Velcade

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 viaal sisaldab 1 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Abiained

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni valkjas kook või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VELCADE on kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga näidustatud eelnevalt ravimata

hulgimüeloomiga patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos luuüdi

transplantatsiooniga.

VELCADE on näidustatud monoteraapiana progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidele, kelle

raviks on rakendatud vähemalt 1 eelnevat raviskeemi ning kellele on juba tehtud luuüdi

transplantatsioon või on see vastunäidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ja läbi viia vastava kvalifikatsiooni ja kogemusega kemoterapeudi järelevalve all.

Annustamine monoteraapia korral

Soovitatav bortesomiibi algannus on 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel (1., 4.,

8. ja 11. päeval), millele järgneb 10-päevane ravivaba periood (12…21. päev). Sellist 3-nädalast

perioodi nimetatakse ravikuuriks. Iga järgneva VELCADE annuse manustamisel peab eelnevast

manustamiskorrast olema möödunud vähemalt 72 tundi.

Patsientidele, kellel on saavutatud haiguse täielik remissioon, on soovitatav teostada täiendavalt

2 ravikuuri VELCADE’ga. Nende patsientide puhul, kellel saavutatakse ravivastus, kuid mitte täielik

remissioon, on soovitatav läbi viia kokku 8 VELCADE-ravikuuri.

VELCADE kordusravi kohta on käesolevaks ajaks olemasolevad andmed piiratud.

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamisel monoteraapia korral

VELCADE-ravi tuleb katkestada 3. raskusastme mittehematoloogiliste või 4. raskusastme

hematoloogiliste toksilisusnähtude ilmnemisel, välja arvatud neuropaatia, nagu allpool näidatud (vt ka

lõik 4.4). Toksilisuse sümptomite lahenemisel võib ravi jätkata, vähendades annust 25% võrra

(annuselt 1,3 mg/m2 kuni 1,0 mg/m2-ni; annuselt 1,0 mg/m2 kuni 0,7 mg/m2-ni). Kui toksilisusnähud ei

taandu või tekivad madalaima annuse kasutamisel uuesti, tuleb kaaluda VELCADE-ravi lõpetamist,

välja arvatud juhtudel, kui ravist saadav kasu on selgelt suurem kaasuvast riskist.

Neuropaatiline valu ja/või perifeerne neuropaatia

Bortesomiib-raviga seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia korral on soovitatav

annuse kohandamine tabeli 1 järgi (vt lõik 4.4). Patsientidel, kellel esines juba ravieelselt

raskekujuline neuropaatia, võib VELCADE-ravi alustada vaid pärast hoolikat riski/kasu vahekorra

hindamist.

Tabel 1: Soovitatav* annustamise kohandamine bortesomiib-raviga seotud neuropaatia

esinemisel.

Neuropaatia raskusaste Annustamise muutus

1. aste (paresteesia, nõrkus ja/või reflekside kadu),

valu ega funktsioonihäireid ei esine

Ei

1. aste koos kaasuva valuga või 2. aste

(mõjutab funktsiooni, aga mitte igapäevaseid tegevusi)

Vähendada VELCADE annust kuni

1,0 mg/m2-ni

2. aste koos kaasuva valuga või 3. aste (mõjutab

igapäevaseid tegevusi)

Katkestada VELCADE-ravi kuni

toksilisusnähtude taandumiseni. Siis

taasalustada VELCADE-ravi,

vähendades annust kuni

0,7 mg/m2-ni ja muuta

manustamissagedust ühele korrale

nädalas

4. aste (sandistav sensoorne neuropaatia või eluohtlik või

paralüüsini viiv motoorne neuropaatia)

ja/või raske autonoomne neuropaatia.

Lõpetada VELCADE-ravi

* põhineb annustamise kohandamisel hulgimüeloomi II ja III faasi uuringutes ja turustamisjärgsel kogemusel.

Patsientide erigrupid

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada ja neid tuleb ravida soovitatavate

annustega. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada VELCADE

vähendatud annusega 0,7 mg/m2 süste kohta esimese ravitsükli jooksul ning patsiendi taluvuse alusel

võib kaaluda järgneva annuse suurendamist 1,0 mg/m2-ni või annuse täiendavat vähendamist

0,5 mg/m2-ni (vt tabel 2, lõigud 4.4 ja 5.2).

Tabel 2. VELCADE algannuse soovitatav modifitseerimine maksakahjustusega patsientidel

Maksakahjustuse

aste*

Bilirubiini tase SGOT (ASAT) tase Algannuse modifitseerimine

Kerge ≤1,0x ULN > ULN Ei > 1,0x...1,5x ULN Iga tase Ei

Mõõdukas > 1,5x...3x ULN Iga tase Esimese ravitsükli ajal vähendada

VELCADE annust 0,7 mg/m2-ni.

Vastavalt patsiendi taluvusele kaaluda

järgmiste tsüklite ajal annuse

suurendamist 1,0 mg/m2-ni või

annuse täiendavat vähendamist

0,5 mg/m2-ni.

Raske > 3x ULN Iga tase

Lühendid: SGOT = seerumi glutamaat-oksaaläädikhappe transaminaas;

ASAT = aspartaataminotransferaas; ULN = normi ülemine piirväärtus.

*NCI organpuudulikkuse töögrupi klassifikatsiooni alusel liigitatud maksakahjustus (kerge, mõõdukas, raske)

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens (CrCL) >20 ml/min/1,73 m2) ei mõjuta

bortesomiibi farmakokineetikat, mistõttu ei ole neil patsientidel vajalik annust kohandada. On

teadmata, kas raske neerukahjustus (CrCL <20 ml/min/1,73 m2) patsientidel, kes ei saa dialüüsravi,

mõjutab bortesomiibi farmakokineetikat. Kuna dialüüs võib vähendada bortesomiibi sisaldust, tuleb

VELCADE’t manustada pärast dialüüsi protseduuri (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid

Puuduvad andmed, mis tõendaksid annuse muutmise vajadust üle 65-aastastel patsientidel (vt

lõik 4.8).

Lapsed

VELCADE ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel pole veel tõestatud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Annustamine kombinatsioonravi korral

VELCADE’t (bortesomiibi) manustatakse kombinatsioonis suukaudse melfalaani ja suukaudse

prednisooniga üheksa 6-nädalase ravitsüklina, nagu on näidatud tabelis 3. Tsüklite 1…4 jooksul

manustatakse VELCADE’t kaks korda nädalas (1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval). Tsüklite

5…9 jooksul manustatakse VELCADE’t üks kord nädalas (1., 8., 22. ja 29. päeval). Nii melfalaan kui

ka prednisoon tuleb manustada suukaudselt iga tsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4. päeval.

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamine kombineeritud ravi korral

Enne uue ravitsükli alustamist:

• Trombotsüütide arv peab olema ≥70 × 109/l ja absoluutne neutrofiilide arv (Absolute neutrophil

count - ANC) peab olema ≥1,0 × 109/l

• Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud raskusastmeni 1 või ravieelse

algtasemeni

Tabel 4: Annustamise muutmine järgnevate tsüklite jooksul

Toksilisus Annustamise muutmine või edasilükkamine

Hematoloogiline toksilisus tsükli jooksul

• Kui eelneva tsükli jooksul täheldatakse

pikaajalist 4. astme neutropeeniat või

trombotsütopeeniat või trombotsütopeeniat

koos veritsusega

Kaaluge melfalaani annuse vähendamist 25%

järgmise tsükli ajal.

• Kui trombotsüütide arv VELCADE

annustamispäeval ≤30 × 109/l või ANC

≤0,75 × 109/l (erinev 1. päevast)

VELCADE-ravi tuleb edasi lükata

• Kui mitmed VELCADE annused on jäänud

tsükli jooksul manustamata (≥3 annust kaks

korda nädalas manustamise korral või

≥2 annust üks kord nädalas manustamise

korral)

VELCADE annust tuleb vähendada 1 annuse

taseme võrra (annuselt 1,3 mg/m2 annuseni

1 mg/m2 või annuselt 1 mg/m2 annuseni 0,7 mg/m2)

≥3. astme mittehematoloogiline toksilisus

VELCADE-ravi tuleb edasi lükata kuni toksilisuse

sümptomite taandumiseni astmeni 1 või ravieelse

algtasemeni. Seejärel võib VELCADE-ravi uuesti

alustada, kasutades üks tase madalamat annust

(annuselt 1,3 mg/m2 annusele 1 mg/m2 või annuselt

1 mg/m2 annusele 0,7 mg/m2). VELCADE’ga

seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse

neuropaatia korral kasutage ja/või muutke

VELCADE annuseid, nagu on näidatud tabelis 1.

Melfalaani ja prednisooni puudutava täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastavat ravimi

omaduste kokkuvõtet.

Manustamisviis

Valmislahus manustatakse 3…5-sekundilise intravenoosse boolussüstena läbi perifeerse või

tsentraalse intravenoosse kateetri; sellele järgneb loputus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)

süstelahusega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus bortesomiibi, boori või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Äge difuusne infiltratiivne pulmonaalne ja perikardiaalne haigus.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Gastrointestinaalne toksilisus

VELCADE-ravi ajal esineb väga sageli gastrointestinaalset toksilisust, sh iiveldust, kõhulahtisust,

oksendamist ja kõhukinnisust. Kõhukinnisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, kuna aeg-ajalt on

kirjeldatud iileuse teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogiline toksilisus

VELCADE-ravi põhjustab väga sageli hematoloogilist toksilisust (trombotsütopeenia, neutropeenia ja

aneemia). Kõige sagedasem hematoloogilise toksilisuse avaldus on mööduv trombotsütopeenia. Kõige

väiksem on trombotsüütide hulk iga VELCADE-ravitsükli ajal selle 11. päeval. Kumulatiivse

trombotsütopeenia juhte ei esinenud, selliseid juhte ei esinenud ka II faasi uuringu jätkuuringus.

Keskmine trombotsüütide hulga mõõdetud alampiir oli ligikaudu 40% trombotsüütide arvust enne ravi

alustamist. Kaugelearenenud müeloomiga patsientidel oli trombotsütopeenia raskusaste seotud

ravieelse trombotsüütide arvuga: 90%-l 21-st patsiendist, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli

<75000/μl, oli trombotsüütide arv uuringu ajal ≤25000/μl, sealhulgas 14% patsientidel oli

trombotsüütide arv <10000/μl. Samas oli neil patsientidel, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli

>75000/μl, ainult 14%-l 309-st patsiendist uuringu kestel trombotsüütide arv ≤25×109/l. Enne igat

VELCADE annust tuleb määrata trombotsüütide hulk. Kui trombotsüütide hulk on <25000/μl või kui

kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga on trombotsüütide hulk ≤30000/μl, tuleb

VELCADE-ravi katkestada ja alustada uuesti väiksema annusega siis, kui seisund on paranenud (vt

lõik 4.2). Ravist saadavat potentsiaalset kasu tuleb hoolikalt kaaluda, võrreldes seda võimalike

ohtudega, eriti mõõduka või tõsise trombotsütopeenia ja verejooksuriski korral.

Seetõttu tuleb VELCADE-ravi ajal teha regulaarselt vereanalüüse (sh trombotsüütide arvu

määramine).

Perifeerne neuropaatia

VELCADE-ravi põhjustab väga sageli perifeerset neuropaatiat, mis on domineerivalt sensoorset tüüpi.

Siiski on teateid ka raske motoorse neuropaatia kohta, mis on esinenud nii koos sensoorse perifeerse

neuropaatiaga kui ka eraldi. Perifeerse neuropaatia sagedus suureneb ravi algul ning kõige sagedamini

on seda esinenud 5. tsükli ajal.

Patsiente on soovitatav neuropaatia nähtude nagu põletustunde, hüper- või hüpesteesia, paresteesia,

ebamugavustunde, neuropaatilise valu või nõrkuse suhtes hoolikalt jälgida. Uute neuropaatia nähtude

ilmnemisel või olemasolevate süvenemisel tuleb antud seisundit neuroloogilisest aspektist hinnata

ning vajadusel VELCADE annust ja manustamisskeemi muuta (vt lõik 4.2). Nähtude leevendamiseks

on rakendatud toetavat ravi ja teisi ravimeetmeid. Perifeerse neuropaatia paranemist või taandumist

kirjeldati ühe ravimiga III faasi hulgimüeloomi uuringus 51% patsientidel, kellel oli ≥2. astme

perifeerne neuropaatia ja II faasi uuringus 71% patsientidel, kellel oli 3. või 4. astme perifeerne

neuropaatia või selline perifeerne neuropaatia, mille tõttu tuli ravi lõpetada.

Lisaks perifeersele neuropaatiale võib esineda ka autonoomne neuropaatia, millest tingitud

kõrvaltoimeteks on posturaalne hüpotensioon ja raskekujuline kõhukinnisus koos iileusega. Teave

autonoomse neuropaatia tekkest ja selle seotusest loetletud kõrvaltoimetega on piiratud.

Krambid

Krampide teket on aeg-ajalt kirjeldatud patsientidel, kel eelnevalt ei ole esinenud krambihooge ega

epilepsiat. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kel esinevad riskifaktorid

krambihoogude tekkeks.

Hüpotensioon

VELCADE-ravi ajal on sageli täheldatud ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni. Enamus juhtudest

on olnud kerge kuni keskmise raskusega ning esinenud kogu ravikuuri ajal. Patsientidel, kellel

VELCADE-ravi ajal ilmnes ortostaatiline hüpotensioon, polnud seda enne VELCADE-ravi

kirjeldatud. Enamus patsientidest vajas ortostaatilise hüpotensiooni ravi. Vähestel ortostaatilise

hüpotensiooniga patsientidest esines minestamist. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni teke ei

olnud akuutselt seotud VELCADE boolussüstega. Selle kõrvaltoime tekkemehhanism ei ole teada,

kuigi see võib osaliselt olla seotud autonoomse neuropaatiaga. Autonoomne neuropaatia võib olla

seotud bortesomiibiga või võib bortesomiib süvendada juba kaasuvana esinevat häiret nagu

diabeetiline või amüloidne neuropaatia. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kelle

anamneesis esineb minestamisi teadaolevalt vererõhku langetavate ravimite kasutamisel või kes on

dehüdreeritud kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni ravi

seisneb muuhulgas antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamises, patsiendi rehüdreerimises või

mineralokortikosteroidide ja/või sümpatomimeetikumide manustamises. Patsiente tuleb nõustada

meditsiinilist abi otsima, kui neil tekib uimasus, joobnud tunne või minestushoog.

Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS)

VELCADE’t saavatel patsientidel on teatatud RPLS-i juhtudest. RPLS on harvaesinev pöörduv kiirelt

välja kujunev neuroloogiline seisund, mille puhul võivad esineda krambid, hüpertensioon, peavalu,

letargia, segasus, pimedus ja teised nägemis- ja neuroloogilised häired. Diagnoosi kinnitamiseks

kasutatakse aju skaneeringut, eelistatult MRT-d (magnetresonantstomograafia). Patsientidel, kellel

tekib RPLS, tuleb VELCADE-ravi lõpetada. Eelnevalt RPLS-i põdenud patsientidel ei ole

VELCADE-ravi taasalustamise ohutus teada.

Südamepuudulikkus

Bortesomiibravi ajal on kirjeldatud südame ägeda paispuudulikkuse teket või süvenemist ja/või vasaku

vatsakese väljutusfraktsiooni taasvähenemist. Ühe ravimiga III faasi võrdlevas randomiseeritud

uuringus oli südamepuudulikkuse esinemissagedus VELCADE ja deksametasooni grupis sarnane.

Vedelikupeetus võib olla soodustav tegur südamepuudulikkuse sümptomite tekkel. Patsiente, kes

põevad mõnd südamehaigust või kellel esinevad südamehaiguse riskifaktorid, tuleb hoolikalt jälgida.

Muutused EKG-s

Kliinilistes uuringutes on esinenud üksikjuhtudel QT-intervalli pikenemist, kuid põhjuslikku seost

pole kindlaks tehtud.

Kopsufunktsiooni häired

VELCADE’t tarvitavatel patsientidel on harva esinenud teadmata etiloogiaga ägeda difuusse

infiltratiivse kopsuhaiguse juhtumeid nagu pneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, kopsu

infiltratsioon ja ägeda respiratoorse distressi sündroom (ARDS) (vt lõik 4.8). Mõned neist juhtudest on

lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist on soovitatav teha rindkere röntgenpilt, et kindlaks määrata

täiendavate diagnostiliste meetmete vajadus ja saada lähteandmed võimalike ravijärgsete

kopsumuutuste hindamiseks.

Uute pulmonaalsete sümptomite (sh köha ja düspnoe) tekkimisel või olemasolevate sümptomite

süvenemisel tuleb koheselt hinnata sümptomaatikat ja rakendada sobiv ravi. Enne ravi jätkamist

VELCADE’ga tuleb hinnata kasu/riski suhet.

Kliinilises uuringus manustati kahele (kahest) ägenenud akuutse müelogeense leukeemiaga patsiendile

üle 24 tunni jooksul püsiinfusioonina suures annuses tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas) koos

daunorubitsiini ja VELCADE’ga ning need patsiendid surid ARDS-i tõttu ravi varajases staadiumis.

Uuring lõpetati. Seega ei ole taoline spetsiifiline režiim, kus samaaegselt manustatakse enam kui

24 tunni jooksul suures annuses püsiinfusioonina tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas), soovitatav.

Neerukahjustus

Hulgimüeloomi korral on renaalsed tüsistused sagedased. Neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt

jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Bortesomiib metaboliseerub maksaensüümide vahendusel. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega

patsientidel on ekspositsioon bortesomiibile suurenenud; neid patsiente tuleb ravida VELCADE

vähendatud annustega ning jälgida hoolikalt toksiliste toimete suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni häired

Harva on esinenud maksapuudulikkuse juhud patsientidel, kes saavad mitmeid samaaegselt

manustatavaid ravimeid ja kelle üldseisund on raske. Lisaks on kirjeldatud järgmisi maksufunktsiooni

häireid: maksaensüümide taseme tõus, hüperbilirubineemia ja hepatiit. Need reaktsioonid võivad

taanduda bortesomiibravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom

Kuna bortesomiib on tsütotoksiline ravim ja võib kiirelt hävitada pahaloomulisi plasmarakke, on

võimalik tuumori lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste teke. Tuumori lüüsi sündroomi risk on suurem

patsientidel, kel enne ravi esineb kaugelearenenud kasvajaline protsess. Neid patsiente tuleb hoolikalt

jälgida ning rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Samaaegselt manustatavad ravimid

Hoolikalt on vaja jälgida patsiente, kellele samaaegselt bortesomiibiga manustatakse tugevatoimelisi

CYP3A4 inhibiitoreid. Ettevaatlik tuleb olla bortesomiibi kombineerimisel CYP3A4 või

CYP2C19 substraatidega (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, on vaja kontrollida,

et maksafunktsioon oleks normis (vt lõik 4.5).

Potentsiaalsed immuunkompleksidega seotud reaktsioonid

Harva on esinenud potentsiaalselt immuunkompleksidega seotud reaktsioone, nagu seerumtõve

sarnane reaktsioon, lööbega polüartriit ja proliferatiivne glomerulonefriit. Tõsise reaktsiooni

ilmnemisel tuleb ravi bortesomiibiga lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et bortesomiib on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 1A2, 2C9,

2C19, 2D6 ja 3A4 nõrk inhibiitor. Kuna ravim metaboliseerub CYP2D6 vahendusel vaid vähesel

määral (7%), siis CYP2D6 ensüümi madala aktiivsuse korral (nn aeglastel metaboliseerijatel) ei

suurene bortesomiibi sisaldus organismis.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis hindas tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori

ketokonasooli toimet, näitas bortesomiibi AUC keskmist suurenemist 35% (CI90% [1,032…1,772]) ja

põhines 12 patsiendi andmetel. Seetõttu peab patsiente hoolikalt jälgima, kui bortesomiibi

manustatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir).

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, mis hindas tugevatoimelise CYP2C19 inhibiitori

omeprasooli toimet, ei täheldatud olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale, uuring põhines 17

patsiendi andmetel.

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati rifampitsiini, tugeva CYP3A4 indutseerija

toimet, näidati 6 patsiendi andmetel bortesomiibi AUC keskmist vähenemist 45%. Seetõttu ei ole

soovitatav kasutada bortesomiibi koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiini,

karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali ja naistepunaürdiga), sest ravimi toime võib väheneda.

Samas vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati ka deksametasooni toimet (nõrgem CYP3A4

indutseerija), ei esinenud 7 patsiendilt saadud andmete alusel olulist toimet bortesomiibi

farmakokineetikale.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis põhines 21 patsiendi andmetel ja hindas melfalaaniprednisooni

toimet bortesomiibile, näitas bortesomiibi keskmise AUC 17% suurenemist. Seda ei peeta

kliiniliselt oluliseks.

Kliinilistes uuringutes on diabeeti põdevatel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi

ravimeid, aeg-ajalt ja sageli kirjeldatud hüpo- ja hüperglükeemia teket. Sellistel patsientidel, kes

kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, võib olla VELCADE-ravi ajal vajalik hoolikas

veresuhkru taseme jälgimine ning diabeediravimite annuste kohaldamine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Bortesomiibi teratogeenne potentsiaal ei ole täielikult teada.

Mittekliinilistes uuringutes rottide ja küülikutega ei põhjustanud bortesomiib maksimaalsetes

emasloomale talutavates annustes loote arenguhäireid. Loomkatseid bortesomiibi toime kohta

sünnitusele ja postnataalsele arengule läbi ei viidud (vt lõik 5.3). VELCADE’t tohib raseduse ajal

kasutada vaid juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi VELCADE’ga.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Kliinilised andmed VELCADE kasutamisest raseduse ajal puuduvad. Fertiilses eas nais- ja

meespatsiendid peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja sellele

järgneva 3 kuu vältel. Kui VELCADE’t manustatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal,

on teda vajalik teavitada võimalikest riskidest lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas bortesomiib eritub rinnapiima. Kuna ravim võib rinnaga toidetavale imikule tõsiseid

kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb VELCADE-ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

VELCADE’ga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VELCADE võib omada mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. VELCADE

võib väga sageli põhjustada väsimust, sageli pearinglust, aeg-ajalt sünkoopi, sageli

ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni ja nägemise ähmaseks muutumist. Seetõttu tuleb patsientidel

olla ettevaatlik masinate käsitsemisel või autojuhtimisel (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks VELCADE-ravi ajal on iiveldus, kõhulahtisus,

kõhukinnisus, oksendamine, väsimus, püreksia, trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia, perifeerne

neuropaatia (sh sensoorne), peavalu, paresteesia, vähenenud söögiisu, düspnoe, lööve, herpes zoster ja

müalgia. VELCADE-ravi ajal on aeg-ajalt teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, mille hulka kuuluvad

südamepuudulikkus, tuumori lüüsi sündroom, pulmonaalne hüpertensioon, pöörduv posterioorse

leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS), äge difuusne infiltratiivne kopsuhaigus ja harvadel juhtudel

autonoomne neuropaatia.

Järgnevalt on tabelis 5 esitatud kõrvaltoimed, mille seos VELCADE’ga oli uurijate arvates kas

võimalik või tõenäoline. Andmed pärinevad 5 mittevõrdlevast II faasi uuringust ja 1 võrdlevast III

faasi uuringust, milles VELCADE’t võrreldi deksametasooniga 663 refraktaarse hulgimüeloomiga

patsiendil, kellest 331 sai VELCADE monoteraapiat. Ohutusalane andmebaas sisaldab andmeid

hulgimüeloomiga ja B-rakulise lümfotsütaarse leukeemiaga (CLL) patsientide kohta. Lisaks on selles

tabelis esitatud turustamisjärgsetes teatistes* kajastatud kõrvaltoimed, mille esinemissageduse

hindamisel olid aluseks ohutusandmed, mis saadi 2017-lt kliinilistes uuringutes osalenud patsiendilt

(sh patsientidelt, kes osalesid 6-s ülalkirjeldatud uuringus). Need patsiendid osalesid firma poolt

spondeeritud VELCADE uuringutes, kus seda manustati annuses 1,3 mg/m2 ainsa kemoterapeutilise

ainena või kombinatsioonis deksametasooniga hulgimüeloomi raviks (1995 patsienti) või B-rakulise

kroonilise lümfotsütaarse leukeemia raviks (22 patsienti).

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järjekorras.

Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse

vähenemise järjekorras.

Tabel 5: Kõrvaltoimed retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: herpes zoster (kaasa arvatud dissemineerunud).

Sage: pneumoonia, bronhiit, sinusiit, nasofarüngiit, herpes simplex.

Aeg-ajalt: septiline šokk*, sepsis, herpesmeningoentsefaliit*, baktereemia, pneumokokkpneumoonia,

bronhopneumoonia, ülemiste ja alumiste hingamisteede infektsioon, kateetrist

tulenevad nakkused, pleura infektsioon, hemofiilusnakkus, tsütomegaloviirusnakkus, gripp,

infektsioosne mononukleoos, tuulerõuged, kuseteede nakkused, gastroenteriit, kandidoos,

seennakkused, herpesejärgne neuralgia, suuõõne kandidoos, blefariit, infektsioon.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Aeg-ajalt: tuumori lüüsi sündroom (vt lõik 4.4).

Vere ja lümfisüsteemi häired (vt lõik 4.4)

Väga sage: trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia.

Sage: leukopeenia, lümfopeenia.

Aeg-ajalt: pantsütopeenia, febriilne neutropeenia, hemolüütiline aneemia, trombotsütopeeniline

purpur, lümfadenopaatia.

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: angioödeem*, ülitundlikkus, immuunkompleksi poolt vahendatud ülitundlikkus,

potentsiaalsed immuunkompleksidega seotud reaktsioonid nagu seerumtõve sarnane reaktsioon,

lööbega polüartriit ja proliferatiivne glomerulonefriit (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt: antidiureetilise hormooni (ADH) sekretsiooni häire.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: söögiisu langus.

Sage: dehüdratsioon, hüpokaleemia, hüperglükeemia.

Aeg-ajalt: hüperkaleemia, kahheksia, hüperkaltseemia, hüpokaltseemia, hüpernatreemia,

hüponatreemia, hüpoglükeemia, hüperurikeemia, B12-vitamiini puudus, söögiisu tõus,

hüpomagneseemia, hüpofosfateemia.

Psühhiaatrilised häired

Sage: segasus, depressioon, unetus, ärevus.

Aeg-ajalt: erutusseisund, deliirium, hallutsinatsioonid, rahutus, meeleolu muutused, vaimse

seisundi muutused, unehäired, ärrituvus, ebanormaalsed unenäod.

Närvisüsteemi häired (vt lõigud 4.4 ja 4.7)

Väga sage: perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia (vt lõik 4.4), paresteesiad,

peavalu.

Sage: polüneuropaatia, perifeerse neuropaatia süvenemine, pearinglus (v.a vertiigo), düsgeusia,

düsesteesia, hüpoesteesia, treemor.

Aeg-ajalt: entsefalopaatia*, pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom* (vt lõik 4.4),

parapleegia, intrakraniaalne hemorraagia, subarahnoidaalne hemorraagia, krambid (vt lõik 4.4),

perifeerne motoorne neuropaatia, sünkoop, parees, tähelepanuhäired, suurenenud aktiivsus,

ageusia, unisus, migreen, kognitiivsed häired, nõksulised liigutused, posturaalne pearinglus, ishias,

mononeuropaatia, kõnehäired, rahutute jalgade sündroom.

Harv: autonoomne neuropaatia*

Silma kahjustused

Sage: nägemise ähmastumine (vt lõik 4.7), silma valu.

Aeg-ajalt: hemorraagia silmas, nägemishäired, silmade kuivus, konjunktiviit, eritis silmast,

fotofoobia, silma ärritus, suurenenud pisaravoolus, konjunktiivi hüpereemia, silmade paistetus.

Harv: silma herpes zoster*

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: vertiigo.

Aeg-ajalt: kurtus, tinnitus, hüpoakuusia, kuulmiskahjustus.

Südame häired

Aeg-ajalt: südametamponaad*, kardiopulmonaalne seiskus*, südameseiskus, kardiogeenne

shokk, müokardi infarkt, stenokardia, ebastabiilne stenokardia, südame paispuudulikkuse teke või

süvenemine (vt lõik 4.4), südamepuudulikkus, ventrikulaarne hüpokineesia, kopsupais ja äge

kopsuturse, siinussõlme seiskus, totaalne atrioventrikulaarne blokaad, tahhükardia,

siinustahhükardia, supraventrikulaarne tahhükardia, arütmia, kodade fibrillatsioon,

südamekloppimine.

Harv: südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemine, perikardiit*, ventrikulaarne

arütmia*, ventrikulaarne tahhükardia*.

Vaskulaarsed häired

Sage: hüpotensioon, ortostaatiline ja posturaalne hüpotensioon (vt lõigud 4.4 ja 4.7), flebiit,

hematoom, hüpertensioon.

Aeg-ajalt: aju hemorraagia, vaskuliit, tserebrovaskulaarne insult, pulmonaalne hüpertensioon,

petehhiad, ekhümoos, purpur, veenide värvi muutus, veenide laienemine, haava verejooks,

nahaõhetus, kuumahood.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage: düspnoe

Sage: pingutusdüspnoe, ninaverejooks, köha, rinorröa.

Aeg-ajalt: hingamispuudulikkus*, pneumoniit*, kopsuemboolia*, pulmonaalne hüpertensioon*,

interstitsiaalne pneumoonia*, äge difuusne infiltratiivne kopsuhaigus*, pulmonaalne alveolaarne

hemorraagia*, hingamisseiskus, hüpoksia, kopsupais, pleuravedeliku efusioon, astma, respiratoorne

alkaloos, tahhüpnoe, vilistav hingamine, ninakinnisus, hääle kähedus, riniit, hüperventilatsioon,

ortopnoe, valu rinnakorvis, valu siinustes, kurgu jäikus, köha rögaeritusega.

Harv: äge respiratoorse distressi sündroom (ARDS)*, perifeerne emboolia*.

Seedetrakti häired (vt lõik 4.4)

Väga sage: oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, kõhukinnisus.

Sage: kõhuvalu, stomatiit, düspepsia, vedel väljaheide, ülakõhuvalu, flatulents, kõhupuhitus,

luksumine, haavandid suuõõnes, farüngolarüngeaalne valu, suukuivus.

Aeg-ajalt: isheemiline koliit*, äge pankreatiit, paralüütiline iileus, koliit antibiootikumide

kasutamisel, koliit, hematemees, hemorraagiline kõhulahtisus, seedetrakti verejooks, pärasoole

verejooks, enteriit, neelamishäired, ebamugavustunne kõhus, röhitsused, seedetrakti motoorika

häire, valu suuõõnes, öökimine, iste sageduse muutus, põrna valulikkus, ösofagiit, gastriit,

gastroösofageaalne refluks, gastrointestinaalne valu, igemete verejooks, igemete valulikkus, hiatuse

song, ärritunud soole sündroom, suu limaskesta petehhiad, suurenenud süljeeritus, keelekatt, keele

värvuse muutus, koproliit.

Maksa ja sapiteede häired (vt lõik 4.4)

Aeg-ajalt: hepatiit, hemorraagiline hepatiit, hüpoproteineemia, hüperbilirubineemia.

Harv: maksapuudulikkus*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: lööve.

Sage: periorbitaalne turse, urtikaaria, sügelev lööve, nahasügelus, erüteem, suurenenud

higistamine, kuiv nahk, ekseem.

Aeg-ajalt: Stevens-Johnsoni sündroom*, toksiline epidermaalne nekrolüüs*, erütematoosne

lööve, fotosensitiivsus, hematoom, generaliseerunud nahasügelus, makulaarne lööve, papuloosne

lööve, psoriaas, generaliseerunud lööve, silmalau turse, näo turse, dermatiit, alopeetsia, küünte

kahjustused, naha värvuse muutused, atoopiline dermatiit, ebanormaalne juuste struktuur,

kuumusest tingitud lööbed, öine higistamine, lamatis, ihtüoos, nahasisesed sõlmed.

Harv: äge febriilne neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom)*, vaskuliidi lööve (sh

leukotsütoklastiline vaskuliit)*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: müalgia.

Sage: lihasnõrkus, muskuloskeletaalne valu, valu jäsemetes, lihaskrambid, artralgia, luuvalu,

seljavalu, perifeersed tursed.

Aeg-ajalt: lihasspasmid, lihastõmblused või raskustunne, lihasjäikus, liigeste turse,

liigesjäikus, istmikupiirkonna valu, tursed, valu lõualuus.

Neerude ja kuseteede häired

Sage: neerukahjustus, düsuuria.

Aeg-ajalt: äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, oliguuria, neerukoolik, hematuuria,

proteinuuria, uriinipeetus, urineerimisvajaduse sagenemine, urineerimisraskus, nimmepiirkonna

valu, inkontinents, kiire urineerimisvajadus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: munandite valulikkus, erektsioonihäired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: väsimus (vt lõik 4.7), püreksia.

Sage: asteenia, nõrkus, letargia, külmavärinad, üldine ebamugavustunne, gripilaadsed sümptomid,

perifeersed tursed, valu rindkeres, valu, turse.

Aeg-ajalt: kukkumine, verevalumid limaskestadel, limaskesta põletik, neuralgia, flebiit

süstekohal, ekstravasatsioonne põletik, valulikkus, süstekoha erüteem, külmatunne, raskustunne

rindkeres, ebamugavustunne rindkeres, valu kubemes, pitsitus rindkeres.

Uuringud

Sage: kaalulangus, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine.

Aeg-ajalt: alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine,

bilirubiinisisalduse suurenemine, alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kreatiniinisisalduse

suurenemine, vere uureasisalduse suurenemine, gamma-glutamüültransferaasi aktiivsuse

suurenemine, vere amülaasi aktiivsuse suurenemine, maksafunktsiooni testide muutus,

erütrotsüütide arvu vähenemine, leukotsüütide arvu vähenemine, vere bikarbonaadi sisalduse

langus, ebaregulaarne südametegevus, C-reaktiivse valgu sisalduse suurenemine, vere

fosfaadisisalduse vähenemine, kaalutõus.

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Aeg-ajalt: kateetriga seotud tüsistused, protseduurijärgne valu, protseduurijärgne verejooks,

põletused.

* turustamisjärgsetest allikatest

Eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientide ohutusandmete kokkuvõte:

Järgnev tabel 6 kirjeldab 340 eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsiendi ohutusandmeid;

patsientidele manustati prospektiivses III faasi uuringus VELCADE’t (1,3 mg/m2) kombinatsioonis

melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooniga (60 mg/m2).

VELCADE’t monoteraapiana saanud patsientide ohutusprofiil oli sarnane ohutusprofiiliga

patsientidel, keda raviti VELCADE’ga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga.

Tabel 6: Ravi käigus tekkinud ravimitega seotud kõrvaltoimed, millest teatati ≥10% patsientidel, keda

raviti VELCADE’ga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

-------------- Vc+M+P ------------- ---------------- M+P ---------------

(n=340) (n=337)

MedDRA organsüsteemi klass Kokku Toksilisuse aste, n (%) Kokku Toksilisuse aste, n (%)

Eelistatud termin n (%) 3 ≥4 n (%) 3 ≥4

Infektsioonid ja infestatsioonid

Herpes zoster 39 (11) 11 (3) 0 9 (3) 4 (1) 0

Vere ja lümfisüsteemi häired

Trombotsütopeenia 164 (48) 60 (18) 57 (17) 140 (42) 48 (14) 39 (12)

Neutropeenia 160 (47) 101 (30) 33 (10) 143 (42) 77 (23) 42 (12)

Aneemia 109 (32) 41 (12) 4 (1) 156 (46) 61 (18) 18 (5)

Leukopeenia 108 (32) 64 (19) 8 (2) 93 (28) 53 (16) 11 (3)

Lümfopeenia 78 (23) 46 (14) 17 (5) 51 (15) 26 (8) 7 (2)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Anoreksia 64 (19) 6 (2) 0 19 (6) 0 0

Psühhiaatrilised häired

Insomnia 35 (10) 1 (<1) 0 21 (6) 0 0

Närvisüsteemi häired

Perifeerne neuropaatia 156 (46) 42 (12) 2 (1) 4 (1) 0 0

Neuralgia 117 (34) 27 (8) 2 (1) 1 (<1) 0 0

Paresteesia 42 (12) 6 (2) 0 4 (1) 0 0

Seedetrakti häired

Iiveldus 134 (39) 10 (3) 0 70 (21) 1 (<1) 0

Kõhulahtisus 119 (35) 19 (6) 2 (1) 20 (6) 1 (<1) 0

Oksendamine 87 (26) 13 (4) 0 41 (12) 2 (1) 0

Kõhukinnisus 77 (23) 2 (1) 0 14 (4) 0 0

Valu kõhu ülaosas 34 (10) 1 (<1) 0 20 (6) 0 0

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lööve 38 (11) 2 (1) 0 7 (2) 0 0

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Väsimus 85 (25) 19 (6) 2 (1) 48 (14) 4 (1) 0

Asteenia 54 (16) 18 (5) 0 23 (7) 3 (1) 0

Püreksia 53 (16) 4 (1) 0 19 (6) 1 (<1) 1 (<1)

Herpes zosteri viiruse reaktiveerumine

VELCADE-ravi saavate patsientide puhul tuleb kaaluda viirusevastast profülaktilist ravi. Eelnevalt

ravimata hulgimüeloomiga patsientide III faasi uuringus esines herpes zosteri reaktiveerumist

sagedamini patsientidel, keda raviti Vc+M+P-ga, võrreldes M+P-ga ravitud patsientidega (vastavalt

14% ja 4%). Viirusevastast profülaktilist ravi sai 26% Vc+M+P grupi patsientidest. Herpes zoster

esines Vc+M+P grupis 17% patsientidel, kes ei saanud viirusevastast profülaktilist ravi, ja 3%

patsientidel, kes said profülaktilisi viirusevastaseid aineid.

4.9 Üleannustamine

Patsientidel, kes on saanud VELCADE’t kaks korda suuremas annuses kui ette nähtud, on esinenud

sümptomaatilist hüpotensiooni ja letaalse lõppega trombotsütopeeniat. Prekliinilised kardiovaskulaarse

ohutuse farmakoloogilised uuringud, vt lõik 5.3.

Bortesomiibi üleannustamise puhuks pole teada spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral jälgida

patsiendi vereanalüüsi(de) näitajaid, vererõhku ja kehatemperatuuri ning sellele vastavalt määrata

sümptomaatiline ravi (vedelike manustamine, vasopressorid ja/või inotroopsed ravimid) (vt lõigud

4.2 ja 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Muud antineoplastilised ravimid, ATC-kood: L01XX32

Toimemehhanism

Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. Ravim inhibeerib spetsiifiliselt 26S proteasoomi

kümotrüpsiinisarnast aktiivsust imetajarakkudes. 26S proteasoom on suur valgukompleks, mis

lagundab ubikitineeritud valke. Ubikitiini-proteasoomi rada omab olulist osa spetsiifiliste proteiinide

metabolismis, säilitades rakkudes homeostaasi. 26S proteasoomi inhibeerimine väldib nimetatud

spetsiifiliste valkude proteolüüsi ja mõjutab mitmeid rakusiseseid signaalkaskaade, mille tulemusena

vähirakk hävib.

Bortesomiib on proteasoomi suhtes kõrge selektiivsusega. Kontsentratsioonide 10 μM juures ei

inhibeeri bortesomiib ühtegi paljudest skriinitud retseptoritest ja proteaasidest ning on proteasoomi

suhtes üle 1500 korra selektiivsem kui järgneva seostuva ensüümi suhtes. Proteasoomi inhibeerimise

kineetikat hinnati in vitro ning leiti, et bortesomiib dissotsieerub proteasoomilt poolväärtusajaga t1/2

20 minutit, mis näitab, et proteasoomi inhibeerimine bortesomiibi poolt on pöörduv.

Bortesomiibi põhjustatud proteasoomi inhibeerimine mõjutab vähirakku mitmel viisil, sealhulgas

(kuid mitte ainult) regulatoorsete valkude kaudu, mis kontrollivad rakutsükli progressiooni ja

nukleaarfaktor kappa B (NF-kB) aktivatsiooni. Proteasoomi inhibeerimine peatab rakutsükli ja

põhjustab raku apoptoosi. NF-kB on transkriptsioonifaktor, mille aktivatsioon on vajalik erinevates

tumorogeneesi etappides nagu rakkude kasv ja elulemus, angiogenees, rakkudevahelised

interaktsioonid ja metastaseerumine. Müeloomi puhul mõjutab bortesomiib müeloomiraku

interakteerumisvõimet luuüdi mikrokeskkonnaga.

Uuringud on näidanud, et bortesomiib toimib tsütotoksiliselt erinevatele vähirakkude tüüpidele ning et

vähirakud on proteasoomi inhibeerimise proapoptootilisele toimele tundlikumad kui normaalsed

rakud. Mitmetest prekliinilistest tuumorimudelitest on selgunud, et bortesomiib põhjustab tuumori

kasvu peatumist in vivo, sh hulgimüeloomi korral.

Andmed in vitro, ex vivo ja loommudelitest näitavad, et bortesomiib suurendab osteoblastide

diferentseerumist ja aktiivsust ning inhibeerib osteoklastide funktsiooni. Neid toimeid on täheldatud

hulgimüeloomiga ja kaasuva kaugelearenenud osteolüütilise haigusega patsientidel, keda raviti

bortesomiibiga.

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata hulgimüeloomi korral:

682 patsiendiga prospektiivne III faasi rahvusvaheline randomiseeritud (1:1) avatud kliiniline uuring

(VISTA) viidi läbi eesmärgiga kindlaks teha, kas VELCADE (1,3 mg/m2) kasutamisel

kombinatsioonis melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooniga (60 mg/m2) paraneb aeg progresseerumiseni

(time to progression, TTP), võrreldes melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooni (60 mg/m2) kasutamisega

eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Ravi kestis maksimaalselt 9 tsüklit (ligikaudu

54 nädalat) ja lõpetati varem kas haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tõttu.

Uuringusse lülitatud patsientide demograafiline ja muu iseloomustus on kokkuvõtvalt esitatud

anus aastates (vahemik) 71,0 (57, 90) 71,0 (48, 91)

Sugu: mees/naine 51% / 49% 49% / 51%

Rass: europiidne/mongoliidne/negriidne/teised 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0%

Karnofsky performance status score ≤70 35% 33%

Hemoglobiin <100 g/l 37% 36%

Trombotsüütide arv <75 × 109/l <1% 1%

Haiguse iseloomustus

Müeloomi tüüp (%): IgG/IgA/Kergahela 64% / 24% / 8% 62% / 26% / 8%

Keskmine β2-mikroglobuliin (mg/l) 4,2 4,3

Keskmine albumiin (g/l) 33,0 33,0

Kreatiniini kliirens ≤30 ml/min [n (%)] 20 (6%) 16 (5%)

Etteplaneeritud vaheanalüüsi ajal saabus esmane tulemusnäitaja (aeg progresseerumiseni) ning M+P

grupi patsiendid viidi üle Vc+M+P ravile. Keskmine uuringuperiood oli 16,3 kuud. Elulemust hinnati

uuesti pärast keskmiselt 36,7 kuu pikkust uuringuperioodi. Vc+M+P ravigrupis täheldati statistiliselt

olulist kasu elulemusele (riskimäär = 0,65; p = 0,00084), vaatamata järgnevatele ravidele, sealhulgas

VELCADE-põhistele raviskeemidele. Kui M+P ravigrupis on elulemuse mediaan praegu

hinnanguliselt 43,1 kuud, siis Vc+M+P ravigrupis ei ole elulemuse mediaan veel saavutatud.

Efektiivsuse tulemused on toodud

b Riskimäära hinnang põhineb Coxi proportsionaalsel riskimudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite

jaoks: β2-mikroglobuliin, albumiin ning piirkond. Riskimäär väiksem kui 1 näitab eelist VMP-le

c Nominaalne p-väärtus, mis põhineb stratifitseeritud log-ranki analüüsile ja on kohandatud

stratifitseerimistegurite jaoks: β2-mikroglobuliin, albumiin ning piirkond

d p-väärtus ravivastuse määrale (CR + PR), mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja

kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks

e Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus

f EBMT kriteeriumid

g Kõik sekretoorse haigusega randomiseeritud patsiendid

* Uus elulemuse hinnang põhines keskmiselt 36,7 kuud kestnud uurimisperioodil

NE: Not estimable – pole hinnatav

NR: Not reached – pole saavutatud

Kliiniline efektiivsus retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomi korral

VELCADE ohutust ja efektiivsust soovituslikes annustes on uuritud soovitusliku annuse 1,3 mg/m²

juures kahes uuringus:

III faasi randomiseeritud, võrdlevas uuringus deksametasooniga 669 patsiendil retsidiveerunud või

refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi 1...3 skeemi järgi, ja II faasi ilma

võrdlusgrupita uuringus 202 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid

eelnevalt saanud ravi vähemalt 2 skeemi järgi ning kelle haigus pärast viimast ravi progresseerus (vt

tabelid 9, 10 ja 11).

NA: Not applicable = pole kohaldatav

III faasi uuringus oli VELCADE-ravi järgselt oluliselt pikem aeg progresseerumiseni, elulemus

pikenes oluliselt ja ravivastusega patsientide hulk oli märksa suurem deksametasooniga võrreldes (vt

tabel 12). Need tulemused esinesid nii kõigi patsientide osas kui ka nende patsientide osas, kes olid

saanud eelnevalt ravi 1 skeemi järgi. Uuringueelselt planeeritud tulemuste vaheanalüüsi ajal otsustas

uuringut jälgiv komitee lõpetada deksametasoonravi ja kõigile patsientidele, kes said deksametasooni,

pakuti VELCADE-ravi sõltumata nende haiguse senisest kulust. Seoses sellise varase ravi

ümberlülitamisega on patsientide uuringujärgne keskmine elulemus 8,3 kuud. Üldine elulemus oli

oluliselt pikem ja ravivastus oluliselt parem VELCADE-raviga nii eelneva ravi suhtes refraktaarsetel

patsientidel kui ka neil, kes seda polnud.

669-st kaasatud patsiendist olid 245 (37%) 65-aastased või vanemad. Ravivastuse parameetrid ja TTP

(aeg progresseerumiseni) jäid VELCADE grupis oluliselt paremaks sõltumata vanusest. Sõltumata

ravieelsest β2-mikroglobuliini kontsentratsioonist, olid VELCADE grupis kõik efektiivsuse näitajad

(TTP ja üldine elulemus, samuti ravivastus) oluliselt paremad.

II faasi refraktaarsete patsientide ravivastust hindas sõltumatu komitee ning selle kriteeriumid vastasid

Euroopa Luuüdi Transplantatsiooni Grupi (European Bone Marrow Transplant Group) poolt

kehtestatutele. Lisaks kasutati CR IF+ kategooriat. Ravivastus saavutati 35% patsientidest ja keskmine

aeg selle saavutamiseni oli 38 päeva. Keskmine elulemus kõigi uuringus osalenud patsientide lõikes

oli 17 kuud (vahemik <1 kuni 36+ kuud). Keskmine elulemus oli pikem, kui eeldasid konsultantideks

olnud kliinilised uurijad, kes hindasid eeldatavaks elulemuse pikkuseks sarnasel patsientide

kontingendil kuus kuni üheksa kuud. Hinnates tulemusi mitmemuutujalise analüüsi metoodikat

kasutades selgus, et ravivastuse saavutamine osutus sõltumatuks müeloomi tüübist, patsiendi

seisundist, 13. kromosoomi deletsiooni olemasolust ning eelnevate raviskeemide arvust ja tüübist.

Patsientidel, kellel oli eelnevalt kasutatud 2...3 raviskeemi, ilmnes ravivastus 32% (10/32), ning neil,

kellel kasutati enam kui 7 raviskeemi, ilmnes vastus 31% (21/67).

b p-väärtus, mis on saadud stratifitseeritud log-ranki analüüsist; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva

ravi alusel stratifitseerinise, p<0,0001.

c Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus ja kes said

vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit.

d p-väärtus, mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud

stratifitseerimistegurite jaoks; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerinise.

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA: Not applicable = pole kohaldatav, NE: Not estimated = pole hinnatav

II faasi uuringus manustati neile patsientidele, kes ei saanud ainult VELCADE’ga optimaalset

ravivastust, lisaks suurtes annustes deksametasooni (vt tabel 9).

Uuringuprotokoll lubas patsientidele manustada deksametasooni juhtudel, kui neil üksnes VELCADEraviga

ei saavutatud piisavat ravivastust. Lisaks VELCADE’le manustati sellise skeemi järgi

deksametasooni kokku 74 patsiendile ja saavutatud ravivastust hinnati. Kombinatsioonraviga saavutati

täielik ravivastus või vastuse paranemine (MR (11%) või PR (7%) 18% (13/74) patsientidest.

Patsiendid, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi

Patsientidel, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi, viidi VELCADE ohutuse ja

efektiivsuse määramiseks läbi avatud, mitterandomiseeritud 1/2 faasi uuring. Uuringu jooksul ei

täheldatud ohutuse suhtes midagi uut ja eeskätt ei halvendanud VELCADE sihtorganite (südame,

neerude ja maksa) kahjustust. 49-st hinnatavast patsiendist, keda raviti maksimaalsete lubatud

annustega 1,6 mg/m2 nädalas või 1,3 mg/m2 kaks korda nädalas, teatati ravivastusest 67,3%-l (sh

28,6% CR-määr), mõõdetuna hematoloogilise vastusena (M-proteiin). Nendes annusekohortides oli

kombineeritud 1-aastase elulemuse määr 88,1%.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama VELCADE’ga läbi viidud uuringute tulemusi

hulgimüeloomiga laste kõikide alarühmade kohta (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisest pediaatrias).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et teaduslikel põhjustel ei ole

olnud võimalik saada täielikku informatsiooni ravimpreparaadi kohta.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning vajadusel

ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse/uuendatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast intravenoosse annuse 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2 manustamist 11 hulgimüeloomiga ja kreatiniini

kliirensi väärtustega üle 50 ml/min patsiendile, olid esmasannuse maksimaalsed bortesomiibi

kontsentratsioonid plasmas vastavalt 57 ja 112 ng/ml. Järgnevate annuste puhul jäi maksimaalne

kontsentratsioon plasmas annuse 1,0 mg/m2 puhul vahemikku 67...106 ng/ml ning annuse

1,3 mg/m2 puhul 89...120 ng/ml.

Jaotumine

Pärast ühe- või mitmekordse 1,0 mg/m2 või 1,3 mg/m2 annuse manustamist hulgimüeloomiga

patsientidele jäi bortesomiibi keskmine jaotusruumala (Vd) vahemikku 1659...3294 l. See näitab

bortesomiibi laialdast levikut perifeersetesse kudedesse. Bortesomiibi kontsentratsioonide vahemikus

0,01...1,0 μg/ml korral on aine in vitro seonduvuse alusel seonduvus plasmavalkudega keskmiselt

82,9%. Bortesomiibifraktsiooni seonduvus plasmavalkudega ei olnud kontsentratsioonist sõltuv.

Metabolism

In vitro uuringud inimmaksa mikrosoomide ja inim-cDNA-ekspresseeritud tsütokroom

P450 ensüümidega on näidanud, et bortesomiib on algselt oksüdatiivselt metaboliseeritud läbi

tsütokroom P450 ensüümide 3A4, 2C19 ja 1A2. Peamine metaboolne rada on deboroniseerumine

kaheks deboroniseeritud metaboliidi vormiks, mis järgnevalt hüdroksüülitakse mitmeks metaboliidiks.

Deboroneeritud bortesomiibi metaboliidid on inaktiivsed kui 2S6 proteasoomi inhibiitorid.

Eliminatsioon

Bortesomiibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) mitmekordsel manustamisel oli vahemikus

40...193 tundi. Bortesomiib elimineeritakse pärast esimest annust kiiresti, võrreldes järgnevate

annustega.Keskmine totaalne kliirens oli 102 ja 112 l/h esimese annuse järgselt (vastavalt 1,0 mg/m2 ja

1,3 mg/m2 ning oli vahemikus 15...32 l/h ja 18...32 l/h järgnevate annuste järgselt (vastavalt

1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2).

Patsientide erigrupid

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju bortesomiibi farmakokineetikale hinnati I faasi uuringusse värvatud

61 patsiendil, kellel esines peamiselt soliidtuumor koos erinevas astmes maksakahjustusega; esimese

ravitsükli jooksul kasutati bortesomiibi annuseid vahemikus 0,5…1,3 mg/m2.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega ei muutnud kerge maksakahjustus

bortesomiibi annuse suhtes normaliseeritud AUC-d. Kuid mõõduka kuni raske maksakahjustusega

patsientidel suurenesid keskmised annuse suhtes normaliseeritud AUC väärtused ligikaudu 60% võrra.

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatavad väiksemad algannused ning neid

patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2, tabel 2).

Neerukahjustus

Viidi läbi farmakokineetiline uuring neerukahjustuse erineva astmega patsientide hulgas; patsiendid

jagati vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCL) väärtustele järgmistesse gruppidesse: normaalne (CrCL

≥60 ml/min/1,73 m2, n=12), kerge (CrCL=40–59 ml/min/1,73 m2, n=10), mõõdukas

(CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) ja raske (CrCL <20 ml/min/1,73 m2, n=3). Samuti lülitati

uuringusse dialüüsitud patsiendid, kes said ravimit pärast dialüüsi protseduuri (n=8). Patsientidele

manustati VELCADE’t intravenoosselt 0,7...1,3 mg/m2 kaks korda nädalas. VELCADE annus (annusnormaliseeritud

AUC ja Cmax) oli kõigis gruppides samaväärne (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bortesomiib andis klastogeense (kromosoomide struktuurimuutusi põhjustava) aktiivsuse uuringus

Hiina hamstri ovariaalrakkude kultuuril positiivse tulemuse kontsentratsioonis 3,125 μg/ml, mis oli

madalaim hinnatud kontsentratsioon. In vitro mutageensustesti (Amesi test) ja in vivo hiire

mikronukleuste testi põhjal hinnatuna ei ole bortesomiib genotoksiline.

Toksilisusuuringud rottide ja küülikutega on näidanud embrüofetaalset letaalsust emasloomale

toksiliste annuste kasutamisel, kuid otsest toimet lootele ei leitud. Fertiilsusuuringuid ei ole läbi

viidud, kuid üldistes toksilisusuuringutes hinnati ka ravimi mõju reproduktiivsetele kudedele.

6-kuulistes uuringutes rottidega leiti degeneratiivseid muutusi nii munandites kui ka munasarjades,

mis viitab bortesomiibi võimalikule ebasoodsale mõjule nii meeste kui ka naiste fertiilsusele. Peri- ja

postnataalse arengu uuringuid ei ole läbi viidud.

Rottide ja ahvidega läbi viidud üldiste mitmetsükliliste toksilisusuuringute andmetel on toksilisuse

sihtelunditeks seedetrakt, väljendudes oksendamise ja/või kõhulahtisusena; vereloome- ja lümfikoed,

väljendudes perifeerse vere tsütopeenias, lümfaatilise koe atroofias ja luuüdi rakuvaesuses; perifeerne

neuropaatia (ahvidel, hiirtel, koertel), mis haarab sensoorsete närvide aksoneid; ning neerud, kus

esines kergeid muutusi. Kõigi nimetatud elundite funktsioon on ravi lõppedes osaliselt või täielikult

taastuv.

Loomkatsete andmetel läbib bortesomiib hematoentsefaalbarjääri vaid vähesel määral, kui üldse. Selle

kliiniline olulisus inimestele pole teada.

Kardiovaskulaarse ohutuse alased farmakoloogilised uuringud ahvidel ja koertel näitavad, et

bortesomiibi manustamine intravenoosselt kaks kuni kolm korda suuremas annuses kui kliiniliselt

soovitatavad annused mg/m2 kohta, põhjustab südame löögisageduse tõusu, kontraktiilsuse

vähenemist, hüpotensiooni ja surma. Koertel oli vähenenud südame kontraktiilsuse ja hüpotensiooni

korral abi positiivsete inotroopsete ravimite ja vasopressorite manustamisest. Koertel läbi viidud

uuringutes täheldati ka korrigeeritud QT-intervalli vähest pikenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Lämmastik.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud

lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus:

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb ära kasutada kohe pärast valmistamist. Kui

manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei kasutata ära kohe, vastutab kasutamisaegse säilitamisaja ja

-tingimuste eest kasutaja. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust

on näidatud temperatuuril kuni 25°C kuni 8 tundi, kui ravimit hoitakse enne manustamist

originaalviaalis ja/või süstlas, ning maksimaalselt 8 tundi süstlas hoidmisel.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist 5 ml viaal, millel on alumiiniumplommiga hall bromobutüülist kork ja roheline kaas.

Viaal on pakendatud läbipaistvasse blisterpakendisse koos aluse ja selle kattega.

Pakend sisaldab 1 viaali ühekordseks kasutamiseks.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised hoiatused

Bortesomiib on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb VELCADE’t käsitseda ettevaatusega. Soovitatav on

kinnaste ja teiste kaitseriiete kasutamine, vältimaks preparaadi kokkupuudet nahaga.

Kuna VELCADE ei sisalda säilitusaineid, tuleb preparaadi käsitsemisel aseptikanõuetest rangelt

kinni pidada.

Manustamiskõlblikuks muutmise juhend

Iga viaal tuleb lahustada 1 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Lüofiliseeritud pulber

lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga ml lahust 1 mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on

selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7.

Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles

ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi,

tuleb valmislahus hävitada.

Hävitamine

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/04/274/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 26/04/2004

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 26/04/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel