Teysuno

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 15 mg tegafuuri, 4,35 mg gimeratsiili ja 11,8 mg oteratsiili (14,7 mg oteratsiili monokaaliumi).

Abiaine(d)

Iga kõvakapsel sisaldab 70,2 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Kapslil on läbipaistmatu valge alaosa ja läbipaistmatu pruun ülaosa, mille peale on halli värviga trükitud “TC448”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Teysuno on näidustatud täiskasvanutel kaugelearenenud maovähi ravis manustatuna kombinatsioonis tsisplatiiniga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Teysuno’t tohib välja kirjutada ainult antineoplastiliste ravimitega vähihaigete ravile spetsialiseerunud vastava kvalifikatsiooniga arst.

Annustamine

Teysuno soovitatav standardne annus manustatuna kombinatsioonis tsisplatiiniga on 25 mg/m2 (väljendatuna tegafuuri sisaldusena) kaks korda päevas, hommikul ja õhtul 21 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane puhkeperiood (üks ravitsükkel). Sellist ravitsüklit korratakse iga 4 nädala järel.

Standardsed ja vähendatud Teysuno ja tsisplatiini annused ning Teysuno annused manustamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga kalkuleerituna kehapindala järgi (BSA – Body Surface Area) on esitatud vastavalt tabelites 1 ja 2. Patsiendi kehapindala tuleb uuesti arvutada ja Teysuno annust tuleb vastavalt kohandada, kui patsiendi kaal tõuseb või langeb ≥10% võrra eelnevalt kasutatud kehapindala kalkulatsioonist ning muutus ei ole selgelt seotud vedelikupeetusega.

Soovitatav tsisplatiini annus sellisel režiimil on 75 mg/m2 manustatuna veenisisese infusioonina kord 4 nädala jooksul. Tsisplatiini manustamine tuleb 6 tsükli järel lõpetada, jätkates Teysuno manustamist. Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse enne 6 tsüklit, võib ravi ainult Teysuno’ga jätkata, kui on täidetud uue kuuri alustamise kriteeriumid.

Patsiente, keda ravitakse Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb hoolikalt jälgida ning korduvalt tuleb teostada laboratoorseid teste, sealhulgas hematoloogilisi, maksafunktsiooni,

neerufunktsiooni ja seerumi elektrolüütide uuringuid. Kui täheldatakse haiguse progresseerumist või toksilisuse talumatust tuleb ravi lõpetada.

Ravieelse hüperhüdratsiooni kohta lugege tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

Patsientidele tuleb väljastada ambulatoorsed retseptid antiemeetilistele ja diarröavastastele ravimitele.

Teysuno annused

a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena.

Teysuno annuste kalkulatsioonid

Kehapindala (BSA) arvutada 2 kümnendkoha täpsusega.

a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena.

Kohandused ravi ajal

Üldist

Teysuno manustamisega kaasneva toksilisuse puhul tuleks alustada sümptomaatilise raviga ja/või ravi katkestada või annust vähendada. Teysuno’t võtvaid patsiente tuleks riskidest informeerida ning anda neile juhised võtta keskmiste või raskete toksilisuse nähtude ilmnemisel kohe ühendust arstiga.

Toksilisuse tõttu ära jäänud annuseid ei asendata ja kui patsient pärast annuse võtmist oksendab, siis seda annust ei asendata.

Kui Teysuno annust on kord vähendatud, ei tohi seda uuesti tõsta.

Teysuno annuse muutmise kriteeriumid

Toksilisusest tingitud annuse kohandamine tuleb teha vastavalt tabelitele 1, 3, 4 ja 5. Toksilisuse korral on iga ravimpreparaadi kohta lubatud rakendada maksimaalselt kaht järjestikust annuse vähendust, nagu kirjeldatud tabelis 1. Iga annuse vähendamine põhjustab ligikaudu 20–25protsendilise annuse vähenemise. Igal annuse tasemel manustatavate Teysuno kapslite arv on toodud tabelis 2. Teysuno-ravil uue kuuri alustamise kriteeriumeid vt tabelist 6.

Toksilisusest tingitud Teysuno annuste kohandusi kombinatsioonis tsisplatiiniga on võimalik teha kahel viisil.

• 4-nädalase ravitsükli ajal

Teysuno’t tuleb anda ainult iga tsükli 1. kuni 21. päevani, st 22. kuni 28. tsükli päeval ravimit anda ei tohi. Ravitsüklis vahelejäänud päevade kohta toksilisuse tõttu võtmata jäänud annuseid ei asendata.

Ravitsükli ajal tuleb muuta iga üksiku ravimpreparaadi annust, mille kohta eeldatakse, et see on põhjuslikus seoses toksilisusega, kui sellist vahet on võimalik teha. Kui eeldatakse, et mõlemad ravimpreparaadid põhjustavad toksilisust või kui neid ei ole võimalik eristada, tuleb kummagi annust vähendada vastavalt soovituslikule annuse vähendamise graafikule.

• Järgnevate ravitsüklite alustamine

Kui Teysuno või tsisplatiini osas on näidustatud ravi edasilükkamine, siis tuleb edasi lükata mõlema ravimpreparaadi manustamine, kuni mõlema osas on täidetud taasalustamise tingimused, välja arvatud juhul kui ühe ravimpreparaadi manustamine on jäädavalt lõpetatud.

Teysuno annuse kohandamine üldiste kõrvaltoimete tõttu, välja arvatud hematoloogilise ja renaalse toksilisuse puhul.

Tabel 3: Teysuno annuse vähendamise graafik raviga seotud üldise toksilisuse tõttu, välja arvatud hematoloogiline ja renaalne toksilisus

Toksilisuse astmeda

Teysuno annuse muudatused 21-päevase ravitsükli jooksul

Teysuno annuse reguleerimine järgmise annuse / järgmise tsükli jaoks

Aste 1

Iga esinemine

Jätkata ravi samade annustega

Puudub

Aste 2b,c

Iga esinemine

Katkestada ravi kuni astme 0 või 1 saavutamiseni

Puudub

Aste 3 või kõrgemc

Esmane esineminez

Katkestada ravi kuni astme 0 või 1 saavutamiseni

Vähendada eelmiselt tasemelt 1 annuse taseme võrra

Teine esinemine

Katkestada ravi kuni astme 0 või 1 saavutamiseni

Vähendada eelmiselt tasemelt 1 annuse taseme võrra

Kolmas esinemine

Lõpetada ravi

Lõpetada ravi

aVastavalt vähiravi hindamise programmi kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE), USA riiklik vähiinstituut (US National Cancer Institute), versioon 3.0.

b Astme 2 iivelduse ja/või oksendamise korral tuleb enne Teysuno-ravi katkestamist kasutada optimaalset antiemeetilist ravi.

c Raviarsti äranägemisel võivad patsiendid kõrvaltoimete ilmnemisel (astmest sõltumata) jätkata ravi ilma annust vähendamata või katkestamata, kõrvaltoimete muutumine tõsiseks või eluohtlikuks on ebatõenäoline (nt alopeetsia, muutused seksuaalfunktsioonis ja kuiv nahk).

Annuse muutmine renaalse toksilisuse korral

Iga tsükli jaoks tuleb enne ravi algust esimesel päeval määrata kreatiniini kliirens (CrCl).

Tabel 4: Ravitsükli algul Teysuno ja tsisplatiini annuse muutmine vastavalt kreatiniini kliirensi väärtustele

Kreatiniini kliirens

Teysuno annuse muutmine ravitsükli algul

Tsisplatiini annuse muutmine ravitsükli algul

≥50 ml/min

Annus ei muutu

Annus ei muutu

30–49 ml/min

Ravi alustatakse ühe taseme võrra vähendatud annusega

Tsisplatiinravi alustatakse eelmise tsükliga võrreldes 50% vähendatud annusega

<30 ml/mina

Ravi katkestatakse kuni uue kuuri alustamise kriteeriumi (≥30 ml/min) saavutamiseni ning alustatakse uuesti ühe annuse võrra vähendatud tasemel

Tsisplatiinravi katkestatakse kuni uue kuuri alustamise kriteeriumi (≥30 ml/min) saavutamiseni ning alustatakse uuesti eelmise tsükliga võrreldes 50% vähendatud annusega

a Teysuno’ga ei ole soovitatav ravida patsiente, kelle CrCl on <30 ml/min, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu kaalub riskid selgelt üles. Vt juhiseid lõigust Annuse muutmine erinevatel populatsioonidel / Neerukahjustus.

Annuse muutmine hematoloogilise toksilisuse korral

Ravi katkestatakse kuni uue kuuri alustamise kriteeriumi (vt tabel 6) saavutamiseni ning alustatakse uuesti ühe taseme võrra vähendatud annusega

Uue kuuri alustamise kriteeriumid ravimisel Teysuno’ga

Tabel 6: Toksilisuse tõttu katkestatud Teysuno’ga ravi taasalustamise minimaalsed kriteeriumid

Mittehematoloogilised

Hematoloogilised

Alampiir või aste 1

Trombotsüütide hulk ≥100 x 109/l

Arvutuslik kreatiniini kliirens ≥30 ml/mina

Neutrofiile ≥1,5 x 109/l

Hemoglobiin ≥6,2 mmol/l

Kreatiniini kliirens (CrCl) tuleb arvutada iga ravitsükli alguses enne Teysuno-ravi algust esimesel päeval.

a Teysuno’ga ei ole soovitatav ravida patsiente, kelle CrCl on <30 ml/min, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu kaalub riskid selgelt üles. Vt juhiseid lõigust Annuse muutmine erinevatel populatsioonidel / Neerukahjustus.

Annuse muutmine erinevatel populatsioonidel

Neerukahjustus

• Kerge neerukahjustus (CrCl 51 kuni 80 ml/min)

Kerge neerukahjustusega patsientidel ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 5.2).

• Mõõdukas neerukahjustus (CrCl 30 kuni 50 ml/min)

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovitatav standardne annus 20 mg/m2 kaks korda päevas (väljendatuna tegafuuri sisaldusena) (vt lõike 4.8 ja 5.2).

• Raske neerukahjustus (CrCl alla 30 ml/min)

Kuigi raske neerukahjustusega patsientidel võib üks kord päevas võetava annuse 20 mg/m2 puhul eeldada 5-FU umbkaudu sarnast ööpäevast ekspositsiooni võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide kaks korda päevas võetava 30 mg/m2 annusega (vt lõik 5.2), ei soovitata Teysuno’t manustada seoses vere ja lümfisüsteemi häirete esinemissageduse võimaliku suurenemisega, välja arvatud juhul, kui kasu kaalub riskid selgelt üles (vt lõike 4.4 ja 4.8).

Teysuno manustamise kohta hemodialüüsi vajavatele lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele puuduvad andmed (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid

Patsientidel vanuses >70 eluaastat ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 5.2).

Etnilisus

Aasia rahvustest patsientidel ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 5.2).

Lapsed

Teysuno kasutuse ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad. Seepärast ei tohi Teysuno’t lastele ega alla 18-aastastele noorukitele manustada.

Manustamisviis

Kapsleid tuleb võtta suukaudselt koos veega vähemalt 1 tund enne või 1 tund pärast sööki (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus ükskõik millise toimeaine suhtes (tegafuur, gimeratsiil ja oteratsiil) või ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõike 4.4 ja 6.1).

• Haigusloos tõsised ja ootamatud reaktsioonid ravimisel fluoropürimidiiniga.

• Teadaolev dihüdropürimidiindehüdrogenaasi vaegus (DPD).

• Rasedus ja imetamine.

• Raske luuüdi supressioon (raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia; vt lõik 4.2, tabel 5).

• Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid, kes vajavad hemodialüüsi.

• Teysuno’ga teiste fluoropürimidiinide koosmanustamine.

• Ravi DPD inhibiitoritega 4 nädala jooksul, sealhulgas sorivudiini või selle keemiliste analoogidega nagu brivudiin.

• Vastunäidustused tsisplatiinile; vt tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Diarröa ja dehüdratsioon kuuluvad annust piirava toksilisuse hulka. Enamik kõrvaltoimeid on pöörduvad ning neid saab reguleerida sümptomaatilise raviga; annuste manustamise katkestamise ning vähendamisega.

Luuüdi supressioon

Patsientide hulgas, keda raviti Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga, on kirjeldatud raviga seonduvat luuüdi supressiooni, sealhulgas neutropeeniat, leukopeeniat, trombotsütopeeniat, aneemiat ja pantsütopeeniat. Leukotsüütide vähesusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsioonide ja teiste neutropeenia komplikatsioonide riski tõttu ning ravida nagu meditsiiniliselt on ette nähtud (nt antibiootikumidega, granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva (G-CSF) faktoriga). Trombotsüütide vähesusega patsientidel on kõrgenenud verejooksude risk ning neid tuleb hoolikalt jälgida. Annuseid tuleb muuta vastavalt lõigu 4.2 soovitustele.

Diarröa

Diarröaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja dehüdratsiooni korral manustada vedelikke ning asendada elektrolüüte. Diarröa profülaktilisi ravimeid tuleb manustada nagu ette nähtud. Standardset diarröavastast ravi (nt loperamiid) ja veenisiseselt vedelike/elektrolüütide manustamist tuleb alustada varakult diarröa algusjärgus. Teise või kõrgema astme diarröa esinemisel vaatamata adekvaatsele ravile tuleb sümptomite püsimisel rakendada manustamise katkestamist või annuse kohandamist.

Dehüdratsioon

Dehüdratsiooni ja kõiki seonduvaid elektrolüütide häireid tuleb ennetada või algusjärgus korrigeerida. Dehüdratsiooni märkide osas tuleb hoolikalt jälgida patsiente, kel on anoreksia, asteenia, iiveldus, oksendus, diarröa, stomatiit ja seedetrakti obstruktsioon. Dehüdratsiooni tuleb jõuliselt ravida rehüdratsiooni teel ning teiste sobivate meetmetega. Teise (või kõrgema) astme dehüdratsiooni esinemisel tuleb ravi kohe katkestada ja dehüdratsiooni korrigeerida. Uut kuuri ei tohi alustada enne, kui dehüdratsioon ja selle põhjused on korrigeeritud või adekvaatselt kontrolli all. Kõrvaltoimete suurenemisel tuleb vajadusel annust muuta (vt lõik 4.2).

Renaalne toksilisus

Ravi Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga võib olla seotud lühiajalise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemisega, mis on peamiselt põhjustatud neerude eelsetest teguritest (nt dehüdratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired jne). Kolmanda astme või kõrgemad kõrvaltoimed nagu vere kõrgenenud kreatiniinisisaldus, vähenenud kreatiniini kliirens, toksiline nefropaatia ja äge neerupuudulikkus on kõik kirjeldatud patsientidel, kes saavad Teysuno’t kombinatsioonis tsisplatiiniga (vt lõik 4.8). Neeruparameetreid (nt seerumi kreatiniin, CrCl) tuleb hoolikalt jälgida, et ravi ajal tuvastada varaseid muutusi neerufunktsioonis. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemisel tuleb Teysuno ja/või tsisplatiini annust kohandada vastavalt tabelile 4 ning võtta kasutusele sobivad toetavad meetodid (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon ja diarröa võivad tõsta renaalse toksilisuse riski tsisplatiini puhul. Tsisplatiinraviga seonduva renaalse toksilisuse vähendamiseks tuleks teostada hüperhüdratsioon (sunnitud diurees) vastavalt tsisplatiini omaduste kokkuvõttele.

Gimeratsiil suurendab 5-fluorouratsiili (5-FU) saadavust, pärssides DPD-d, peamist 5-FU metabolisatsiooni ensüümi. Gimeratsiili viiakse välja peamiselt neerude kaudu (vt lõik 5.2); st neerupuudulikkkusega patsientidel gimeratsiili renaalne kliirens väheneb ja 5-FU saadavus seega suureneb. 5-FU saadavuse suurenemisel on oodata raviga seonduva toksilisuse tõusu (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustus

Ravi Teysuno’ga ei soovitata raske neerukahjustusega patsientidele seoses vere ja lümfisüsteemiga seotud kõrvalnähtude esinemissageduse võimaliku suurenemisega ja 5-FU võimaliku oodatust kõrgema ekspositsiooniga kõnealustel patsientidel esineva neerufunktsiooni ebastabiilsuse tagajärjel, välja arvatud juhul, kui kasu kaalub riskid selgelt üles (vt lõike 4.2, 4.8 ja 5.2).

Okulaarne toksilisus

Vastavalt uuringutele Euroopas / Ameerika Ühendriikides (EL/USA) patsientidel, keda on ravitud Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga, olid kõige enam levinud raviga seonduvateks okulaarseteks häireteks pisaravoolu häired (8,8%), sealhulgas suurenenud pisaravool, kuiva silma sündroom ja omandatud dakrüostenoos (vt lõik 4.8).

Enamik silmareaktsioone kaovad või vähenevad ravimpreparaadi manustamise katkestamisel ja vastava raviga (kunstpisarate instillatsioon, antibiootilised silmatilgad, klaasist või silikoonist šuntide implanteerimine pisarapunktidesse või pisarakanalisse ja/või prillide kasutamine kontaktläätsede asemel). Tuleb püüda avastada silmareaktsioonid varakult, sealhulgas saada varakult oftalmoloogilist konsultatsiooni püsivate või nägemist halvendavate okulaarsete sümptomite korral nagu pisaravool või sarvkesta sümptomid.

Tsisplatiinravi käigus ilmnevate silmahäirete korral vaadake tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

Kumariin-derivatiivne antikoagulant

Patsientidel, kes saavad suukaudselt kumariin-derivatiivseid antikoagulante, tuleb jälgida hoolikalt antikoagulandi vastust (protrombiiniaja rahvusvaheline normaliseeritud indeks [INR – International Normalized Ratio] või protrombiiniaeg [PT]) ja antikoagulandi annust vastavalt reguleerida (vt lõik 4.5). Kliinilistes uuringutes on seostatud kumariin-derivatiivse antikoagulandi kasutust kõrgenenud INR ja seedetrakti verejooksudega, verejooksudele kalduvusega, hematuuriaga ning aneemiaga patsientide puhul keda ravitakse Teysuno’ga.

DPD indutseerijad

Kui samaaegselt Teysuno’ga manustatakse DPD indutseerijaid, ei jõua 5-fluorouratsiil (5-FU) saadavus efektiivsele tasemele. Samas kuna DPD indutseerijaid ei ole praegu teada, siis DPD indutseerija ja Teysuno koostoimet ei saa hinnata.

Mikrosatelliitmarkerite ebastabiilsus (MSI)

Teysuno’t ei ole uuritud mikrosatelliitmarkeritega maovähki põdevatel patsientidel. Seos 5-FU tundlikkuse ja MSI vahel maovähiga patsientidel on ebaselge ja seos Teysuno ja MSI vahel maovähi korral on teadmata.

Glükoosi/galaktoosi talumatus/imendumishäire

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Patsiendid, kel on harvaesinev pärilik haigus nagu galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi/galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimpreparaati võtta.

Muud suukaudsed fluoropürimidiinid

Teysuno’t teiste suukaudselt manustatavate 5-fluorouratsiili komponentidega võrdlevad kliinilised uuringud puuduvad. Seetõttu ei tohi Teysuno’t kasutada teiste suukaudsete 5-fluorouratsiili preparaatide asemel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed teiste ravimitega

Uuringuid koostoimete kohta täiskasvanud patsientidel ja lastel läbi viidud ei ole.

Teised fluoropürimidiinid

Teiste fluoropürimidiinide nagu kapetsitabiin, 5-fluorouratsiil (5-FU), tegafuur või flutsütosiin koosmanustamine võib põhjustada aditiivset toksilisust ja on vastunäidustatud. Teysuno ja teiste fluoropürimidiinide manustamise vaheline soovitatav minimaalne organismist väljaviimise periood on 7 päeva. Teiste fluoropürimidiinipreparaatide omaduste kokkuvõttes kirjeldatud väljaviimise perioodist tuleb kinni pidada, kui Teysuno’t manustatakse teiste fluoropürimidiinipreparaatide järgselt.

Sorivudiin ja brivudiin

Sorivudiin või selle keemiliselt lähedased analoogid nagu brivudiin pärsivad pöördumatult DPD-d, põhjustades märgatava 5-fluorouratsiil (5-FU) saadavuse suurenemise. See võib viia fluoropürimidiiniga seonduva kliiniliselt olulise suurenenud toksilisuseni ja potentsiaalselt eluohtlike tagajärgedeni. Teysuno’t ei tohi kasutada koos sorivudiini või brivudiiniga või 4 nädala jooksul alates viimasest sorivudiini või brivudiini manustatud annusest.

CYP2A6 inhibiitorid

Kuna CYP2A6 on peamine ensüüm, mis vastutab tegafuuri konversiooni eest 5-fluorouratsiiliks, tuleb vältida teadaoleva CYP2A6 inhibiitori ja Teysuno koosmanustamist, kuna Teysuno efektiivsus võib väheneda (vt lõik 5.2).

Folinaat/foliinhape

Foliinhappe kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski, folinaadi/foliinhapete metaboliidid moodustavad kolmekomponentse struktuuri tümidülaatsüntaasi ja fluoro-desoksüuridiini monofosfaadiga (FdUMP), mis potentsiaalselt tõstavad 5-FU tsütotoksilisust. Kuna foliinhape teadaolevalt suurendab 5-FU aktiivsust, tuleb olla ettevaatlik.

Nitromidasoolid, sealhulgas metronidasool ja misonidasool

Nitromidasoolide kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski võivad nitromidasoolid vähendada 5-FU välja viimist ning seega tõsta 5-FU taset plasmas. Kuna koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, tuleb olla ettevaatlik.

Metotreksaat

Metotreksaadi kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski polüglutameeritud metotreksaat pärsib tümidülaatsüntaasi ja dihüdrofolaadi reduktaasi, tõstes potentsiaalselt 5-fluorouratsiili (5-FU) tsütotoksilisust. Kuna koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, tuleb olla ettevaatlik.

Klosapiin

Klosapiini kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Ent seoses võimaliku aditiivse farmakodünaamilise efektiga (müelotoksilisus) tuleb olla ettevaatlik, kuna koosmanustamine võib tõsta Teysuno hematoloogilise toksilisuse riski ja selle raskusastet.

Tsimetidiin

Tsimetidiini kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski võib koosmanustamine vähendada väljaviimist ja seega tõsta 5-fluorouratsiili (5-FU) taset plasmas. Kuna koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, tuleb olla ettevaatlik.

Kumariin-derivatiivne antikoagulant

Teysuno võimendab kumariin-derivatiivse antikoagulandi aktiivsust. Tuleb olla ettevaatlik, kuna Teysuno manustamine ravis koos kumariin-antikoagulandiga võib tõsta verejooksude riski (vt lõik 4.4).

Fenütoiin

Fluoropürimidiinid võivad tõsta fenütoiini plasmakontsentratsiooni, kui neid manustatakse samaaegselt fenütoiiniga, mis põhjustab fenütoiini toksilisuse. Teysuno ja fenüotoiini samaaegsel manustamisel on soovitatav vere/plasma fenütoiinitaseme sage jälgimine. Näidustuse korral tuleb fenütoiini annust reguleerida fenütoiini omaduste kokkuvõttele vastavalt. Fenütoiini toksilisuse tekkel tuleb kasutusele võtta asjakohased meetmed.

Muud

Mittekliinilistel andmetel võib allopurinool kasvajatevastast toimet vähendada seoses 5-fluorouratsiili (5-FU) fosforülatsiooni supressiooniga. Seepärast tuleb samaaegset manustamist Teysuno’ga vältida.

Muud koostoimed

Toit

Teysuno võtmine koos toiduga vähendab oteratsiili ja gimeratsiili saadavust, mis on enam väljendunud oteratsiili kui gimeratsiili puhul (vt lõik 5.2). Ravimit tuleb võtta koos veega vähemalt 1 tund enne või 1 tund pärast sööki (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumise võimalusega naised

Rasestumise võimalusega naistele tuleb soovitada selle ravimpreparaadiga ravimise ajal rasestumist vältida.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Nii mees- kui naispatsientidel tuleb Teysuno’ga ravi jooksul ja kuni 6 kuud pärast selle lõppu kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Teysuno on raseduse korral vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Andmed Teysuno kasutamise kohta rasedate naiste puhul puuduvad. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust. Nagu teiste fluoropürimidiinide korral, põhjustas Teysuno manustamine embrüoletaalsust ja teratogeenset mõju loomadele (vt lõik 5.3). Kui patsient Teysuno-ravi ajal rasestub, tuleb ravi lõpetada ja selgeks teha potentsiaalne risk lootele. Tuleb kaaluda geneetilist nõustamist.

Imetamine

Teysuno on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Teysuno või selle metaboliitide eritumine inimese rinnapiima pole teada. Saadaolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomade kohta näitavad, et Teysuno või selle metaboliid erituvad rinnapiima (täpsema informatsiooni saamiseks vt lõik 5.3).

Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada Teysuno-ravi ajaks tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Mõju kohta inimese fertiilsusele ravimisel Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Mittekliinilised uuringud on näidanud, et Teysuno ei avaldanud nähtavat mõju isaste ega emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Tsisplatiini mõju kohta fertiilsusele, rasedusele ja imetamisele vt tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teysuno’l on mõõdukas mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele nagu nõrkus, pearinglus, ähmane nägemine ja iiveldus, mis on tavalised kõrvaltoimed Teysuno manustamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Teysuno üldine ohutusprofiil kombinatsioonis tsisplatiiniga tugineb peamiselt kliinilistele uuringuandmetele, mis on saadud sellises režiimis ravitud 593-lt kaugelearenenud maovähiga patsiendilt. Lisaks on olemas turustamisjärgsed kogemused enam kui 866 000 Aasia (peamiselt Jaapani) patsiendilt.

Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga ravitud 593 patsiendi hulgas kõige sagedasemateks rasketeks kõrvaltoimeteks (kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimed vähemalt 10% esinemissagedusega) olid neutropeenia, aneemia ja väsimus.

Kõrvaltoimed

Alljärgnevas tabelis on toodud kokkuvõte kõrvaltoimetest nende esinemissageduse järgi: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100…<1/10); aeg-ajalt (≥1/1000…<1/100); harv (≥1/10000…<1/1000) ja väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmetega). Andmed väga sageli, sageli ja aeg-ajalt esinevate kõrvaltoimete esinemisssageduse kohta pärinevad kliinilistes uuringutes Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga ravitud 593 patsiendilt. Andmed meditsiiniliselt suhteliselt harvade ja väga harvade kõrvaltoimete kohta on saadud 866 000 Aasia (peamiselt Jaapani) patsiendi turustamisjärgsel jälgimisel, kelle puhul kasutati Teysuno-põhist ravi. Iga kõrvaltoime on ära toodud ainult selle kõige levinumas esinemise kategoorias ja igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 7: Kõrvaltoimed igas esinemissageduse rühmas raskusastme vähenemise järjekorras

Organsüsteemi klassa

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv / väga harv

Infektsioonid ja infestatsioonid

Neutropeeniline sepsis, septiline šokk, sepsis, infektsioon, kopsupõletik, baktereemia, hingamisteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infektsioon, äge püelonefriit, kuseteede infektsioon, farüngiit, nasofarüngiit, riniit, hammaste infektsioon, kandidoos, oraalne herpes, paronühhia, furunkul

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Tuumori hemorraagia, vähivalu

Vere ja lümfisüsteemi häired

Neutropeenia, leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia

Febriilne neutropeenia, lümfopeenia,

Pantsütopeenia, pikenenud protrombiiniaeg, kõrgenenud rahvusvaheline normaliseeritud indeks [INR – International Normalized Ratio], hüperprotrombineemia, lühenenud protrombiiniaeg, granulotsütoos, leukotsütoos, eosinofiilia, lümfotsütoos, vähenenud monotsüütide arv, suurenenud monotsüütide arv, trombotsüteemia

Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus

Endokriinsüsteemi häired

Adrenaalne hemorraagia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Anoreksia

Dehüdratsioon, hüpokaleemia, hüponatreemia, hüpokaltseemia, hüpomagneseemia, hüpoalbumineemia, hüperkaleemia

Hüperglükeemia, kõrgenenud vere alkaalne fosfataas, kõrgenenud vere laktaadi dehüdrogenaas, hüpofosfateemia, hüpermagneseemia, podagra, hüpoproteineemia, hüperglobulineemia, hüperlipideemia, vähenenud suukaudne manustamine

Psühhiaatrilised häired

Unetus

Segasusseisund, rahutus. isiksusehäire, ärevus, hallutsinatsioonid, depressioon, ärevus, libiido langus, seksuaalne inhibitsioon

Organsüsteemi klassa

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv / väga harv

Närvisüsteemi häired

Perifeerne neuropaatia

Pearinglus, peavalu, düsgeusia

Ajuinsult, minestus, afaasia, ataksia, väikeaju infarkt, aju häire, krambid, isheemiline insult, hemiparees, teadvuse kaotus, akustiline neuriit, ageusia, tasakaaluhäired, põletustunne, taktiilsed hallutsinatsioonid (formikatsioon), mäluhäired, metaboolne entsefalopaatia, parosmia, somnolentsus, treemor

Leukoentsefalopaatia, anosmia

Silma kahjustused

Nägemishäired, pisaravoolu häire, silma kahjustus, konjunktiviit

Silmalau erüteem, silma allergia, silmalau ptoos

Sarvkesta kahjustus, sarvkesta erosioon

Kõrva ja labürindi kahjustused

Kuulmislangus, kurtus

Vertigo, kõrvade turse, ebamugavustunne kõrvas

Südame häired

Stenokardia, kodade virvendus, südamepuudulikkus, perikardiaalne efusioon, äge müokardi infarkt, südame fibrillatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

Hüpertensioon, süvaveenide tromboos, hüpotensioon

Jäseme arteriaalne tromboos, hüpovoleemiline šokk, nahaõhetus, niudearteri tromboos, tromboflebiit, tromboos, flebiit, pindmine flebiit, kuumahood, ortostaatiline hüpotensioon, hematoom, hüpereemia, vaagna süvaveenide tromboos

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Hingeldus, ninaverejooks, luksumine, köha

Kopsuemboolia, hingamisteede verejooks, pingutusdüspnoe, farüngolarüngeaalne valu, rinorröa, neelu punetus, allergiline riniit, düsfoonia, produktiivne köha, ninakinnisus

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Seedetrakti häired

Diarröa, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus

Seedetrakti verejooks, stomatiit, seedetrakti põletik, kõhuvalu, düsfaagia, ebamugavustunne kõhus, düspepsia, kõhupuhitus, suukuivus

Astsiit, seedetrakti obstruktsioon, seedetrakti perforatsioon, söögitorupõletik, seedetrakti infektsioon, iileus, huulte ödeem, gastroösofageaalne reflukshaigus, hemorroidid, suurenenud süljeeritus, okserefleks, aerofaagia, päraku verejooks, keiliit, röhitised, maohaavand, seedetrakti häired, glossodüünia, söögitoru spasm, oraalne valu, refluks gastriit, retroperitoneaalne fibroos, süljenäärmete häired, hammaste haprus

Äge pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

Hüperbilirubineemia, alaniinaminotransferaasi tõus, suurenenud aspartaataminotransferaas

Maksafunktsiooni test normist kõrvalekalduv, suurenenud gamma-glutamüültransferaas,

Äge maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom, naha hüperpigmentatsioon, lööve, naha kuivus, nahasügelus, alopeetsia,

Hüperhidroos, aknelaadne dermatiit, erüteem, eksfoliatiivne lööve, pigmentatsiooni häire, naha värvimuutus, allergiline dermatiit, verevalum, hüpertrihhoos, suurenenud kalduvus verevalumitele, küünte atroofia, nekrolüütiline migreeruv erüteem, öine higistamine, purpur, naha eksfoliatsioon, naha reaktsioonid

Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs, valgustundlikkus, küünte kahjustused

Organsüsteemi klassa

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv / väga harv

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Lihas-skeleti valu

Valu jäsemetes, lihaskrambid, liigesvalu, lihaste nõrkus, seljavalu, kaelavalu, luuvalu, liigeste turse, ebamugavustunne jäsemetes, lihaste pingsus

Rabdomüolüüs

Neerude ja kuseteede häired

Neerupuudulikkus, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine, suurenenud vere uurea

Toksiline nefropaatia, neerukahjustus, vere kreatiniini sisalduse vähenemine, pollakisuuria, vere kreatiniini sisalduse suurenemine, hematuuria, oliguuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Erektsioonihäired, rindade hellus, rinnanibude valulikkus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väsimus, asteenia

Limaskesta põletik, kaalulangus, palavik, perifeersed tursed, külmatunne

Mitme organi puudulikkus, sooritusvõime vähenemine, valu, ödeem/turse, valu rinnus, generaliseerunud tursed, näo turse, lokaalne paistetus, lokaalne turse, kehakaalu suurenemine, varajane täiskõhutunne, ebamugavustunne rindkeres, külmatunne, süstekoha reaktsioon, halb enesetunne

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Kontusioon, ravi viga

a Kõrvaltoimed on organsüsteemi klassis (Investigations system organ class – SOC) paigutatud kliiniliselt sobivatesse organsüsteemi klassidesse sihtorgani järgi.

Erinevad MeDRA poolt eelistatud terminid, mida loeti kliiniliselt sarnasteks, on grupeeritud ühte terminisse.

Muud kliinilised uuringud Teysuno kohta kombinatsioonis tsisplatiiniga

Ehkki uuringud Teysuno kohta kombinatsioonis tsisplatiiniga viidi läbi Jaapanis, kasutades sellest režiimist erinevaid annuseid ja annustamise graafikuid, on nende uuringute ohutusprofiilid sarnased. Kõige sagedasemad toksilisused olid hematoloogiline, gastrointestinaalne, väsimus ja anoreksia.

Lapsed

Uuringuid Teysuno kohta või kombinatsioonis tsisplatiiniga lastel läbi viidud ei ole.

Turustamisjärgsed kogemused maovähiga patsientidel

Jaapanis ravitud kaugelearenenud maovähiga 4177 patsiendil, kellele anti Teysuno’t, oli turustamisjärgse ohutuse jälgimise uuringu tulemus üldiselt sarnane selles režiimis nähtuga ning Jaapani turu-uuringutes leituga (so peamisteks toksilisusteks olid leukotsütopeenia, anoreksia ja iiveldus/oksendus).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Okulaarne toksilisus

Raviga seonduva okulaarse toksilisuse kõrvaltoimed on jaotatud järgmiselt. Ainsaks kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimeks oli nägemisteravuse langus.

• Nägemishäirete hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on ähmane nägemine, diploopia, fotopsia, nägemisteravuse langus ja pimedus;

• Pisaravoolu häirete hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on suurenenud pisaravool, kuivsilmsus ja omandatud dakrüostenoos;

• Silmakahjustuste hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on silmade sügelus, okulaarne hüpereemia, silmade ärritus, silma häire ja silmas oleva võõrkeha aisting.

Neuropaatia

Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga ravitud patsientide puhul on teatatud tsentraalsest ja perifeersest neuropaatiast. Perifeerse neuropaatia hulka kuuluvad järgmised teatatud kõrvaltoimed: Perifeerne sensoorne neuropaatia, paresteesia, hüpesteesia, perifeerne neuropaatia, polüneuropaatia, neurotoksilisus ja düsesteesia.

Erinevad populatsioonid

Eakad (vt lõik 4.2)

Ohutusvõrdlus FLAGS uuringus Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga, kus võrreldi 71 70-aastast või vanemat patsienti (eakad) ja 450 alla 70-aastast patsienti, näitas, et kõigi kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimete esinemisjuhtumid (vastavalt 62% ja 52%), kõik rasked kõrvaltoimed (vastavalt 30% ja 19%) ja ravimi enneaegse ärajätmise määr nii Teysuno kui ka tsisplatiini (vastavalt 21% ja 12%) kõrvaltoimete tõttu olid 70-aastastel või vanematel patsientidel sagedasemad. Elanikkonna farmakokineetiline analüüs näitab, et 5-FU saadavus kaldub samuti vanusega tõusma kuid suurenemise ulatus jäi individuaalsete variatsioonide piiresse. Need vanusega seotud muutused olid seotud muutustega neerufunktsioonis, mis ilmnesid kreatiniini kliirensi mõõtmisel (vt lõik 5.2).

Sugu

FLAGS uuringus ei ilmnenud meeste (N=382) ja naiste (N=139) ohutuses kliiniliselt olulisi erinevusi.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõike 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.2)

FLAGS uuringus Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga lähtetasemel (CrCl 51 kuni 80 ml/min) ravitud 218 kerge neerukahjustusega patsiendi ja 297 lähtetasemel (CrCl >80 ml/min) ravitud normaalse neerufunktsiooniga patsiendi võrdlemisel selgus, et kliiniliselt olulisi erinevusi ohutuses kerge neerukahjustusega patsientidel ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei esinenud.

Neerukahjustusega patsientidel läbi viidud uuringus mainiti kõigis rühmades kõigi ravitsüklite jooksul kõige levinumate kõrvalnähtudena kõhulahtisust (57,6%), iiveldust (42,4%), oksendamist (36,4%), väsimust (33,3%) ja aneemiat (24,2%). Kõnealuses uuringus raviti 7 mõõduka neerukahjustusega patsienti 20 mg/m2 Teysuno’ga manustatuna kaks korda päevas, samas kui 7 raske neerukahjustusega patsienti said Teysuno’t 20 mg/m2 üks kord päevas. 1. ravitsüklis ei täheldatud mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel annust piiravat toksilisust. Vere ja lümfisüsteemi häireid täheldati kõrvalnähtudena kõigi ravitsüklite jooksul mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel vastavalt 28,6% ja 44,4%. 11. ravitsüklis tekkinud kõrvalnähu (2. astme kõhulahtisus) tõttu vähendati ühel patsiendil raske neerukahjustusega patsientide rühmas 12. ravitsükli alguses annust 13,2 mg/m2-ni üks kord päevas.

4.9 Üleannustamine

Kõrgeim manustatud Teysuno annus oli 1400 mg; sellel patsiendil tekkis leukopeenia (kolmas aste). Teatatud ägedate üleannustamise nähtude hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, diarröa, mukosiit gastrointestinaalne ärritus, verejooks, luuüdi supressioon ja hingamispuudulikkus. Üleannustamise meditsiiniline ravi peab sisaldama tavapärast terapeutilist ja toetavat arstlikku sekkumist, mis on suunatud olemasolevate kliiniliste nähtude korrektsioonile ja võimalike komplikatsioonide ennetamisele.

Teadaolevaid antidoote üleannustamise puhuks ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Antineoplastilised ained, antimetaboliidid, ATC-kood: L01BC53.

Toimemehhanism

Teysuno on fluoropürimidiinil põhinev suukaudne vähivastane ravimpreparaat. See on kolme toimeaine fikseeritud kombinatsioon, milledeks on tegafuur, mis pärast imendumist muundatakse vähivastaseks aineks 5-FU; gimeratsiil, dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) inhibiitor, mis takistab 5-FU lagundamist organismi poolt ja oteratsiil, orotaat-fosforibosüültransferaasi (OPRT) inhibiitor, mis vähendab 5-FU aktiivsust normaalses seedetrakti limaskestas. Tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili kombinatsioon on määratud moolsuhtega 1:0,4:1, kuna see on optimaalne 5-fluorouratsiili (5-FU) saadavuse säilitamiseks ning seega säilitab vähivastase toime, vähendades samas üksnes 5-fluorouratsiiliga seostatavat toksilisust.

Tegafuur on hea suukaudse biosaadavusega 5-fluorouratsiili eelravim. Pärast suukaudset manustamist muundatakse tegafuur järk-järgult in vivo 5-fluorouratsiiliks, peamiselt CYP2A6 ensüümi aktiivsuse poolt maksas. 5-fluorouratsiil metaboliseeritakse maksa ensüümi DPD poolt. 5-fluorouratsiil aktiveeritakse rakkudes fosforülatsiooni teel aktiivseks metaboliidiks, 5-fluoro-deoksüuridiinmonofosfaadiks (FdUMP). FdUMP ja vähenenud folaat on seotud tümidülaadi süntaasiga, põhjustades kolmekomponentse kompleksi moodustumise, mis omakorda pärsib

DNA sünteesi. Lisaks ühendub 5-fluorouridiin-trifosfaat (FUTP) ribonukleiinhapetesse, põhjustades RNA funktsioonide katkestuse.

Gimeratsiil pidurdab 5-fluorouratsiili (5-FU) metabolismi, pärssides pöörduvalt ja valikuliselt DPD-d, peamist 5-FU metaboolset ensüümi, nii et kõrgemad 5-fluorouratsiili plasmakontsentratsioonid saavutatakse väiksema tegafuuri annuse manustamisega.

Loomkatsetes suukaudse manustamise järel levis oteratsiil normaalsetes seedetrakti kudedes kõrgemates kontsentratsioonides, veres ja kasvaja koes leiti märgatavalt madalamaid kontsentratsioone.

Farmakodünaamilised toimed

Annuse järk-järgulise tõstmise uuringus, mis võrdles 5-fluorouratsiili (5-FU) taluvust Teysuno ja tegafuuri + gimeratsiili (ilma oteratsiilita) puhul, ei saavutatud 25 mg/m2 annuse taset oteratsiili puudumisel, seoses annust piirava toksilisuse ilmnemisega (kolmanda astme diarröa 2 patsiendil ja südame- ja hingamisseiskus 1 patsiendil) tegafuuri+gimeratsiili kombinatsioonis. 5-fluorouratsiili farmakokineetiline profiil oteratsiili juuresolekul ja puudumisel oli sarnane.

Keskmine 5-fluorouratsiili maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) ja kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) väärtused olid pärast Teysuno manustamist ligikaudu 3 korda kõrgemad kui pärast ainult tegafuuri manustamist, vaatamata 16 korda madalamale Teysuno annusele (50 mg tegafuuri) võrreldes ainult tegafuuriga (800 mg) ning seda seostatakse gimeratsiili poolt DPD pärssimisega. Maksimaalne uratsiili kontsentratsioon plasmas püsis 4 tunni jooksul, 48 tunni jooksul pärast annuse manustamist toimus tagasipöördumine lähtetasemele, mis näitab gimeratsiili poolt DPD pärssimise pöörduvust.

Uuring Teysuno mõju kohta südame repolarisatsioonile, mis viidi läbi kaugelearenenud vähiga patsientidel, vastab negatiivse uuringu definitsioonile vastavalt rahvusvahelise kooskõlastamise konverentsi (International Conference on Harmonisation – ICH) juhistele. Järjepidevat seost QTcF-intervalli absoluutsete väärtuste või lähteväärtuste muutuse ja Teysuno komponentide maksimaalse plasmakontsentratsiooni vahel ei täheldatud.

Esimese faasi uuring rakendas kasutatavaks režiimiks Teysuno ja tsisplatiini kogused vastavalt 30 mg/m2 ja 60 mg/m2 (ilmnenud annust piiravaks toksilisuseks (DLT) olid väsimus ja diarröa ning dehüdratsioon); 25 mg/m2 ja 60 mg/m2; ning 25 mg/m2 ja 75 mg/m2. Vaatamata viimases koguses annust piirava toksilisuse puudumisele, tsisplatiini annust üle 75 mg/m2 ei tõstetud.

III faasi FLAGS uuringu esimeses tsüklis puudus ilmne seos 5-fluorouratsiili kontsentratsioonikõvera aluse pinna (Teysuno/tsisplatiini kombinatsioon) ja 5-fluorouratsiili kontsentratsiooni (5-FU/tsisplatiini kombinatsioon) ning üldise elulemuse või progressioonivaba elulemuse tulemusnäitajate vahel.

Teysuno komponentide ja nende metaboliitide farmakokineetika hindamiseks neerufunktsiooni kahjustusega vähipatsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga vähipatsientidega viidi läbi I faasi uuring, mille käigus mõõdeti kasvajavastast toimet kasvaja parima üldise ravivastuse põhjal. Enamikul patsientidel (70,4%) oli parim ravivastus haiguse stabiliseerumine (vastavalt uuringu läbiviija hinnangule RECIST-kriteeriumide alusel), 29,6% patsientidest oli parim üldine ravivastus haiguse progresseerumine. Esimeses ravitsüklis ei täheldatud annust piiravat toksilisust.

Kaugelearenenud maovähk:

Andmed mitmekeskuselisest, mitmerahvuselisest (välja arvatud Aasia), randomiseeritud, kontrollitud ja avatud III faasi kliinilisest uuringust (FLAGS) toetavad kaugelearenenud maovähiga patsientide raviks Teysuno kasutamist kombinatsioonis tsisplatiiniga. Selles uuringus valiti juhuslikult 521 patsienti, keda raviti Teysuno (25 mg/m2 suukaudselt kaks korda päevas 21 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane puhkeperiood) ja tsisplatiiniga (75 mg/m2 veenisisese infusioonina kord 4 nädala jooksul) ning 508 patsienti, keda raviti 5-fluorouratsiiliga (1000 mg/m2 / 24 tunni jooksul pideva intravenoosse infusioonina 1. kuni 5. päevani, mida korrati iga 4 nädala järel) ja tsisplatiiniga (100 mg/m2 veenisisese infusioonina 1. päeval, mida korrati iga 4 nädala järel). Patsientide näitajad on ära toodud tabelis 8.

Üldise elulemuse esmase tulemusnäitaja osas ei olnud Teysuno kombinatsioonis tsisplatiiniga halvem 5-fluorouratsiilist kombinatsioonis tsisplatiiniga (vt tabel 9). Esmasel analüüsil kestis üldise elulemuse järelkontroll kogu analüüside komplektis 18,3 kuud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Teysuno kohta läbi viidud uuringute tulemusi mao adenokartsinoomiga laste kõikide alarühmade kohta (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Teysuno kombinatsioonis tsisplatiiniga ühe ja mitmekordse annuse farmakokineetikat hinnati kolmes uuringus. Viidi läbi 18 täiendavat farmakokineetika uuringut, kus kasutati monoteraapiana vastavat režiimi. Kõik uuringud viidi läbi vähihaigetel patsientidel.

Imendumine

Ühe annuse 50 mg Teysuno (väljendatuna tegafuuri sisaldusena) inimesele manustamise järgselt (ligikaudu 30 mg/m2 kehapindala 1,56 kuni 2,10 m2 alusel 2 tüüpilisele patsiendile; N=14) oli Teysuno komponentide tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili keskmine Tmax(maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg) vastavalt 0,5, 1,0 ja 2,0 tundi ning AUC0-inf (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) ja Cmax (maksimaalne plasmakontsentratsioon) keskmine ± standardhälve (SD) olid 14595 ± 4340 ng.h/ml ja 1762 ± 279 ng/ml tegafuuri, 1884 ± 640 ng.hr/ml ja 452 ± 102 ng/ml gimeratsiili, 556 ± 281 ng.h/ml ja 112 ± 52 ng/ml oteratsiili puhul. 5-FU puhul oli keskmine Tmax 2,0 tundi ja keskmine AUC0-inf jaCmax (0-12h) olid vastavalt 870 ± 405 ng.h/ml ja 165 ± 62 ng/ml. Tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili ja 5-fluorouratsiili tasemed olid mõõdetavad 10 tunni jooksul manustamisest. 30 mg/m2 annuste manustamise järel saavutatakse tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili püsikontsentratsioonid hiljemalt 8. päeval.

Pärast mitme annuse manustamist (30 mg/m2, väljendatuna tegafuuri sisaldusena, kaks korda päevas 14 päeva jooksul; N=10), oli keskmine tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili Tmax vastavalt 0,8; 1,0 ja 2,0tundi ning AUC(0-12h) ja Cmax vastavad keskmised ± standardhälve (SD) olid 19967 ± 6027 ng.h/ml ja 2970 ± 852 ng/ml tegafuuri, 1483 ± 527 ng.h/ml ja 305 ± 116 ng/ml gimeratsiili ja 692 ± 529 ng.h/ml ja 122 ± 82 ng/ml oteratsiili puhul. 5-FU puhul oli keskmine Tmax 2,0 tundi ja keskmine AUC(0-12h) ja Cmax olid vastavalt 870 ± 405 ng.h/ml ja 165 ± 62 ng/ml.

Teysuno manustamine täis kõhuga põhjustas AUC0-inf vähenemise oteratsiili puhul umbes 71% võrra ja gimeratsiili puhul ligikaudu 25% võrra võrrelduna tühja kõhuga manustamisega. Samaaegne prootonpumba inhibiitori (PPI) manustamine vähendas toidu mõju oteratsiili farmakokineetilisele profiilile, kuid ebapiisavalt, et toidu mõju täielikult välistada. 5-FU manustamisel täis kõhuga vähenes AUC0-inf 15% võrrelduna tühja kõhuga ja tegafuuri kokkupuudet toit ei mõjutanud (mis näitab seega toidu mõju puudumist).

Keskmine AUC0-inf ja Cmax olid 5-fluorouratsiili puhul pärast Teysuno manustamist (50 mg väljendatuna tegafuuri sisaldusena) umbes 3 korda suuremad kui pärast ainuüksi tegafuuri manustamist (800 mg), samas olid pärast Teysuno manustamist 5-fluorouratsiili metaboliidi α-fluoro-β-alaniini (FBAL) AUC0-inf ja Cmax väärtused ligikaudu 15 kuni 22 korda madalamad kui pärast tegafuuri manustamist.

Teysuno oteratsiili komponent ei mõjutanud 5-fluorouratsiili, tegafuuri, gimeratsiili, α-fluoro-β-alaniini (FBAL) ega uratsiili farmakokineetilisi profiile. Gimeratsiili komponent ei mõjutanud tegafuuri farmakokineetilist profiili.

Jaotumine

Oteratsiil, gimeratsiil, 5-fluorouratsiil ja tegafuur olid valkudega seotud vastavalt 8,4%, 32,2%, 18,4% ja 52,3%. 0,1 kuni 1,0 μg/ml oteratsiili, gimeratsiili ja 5-fluorouratsiili ja 1,2 kuni 11,8 μg/ml tegafuuri sisaldusel ei olnud valkude sidumine inimese seerumis kontsentratsioonist sõltuv.

Kliinilised andmed Teysuno radioaktiivselt märgistatud komponentide jaotuse kohta puuduvad. Ehkki andmeid Teysuno veenisisese kasutamise kohta inimestel ei ole, võib jaotusruumala ligikaudselt hinnata ilmse jaotusruumala ja uriiniga eritumise andmete järgi, mis on tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili puhul vastavalt 16 l/m2, 17 l/m2 ja 23 l/m2.

Biotransformatsioon

Peamine tegafuuri ainevahetusrada toimub CYP2A6 abil maksas muundamise teel 5-fluorouratsiiliks, kuna gimeratsiil oli inimese maksa homogenaadis (S9 fraktsioon) adenosiin-3’-fosfaadi 5’-fosfosulfaadi liitiumsoolaga (PAPS; sulfotransferaasi kaasfaktor) või nikotiinamiid-adeniindinukleotiid-fosfaadis (NADPH) stabiilne. Tuginedes in vitro uuringute tulemustele lagundatakse maohapetega osa oteratsiilist mitte-ensümaatiliselt 5-asa-uratsiiliks (5-AZU) ning muundatakse seejärel seedetraktis tsüanuurhappeks (CA). 5-asa-uratsiil ja tsüanuurhape ei pärsi OPRT ensüümi aktiivsust. Madala läbilaskvuse tõttu metaboliseerub maksas ainult väike kogus oteratsiili.

Inimese maksa mikrosoomide kasutusega in vitro hinnang näitas, et ei tegafuur, gimeratsiil ega oteratsiil ei avaldanud mingit olulist pärssivat mõju testitud tsütokroomi P450 isoensüümide aktiivsusele (so CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4).

Inimese hepatotsüütide primaarsete kultuuride kasutusega in vitro hinnang näitas, et tegafuuril (0,7–70 μM), gimeratsiilil (0,2–25 μM) ja oteratsiilil (0,04–4 μM) oli vähene või puudus induktiivne mõju CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4/5 metaboolsele tegevusele.

Uratsiili plasmakontsentratsioonide kasutamisel DPD aktiivsuse hindamiseks ei ilmnenud kliinilistes uuringutes pärast ühe 800 mg annuse tegafuuri manustamist märgatavaid muutusi uratsiili plasmakontsentratsioonis, samas kui pärast ühekordse 50 mg annuse Teysuno manustamist tõusid uratsiili kontsentratsioonid plasmas märkimisväärselt (mis näitab DPD pärssimist gimeratsiili poolt). Nii ühe annuse Teysuno (50 mg) kui mitme annuse (30 mg/m2 kaks korda päevas) manustamise järgselt inimesele ilmnesid maksimaalsed uratsiili kontsentratsioonid, mis näitavad DPD pärssimist, ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Sarnast inhibitsiooni täheldati ühekordse ja mitmekordse manustamise järel. Uratsiili plasmakontsentratsioonide tagasipöördumine lähtetasemele toimus umbes 48 tundi pärast manustamist, mis näitab gimeratsiili poolt DPD pärssimise pöörduvust.

Eliminatsioon

Inimesel pärast Teysuno manustamist (tegafuuri sisaldusega, 2-fluorouratsiili eelravim) vaadeldud 5-FU terminaalse eliminatsiooni poolestusaeg (T1/2) oli pikem (umbes 1,6–1,9 tundi) kui varem teatatud 5-fluorouratsiili veenisisese manustamise järel (10–20 minutit). Pärast Teysuno ühekordset annust jäid T1/2 väärtused tegafuuril 6,7 kuni 11,3 tunni, gimeratsiilil 3,1 kuni 4,1 tunni ja oteratsiilil 1,8 kuni 9,5 tunni piiresse.

Pärast Teysuno ühekordset manustamist eritati ligikaudu 3,8% kuni 4,2% tegafuurist, 65% kuni 72% gimeratsiilist ja 3,5% kuni 3,9% oteratsiilist muutumatul kujul uriiniga. Metaboliitide hulgas, 9,5% kuni 9,7% manustatud tegafuurist eritati uriiniga 5-fluorouratsiili kujul ja umbes 70% kuni 77% FBAL kujul, mis moodustab umbes 83% kuni 91% manustatud Teysuno annusest (tegafuur + 5-FU + FBAL kokku). Pärast Teysuno manustamist ei avaldanud gimeratsiil tegafuuri, FBAL ja 5-fluorouratsiili renaalsele kliirensile mõju võrreldes ainult tegafuuri manustamise järgse kliirensiga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Esimese faasi uuringus Jaapanis, kus kasutati 5 annustamise rühma, kus annused jäid vahemikku 25 kuni 200 mg/keha kohta, esines annusele proportsionaalne tegafuuri, gimeratsiili, oteratsiili saadavuse tõus. Ehkki 5-FU saadavuse tõus kaldus olema suurem, kui tõusva tegafuuri annusega proportsioonis.

Farmakokineetika erinevatel populatsioonidel

Populatsiooni farmakokineetika

Teysuno komponentide ja metaboliitide populatsiooni farmakokineetika (PK) analüüs hindas 315 patsiendil erinevate tegurite mõju, sealhulgas sugu, vanus, toitumine, etnilisus (europiidne versus mongoliidne rass), neerufunktsioon ja maksafunktsioon. Neerufunktsioon, mida näitab kreatiniini kliirens, oli primaarne faktor, mis mõjutas gimeratsiili ja 5-fluorouratsiili saadavust. Kui neerufunktsioon vähenes, tõusis 5-fluorouratsiili püsikontsentratsiooni saadavus. Analüüs näitas ka, et vanuse kasvamisel ilmnenud Teysuno farmakokineetika muutumise trend oli mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi seoses neerufunktsiooniga.

Neerukahjustus

Teysuno monoteraapia esimese faasi uuringus, kus uuriti komponentide ja metaboliitide farmakokineetikat normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga, kerge neerukahjustusega patsientidel (CrCl 51–80 ml/min)), kes said sama monoteraapiat annusega 30 mg/m2 kaks korda päevas (monoteraapias maksimaalselt talutav annus) ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (CrCl >80 ml/min) tõusis keskmine 5-fluorouratsiili AUC0-inf võrreldes normaalsete patsientidega. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CrCl 30–50 ml/min) keda raviti vähendatud annusega 20 mg/m2 kaks korda päevas, ei ilmnenud võrreldes normaalse grupiga keskmise 5-fluorouratsiili AUC0-inf märkimisväärset tõusu. Selles uuringus 5-fluorouratsiili saadavuse tõus kerge neerukahjustusega patsientidel koos populatsiooni farmakokineetika analüüsi simulatsiooni tulemustega viitavad sellele, et Teysuno annusega 25 mg/m2 kaks korda päevas kerge neerukahjustusega patsientidel võib saavutada plasmas 5-fluorouratsiili kontsentratsiooni taseme, mis sarnaneb sellega, mis saadi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel keda raviti monoteraapiana 30 mg/m2 kaks korda päevas ja samuti mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said 20 mg/m2 kaks kordas päevas.

Pärast Teysuno vähendatud annuse 20 mg/m2 manustamist üks kord päevas raske neerukahjustusega patsientide rühmale (CrCl <30 ml/min) olid 5-FU ühekordse annuse AUC0-inf ja mitmekordse annuse AUC0-τ väärtused raske neerukahjustusega patsientide rühmas ligikaudu kaks korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientide rühmas, kellele anti Teysuno’t 30 mg/m2 kaks korda päevas. Seega võib eeldada, et 5-FU ööpäevane ekspositsioon on kõnealustes ravirühmades võrreldav, kuna ööpäevane ekspositsioon raske neerukahjustusega patsientide rühmas põhineb Teysuno manustamisel üks kord päevas, samas kui 5-FU ööpäevane ekspositsioon normaalse neerufunktsiooniga patsientidel põhineb Teysuno manustamisel kaks korda päevas. Samas peab märkima, et 5-FU ekspositsioon võib raske neerukahjustusega patsientidel varieeruda ja olla oodatust tugevam seoses kõnealustel patsientidel esineva neerufunktsiooni ebastabiilsusega.

Maksakahjustus

Ei ühekordse ega korduva Teysuno 30 mg/m2 kaks korda päevas manustamise järgselt kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega märkimisväärseid erinevusi 5-fluorouratsiili, tegafuuri, gimeratsiili või oteratsiili kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) osas ei esinenud. Pärast ühekordse annuse manustamist esines raske maksakahjustusega grupis võrreldes normaalse grupiga statistiliselt märkimisväärne 5-fluorouratsiili ja gimeratsiili Cmax vähenemine, kuid seda erinevust mitme annuse manustamise järgselt ei täheldatud.

Etnilised erinevused

Esimese faasi uuring uuris Teysuno monoteraapia farmakokineetikat mongoliidsetel (Hiina/Malai) ja europiidsetel (USA) patsientidel. Võrreldes europiidse rühmaga oli mongoliidse rühma patsientidel madalam CYP2A6 aktiivsus, mis oli kooskõlas kõrgema tegafuuri AUC0-12 ja pikema T1/2-ga. Gimeratsiili ja uratsiili AUC0-12 väärtused olid kahe rühma vahel võrreldavad, viidates sellele, et DPD inhibitsioon on mongoliidsel ja europiidsel rühmal sarnane. 5-fluorouratsiili saadavus ei olnud kahe rühma vahel statistiliselt oluliselt erinev. Oteratsiili AUC0-12 mongoliidses rühmas oli ligikaudu pool europiidse rühma omast, ehkki selline erinevus ei olnud suurte individuaalsete erinevuste tõttu statistiliselt märkimisväärne.

Jaapani patsientide uuringud viitavad CYP2A6*4 polümorfismi mõjule Teysuno farmakokineetikas. Kuigi CYP2A6 teisendeid seostatakse tegafuuri farmakokineetilise varieeruvusega, on gimeratsiili kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC), mida mõjutab renaalne funktsioon, 5-FU farmakokineetilises varieeruvuses peamiseks determineerivaks teguriks. III faasi (FLAGS) uuringus oli CYP2A6*4 alleeliga patsientidel tegafuuri kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) oluliselt kõrgem kuid märkimisväärseid erinevusi 5-FU kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) ja kõrvaltoimete osas ei leitud. Seetõttu Aasia ja Lääne rahvaste vahelised CYP2A6 polümorfismi erinevused ei näi olevat populatsioonidevahelise MTD erinevuste peamine determineeriv tegur. Piiratud andmed, mis on saadaval Teysuno’ga ravitud Jaapani CYP2A6*4/*4 genotüübiga patsientide kohta, viitavad siiski 5-fluorouratsiili (5-FU) taseme märkimisväärsele vähenemisele selles alampopulatsioonis. Selles alampopulatsioonis soovitused annustamise kohta puuduvad. CYP2A6*4 alleel on europiidses populatsioonis harvaesinev.

Lapsed

Teysuno farmakokineetilisi uuringuid lastel läbi viidud ei ole.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva manustamise toksilisuse uuringud rottidel, koertel ja ahvidel näitasid muutusi, mida tüüpiliselt seostatakse vähivastaste ravimpreparaatide manustamisega, avaldades populatsioonidele tsütotoksilisi mõjusid nagu kiiresti jagunevad rakud, aneemia, immuun- ja seedesüsteemi funktsioonide langus, spermatogeneesi häired ja isas- ning emasloomade reproduktiivsete organite atroofia.

Teysuno-ravi põhjustas rottidel (keratoos taldadel) ja koertel (naha koorumine ja erosioonid) erinevaid nahanähte. Lisaks täheldati korduval manustamisel koertel naha ja silmade hüperpigmentatsiooni ning sarvkesta läbipaistmatust ja rottidel katarakte. Need muutused olid pöörduvad.

Teysuno ei mõjuta rottidel isaste ega emaste fertiilsust; siiski manustamine ükskõik millisel ajal viljastumisjärgselt põhjustas rottide ja küülikute loodetel mitmeid väliseid, siseelundite ja luustiku kõrvalekaldeid. Seepärast on kliiniliste annustega arenguhäireid põhjustava toksilisuse risk kõrge, peamiselt seoses tegafuuriga (5-fluorouratsiil) ja vähemal määral oteratsiiliga.

Teysuno ei olnud ei rottide ega hiirte puhul kantserogeenne. In vitro Amesi testis uurimisel ei leitud Teysuno mutageensust Teysuno oli in vitro Hiina hamstri kopsurakkudes klastogeense toimega ja in vivo hiire luuüdis nõrgalt klastogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Želatiin

Punane raudoksiid (E172)

Titaandioksiid (E171)

Naatriumlaurüülsulfaat

Talk

Värv

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

FD&C alumiiniumlakk indigokarmiin nr 2 (E132)

Karnaubavaha

Pleegitatud šellak

Glütserüülmonooleaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PCTFE/PVC/Al läbipaistmatud blisterpakendid sisaldavad 42 kapslit (3 lehte, igal lehel 14 kapslit), 84 kapslit (6 lehte, igal lehel 14 kapslit) või 126 kapslit (9 lehte, igal lehel 14 kapslit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pärast kapslite käsitsemist tuleb käed pesta.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/669/001

EU/1/11/669/002

EU/1/11/669/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 14. märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel