Votubia

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Votubia 2,5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 2,5 mg everoliimust (Everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga tablett sisaldab 74 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valged kuni kergelt kollakad, piklikud kaldservaga ja ilma poolitusjooneta tabletid, mille ühele küljele on pressitud „LCL“ ja teisele küljele „NVR“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev neeru angiomüolipoom

Votubia on näidustatud tuberoosse skleroosiga kaasneva neeru angiomüolipoomi raviks täiskasvanutel, kellel on komplikatsioonide oht (tuginedes näitajatele nagu kasvaja suurus või aneurüsmi olemasolu, mitmete või bilateraalsete kasvajate olemasolu) kuid kellele ei ole näidustatud kohene kirurgiline ravi.

Tõendid põhinevad angiomüolipoomi summaarse mahu muutuse analüüsil.

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom

Votubia on näidustatud tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi raviks patsientidel, kes vajavad ravi, kuid kellel kirurgiline ravi ei ole näidustatud.

Tõendid põhinevad subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutuse analüüsil. Edasist kliinilist kasulikkust, nagu haigusega seotud sümptomite paranemine, ei ole tõestatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Votubia’ga peab alustama tuberoosse skleroosi kompleksiga patsientide ravis ja ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimises kogenud arst.

Annustamine

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev neeru angiomüolipoom

Soovituslik annus on 10 mg everoliimust ööpäevas.

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom

Optimaalse terapeutilise toime saavutamiseks võib osutuda vajalikuks ettevaatlik tiitrimine. Talutavad ja efektiivsed annused on patsienditi erinevad. Samaaegne ravi epilepsiaravimitega võib mõjutada everoliimuse metabolismi ja neid erinevusi veelgi suurendada (vt lõik 4.5).

Annustamine on individuaalne ja põhineb kehapindalal (Body Surface Area – BSA), mis leitakse Dubois’ valemiga, kus kehamass (weight - W) on kilogrammides ja pikkus (height - H) sentimeetrites:

BSA = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Votubia soovituslik algannus subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidele on 4,5 mg/m2. Erineva tugevusega Votubia tablette võib kombineerida, et saada soovitud annus.

Everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni täisveres tuleb määrata umbes kahe nädala möödumisel ravi alustamisest. Annust tuleb tiitrida selliselt, et minimaalne kontsentratsioon oleks 5...15 ng/ml. Optimaalse efektiivsuse saamiseks võib vastavalt taluvusele antud vahemikus annust suurendada, et saavutada kõrgem minimaalne kontsentratsioon.

Annustamissoovitused subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga lastele on samad, mis nimetatud haigusega täiskasvanud populatsioonile, väljaarvatud maksakahjustusega patsientidele (vt allpool lõik „Maksakahjustus“ ja lõik 5.2).

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahtu tuleb mõõta umbes kolme kuu möödumisel ravi alustamisest Votubia’ga ja seejärel annust kohandada, arvestades subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutust, vastavat minimaalset kontsentratsiooni ja ravimi talutavust.

Niipea kui stabiilne annus on saavutatud, tuleb minimaalse kontsentratsiooni jälgimist jätkata muutuva kehapindalaga patsientidel iga 3 kuni 6 kuu tagant või stabiilse kehapindalaga patsientidel iga 6 kuni 12 kuu tagant kogu raviperioodi jooksul.

Kui annus ununeb manustamata, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma järgmise annuse tavalisel ettenähtud ajal.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral

Võimalikud tõsised ja/või talumatud kõrvaltoimed võivad nõuda annuse vähendamist ja/või Votubia-ravi ajutist katkestamist. 1. astme kõrvaltoimete korral ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Kui on vajalik annuse vähendamine, on soovitatav annus ligikaudu 50% väiksem kui eelnevalt manustatud ööpäevane annus. Kui annust kohandatakse väiksemaks, kui madalaim saadaolev tugevus, tuleb kaaluda ööpäevase annustamisskeemi muutmist.

Tabelis 1on esitatud soovitused annuse kohandamiseks teatud kõrvaltoimete korral (vt ka lõik 4.4).

Tabel 1 Soovitused Votubia annuse kohandamiseks

Kõrvaltoime

Raskusaste1

Votubia annuse kohandamine

Mitteinfektsioosne pneumoonia

2. aste

Kaaluda ravi katkestamist kuni sümptomid paranevad 1. astmeni.

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

Katkestada ravi, kui 4 nädala jooksul ei ole toimunud paranemist.

3. aste

Katkestada Votubia-ravi kuni sümptomid on paranenud ≤1. astmeni.

Kaaluda Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud. Kui toksilisus tekib uuesti 3. astmel, kaaluda ravi katkestamist.

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Stomatiit

2. aste

Annuse ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni.

Taasalustada Votubia-ravi samas annuses.

Kui stomatiit tekib uuesti 2. astmel, katkestada ravi kuni on toimunud paranemine 1. astmeni. Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine 1. astmeni.

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Teised mittehematoloogilised mürgistused

(välja arvatud metaboolsed juhud)

2. aste

Kui mürgistus on talutav, ei ole vaja annust kohandada.

Kui mürgistus muutub talumatuks, tuleb ravi ajutiselt katkestada kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni. Taasalustada Votubia-ravi samas annuses.

Kui mürgistus tekib uuesti 2. astmel, tuleb Votubia-ravi katkestada kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni. Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni.

Kaaluda Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud. Kui toksilisus tekib uuesti 3. astmel, kaaluda ravi katkestamist.

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Metaboolsed sündmused

(nt hüperglükeemia, düslipideemia)

2. aste

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

3. aste

Ravi ajutine katkestamine.

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Trombotsütopeenia

2. aste (<75 ≥50x109/l)

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni (≥75x109/l). Taasalustada Votubia-ravi samas annuses.

3. ja 4. aste (<50x109/l)

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni.(≥75x109/l). Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

Neutropeenia

2. aste (≥1x109/l)

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

3. aste (<1 ≥0,5x109/l)

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine ≤2. astmeni (≥1x109/l). Taasalustada Vaotubia-ravi samas annuses.

4. aste (<0,5x109/l)

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine ≤2. astmeni (≥1x109/l). Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

Febriilne neutropeenia

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine ≤2. astmeni (≥1,25x109/l) ja ilma palavikuta.

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

1 Raskusastmed vastavad USA riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute – NCI) kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) versioonile 3.0

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravi saavatel patsientidel tuleb, kasutades selleks valideeritud analüüsimeetodit, jälgida everoliimuse terapeutilist kontsentratsiooni veres. Ravimi minimaalset kontsentratsiooni tuleb määrata ligikaudu kahe nädala möödumisel esimese annuse manustamisest, pärast igat annuse või ravimvormi muutust, pärast CYP3A4 indutseerijate või inhibiitorite samaaegse manustamise alustamist või muutust nende manustamises (vt lõigud 4.4 ja 4.5) või pärast igat muutust maksa seisundis (Child-Pugh järgi) (vt allpool „Maksakahjustus“ ja lõik 5.2).

Everoliimuse terapeutilise kontsentratsiooni jälgimist veres, kasutades selleks valideeritud analüüsimeetodit, tuleks kaaluda patsientidel, kellel ravitakse tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnevat neeru angiomüolipoomi (vt lõik 5.1) pärast ravi alustamist, muutust CYP3A4 indutseerijate või inhibiitorite samaaegses manustamises (vt lõigud 4.4 ja 4.5) või pärast igat muutust maksa seisundis (Child-Pugh järgi) (vt allpool „Maksakahjustus“ ja lõik 5.2).

Võimaluse korral kasutada kogu ravi käigus ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimiseks samu valideeritud analüüsimeetodeid ja laborit.

Eripopulatsioonid

Eakad (≥65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva neeru angiomüolipoomiga patsiendid:

 Kerge maksakahjustus (Child-Pugh klass A): soovituslik annus on 7,5 mg päevas

 Mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh klass B): soovituslik annus on 5 mg päevas

 Raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C): Votubia on soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu on suurem kui risk. Sellisel juhul ei tohi ületada annust 2,5 mg päevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Kui patsiendi maksa staatus (Child-Pugh klass) ravi ajal muutub, tuleb annust kohandada.

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsiendid:

<18-aastased patsiendid:

Votubia ei ole soovitatav <18-aastastele patsientidele, kellel on subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom ja maksakahjustus.

≥18-aastased patsiendid:

 Kerge maksakahjustus (Child-Pugh klass A): 75% soovituslikust algannusest, mis on arvutatud kehapinna (ümardatud lähima suuruseni) järgi

 Mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh klass B): 25% soovituslikust algannusest, mis on arvutatud kehapinna (ümardatud lähima suuruseni) järgi

 Raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C): ei ole soovitatav

Everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb hinnata umbes 2 nädalat pärast mis tahes muutust maksa seisundis (Child-Pugh järgi).

Lapsed

Votubia ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud lastel vanuses 0 kuni 18 aastat, kellel on tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev neeru angiomüolipoom ja ei ole subependümaalset hiidrakulist astrotsütoomi. Andmed puuduvad.

Votubia ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1 aasta, kellel on tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõik 5.1).

Ei ole teada, kas pikaajaline ravi võib põhjustada kasvu-/arengupeetust (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Votubia’t tuleb manustada suu kaudu üks kord ööpäevas iga päev kindlal kellaajal, alati koos toiduga või alati tühja kõhuga (vt lõik 5.2). Votubia tabletid tuleb neelata tervelt koos klaasi veega. Tablette ei tohi närida ega purustada. Patsientidele, kellel on tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom ja kes ei ole võimelised tablette alla neelama, tuleb Votubia tablett (tabletid) vahetult enne manustamist umbes 30 ml vees kergelt klaasis segades lahustada kuni tabletid on täielikult dispergeerunud (umbes 7 min). Pärast lahuse ära joomist tuleb klaasi jäänud ravim lahustada samas mahus vees ja ära juua (vt lõik 5.2).

Ravimvormi vahetamine

Votubia on saadaval kahe ravimvormina: tabletid ja dispergeeruvad tabletid. Votubia tabletid ja Votubia dispergeeruvad tabletid ei ole omavahel vahetatavad. Kahte ravimvormi ei tohi kombineerida, et saada soovitud annus. Kasutada tohib kas ühte või teist ravimvormi.

Kui ravimvormi muuta, tuleb annust kohandada lähimale uue ravimvormi annusele milligrammides ning everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleks määrata ligikaudu 2 nädala pärast (vt eespool lõik „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine“).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste rapamütsiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mittenakkuslik pneumoonia

Mittenakkuslik pneumoonia on rapamütsiini derivaatide klassi ravimitele, sealhulgas everoliimusele omane kõrvaltoime. Mittenakkusliku pneumoonia (sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse) juhte kirjeldati väga sageli everoliimust võtvatel patsientidel, kellel esines metastaatiline neerurakk-kartsinoom (vt lõik 4.8). Mõned juhud olid tõsised ja harvadel juhtudel on lõppenud surmaga. Mittenakkusliku pneumoonia diagnoosi tuleks kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised hingamisteede häirete tunnused ja sümptomid, nagu näiteks hüpoksia, pleuraefusioon, köha või hingeldus, ja kellel nakkuslikud, neoplastilised ja teised ravimist mittetingitud põhjused on asjakohaste analüüsidega välistatud. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti koheselt mis tahes uutest või süvenevatest hingamisteede sümptomitest.

Patsiendid, kellel tekivad radioloogilised muutused, mis viitavad mittenakkuslikule pneumooniale, kuid kellel sümptomid puuduvad või neid esineb vähe, võivad jätkata ravi Votubia’ga ilma annust kohandamata. Kui sümptomid on mõõdukad, tuleb kaaluda ravi katkestamist kuni sümptomite taandumiseni. Määrata võib ravi kortikosteroididega. Ravi Votubia’ga võib uuesti alustada, kasutades varem manustatud annusest ligikaudu 50% väiksemat annust ööpäevas.

Juhtudel, kus mittenakkusliku pneumoonia sümptomid on tõsised, tuleb ravi Votubia’ga katkestada ja kliiniliste sümptomite taandumiseni võib määrata ravi kortikosteroididega. Ravi Votubia’ga võib sõltuvalt patsiendi kliinilisest seisundist uuesti alustada, kasutades varem manustatud annusest ligikaudu 50% väiksemat annust ööpäevas.

Infektsioonid

Everoliimusel on immunosupressiivne toime, mistõttu võib ravim muuta patsiendid vastuvõtlikuks bakteriaalsetele, seen-, viirus- või algloomade poolt põhjustatud nakkustele, sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud nakkustele (vt lõik 4.8). Everoliimust võtvatel onkoloogilistel patsientidel, on kirjeldatud lokaalseid ja süsteemseid nakkusi, sealhulgas kopsupõletikku, teisi bakteriaalseid nakkusi, invasiivseid seennakkusi, nagu näiteks aspergilloosi või kandidoosi ja viirusinfektsioone, sealhulgas B-hepatiidi viiruse reaktiveerumist. Mõned nakkused on olnud tõsised (nt põhjustanud sepsist, hingamis-, maksapuudulikkust) ja aeg-ajalt lõppenud surmaga.

Arstid ja patsiendid peavad Votubia’ga seonduvale suurenenud nakkusohule tähelepanu pöörama. Eelnevalt esinevaid infektsioone tuleb ravida asjakohaselt ja need peavad olema enne Votubia-ravi alustamist täielikult lahenenud. Votubia võtmise ajal tuleb olla valvas nakkustunnuste ja -sümptomite osas. Kui infektsioon diagnoositakse, tuleb viivitamatult määrata asjakohane ravi ning kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist Votubia’ga.

Kui diagnoositakse invasiivne süsteemne seennakkus, tuleb ravi Votubia’ga viivitamatult ja jäädavalt lõpetada ning määrata patsiendile sobiv seenevastane ravi.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Everoliimuse kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mille ilminguteks on muuhulgas (kuid mitte ainult) anafülaksia, hingeldus, õhetus, rindkerevalu või angioödeem (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.3).

Suuõõne haavandid

Votubia’t võtvatel patsientidel on täheldatud suuhaavandeid, stomatiiti ja suuõõne mukosiiti (vt lõik 4.8). Sellistel juhtudel soovitatakse paikset ravi, kuid vältida tuleks alkoholi või vesinikperoksiidi sisaldava suuvee kasutamist, kuna see võib seisundit halvendada. Kui seennakkust ei ole diagnoositud, ei tohi seenevastaseid ravimeid kasutada (vt lõik 4.5).

Hemorraagia

Onkoloogilisel näidustusel ravitud patsientide puhul on teatatud tõsistest hemorraagia juhtudest. Tuberoosse skleroosi kompleksi näidustuse puhul ei teatatud tõsistest hemorraagia juhtumitest.

Votubia’t võtvate patsientide puhul on soovitatav ettevaatus, eriti kasutades seda samaaegselt ainetega, mis teadaolevalt mõjutavad trombotsüütide funktsiooni või mis võivad suurendada hemorraagia riski. Samuti patsientidel, kellel on anamneesis verehüübimishäireid. Tervishoiutöötajad ja patsiendid peavad kogu ravi ajal olema valvsad verejooksu sümptomite suhtes, eriti kui esinevad mitmed hemorraagia riskifaktorid.

Neerupuudulikkuse juhud

Votubia-ravi saanud patsientidel on täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse) juhtusid, kusjuures osa neist surmlõppega (vt lõik 4.8). Patsientide neerufunktsiooni tuleb jälgida iseäranis siis, kui patsientidel on täiendavaid riskitegureid, mis võivad veelgi neerufunktsiooni kahjustada.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine

Neerutalitlus

Votubia-ravi saavatel patsientidel on registreeritud seerumi kreatiniinitaseme tõusu, mis on tavaliselt kergekujuline ja proteinuuriat (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Votubia’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida neerutalitlust, sealhulgas mõõta vere jääklämmastikku, proteiinide sisaldust uriinis või seerumi kreatiniinitaset.

Veresuhkru sisaldus

Votubia-ravi saavatel patsientidel on registreeritud hüperglükeemiat (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Votubia’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida tühja kõhu seerumi glükoositaset. Sagedasem glükoositaseme jälgimine on soovitatav, kui Votubia’t manustatakse koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüperglükeemiat. Võimaluse korral tuleb enne ravi alustamist Votubia’ga saavutada optimaalne glükoositaseme regulatsioon.

Vere lipiidide sisaldus

Votubia-ravi saavatel patsientidel on registreeritud düslipideemiat (sealhulgas hüperkolesteroleemiat ja hüpertriglütserideemiat). Soovitatav on vere kolesterooli- ja triglütseriidide taseme jälgimine enne ravi alustamist Votubia’ga ja perioodiliselt ravi ajal ning samuti on soovitatav asjakohase ravi rakendamine.

Hematoloogilised näitajad

Votubia-ravi saavatel patsientidel on registreeritud hemoglobiini, lümfotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide taseme vähenemist (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Votubia’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav teostada täielik vereanalüüs.

Koostoimed

CYP3A4 ja/või mitmeid ravimeid rakust välja pumpava P-glükoproteiini (PgP) inhibiitorite ja indutseerijatega samaaegset manustamist tuleb vältida. Kui mõõdukate CYP3A4 ja/või PgP inhibiitori või indutseerija samaaegset manustamist ei saa vältida, võib vajalikuks osutuda Votubia annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega viib everoliimuse plasmakontsentratsiooni märkimisväärse suurenemiseni (vt lõik 4.5). Praegu puuduvad piisavad andmed annustamissoovituste andmiseks sellises olukorras. Seepärast ei ole Votubia ja tugevate inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kui Votubia’t võetakse koos suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, on võimalik ravimite koostoime, mistõttu on vajalik ettevaatus. Kui Votubia’t võetakse koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin või tungaltera alkaloidide derivaadid), tuleks patsienti jälgida kõrvaltoimete suhtes, mida on kirjeldatud suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide ravimi infolehes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Votubia ei ole soovitatav järgmistele patsientidele:

 kellel on tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev neeru angiomüolipoom ja kaasuv raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C) välja arvatud juhul kui potentsiaalne kasu on suurem kui risk (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

 ≥18 aastased patsiendid, kellel on subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom ja kaasuv raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

 <18 aastased patsiendid, kellel on subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom ja kaasuv maksakahjustus (Child-Pugh klass A, B ja C) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Vaktsineerimine

Votubia võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.5). Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga lapsed, kes ei vaja kohest ravi, on soovitatav enne ravi alustamist vaktsineerida soovituslike lapseea elusvaktsiinidega vastavalt kohalikele ravijuhistele.

Haavaparanemise komplikatsioonid

Haavaparanemise häired on rapamütsiini derivaatidele, sh Votubia’le iseloomulik kõrvaltoime. Seetõttu peab olema ettevaatlik Votubia kasutamisel operatsiooni eelsel ja järgsel perioodil.

Laktoos

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumisehäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Everoliimus on CYP3A4 substraat ning ka PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Seetõttu võivad CYP3A4 ja / või PgP-le toimivad ravimid mõjutada everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni. In vitro katsed on näidanud, et everoliimus on CYP 3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6 segatüüpi inhibiitor.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud CYP3A4 ja PgP inhibiitorite ja indutseerijatega on toodud tabelis 2 allpool.

CYP3A4 ja PgP inhibiitorid, mis suurendavad everoliimuse taset

CYP3A4 või PgP inhibiitorid võivad põhjustada everoliimuse kontsentratsiooni suurenemist veres, vähendades ravimi metabolismi või väljapumpamist soolerakkudest.

CYP3A4 ja PgP indutseerijad, mis vähendavad everoliimuse kontsentratsiooni

CYP3A4 või PgP indutseerijad võivad vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, suurendades ravimi metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.

Tabel 2 Teiste toimeainete toime everoliimusele

Toimeaine koostoime järgi

Koostoime –Everoliimuse AUC/Cmax muutus

Geomeetriline keskmine suhe (täheldatud vahemik)

Soovitused seoses koosmanustamisega

Tugevad CYP3A4/PgP inhibiitorid

Ketokonasool

AUC ↑15,3-kordne

(vahemik 11,2...22,5)

Cmax ↑4,1-kordne

(vahemik 2,6...7,0)

Votubia ja tugevate inhibiitorite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Itrakonasool, posakonasool, vorikonasool

Koostoimeid ei ole uuritud. On oodata everoliimuse kontsentratsiooni olulist suurenemist.

Telitromütsiin, klaritromütsiin

Nefasodoon

Ritonaviir, atazanaviir, sakvinaviir, darunaviir, indinaviir, nelfinaviir

Mõõdukad CYP3A4/PgP inhibiitorid

Erütromütsiin

AUC ↑4,4-kordne

(vahemik 2,0...12,6)

Cmax ↑2,0-kordne

(vahemik 0,9...3,5)

Ettevaatlik peab olema juhul, kui mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite või PgP inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole võimalik vältida.

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva neeru angiomüolipoomiga patsiendid:

Kui patsient vajab samaaegset ravi mõõduka CYP3A4 või PgP inhibiitoriga, võib kaaluda annuse vähendamist 5 mg või 2,5 mg-ni ööpäevas. Kuid sellise annuse korrigeerimise kohta kliinilised andmed puuduvad. Inimestevaheliste erinevuste tõttu ei pruugi soovitatav annuse korrigeerimine olla optimaalne kõikide inimeste jaoks, seetõttu on soovitatav kõrvaltoimete hoolikas jälgimine (vt ka lõik 4.2 ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine).

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsiendid:

Kui patsient vajab samaaegset ravi mõõduka CYP3A4 või PgP inhibiitoriga, tuleb ööpäevast annust vähendada umbes 50%. Kõrvaltoimete tekkimisel võib osutuda vajalikuks annuse edasine vähendamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb määrata umbes kahe nädala möödumisel mõõduka CYP3A4 või PgP inhibiitori manustamise algusest. Kui mõõduka inhibiitori kasutamine lõpetatakse, tuleb uuesti kasutusele võtta Votubia annus, mida kasutati enne mõõduka CYP3A4 või PgP inhibiitori manustamise algust ja umbes kahe nädala pärast tuleb uuesti everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni mõõta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imatiniib

AUC ↑3,7-kordne

Cmax ↑2,2-kordne

Verapamiil

AUC ↑3,5-kordne

(vahemik 2,2...6,3)

Cmax ↑2,3-kordne

(vahemik 1,3...3,8)

Suukaudne tsüklosporiin

AUC ↑2,7-kordne

(vahemik 1,5...4,7)

Cmax ↑1,8-kordne

(vahemik 1,3...2,6)

Flukonasool

Ei ole uuritud. Oodata on ekspositsiooni suurenemist. Diltiaseem

Dronedaroon

Ei ole uuritud. Oodata on ekspositsiooni suurenemist.

Amprenaviir, fosamprenaviir

Ei ole uuritud. Oodata on ekspositsiooni suurenemist.

Greibimahl või muu toit, mis mõjutab CYP3A4/PgP

Ei ole uuritud. Oodata on ekspositsiooni suurenemist (toime on väga varieeruv).

Kooskasutamist tuleb vältida.

Tugevad CYP3A4/PgP indutseerijad

Rifampitsiin

AUC ↓63%

(vahemik 0…80%)

Cmax ↓58%

(vahemik 10…70%)

Tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva neeru angiomüolipoomiga patsiendid:

Kui on vaja samaaegselt manustada CYP3A4 tugevat indutseerijat, tuleb kaaluda Votubia annuse suurendamist 5 mg kaupa 10 mg-lt 20 mg-ni ööpäevas indutseerijate võtmise järgselt 4. ja 8. päeval. See Votubia annus peaks tagama AUC väärtused vahemikus, mida täheldatakse indutseerijate samaaegse manustamiseta. Samas puuduvad kliinilised andmed sellise annuse kohandamise kohta. Kui ravi indutseerijaga lõpetatakse, tuleb uuesti kasutusele võtta Votubia annus, mida kasutati enne samaaegselt kasutamise alustamist (vt ka lõik 4.2 ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine).

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsiendid:

Patsiendid, kellele manustatakse samaaegselt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid, võivad vajada suuremat Votubia annust, et saavutada tugevaid indutseerijaid mittemanustavate patsientidega samaväärne ravimi kontsentratsioon veres. Annust tuleb tiitrida kuni minimaalse kontsentratsiooni 5-15 ng/ml saavutamiseni. Kui kontsentratsioon jääb alla 5 ng/ml, võib ööpäevast annust suurendada 2,5 mg kaupa iga kahe nädala tagant, eeldusel, et enne annuse suurendamist kontrollitakse ravimi minimaalset taset ja hinnatakse talutavust. Kui tugeva indutseerija kasutamine lõpetatakse, tuleb uuesti kasutusele võtta Votubia annus, mida kasutati enne tugeva CYP3A4 indutseerija manustamise algust ja umbes kahe nädala pärast tuleb uuesti everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni mõõta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kortikosteroidid (nt. deksametasoon, prednisoon, prednisoloon)

Ei ole uuritud. Oodata on ekspositsiooni vähenemist.

Epilepsiaravimid (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin)

Ei ole uuritud. Oodata on ekspositsiooni vähenemist.

Efavirens, nevirapiin

Ei ole uuritud. Oodata on ekspositsiooni vähenemist.

Naistepuna (Hypericum perforatum)

Ei ole uuritud. Oodata on ekspositsiooni olulist suurenemist.

Everoliimuse ravi ajal ei tohi kasutada naistepuna sisaldavaid preparaate.

Ained, mille plasmakontsentratsioon võib everoliimuse toimel muutuda

In vitro tulemuste põhjal ei ole tõenäoline PgP, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine suukaudsete 10 mg ööpäevaste annuste manustamise järgselt saavutatud süsteemsete kontsentratsioonide puhul. Siiski ei saa välistada CYP3A4 ja PgP inhibeerimist sooles. Koostoimete uuring tervetel uuritavatel näitas, et CYP3A tundliku substraadi midasolaami ja everoliimuse samaaegne suukaudne manustamine põhjustas midasolaami Cmax 25% tõusu ja midasolaami AUC(0-inf) 30% tõusu. Mõju on tõenäoliselt põhjustatud soole CYP3A4 inhibeerimisest everoliimuse poolt. Seega võib everoliimus mõjutada samaaegselt suukaudselt manustatud CYP3A4 substraatide biosaadavust. Siiski ei ole süsteemselt manustatud CYP3A4 substraatide ekspositsioonile oodata kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine

Votubia võib mõjutada organismi immuunreaktsiooni vaktsiinile, seega võib vaktsineerimine Votubia võtmise ajal olla vähemtõhus. Votubia võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest. Elusvaktsiinid on näiteks: intranasaalne gripivaktsiin, leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin, poliomüeliidi elusvaktsiin, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) vaktsiin, kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfuse vaktsiinid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad everoliimuse võtmise ajal ja kuni kaheksa nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (nt suukaudne, süstitav või implanteeritav hormonaalne östrogeeni mitte sisaldav rasestumisvastane vahend, progesterooni sisaldav kontratseptiiv, hüsterektoomia, munajuhade sterilisatsioon, seksuaalvahekorrast hoidumine, barjäärimeetodid, emakasisene vahend ja/või naise/mehe steriliseerimine).

Meessoost patsientidel ei tohi keelata proovida last saada.

Rasedus

Everoliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata.

Everoliimust ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Ei ole teada, kas everoliimus eritub rinnapiima. Kuid rottidel erituvad everoliimus ja/või selle metaboliidid kergesti rinnapiima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi naised everoliimuse võtmise ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus

Everoliimuse võimalik infertiilne toime mees- ja naispatsientidele on teadmata, sellegi poolest on naispatsientidel leitud sekundaarse amenorrhöa ja sellega seotud luteiniseeriva hormooni (LH)/folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) vahelist tasakaalutust (vt ka lõik 5.3 meeste ja naiste reproduktiivsüsteemi prekliinilised uuringud). Mittekliiniliste andmete põhjal võib ravi everoliimusega vähendada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinatega töötamisel, kui neil tekib Votubia-ravi ajal väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusalaste andmete kokkuvõte

Votubia ohutusalased andmed pärinevad kahest kesksest randomiseeritud, topeltpimedast, platseebokontrolliga III faasi uuringutest ja II faasi uuringust.

 EXIST-2 (CRAD001M2302): See oli randomiseeritud, topeltpime, kontrollitud, III faasi uuring everoliimus (n=79) versus platseebo (n=39) patsientidel, kellel oli kas tuberoosse skleroosi kompleks koos neeru angiomüolipoomiga (n=113) või sporaadiline lümfangioleiomüomatoos (LAM) koos neeru angiomüolipoomiga (n=5). Pimendatud uuringuravi mediaankestus oli 48,1 nädalat (vahemik: 2 kuni 115) Votubia’t saanud patsientidel ja 45,0 nädalat (vahemik: 9 kuni 115) platseebot saanud patsientidel. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestanud patsientide hulgas ei olnud kahe ravirühma vahel erinevusi (2,5% everoliimuse rühmas versus 2,6% platseeborühmas).

 EXIST-1 (CRAD001M2301): See oli randomiseeritud, topeltpime, kontrollitud, III faasi uuring everoliimus (n=78) versus platseebo (n=39) tuberoosse skleroosi kompleksiga patsientidel, kellel on subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, olenemata vanusest. Pimendatud uuringuravi mediaankestus oli 52,2 nädalat (vahemik: 24 kuni 89) Votubia’t saanud patsientidel ja 46,6 nädalat (vahemik: 14 kuni 88) platseebot saanud patsientidel. Ükski patsient ei katkestanud ravi kõrvaltoimete tõttu.

 CRAD001C2485: See oli prospektiivne, avatud sildiga, ühe uuringuõlaga II faasi everoliimuse uuring subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel (n=28). Uuringu lõppkuupäevaks oli 16-le subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsiendile 28-st manustatud everoliimust ≥45 kuu jooksul.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (sagedus ≥1/10 ja uurija kahtlustab seost raviga) ohutuse koondandmetes on (esinemissageduse kahanemise järjekorras): stomatiit, ülemiste hingamisteede infektsioonid ja hüperkolesteroleemia.

Kõige sagedamini esinenud 3. ja 4. astme kõrvaltoimed (sagedus ≥1%) olid stomatiit, neutropeenia, amenorröa ja viiruslik gastroenteriit. CTCAE versioon 3,0.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Tabelis 3 on esitatud everoliimust saanud patsientide kõrvaltoimete esinemissagedused vastavalt kolme tuberoosse skleroosi kompleksi uuringu ühendatud andmetele (sealhulgas topeltpime ja avatud sildiga jätku-uuringu faas, kui see on asjakohane). Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Esinemissageduse kategooriad põhinevad järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Tuberoosse skleroosi kompleksi uuringutes registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Ülemiste hingamisteede infektsioonid

Sage

Sinusiit, keskkõrvapõletik, nasofarüngiit, kuseteede infektsioon, farüngiit, tselluliit, pneumoonia, viiruslik gastroenteriit, streptokokk-farüngiit

Aeg-ajalt

Vöötohatis, viiruslik bronhiit

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Aneemia, neutropenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, lümfopeenia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

Hüperkolesteroleemia

Sage

Isu langus, hüperlipideemia, hüpofosfateemia, hüpertriglütserideemia

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

Unetus, agressioon

Närvisüsteemi häired

Sage

Peavalu, maitsehäired

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiiniumi häired

Sage

Köha, ninaverejooks

Aeg-ajalt

Pneumniit

Seedetrakti häired

Väga sage

Stomatiita

Sage

Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, suuvalu, kõhupuhitus, kõhukinnisus, gastriit, gingiviit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Akne, lööveb, akneformne dermatiit, kuiv nahk, sügelus, alopeetsia

Aeg-ajalt

Angioödeem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt

Rabdomüolüüs

Neerude ja kuseteede häired

Sage

Proteinuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage

Amenorröa, ebaregulaarne menstruatsioonitsükkel, hilinenud menstruatsioon, menorraagia, vaginaalne hemorraagia, munasarjade tsüstid

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage

Väsimus, palavik, ärrituvus

Uuringud

Sage

Laktaadi dehüdrogenaasi taseme tõus veres, luteiniseeriva hormooni taseme tõus veres, kehakaalu langus

Teadmata

Folliikuleid stimuleeriva hormooni taseme tõus veres

a Sealhulgas (väga sage) stomatiit, suuhaavandid, (sage) aftoosne stomatiit ja (aeg-ajalt) igemevalu, glossiit ja keelehaavandid

b Sealhulgas (sage) lööve ja (aeg-ajalt) erüteem, erütematoosne lööve, makulaarne lööve, makulopapulaarne lööve, generaliseerunud lööve

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilistes uuringutes on everoliimust seostatud tõsiste B-hepatiidi reaktiveerumise juhtudega, sealhulgas surmlõppega. Infektsiooni reaktivatsioon on immunosupressiooni perioodil oodatav.

Kliinilistes uuringutes ja turuletoomise järgsetes spontaansetes kirjeldustes on everoliimust seostatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmlõppega) juhtude, proteinuuriaga ja tõusnud seerumi kreatiniini tasemega. Soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes on everoliimust seostatud hemorraagia juhtumitega. Harvadel juhtudel on onkoloogilistel näidustustel esinenud surmajuhtumeid (vt lõik 4.4). Tuberoosse skleroosi kompleksi näidustuse puhul tõsistest neeru hemorraagia juhtumitest ei teatatud.

Teised olulised onkoloogilistest kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsel perioodil spontaanselt teatatud kõrvaltoimed olid südamepuudulikkus, kopsuemboolia, süvaveeni tromboos, halvenenud haavade paranemine ja hüperglükeemia.

Lapsed

22 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsienti 28-st, keda uuriti olulise tähtsusega II faasi uuringus, olid alla 18 aasta vanused ja 101 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsienti 117-st, keda uuriti olulise tähtsusega III faasi uuringus, olid alla 18 aasta vanused. Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste on on olnud lastel ja noorukitel üldjoontes sarnane täiskasvanutele erandiks on infektsioonid, mille suuremat esinemissagedust on täheldatud lastel, eriti vanuses alla 3 aasta.

Eakad

Onkoloogilistes ohutuse koondandmetes oli 37% everoliimus-ravi saavatest patsientidest ≥65-aastased. Kõrvaltoimete tõttu everoliimus-ravi katkestamisi oli rohkem ≥65-aastaste hulgas (23% vs 14%). Kõige sagedamini ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid pneumoonia, väsimus, düspnoe ja stomatiit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemused inimestel registreeritud üleannustamisjuhtudega on piiratud. Kuni 70 mg üksikannuste manustamisel on esinenud aktsepteeritav akuutne talutavus.

Üleannustamise kahtluse korral on oluline määrata everoliimuse kontsentratsioon veres. Kõigi üleannustamisjuhtude korral tuleb võtta tarvitusele üldtoetavad meetmed. Everoliimust ei loeta olulisel määral dialüüsitavaks (6-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldati vähem kui 10%).

Lapsed

Suuremaid annuseid kui 10 mg/m2 ööpäevas on manustanud väike arv lapsi. Nendel juhtudel ei ole registreeritud akuutse toksilisuse tunnuseid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antineoplastilised ained, teised antineoplastilised ained, proteiinkinaasi inhibiitorid, ATCkood: L01XE10

Toimemehhanism

Everoliimus on selektiivne mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaua) inhibiitor. mTOR on seriini-treoniini võtmekinaas, mille aktiivsus on teadaolevalt ülesreguleeritud paljudes inimese kasvajates. Everoliimus seondub intratsellulaarse proteiiniga FKBP-12, moodustades kompleksi, mis inhibeerib mTOR kompleks-1 (mTORC1) aktiivsust. mTORC1 signaaliülekande pärssimine muudab valkude transleerimist ja sünteesi, vähendades S6 ribosomaalse proteiinkinaasi (S6K1) ja eukarüootse pikenemise faktoriga 4E seonduva proteiini (4EBP-1) aktiivsust, mis reguleerivad rakutsüklis, angiogeneesis ja glükolüüsis osalevaid valke. Everoliimus võib vähendada vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) sisaldust. Tuberoosse skleroosi kompleksiga patsientidel suurendab everoliimus VEGF-A ja vähendab VEGF-D sisaldust. Everoliimus on kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroplastide ja veresoontega seotud silelihasrakkude kasvu ja jagunemise tugev inhibiitor. On näidatud, et everoliimus vähendab soliidtuumorites glükolüüsi in vitro ja in vivo.

mTORC1 signaaliülekande kaks peamist regulaatorit on onkogeenide supressorid tuberiin-skleroosi kompleksid 1 ja 2 (TSC1, TSC2). TSC1 või TSC2 puudumine tõstab ras-perekonna GTPaasi rheb-GTP taset, mis seostub mTORC1 kompleksiga ja aktiveerib selle. mTORC1 aktiveerimine käivitab edasise kinaaside signaalikaskaadi, sealhulgas aktiveerib S6 kinaasid. Tuberoosse skleroosi kompleksi sündroomi korral põhjustavad TSC1 või TSC2 geeni inaktiveerivad mutatsioonid hamartoomide teket kogu kehas. TSC1 mutatsioonid moodustavad kõikidest kindlakstehtud mutatsioonidest 20-25% ja TSC2 mutatsioonid moodustavad ülejäänud osa.

TSC neuronaalse mudelina kasutatud hiirtel, kellel eemaldati ajukoore arenemise ajal TSC1 enamusest neuronitest, suurendas everoliimus keskmist elulemust 33 päevalt rohkem kui 100 päevani, samuti paranes oluliselt käitumine ja fenotüüp ning kiirenes kehakaalu tõus. Korduva manustamise korral läbis ravim ajubarjääri ja kogunes aja jooksul ajus, vähendades efektiivselt fosfo-S6 taset, mis on mTORC1 aktiveerimise marker. Ravi vähendas närvikiudude häireid, müeliniseerumist ja rakkude suurenemist, kuid düsplastilised närvikahjustused püsisid ja dendriitide jätkete tihedus ja pikkus muutus väga vähe. Üllatuslikult täheldati hiirtel, kellele manustati everoliimust ainult 23 päeva (7.–30. postnataalsel päeval), püsivat fenotüübi paranemist, kusjuures keskmine elulemus oli 78 päeva. Kokkuvõttes osutus everoliimus nimetatud TSC neuronaalse mudeli korral väga efektiivseks ravimiks, mille kasulikkus on selgelt seotud toimega mTORC1 ja Akt-signaalirajale ja seega rakkude suurusele ja müeliniseerumisele. Ravimi kasutamisel tuleb küll olla ettevaatlik, aga tulemuste põhjal võib järeldada, et everoliimus võib osutuda heaks ravimiks TSC ajuhaiguste, sealhulgas krampide leevendamiseks lastel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev neeru angiomüolipoom

EXIST-2 (uuring CRAD001M2302), randomiseeritud, kontrollitud, III faasi uuring viidi läbi hindamaks Votubia efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel oli tuberoosse skleroosi kompleks koos neeru angiomüolipoomiga. Uuringusse kaasamiseks oli vajalik vähemalt ühe CT/MRI põhjal (kohaliku radioloogi hinnangul) ≥3 cm angiomüolipoomi olemasolu.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli angiomüolipoomi ravivastuse määr sõltumatu radioloogi hinnangul. Analüüs oli stratifitseeritud vastavalt ensüümi-indutseerivate epilepsiaravimite kasutamisele randomiseerimisel (jah/ei).

Põhiliste teiseste tulemusnäitajate hulka kuulus aeg angiomüolipoomi progreseerumiseni ja nahakollete ravivastuse määr.

Kokku randomiseeriti 118 patsienti, 79 Votubia 10 mg päevas rühma ja 39 platseeborühma. Mediaanvanus oli 31 aastat (vahemik: 18 kuni 61 aastat); 46,6% olid uuringusse kaasamise hetkel <30 aastased, 33,9% olid meessoost ja 89,0% olid europiidid. Uuringusse kaasatud patsientidest 83,1%-l olid angiomüolipoomid ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), 78%-l oli bilateraalsed angiomüolipoomid ja 39,0%-l oli eelnevalt tehtud neeru embolisatsioon/nefrektoomia; 96,6%-l olid uuringu alguses nahakolded ja 44,1%-l oli vajalik subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom (vähemalt üks subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, mille pikim diameeter on ≥1 cm).

Tulemused näitasid, et üldise angiomüolipoomi ravivastuse (esmane tulemusnäitaja) määrad olid 41,8% (95% CI: 30,8, 53,4) Votubia rühmas ja 0% (95% CI: 0,0, 9,0) platseeborühmas (p<0,0001) (tabel 4).

1 Vastavalt sõltumatu tsentraalse radioloogi hinnangule

2 Angiomüolipoomi ravivastused kinnitati korduva skanneeringuga. Ravivastus oli defineeritud kui: angiomüolipoomi mahu ≥50% summaarne vähenemine võrreldes uuringu algusega, uute pikima diameetriga ≥1,0 cm angiomüolipoomide puudumine, neeru mahu mittesuurenemine >20% nadiirist, 2. astme angiomüolipoomiga seotud veritsuse puudumine.

Sarnast toimet angiomüolipoomi ravivastuse määrale kirjeldati kõigis hinnatud alarühmades (nt ensüümi-indutseerivate epilepsiaravimite kasutamine või mittekasutamine, sugu, vanus ja rass).

Angiomüolipoomi kahanemine oli märgatav esimese 12 ravinädala jooksul Votubia’ga: 75,7%-l patsientidest esines 30% vähenemine ja 41,9%-l esines ≥50% vähenemine esimese radioloogilise hindamise ajal. Püsivad vastused olid märgatavad järgnevatel ajahetkedel: 24. nädalal esines 80,3%-l patsientidest ≥30% vähenemine ja 54,9%-l esines ≥50% vähenemine.

Mediaanaeg angiomüolipoomi progressioonini oli 11,4 kuud platseeborühmas ja ei olnud määratav everoliimuse rühmas (HR 0,08; 95% CI: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progressiooni märgati everoliimuse rühmas 3,8% patsientidest võrreldes 20,5% platseeborühmas. Oodatav 6 kuu progressioonivaba määr oli 98,4% everoliimuse ja 83,4% platseeborühmas.

Nahalesioonide ravivastuse määr oli Votubia rühmas 26,0% (95% CI: 16,6, 37,2) ja 0% (95% CI: 0,0, 9,5) platseeborühmas (p=0,0002).

Täiendavat kliinilist kasu, näiteks haigussümptomite paranemist või tõsiste riskide vähenemist, ei näidatud.

EXIST-2 (CRAD001M2302) uuringujärgne alarühma analüüs näitas, et angiomüolipoomi ravivastuse määr on vähenenud alla 5 ng/ml läve (vt tabel 5).

1 Erinevus on „≤5 ng/ml“ miinus „>5 ng/ml“

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientide III faasi uuring

Votubiat platseeboga võrdlev randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline III faasi uuring EXIST-1 (CRAD001M2301) viidi läbi subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidega sõltumata nende vanusest. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 2:1 saama kas Votubiat või võrdlevalt platseebot. Uuringusse kaasamiseks oli vajalik vähemalt ühe ≥1,0 cm pikima läbimõõduga subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kolde olemasolu MRI uuringul (vastavalt kohaliku radioloogi hinnangule). Lisaks oli uuringusse kaasamiseks vajalik subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi tõendatud kasv järjestikustel radioloogilistel uuringutel, ≥1 cm pikima läbimõõduga uue subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kolde olemasolu või hüdrotsefaalia teke või süvenemine.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravivastuse määr hinnatuna sõltumatu juhtiva radioloogi poolt. Analüüsitulemused stratifitseeriti vastavalt ensüüme indutseerivate epilepsiaravimite (ingl.k. lühend EIAED) kasutamisele randomiseerimisel (jah/ei).

Tähtsaimateks teisesteks tulemusnäitajateks olid testimise tähtsuse järjekorras kõigi krambihoogude sageduse absoluutne muutus 24-tunni EEG-s alates ravieelsest kuni 24. nädalani, ajavahemik subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi progresseerumiseni ja nahakollete ravivastuse määr.

Kokku randomiseeriti 117 patsienti – 78 Votubia- ja 39 platseeborühma. Kaks ravirühma olid üldiselt hästi tasakaalus demograafiliste ja haiguse ravieelsete karakteristikute ning varem subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi vastu saadud ravi poolest. Üldpopulatsioonis 57,3% olid meessoost ja 93,2% olid europiidid. Vanuse mediaan üldpopulatsioonis oli 9,5 aastat (Votubiarühmas vahemik: 1,0 kuni 23,9; platseeborühmas vahemik: 0,8 kuni 26,6 aastat), 69,2% patsientidest olid kaasamise ajal 3- kuni 18-aastased ja 17,1% olid kaasamise ajal alla 3-aastased.

Kaasatud patsientidest 79,5%-l oli mõlemapoolne subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, 42,7%-l oli ≥2 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi sihtkollet, 25,6% juhtudel oli tegu inferioorse kasvuga, 9,4%-l olid sügava parenhümaalse invasiooni tunnused, 6,8%-l olid radioloogiliselt hüdrotsefaalia tunnused ja 6,8% patsientidest olid eelnevalt saanud subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga seotud kirurgilist ravi. 94,0%-l patsientidest olid uuringueelselt nahakolded ja 37,6%-l olid sihtmärgiks neerude angiomüolipoomid (vähemalt üks angiomüolipoom pikima diameetriga ≥1 cm).

Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli 9,6 kuud (vahemik: 5,5 kuni 18,1) Votubiat saanud patsientide hulgas ja 8,3 kuud (vahemik: 3,2 kuni 18,3) platseebot saanud patsientide hulgas.

Tulemused näitasid, et Votubia oli esmase tulemusnäitaja – subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi parima üldise ravivastuse – osas parem kui platseebo (p<0,0001). Ravivastuste määrad olid Votubia rühmas 34,6% (95% CI: 24,2; 46,2) ja platseeborühmas 0% (95% CI: 0,0; 9,0) (Tabel 6). Lisaks vähenes vatsakeste maht kõigil 8-l Votubia rühma patsiendil, kellel uuringueelselt olid hüdrotsefaalia radioloogilised tunnused ja ükski patsient ei vajanud selle uuringu ajal kirurgilist ravi.

Tabel 6 EXIST-1 – subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravivastus

Votubia Platseebo p-väärtus N=78 N=39 Esmane analüüs Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravivastus1,2 – (%) 34,6 0 <0,0001 95% CI 24,2; 46,2 0,0; 9,0 Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi parim üldine ravivastus – (%) Ravivastus 34,6 0 Stabiilne haigus 62,8 92,3 Progresseerumine 0 7,7 Ei ole hinnatav 2,6 0 1 Vastavalt sõltumatu juhtiva radioloogi hinnangule 2 Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravivastused kinnitati korduvate ülesvõtetega. Ravivastus oli määratletud kui: subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu summaarne vähenemine ≥50% võrreldes uuringueelsega ja subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mittesihtkollete ilmse suurenemise puudumine ja uute pikima diameeetriga ≥1,0 cm subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomide puudumine ja hüdrotsefaalia tekke või süvenemise puudumine

Kõigis hinnatud alarühmades (st ensüümi-indutseerivate epilepsiaravimite kasutajad või mittekasutajad, sugu ja vanus) täheldati sarnaseid ravitoimeid.

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kahanemine oli Votubia puhul täheldatav esimese 12 ravinädala jooksul: esimese radioloogilise hindamise ajal (12. nädalal) oli 73,0% patsientidest saavutanud ≥30% vähenemise ja 29,7% patsientidest ≥50% vähenemise. Püsiv vähenemine oli täheldatav järgmistel ajahetkedel: 24. nädalal oli 78,4% patsientidest vähenemine ≥30% ja 41,9% patsientidest ≥50%.

Esimese tähtsaima teisese tulemusnäitaja – krambihoogude esinemissageduse muutus – analüüs ei andnud tulemusi ja seetõttu ei saanud ametlikult statistiliselt oluliseks lugeda kahe järgmise teisese tulemusnäitaja (aeg subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi progresseerumiseni ja nahakollete ravivastuse määr) puhul täheldatud positiivseid tulemusi.

Juhtiva radioloogi hinnangul mediaanaega subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi progresseerumiseni ei saavutatud kummaski ravirühmas. Progresseerumist täheldati ainult platseeborühmas (15,4%; p=0,0002). Hinnanguline progressioonivaba elulemus 6. kuul Votubiarühmas oli 100% ja platseeborühmas 85,7%.

Votubiat saanutel ilmnes nahakollete ravivastuses kliiniliselt oluline paranemine (p=0,0004), ravivastuse määrad oli Votubiarühmas 41,7% (95% CI: 30,2; 53,9) ja platseeborühmas 10,5% (95% CI: 2,9; 24,8).

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientide II faasi uuring

Votubia ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel teostati prospektiivne avatud ühe rühmaga II faasi uuring (CRAD001C2485). Uuringusse kaasati patsiendid, kelle subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kasv oli tõendatud järjestikuste radioloogiliste uuringutega.

Esmane tulemusnäitaja oli põhiuuringu kuuekuulise ravietapi jooksul esinenud subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutus, mida hinnati sõltumatu keskse radioloogilise ülevaatuse teel. Pärast põhiuuringu ravietappi võidi patsiendid üle viia järeluuringu etappi, kus subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahtu hinnati iga kuue kuu tagant.

Kokku raviti Votubia’ga 28 patsienti, kelle keskmine vanus oli 11 aastat (vahemikus 3-34), kellest 61% olid meessoost ja 86% valge rassi esindajad. 13 patsiendil (46%) esines väiksem sekundaarne subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, sealhulgas 12 kontralateraalses vatsakeses.

Primaarse subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi maht vähenes kuue kuuga võrreldes algtasemega (p<0,001 [vt tabel 7]). Ühelgi patsiendil ei tekkinud uusi kasvajakoldeid, ei esinenud hüdrotsefaalia ägenemist ega koljusisese rõhu suurenemist ja ükski patsient ei vajanud subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kirurgilist resektsiooni ega muud ravi.

Esmase analüüsi stabiilsust ja järjepidevust tõestasid järgmised näitajad:

 primaarse subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutus, mis põhines kohaliku uurija hinnangul, mille kohaselt vähenes kasvaja maht ≥30% ja ≥50% vastavalt 75,0% ja 39,3% patsientidest;

 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi üldmahu muutus, mis põhines sõltumatul kesksel ülevaatusel (p<0,001) või kohaliku uurija hinnangul (p<0,001).

Üks patsient vastas uuringuplaanis kirjeldatud raviedukuse kriteeriumitele (subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu >75% vähenemine) ja uuringuravimi manustamine talle lõpetati ajutiselt; siiski ilmnes kolme kuu jooksul subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi tagasikasvamine, mistõttu alustati uuesti raviga.

Pikaajaline jätku-uuring kuni kestuseni mediaanväärtusega 45,7 kuud (vahemik 4,7 kuni 58,5) näitas kestvat efektiivsust.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Votubia’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta angiomüolipoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Lisateave

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel saabub everoliimuse maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) keskmiselt ühe tunni jooksul pärast 5 ja 10 mg everoliimuse manustamist iga päev tühja kõhuga või kerge rasvavaba einega. Cmax on 5 ja 10 mg puhul annusega proportsionaalne. Everoliimus on PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor.

Toidu toime

Tervetel isikutel vähendas suure rasvasisaldusega toit 10 mg Votubia süsteemset toimet (AUC järgi) 22% ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni Cmax 54%. Vähese rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC 32% ja Cmax 42%. Kuid toit ei mõjutanud imendumisjärgse faasi kontsentratsiooni sõltuvust ajast.

Suhteline biosaadavus/bioekviavlentsus

Suhtelise biosaadavuse uuringus oli suspensioonina vees manustatud 5 x 1 mg everoliimuse AUC0-inf võrdne 5 x 1 mg everoliimuse tervete tablettide manustamise sama näitajaga ja 5 x 1 mg everoliimuse tablettide Cmax oli suspensioonis manustamise korral 72% 5 x 1 mg tervete everoliimuse tablettide samast näitajast.

Bioekvivalentsuse uuringus oli suspensioonina vees manustatud 5 mg everoliimuse dispergeeruva tableti AUC0-inf võrdne 5 x 1 mg everoliimuse tervete tablettide manustamise sama näitajaga ja suspensioonina manustatavate 5 mg dispergeeruvate tablettide Cmax oli 64% 5 x 1 mg tervete everoliimuse tablettide samast näitajast.

Jaotumine

Everoliimuse vere-plasma suhe, mis on vahemikus 5-5000 ng/ml kontsentratsioonist sõltuv, on 17-73%. Ligikaudu 20% everoliimuse kontsentratsioonist täisveres piirdub plasmaga vähihaigetel, kes saavad Votubia annuses 10 mg ööpäevas. Nii tervetel isikutel kui ka mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus ligikaudu 74%. Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel oli Vd tsentraalses kompartmendis 191 l ja perifeerses kompartmendis 517 l.

Rottidel tehtud mittekliinilised uuringud viitavad, et:

 Everoliimus omastatakse ajus kiirelt, millele järgneb aeglane väljavool.

 [3H]everoliimuse radioaktiivne metaboliit ei läbi oluliselt hematoentsefaalbarjääri.

 Everoliimuse tungiminne ajju on annusest sõltuv, mis vastab aju kapillaaride epiteelirakkude väljavoolupumpade küllastumise hüpoteesile.

 PgP inhibiitori, tsüklosporiiniga, koosmanustamine suurendab everoliimuse ekspositsiooni ajukoores, mis vastab PgP inhibitsioonile hematoentsefaalbarjääris.

Puuduvad kliinilised andmed everoliimuse jaotumise kohta inimese ajus. Mittekliinilised uuringud rottidel näitavad ajus jaotumist nii intravenoosse kui ka suukaudse manustamise korral.

Biotransformatsioon

Everoliimus on CYP3A4 ja PgP substraat. Pärast suukaudset manustamist on peamiseks inimese veres ringlevaks komponendiks everoliimus. Inimese veres on leitud kuus peamist everoliimuse metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, kaks hüdrolüütiliselt avatud tsükliga ühendit ja everoliimuse fosfatidüülkoliini konjugaat. Need metaboliidid tehti kindlaks ka toksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel ja need ühendid olid ligikaudu 100 korda väiksema aktiivsusega kui everoliimus. Seega peetakse everoliimust peamiseks üldise farmakoloogilise aktiivsuse tagajaks.

Eritumine

Pärast 10 mg ööpäevase annuse manustamist oli everoliimuse keskmine CL/F (fekaalne kliirens) kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel 24,5 l/h. Everoliimuse keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi.

Eritumise eriuuringuid vähipatsientidel teostatud ei ole; kuid olemas on andmed transplantatsioonipatsientidel läbi viidud uuringutest. Pärast radiomärgistusega everoliimuse ühe annuse manustamist koos tsüklosporiiniga tuvastati 80% radioaktiivsusest roojas ja 5% eritus uriiniga. Lähteravimit uriinis ega roojas ei leitud.

Püsiseisundi farmakokineetika

Pärast everoliimuse manustamist kaugelearenenud tuumoritega patsientidele oli püsiseisundi AUC0-τ 5-10 mg päevase annuse korral annusega proportsionaalne. Püsiseisund saabus kahe nädala jooksul. Cmax on annusega proportsionaalne vahemikus 5-10 mg. tmax saabub 1-2 tundi pärast annuse manustamist. AUC0-τ ja annuse-eelse baaskontsentratsiooni vahel esines püsiseisundis oluline korrelatsioon.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus

Votubia ohutust, talutavust ja farmakokineetikat hinnati kahes suukaudselt manustatava Votubia tableti üksikannusega uuringus 8 ja 34 maksafunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsiendil võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.

Esimeses uuringus oli mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) 8 patsiendi keskmine everoliimuse AUC kahekordne võrreldes 8 normaalse maksafunktsiooniga patsiendiga.

Teises uuringus erineva maksafunktsiooni kahjustusega 34 patsiendil esines võrreldes normaalsete patsientidega kerge (Child-Pugh klass A), mõõduka (Child-Pugh klass B) ja raske (Child-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel ekspositsiooni suurenemine (nt AUC0-inf) vastavalt 1,6-kordne, 3,3-kordne ja 3,6-kordne.

Mitme annuse farmakokineetika simulatsioonid toetavad annustamissoovitusi maksakahjustusega patsientidele vastavalt nende Child-Pugh staatusele.

Nende kahe uuringu tulemustest lähtuvalt on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

170 kaugelearenenud tuumoriga patsiendi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei tuvastatud kreatiniini kliirensi (25-178 ml/min) olulist mõju everoliimuse CL/F-ile. Siirdamisjärgne neerukahjustus (kreatiniini kliirens vahemikus 11-107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat transplantatsioonipatsientidel.

Lapsed

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel oli everoliimuse Cmin annusevahemikus 1,35 mg/m2 kuni 14,4 mg/m2 ligikaudu annusest sõltuv.

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel oli Cmin geomeetrilise keskmise väärtused normaliseerituna mg/m2 annusele 18-aastased), mis viitab nooremate patsientide puhul everoliimuse suuremale kliirensile.

Eakad

Vähipatsientidel teostatud populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei tuvastatud vanuse (27-85 aastat) olulist mõju everoliimuse suukaudsele kliirensile.

Rahvuskuuluvus

Sarnase maksatalitlusega jaapani rahvusest ja valgenahalistel vähipatsientidel on sarnane suukaudne kliirens (CL/F). Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on mustanahalistel transplantatsioonipatsientidel suukaudne kliirens (CL/F) keskmiselt 20% kõrgem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Everoliimuse mittekliinilisi ohutusomadusi uuriti hiirtel, rottidel, minisigadel, ahvidel ja küülikutel. Peamised sihtmärkorganid olid erinevate liikide isas- ja emassuguelundid (munandite tuubulite degeneratsioon, sperma hulga vähenemine munandimanustes ja emaka atroofia); rottide ja hiirte kopsud (alveolaarsete makrofaagide taseme tõus); kõhunääre (eksokriinsete rakkude degranulatsioon ja vakuolisatsioon vastavalt ahvidel ja minisigadel ning saarekeste rakkude degeneratsioon ahvidel) ja ainult rottide silmad (läätse eesmise sutuurjoone hägusused). Väikseid muutusi neerudes täheldati rottidel (vanusega seotud lipofustsiini kogunemine tuubulite epiteelis, hüdronefroosi suurenemine) ja hiirtel (taustkahjustuste süvenemine). Ahvidel ja minisigadel toksilisust neerudele ei täheldatud.

Everoliimus näis avaldavat spontaanset tausthaigusi ägestavat toimet (krooniline müokardiit rottidel, plasma ja südame coxsackie viirusnakkus ahvidel, seedetrakti koktsiidinfestatsioon minisigadel, nahakahjustused hiirtel ja ahvidel). Kõnealuseid häireid täheldati üldjuhul pärast süsteemset ekspositsiooni terapeutiliste ja sellest suuremate annustega, välja arvatud rottidel täheldatud häired, mis esinesid terapeutilisest annusest madalamate koguste korral, kuna ravim jaotub nende kudedes suurel määral.

Rottidel teostatud isaste fertiilsusuuringus mõjutas 0,5 mg/kg ja sellest suuremad annused munandite morfoloogiat ning spermatosoidide liikuvus, arv ja plasma testosteroonitase vähenes 5 mg/kg manustamisel, mis jääb terapeutilise ekspositsiooni piiresse ja mis põhjustas isaste viljakuse langust. See protsess oli pöörduv.

Reproduktsiooniuuringutes ei avaldanud ravim mõju emaste viljakusele. Siiski sagenes implantatsioonieelne loote kaotus emastel rottidel, kes said ≥0,1 mg/kg (ligikaudu 4% AUC0-24h patsientidel, kes said päevas 10 mg annuse).

Everoliimus läbis platsentat ja oli lootele toksiline. Everoliimus avaldas terapeutilisest tasemest väiksemate annuste süsteemse ekspositsiooni korral roti embrüole / lootele toksilist toimet. See avaldus suremuses ja loote kaalu vähenemisena. 0,3 ja 0,9 mg/kg manustamisel suurenes skeletimuutuste ja väärarengute (nt sternumi lõhestumine) esinemissagedus. Küülikutel väljendus ilmne embrüotoksilisus hilise resorptsiooni sagenemises.

Noortel rottidel teostatud toksilisuse uuringutes põhjustas süsteemne toksilisus kehakaalu aeglasemat suurenemist, väiksemat toitumist ja mõnede arenguetappide hilisemat saabumist, kuid ravimi manustamise lõpetamisel taastus normaalne areng täielikult või osaliselt. Peale võimaliku erandi rottidele spetsiifilise silmaläätse leiu osas (mille suhtes noorloomad tundusid olevat vastuvõtlikumad), ilmnes, et noorte loomade tundlikkus everoliimuse kõrvaltoimete suhtes ei erine oluliselt täiskasvanud loomade omast. Noortel ahvidel teostatud toksilisuse uuringutes olulist toksilisust ei täheldatud. Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientide pikaajalisest ravist tingitud võimaliku kasvu-/arengupeetuse tekke kohta andmed puuduvad.

Genotoksilisuse uuringutes, kus hinnati asjakohaseid genotoksilisuse tulemusnäitajaid, ei täheldatud klastogeenset ega mutageenset toimet. Everoliimuse kuni kaheaastane manustamine hiirtele ja rottidele ei näidanud onkogeenset toimet ka kõige suuremate annuste korral, mis olid vastavalt 4,3 ja 0,2 korda suuremad hinnangulisest kliinilise ekspositsiooni tasemest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Magneesiumstearaat

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Krospovidoon tüüp A

Veevaba laktoos

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/polüamiid/alumiinium/PVC blister sisaldab 10 tabletti.

Pakendid sisaldavad 10, 30 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Everoliimuse imendumise määr paiksel kokkupuutel on teadmata. Seetõttu soovitatakse hooldajatel vältida suspensiooniga kokkupuudet. Enne ja pärast suspensiooni valmistamist tuleb käsi hoolikalt pesta.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/710/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02. september 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06. september 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.