lõik 5.1.

Manustamisviis

Ainult intravenoosseks infusiooniks.

Manustamiseks 60-minutilise intravenoosse infusioonina.

Manustamiseks läbi 0,22 μm filtri.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Raske allergiline reaktsioon toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Kliinilistes uuringutes on patsientidel esinenud ülitundlikkusreaktsioone. Nagu muudegi intravenoossete valguliste ravimite puhul, võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid. Seepärast peab olema alfavelaglütseraasi manustamisel kättesaadav sobiv meditsiiniline abi. Raske reaktsiooni tekkimisel tuleb jälgida erakorralise ravi kehtivaid nõudeid.

Ravimisel peab olema ettevaatlik patsientide puhul, kellel on tekkinud muu ensüümasendusravi kasutamisel ülitundlikkussümptomid.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid. Enamik infusiooniga seotud kõrvaltoimetest olid kerged. Infusiooniga seotud reaktsioonide kõige sagedamini täheldatud sümptomid olid järgmised: peavalu, pearinglus, hüpotensioon, hüpertensioon, iiveldus, väsimus/asteenia ja püreksia/kehatemperatuuri tõus. Varem ravimata patsientidel tekkis enamik infusiooniga seotud reaktsioonidest ravi esimese 6 kuu jooksul.

Infusiooniga seotud reaktsioonide ravis tuleb lähtuda reaktsiooni raskusastmest ning see hõlmab infusiooni aeglustamist, medikamentoosset ravi, näiteks antihistamiinide, antipüreetikumide ja/või kortikosteroididega, ja/või ravi katkestamist ja jätkamist pikema infusiooniajaga.

Eelravi antihistamiinide ja/või kortikosteroididega võib aidata hoida ära edasisi reaktsioone, juhul kui on vajalik sümptomaatiline ravi. Kliinilistes uuringutes patsiendid enne alfavelaglütseraasi infusioone rutiinselt eelravi ei saanud.

Immunogeensus

Antikehad võivad olla alfavelaglütseraasi kasutamisel tekkivate raviga seotud kõrvaltoimete põhjuseks. Seose täiendavaks hindamiseks tuleb raskete infusiooniga seotud reaktsioonide või toime puudumise või kadumise korral patsiente hinnata antikehade olemasolu suhtes ja teatada tulemustest ettevõttele.

Kliinilistes uuringutes tekkisid ühel 94 patsiendist (1%) IgG-klassi antikehad alfavelaglütseraasile. Sel ühel juhul määrati in vitro analüüsiga kindlaks, et antikehad olid neutraliseeriva iseloomuga. Sellel patsiendil infusiooniga seotud reaktsioone ei tekkinud. Ühelgi patsiendil ei tekkinud alfavelaglütseraasi suhtes IgE-antikehi.4

Naatrium

Ravim sisaldab viaali kohta 12,15 mg naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Rasedatel Gaucher’ tõvega patsientidel võib raseduse ajal ja sünnitusjärgsel perioodil haigus mõneks ajaks aktiviseeruda. Iga raseduse kohta tuleb koostada riski ja kasu hinnang. Ravi individuaalseks kohandamiseks on vaja hoolikalt jälgida rasedust ja Gaucher’ tõve kliinilisi nähte.

Rasedus

Alfavelaglütseraasi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Ravimi määramisel rasedatele on vajalik ettevaatus.

Imetamine

Uuringute kohta imetavate naistega andmed puuduvad. Ei ole teada, kas alfavelaglütseraas eritub rinnapiima. Kuna paljud toimeained imenduvad rinnapiima, peab ravimi määramisel imetavale naisele olema ettevaatlik.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VPRIV-il ei ole või on ebaoluline toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool kirjeldatud andmed on saadud 5 kliinilisest uuringust 94 patsiendiga, kellel oli 1. tüüpi Gaucher’ tõbi ja kellele manustati alfavelaglütseraasi annuses 15 kuni 60 ühikut/kg igal teisel nädalal. 54 patsienti ei olnud varem saanud ensüümasendusravi ning 40 patsienti viidi üle imiglütseraasi kasutamiselt VPRIV-i kasutamisele. Patsientide vanus esmakordsel VPRIV-iga ravimisel oli 4 kuni 71 aastat ning neist 46 olid mees- ja 48 naispatsiendid.

Kliinilistes uuringutes olid patsientide kõige tõsisemad kõrvaltoimed ülitundlikkusreaktsioonid.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid. Infusiooniga seotud reaktsioonide kõige sagedamini täheldatud sümptomid olid järgmised: peavalu, pearinglus, hüpotensioon, hüpertensioon, iiveldus, väsimus/asteenia ja püreksia/kehatemperatuuri tõus (lisateavet vt lõik 4.4). Ainus ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoime oli infusiooniga seotud reaktsioon.

Tabelis 1 esitatud kõrvaltoimeid esines 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel. Teave on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi, kasutades MedDRA termineid. Sageduseks on märgitud väga sage (≥ 1/10) või sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.5

Tabel 1: VPRIV-i kasutamisel 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel esinenud kõrvaltoimed Organsüsteem	Kõrvaltoime
Väga sage	Sage
Immuunsüsteemi häired	ülitundlikkusreaktsioon
Närvisüsteemi häired	peavalu, pearinglus
Südame häired	tahhükardia
Vaskulaarsed häired	hüpertensioon, hüpotensioon, õhetus
Seedetrakti häired	kõhuvalu/valu ülakõhus, iiveldus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused	lööve, nõgestõbi
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused	luuvalu, artralgia, seljavalu
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid	infusiooniga seotud reaktsioon, asteenia/väsimus, püreksia/kehatemperatuuri tõus
Uuringud	aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja pikenemine, neutraliseerivate antikehade tekkimine

 

Lapsed

Eakad (≥ 65 aasta vanused)

VPRIV-i ohutusprofiil kliinilistes uuringutes 65-aastaste ja vanemate patsientidega sarnanes muudel täiskasvanutel täheldatuga.

4.9 Üleannustamine

Alfavelaglütseraasi üleannustamise kohta kogemused puuduvad. Kliinilistes uuringutes oli alfavelaglütseraasi maksimaalne annus 60 ühikut/kg. Vt lõik 4.4.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: muud seedekulgla ja ainevahetuse ravimid – ensüümid, ATC-kood: A16AB10.

Gaucher’ tõbi on autosoomne retsessiivselt päritav häire, mida põhjustavad GBA-geeni mutatsioonid ja mille tulemusena tekib lüsosomaalse ensüümi beeta-glükotserebrosidaasi vaegus. See ensüümivaegus põhjustab glükotserebrosiidi akumuleerumist eelkõige makrofaagides, mille tulemusena tekivad nn vahtjad rakud ehk Gaucher’ rakud. Selle lüsosoomide salvestushäire puhul kajastab kliiniline pilt Gaucher’ rakkude jaotumist maksas, põrnas, luuüdis, luustikus ja kopsudes. Glükotserebrosiidi kuhjumine maksa ja põrna põhjustab organomegaaliat. Luude kaasatuse korral tekivad luustiku häired ja deformatsioonid ning luuvalukriisid. Ladestused luuüdis ja põrna sekvestratsioon põhjustavad kliiniliselt olulist aneemiat ja trombotsütopeeniat.

VPRIV-is sisalduv toimeaine on alfavelaglütseraas, mida valmistatakse geeni aktiveerimise tehnoloogia abil inimese rakuliinis. Alfavelaglütseraas on glükoproteiin. Monomeeri mass on ligikaudu 63 kDa, sisaldab 497 aminohapet ning on samasuguse aminohapete järjestusega kui inimese 6

looduslikul ensüümil glükotserebrosidaasil. On olemas 5 potentsiaalset N-seotud glükosülatsioonikohta, millest neli on hõivatud. Alfavelaglütseraasi valmistatakse selliselt, et see sisaldaks valdavalt suure mannoosisaldusega glükaane, et hõlbustada ensüümide omastamist fagotsüütidest sihtrakkude poolt mannoosiretseptori kaudu.

Alfavelaglütseraas täiendab või asendab beeta-glükotserebrosidaasi, mis on ensüüm, mis katalüüsib lüsosoomis glükotserebrosiidi hüdrolüüsi glükoosiks ja tseramiidiks, vähendades akumuleerunud glükotserebrosiidi hulka ja korrigeerides Gaucher’ tõve patofüsioloogiat. Alfavelaglütseraas suurendab 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel hemoglobiinikontsentratsiooni ja trombotsüütide arvu ning vähendab maksa ja põrna mahtu.

Uuringutes 025EXT ja 034 pakuti patsientidele koduse ravi võimalust. Uuringus 025EXT said 7 patsienti 10st 60-kuulise ravi vältel vähemal ühel korral kodust ravi. Uuringus 025EXT said 25 patsienti 40st 12-kuulise ravi vältel vähemal ühel korral kodust ravi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuringud varem ravimata patsientidega

Uuring 025 oli 9-kuuline avatud uuring 12 täiskasvanud (≥ 18 aastat) patsiendiga, kes ei olnud varem ensüümasendusravi saanud (määratleti patsientidena, kes ei olnud saanud ensüümasendusravi vähemalt 12 kuu jooksul enne uuringusse värbamist). VPRIV-i manustati algselt esimesele 3 patsiendile suureneva annusega (15, 30, 60 ühikut/kg) ning 9 ülejäänud patsienti alustasid ravi annusega 60 ühikut/kg.

Hemoglobiini kontsentratsiooni ja trombotsüütide arvu kliiniliselt olulist paranemist lähteandmetega võrreldes täheldati juba 3 kuu pärast ning maksa ja põrna mahu osas nii 6 kui ka 9 kuu möödumisel ravi alustamisest VPRIV-iga.

Kümme uuringu 025 lõpetanud patsienti värvati avatud jätku-uuringusse (025EXT) ja 8 neist osales uuringus lõpuni. Pärast vähemalt 12-kuulist pidevat ravi VPRIV-iga vastasid kõik patsiendid tingimustele, mis olid nõutavad VPRIV-i annuse astmeliseks vähendamiseks 60 ühikult 30 ühikuni 1 kg kohta pärast ensüümasendusravi 1. aasta vähemalt kahe ravieesmärgi saavutamist neljast 1. tüüpi Gaucher' tõve ravis. Patsientidele manustati annuseid 30 kuni 60 ühikut/kg (annuste mediaan 35 ühikut/kg) igal teisel nädalal kuni 84 kuu (7 aasta) jooksul. Kliiniline aktiivsus püsis ravi vältel, nagu näitas hemoglobiinikontsentratsioonide ja trombotsüütide arvude paranemine ning maksa ja põrna mahu vähenemine.

57. kuuks oli 8 patsiendil 8-st vähenenud lülisamba nimmepiirkonna luuüdi koormuse skoor MRT-uuringuga hindamisel vähemalt 2 punkti võrra. Täheldati lülisamba nimmepiirkonna ja reieluukaela luumineraalide tiheduse keskmiste Z-skooride paranemist vastavalt 24. kuuks (0,4; 95% usaldusvahemik 0,1, 0,7) ja 33. kuuks (0,4; 95% usaldusvahemik 0,2, 0,6). Pärast 7 aastat kestnud ravi olid keskmised Z-skoorid suurenenud ravieelse tasemega võrreldes lülisamba nimmepiirkonnas 0,7 (95% usaldusvahemik 0,4, 1,0) ja reieluukaela piirkonnas 0,5 (95% usaldusvahemik 0,2, 0,7) võrra. Ühegi patsiendi luutihedust ei liigitatud Maailma Terviseorganisatsiooni klassifikatsiooni järgi raskemaks kui ravieelselt.

Uuring 032 oli 12-kuuline randomiseeritud topeltpime paralleelrühmaga efektiivsuse uuring 25 patsiendiga, kes olid vähemalt 2 aasta vanused ega olnud varem ensüümasendusravi saanud (määratleti patsientidena, kes ei olnud saanud ensüümasendusravi vähemalt 30 kuu jooksul enne uuringusse värbamist). Patsientidel pidi olema Gaucher’ tõvest tingitud aneemia ning kas trombotsütopeenia või organomegaalia. Patsiendid randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati VPRIV-i igal teisel nädalal annuses kas 45 ühikut/kg (N = 13) või 60 ühikut/kg (N = 12).

Alfavelaglütseraasi 60 ühikut/kg intravenoossel manustamisel iga üle nädala saavutati lähteandmetega võrreldes keskmise hemoglobiinikontsentratsiooni (+2,4 g/dl) ja trombotsüütide arvu (+50,9 x 109/l) kliiniliselt oluline suurenemine, maksa maht vähenes 1,46-lt 1,22-ni normaalsest (vähenemise keskväärtus 17%) ja põrna maht 14,0-lt 5,75-ni normaalsest (vähenemise keskväärtus 50%). Annuse 7

45 ühikut/kg rühmas täheldati lähteandmetega võrreldes keskmise hemoglobiinikontsentratsiooni (+2,4 g/dl) ja trombotsüütide arvu (+40,9 x 109/l) kliiniliselt olulist suurenemist, maksa maht vähenes 1,40-lt 1,24-ni normaalsest (vähenemise keskväärtus 6%) ja põrna maht 14,5-lt 9,50-ni normaalsest (vähenemise keskväärtus 40%).

Uuring 039 oli 9-kuuline randomiseeritud topeltpime mittehalvemuse uuring, aktiivse võrdlusrühmaga (imiglütseraas) kontrollitud, paralleelrühmaga efektiivsuse uuring 34 patsiendiga, kes olid vähemalt 2 aasta vanused ega olnud varem ensüümasendusravi saanud (määratleti patsientidena, kes ei olnud saanud ensüümasendusravi vähemalt 12 kuu jooksul enne uuringusse värbamist). Patsientidel pidi olema Gaucher’ tõvest tingitud aneemia ning kas trombotsütopeenia või organomegaalia. Patsientidele manustati igal teisel nädalal kas 60 ühikut/kg VPRIV-i (N = 17) või 60 ühikut/kg imiglütseraasi (N = 17).

Hemoglobiini kontsentratsioonide absoluutse suurenemise keskväärtus ravi algusega võrreldes oli pärast 9-kuulist ravi VPRIV-iga 1,624 g/dl (± 0,223 standardviga). See hemoglobiini kontsentratsiooni suurenemine ei olnud kliiniliselt ja statistiliselt halvem kui imiglütseraasi kasutamisel (ravi algusest 9 kuu jooksul toimunud muutuse keskväärtuste vahe [VPRIV – imiglütseraas]: 0,135 g/dl). VPRIV-i ja imiglütseraasi kasutamise vahel ei olnud pärast 9-kuulist VPRIV-ravi statistiliselt olulisi erinevusi trombotsüütide arvus ning maksa ja põrna mahus ega hemoglobiinisisalduses ilmnenud esmakordse ravivastuseni kulunud ajas (mida määratleti 1 g/dl suurenemisena ravi algusega võrreldes) toimunud muutustes.

Uuring patsientidega, kes viidi üle imiglütseraasravilt VPRIV-ravile

Uuring 034 oli 12-kuuline avatud ohutusuuring 40 patsiendiga, kes olid 2-aastased või vanemad ning olid saanud imiglütseraasravi annuses 15 kuni 60 ühikut/kg vähemalt 30 kuud järjest. Patsiendid pidid olema kasutanud vähemalt 6 kuu jooksul enne uuringusse värbamist stabiilses annuses imiglütseraasi. VPRIV-ravi manustati sama arvu ühikutega ja sama raviskeemiga kui nende imiglütseraasiannust. Hemoglobiini kontsentratsiooni ja trombotsüütide arvu hinnati muutustena ravi algusega võrreldes, mida määratleti patsiendi imiglütseraasravi lõpuna.

Patsientidel, kes viidi üle imiglütseraasravilt VPRIV-ravile, püsisid hemoglobiini kontsentratsioonid ja trombotsüütide arvud 12-kuulise ravi vältel terapeutilistel tasemetel.

Uuring 058 oli kliinilise ohutuse avatud uuring 211 patsiendiga, kellest 205 patsienti olid varem imiglütseraasiga ravitud, 6 olid varem ravimata patsiendid ja 57 patsienti olid 65-aastased või vanemad (56 57-st olid toodud üle imiglütseraasravilt VPRIV-ile). Imiglütseraasravilt üle toodud patsientidele manustati VPRIV-i infusioone igal teisel nädalal sama ühikute arvuga, kui oli nende imiglütseraasi annus, vahemikus 15 kuni 60 ühikut/kg. Annuselt < 15 ühikut/kg üle toodud patsiendid said VRPRIV-i annuseks 15 ühikut/kg.

Varem imiglütseraasiga ravitud patsientide VPRIV-infusioonide arvu mediaan oli 8 ja ravi kestuse mediaan 15,1 nädalat. Nende patsientide ohutusprofiil sarnanes teistes kliinilistes uuringutes täheldatule. Alfavelaglütseraasi antikehi tekkis uuringu ajal 163-st hinnatud patsiendist ühel.

Varem imiglütseraasiga ravitud patsientidel püsis uuringu jooksul keskmine hemoglobiini kontsentratsioon ja trombotsüütide arv ja jäi normaalsesse vahemikku.

Lapsed

Kasutamist 4 kuni 17 aasta vanuste vanuserühmas toetavad täiskasvanute ja lastega [20 patsienti 94st (21%)] toimunud kontrollitud uuringutega saadud tõendid. Pediaatriliste ja täiskasvanud patsientide ohutuse ja efektiivsuse profiilid olid sarnased. Uuringutesse lubati võtta 2-aastaseid ja vanemaid patsiente ning alates 2 aasta vanusest on ohutuse ja efektiivsuse profiilid eeldatavalt sarnased. Alla 4 aasta vanuste laste kohta siiski andmed puuduvad.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama VPRIV-iga läbi viidud uuringute tulemusi 2. tüüpi Gaucher’ tõvega laste kõikide alarühmade kohta ning on peatanud kohustuse esitada VPRIV-iga läbi viidud 8

uuringute tulemusi 1. ja 3. tüüpi Gaucher’ tõvega laste ühe või mitme alarühma kohta pediaatriliste uuringute plaani alusel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

1. tüüpi Gaucher’ tõvega mees- ja naispatsientide vahel farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Ükski farmakokineetilistes uuringutes osalejatest ei olnud farmakokineetilise hindamise päevadel positiivne alfavelaglütseraasi vastaste antikehade suhtes. Seetõttu ei olnud võimalik hinnata antikehade tekkimise mõju alfavelaglütseraasi farmakokineetilisele profiilile.

Imendumine

Alfavelaglütseraasi kontsentratsioonid seerumis 60-minutilise infusiooni ajal tõusid esimese 20 minuti jooksul kiiresti ning seejärel stabiliseerusid, ning Cmax saavutati üldjuhul 40 kuni 60 minuti möödumisel infusiooni algusest. Pärast infusiooni lõppu alfavelaglütseraasi kontsentratsioonid seerumis langesid kiiresti mono- või bifaasiliselt ning keskmine t1/2 oli annuste 15, 30, 45 ja 60 ühikut/kg puhul 5 kuni 12 minutit.

Jaotumine

Alfavelaglütseraasil oli ligikaudu lineaarne (s.t võrdeline) farmakokineetiline profiil ning Cmax ja AUC suurenesid annusevahemikus 15 kuni 60 ühikut/kg ligikaudu annusega proportsionaalselt. Jaotusmaht püsikontsentratsioonil moodustas ligikaudu 10% kehamassist. Alfavelaglütseraasi suur kliirens seerumist (keskväärtus 6,7 kuni 7,6 ml/min/kg) on kooskõlas alfavelaglütseraasi kiire omastamisega makrofaagidesse mannoosiretseptorite kaudu.

Eritumine

Alfavelaglütseraasi kliirensi vahemik püsis pediaatrilistel patsientidel (n = 7, vanusevahemik 4 kuni 17 aastat) täiskasvanud patsientide (n = 15, vanusevahemik 19 kuni 62 aastat) kliirensiväärtuste vahemikus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

sahharoos

naatriumtsitraatdihüdraat (E331)

sidrunhappe monohüdraat (E330)

polüsorbaat 20

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Lahustatud ja lahjendatud infusioonilahus:

Säilitamisel temperatuuril 2 °C...8 °C valguse eest kaitstult on tõendatud keemilis-füüsikalist

stabiilsust 24 tunni vältel.9

Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui seda ei tehta, vastutab säilitusaja ja säilitustingimuste eest enne kasutamist kasutaja ja see aeg ei tohi temperatuuril 2 °C...8°C olla üldjuhul pikem kui 24 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida viaal karbis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml viaal (I tüüpi klaasist), millel on kork (fluorovaigust kattega butüülkummi), ühendatud sulgur ja äratõmmatav kaas, sisaldab 400 ühikut pulbrilist alfavelaglütseraasi. Pakendis on 1, 5 ja 25 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

VPRIV vajab lahustamist ja lahjendamist ning on ette nähtud ainult intravenoosseks infusiooniks. VPRIV on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja seda manustatakse läbi 0,22 μm filtri.

Kasutage aseptilisi võtteid.

Valmistage VPRIV ette järgmiselt:

1. Lahustatavate viaalide arv määratakse kindlaks lähtudes konkreetse patsiendi kehakaalust ja määratud annusest.

2. Vajalik arv viaale võetakse külmkapist välja. Iga 400 ühikut sisaldav viaal lahustatakse 4,3 ml steriilse süsteveega.

3. Pärast lahustamist segage viaale ettevaatlikult. Mitte loksutada. Iga viaali väljavõetav maht on 4,0 ml (100 ühikut/ml).

4. Enne lahjendamisega jätkamist kontrollige viaalides olevat lahust visuaalselt; lahus peab olema selge või veidi veiklev ning värvitu; ärge kasutage, kui lahus on värvi muutnud või sisaldab võõrosakesi.

5. Sobivast arvust viaalidest tõmmatakse välja arvutatud ravimikogus ning vajalik kogumaht lahustatakse 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses. Segage ettevaatlikult. Mitte loksutada. Infusiooni tuleb alustada 24 tunni jooksul alates lahustamisest.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Iirimaa10

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/646/002

EU/1/10/646/005

EU/1/10/646/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. august 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Kuu AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel.