Temozolomide Hexal

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Temozolomide HEXAL 5 mg kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Iga kõvakapsel sisaldab 5 mg temosolomiidi. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Iga kõvakapsel sisaldab 168 mg veevaba laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. 3. RAVIMVORM Kõvakapsel.

Kõvakapslitel on valge põhiosa, roheline kaas ning peal musta tindiga märgistus. Kaanel on märgistus „TMZ”. Põhiosal on märgistus „5”. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Temozolomide HEXAL’i kõvakapslid on näidustatud: - täiskasvanud patsientidele esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi raviks samaaegselt radioteraapiaga (RT) ning järgnevaks monoteraapiaks; - üle 3-aastastele lastele, noorukitele ja täiskasvanutele pahaloomulise glioomi, nagu näiteks multiformse glioblastoomi või anaplastilise astrotsütoomi raviks, kui haigus on pärast standardravi retsidiveerunud või progresseerunud. 4.2 Annustamine ja manustamisviis Temozolomide HEXAL’i kõvakapsleid peaks ordineerima ajukasvajate onkoloogilise ravikogemusega arst.

Rakendada võib antiemeetilist ravi (vt lõik 4.4). Annustamine Täiskasvanud patsiendid esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga Temozolomide HEXAL’i kõvakapsleid manustatakse kombineeritult fokaalse radioteraapiaga (samaaegne faas), millele järgneb kuni 6 temosolomiidi (TMZ) monoteraapia tsüklit (monoteraapia faas). Samaaegne faas TMZ-d manustatakse suukaudselt annuses 75 mg/m2 ööpäevas 42 päeva jooksul samaaegselt fokaalse radioteraapiaga (60 Gy manustatuna 30 fraktsioonis). Annust ei soovitata vähendada, kuid iga nädal tuleb otsustada TMZ manustamise edasilükkamise või katkestamise üle, lähtudes hematoloogilise ja

mittehematoloogilise toksilisuse kriteeriumitest. TMZ-d tuleb manustada kogu 42 päeva jooksul (vajadusel kuni 49-päevase perioodi jooksul), kui on täidetud kõik järgmised tingimused:

- neutrofiilide koguarv (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

- trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l;

- üldise toksilisuse kriteeriumi (CTC) mittehematoloogiline toksilisus ≤ aste 1 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Ravi ajal tuleb iga nädal määrata täisvere analüüs. TMZ manustamine tuleb samaaegse faasi ajal ajutiselt katkestada või täielikult lõpetada vastavalt hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse kriteeriumitele, mis on näidatud tabelis 1. Tabel 1. TMZ annustamise katkestamine või lõpetamine samaaegse radioteraapia ja TMZ korral

Toksilisus

TMZ katkestaminea

TMZ lõpetamine

Neutrofiilide koguarv

≥ 0,5 ja < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombotsüütide arv

≥ 10 ja < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC mittehematoloogiline toksilisus (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks)

CTC aste 2

CTC aste 3 või 4

a: samaaegset ravi TMZ-ga tohib jätkata, kui kõik järgmised tingimused on täidetud:

neutrofiilide koguarv ≥ 1,5 x 109/l; trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l; CTC mittehematoloogiline toksilisus ≤ aste 1 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Monoteraapia faas Neli nädalat pärast TMZ ja radioteraapia samaaegse ravifaasi lõpetamist jätkatakse TMZ manustamist kuni 6 monoteraapia tsüklina. Annus tsüklis 1 (monoteraapia) on 150 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, millele järgneb 23 ravivaba päeva. Alates tsüklist 2 suurendatakse annust 200 mg/m2, kui esimese tsükli ajal jäi CTC mittehematoloogiline toksilisus astmele ≤ 2 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks), neutrofiilide koguarv (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on ≥ 100 x 109/l. Kui teise tsükli annust ei suurendatud, tuleb seda teha järgmiste tsüklite käigus. Kui annus on kord juba suurendatud, peab see jääma tasemele 200 mg/m2 ööpäevas iga järgneva tsükli esimeseks 5 päevaks, v.a juhul, kui tekib toksilisus. Monoteraapia faasi ajal tuleb annuseid vähendada või annustamine lõpetada vastavalt tabelites 2 ja 3 antud juhistele.

Ravi 22. päeval (so 21 päeva pärast TMZ esimest annust) tuleb määrata täisvere analüüs. Annust vähendatakse või manustamine katkestatakse vastavalt juhistele tabelis 3. Tabel 2. TMZ annuse tasemed monoteraapias

- mittehematoloogilise toksilisuse (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) aste 3 taastub pärast annuse vähendamist. Täiskasvanud ja 3-aastased või vanemad lapsed, kellel esineb taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom Ravitsükkel kestab 28 päeva. Varasemalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustatakse TMZ suukaudselt annusena 200 mg/m2 üks kord ööpäevas esimese 5 päeva jooksul, millele järgneb 23-päevane ravipaus (kokku 28 päeva). Varasemalt keemiaravi saanud patsientidel on algannuseks 150 mg/m2 üks kord ööpäevas, mida suurendatakse teises tsüklis annuseni 200 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul eeldusel, et puudub hematoloogiline toksilisus (vt lõik 4.4). Eripopulatsioonid Lapsed

3-aastastel või vanematel patsientidel kasutatakse TMZ-d ainult taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomi raviks. TMZ kasutamise kogemus lastel vanuses alla 3 aasta puudub. Kasutamise kogemus vanematel lastel on väga piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Maksa- või neerukahjustusega patsiendid Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli TMZ farmakokineetika võrreldav normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Maksafunktsiooni raske kahjustusega (Child-Pugh’ klass C) või kerge neerukahjustusega patsientidele TMZ manustamise kohta andmed puuduvad. TMZ farmakokineetikale tuginedes on ebatõenäoline, et igasuguse raskusastmega maksa- või neerukahjustusega patsientidel oleks vaja annuseid vähendada. Sellele vaatamata tuleb TMZ manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik. Eakad patsiendid Populatsioonipõhine farmakokineetiline analüüs näitab, et vanus ei mõjuta TMZ kliirensit 19…78aastastel patsientidel. Samas tundub, et eakatel patsientidel (> 70-aastased) on suurenenud neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeoht (vt lõik 4.4). Manustamisviis Temozolomide HEXAL’i kõvakapslite manustamisel peab patsient olema söömata. Kapsleid tuleb neelata alla tervelt koos klaasitäie veega. Kapsleid ei tohi avada ega närida.

Kui patsient pärast annuse manustamist oksendab, siis teist annust samal päeval ei manustata.

4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. Ülitundlikkus dakarbasiini (DTIC) suhtes. Raskekujuline müelosupressioon (vt lõik 4.4). 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Pneumocystis carinii põhjustatud kopsupõletik

Patsiendid, kes said pikemaajalises 42-päevases pilootuuringus TMZ-d kombineeritult radioteraapiaga, olid eriti disponeeritud Pneumocystis carinii pneumoonia (PCP) tekkeriskile. Seetõttu on PCP-vastane profülaktika nõutav kõikidel patsientidel, kes saavad 42-päevase (vajadusel maksimaalselt 49-päevase) raviskeemi järgi samaaegselt TMZ-d ja RT-d, seda hoolimata lümfotsüütide arvust. Kui tekib lümfopeenia, tuleb profülaktilist ravi jätkata kuni lümfopeenia paranemiseni ≤ aste 1. Kui TMZ-d manustatakse pikemaajalise raviskeemi alusel, võib PCP esinemissagedus olla kõrgem. Vaatamata sellele tuleb sõltumata kasutatava raviskeemi pikkusest kõiki patsiente, kes saavad TMZ- ravi ning eriti neid patsiente, kes saavad steroide, hoolikalt jälgida PCP arenemise suhtes. Maliigsused Samuti on väga harvadel juhtudel täheldatud müelodüsplastilist sündroomi ja sekundaarseid maliigsusi, sealhulgas müeloidset leukeemiat (vt lõik 4.8). Antiemeetiline ravi Iiveldus ja oksendamine kaasuvad TMZ-raviga väga sageli. Enne TMZ manustamist või pärast seda võib rakendada antiemeetilist ravi. Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga täiskasvanud patsiendid Antiemeetilist profülaktikat soovitatakse enne samaaegse faasi esimest annust ja see on tungivalt soovitatav monoteraapia ajal. Taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patsiendid Patsientidel, kellel on varasemate ravitsüklite kestel esinenud raskekujulist (3. või 4. raskusaste) oksendamist, võib osutuda vajalikuks antiemeetiline ravi.

Laboratoorsed näitajad Enne annustamist peavad olema täidetud järgmised nõuded laboratoorsete näitajate osas: neutrofiilide koguarv ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüüdid ≥ 100 x 109/l. Täisvere analüüs tuleb teha 22. päeval (21 päeva pärast esimest annust) või 48 tunni jooksul sellest päevast alates, samuti on vajalik iganädalane täisvere kontroll, kuni neutrofiilide koguarv > 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv > 100 x 109/l. Kui neutrofiilide koguarv langeb mis tahes tsükli kestel väärtuseni < 1,0 x 109/l või trombotsüütide arv < 50 x 109/l, tuleb järgmises tsüklis annust ühe astme võrra vähendada (vt lõik 4.2). Annuse astmeteks on 100 mg/m2, 150 mg/m2 ja 200 mg/m2. Väikseim soovitatav annus on 100 mg/m2.

Lapsed TMZ kasutamises alla 3-aastastel lastel kliinilised kogemused puuduvad. Kogemused vanemate laste ning noorukite osas on väga piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Eakad patsiendid (> 70-aastased) Eakatel patsientidel esineb nooremate patsientidega võrreldes suurem risk neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeks. Seetõttu tuleb TMZ-d eakatele patsientidele manustada ettevaatlikult. Meespatsiendid TMZ-ga ravitavatel meestel tuleb soovitada mitte eostada lapsi ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist ning otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust (vt lõik 4.6). Laktoos Ravim sisaldab laktoosi. Ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.

Eraldiseisvas I faasi uuringus ei muutnud TMZ ja ranitidiini koosmanustamine temosolomiidi imendumise määra ega selle aktiivse metaboliidi monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidi (MTIC) toimet.

TMZ ja toidu koosmanustamine põhjustas Cmax’i vähenemise 33% ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) vähenemise 9% võrra. Kuna Cmax’i muutuse kliinilist olulisust ei saa välistada, tuleb Temozolomide HEXAL’i manustada ilma toiduta.

II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei avaldanud TMZ kliirensile koosmanustamisel mõju deksametasoon, prokloorperasiin, fenütoiin, karbamasepiin, ondansetroon, H2-retseptorite blokaatorid ja fenobarbitaal. Valproehappega koosmanustamisel täheldati TMZ kliirensi vähest, ent statistiliselt olulist vähenemist.

TMZ mõju teiste ravimite metabolismile või eritumisele ei ole uuritud. Sellele vaatamata on TMZ toime teiste ravimite farmakokineetikale ebatõenäoline, kuna ta ei metaboliseeru maksas ja seondub valkudega vähesel määral (vt lõik 5.2).

TMZ kasutamine kombinatsioonis teiste müelosupressiivsete ravimitega võib suurendada müelosupressiooni tõenäosust. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed rasedate naiste kohta. Prekliinilistes uuringutes, kus rotid ja küülikud said TMZ-d annuses 150 mg/m2, täheldati teratogeensust ja/või lootetoksilist toimet (vt lõik 5.3). Temozolomide HEXAL’i kõvakapsleid ei tohi rasedatele naistele manustada. Rasedusaegse kasutamise vajadusel tuleb patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele. Fertiilsetele naistele tuleb soovitada TMZ kasutamise ajal rasestumisest hoidumiseks tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine TMZ eritumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad; seetõttu tuleb imetamine TMZ-ravi ajal katkestada.

TMZ võib olla genotoksilise toimega. Seetõttu tuleb sellega ravitavatele meestele soovitada mitte eostada lapsi ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist. Otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust, sest TMZ-ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Ravimi toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. TMZ-st tingitud väsimuse ja unisuse tõttu võib ravimit kasutavatel patsientidel halveneda võime juhtida autot või töötada täpsust nõudvate masinatega. 4.8 Kõrvaltoimed

Fertiilsus

Kliiniliste uuringute kogemus Patsientidel, kes on saanud TMZ-ravi nii esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi korral samaaegselt RT-ga või monoteraapiana pärast RT-d või monoteraapiana taastuva või progresseerunud glioomi raviks, on väga sageli täheldatud sarnased kõrvaltoimed: iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, anoreksia, peavalu ja väsimus. Krampe esines väga sageli monoteraapiat saanud esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel ning löövet esines väga sageli esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi patsientidel, kes said TMZ-d samaaegselt RT-ga ning samuti ka monoteraapiana, sageli esines löövet taastuva glioomiga patsientidel. Enamik hematoloogilisi kõrvaltoimeid esines mõlema näidustuse korral sageli või väga sageli (tabelid 4 ja 5), esinemissagedusega 3-4 laboratoorsetest tulemustest, mis on toodud igas tabelis.

Tabelites on kõrvaltoimed klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse grupid on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom

Organsüsteem Tabelis 4 on toodud ravi ajal ilmnenud kõrvaltoimed esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel samaaegse ravi ja monoteraapia faasides. Tabel 4. Samaaegse ravi ja monoteraapia ajal ilmnenud kõrvaltoimed esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel

TMZ + samaaegne RT n = 288*

TMZ monoteraapia n = 224

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage:

Infektsioon, herpes simplex, haavainfektsioon, farüngiit, suu kandidoos

Infektsioon, suu kandidoos

Aeg-ajalt:

Herpes simplex, Herpes zoster, gripitaolised sümptomid

Vere- ja lümfisüsteemihäired

Sage:

Neutropeenia, trombotsütopeenia, lümfopeenia, leukopeenia

Febriilne neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia

Aeg-ajalt:

Febriilne neutropeenia, aneemia

Lümfopeenia, petehhiad

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt:

Cushingi-laadne sündroom

Cushingi-laadne sündroom

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

Anoreksia

Anoreksia

Sage:

Hüperglükeemia, kehakaalu langus

Kehakaalu langus

Aeg-ajalt:

Hüpokaleemia, alkaalse fosfataasi suurenemine, kehakaalu tõus

Hüperglükeemia, kehakaalu tõus

Psühhiaatrilised häired

Sage:

Ängistus, emotsionaalne labiilsus, unetus

Ängistus, depressioon, emotsionaalne labiilsus, unetus

Aeg-ajalt:

Agiteeritus, apaatia, käitumishäired, depressioon, hallutsinatsioonid

Hallutsinatsioonid, amneesia

Närvisüsteemihäired

Väga sage:

Peavalu

Krambid, peavalu

Sage:

Krambid, teadvuse hägunemine, unisus, afaasia, tasakaaluhäired, pearinglus, segasus, mäluhäired, kontsentreerumishäired, neuropaatia, paresteesia, kõnehäire, treemor

Hemiparees, afaasia, tasakaaluhäired, unisus, segasus, pearinglus, mäluhäired, kontsentreerumishäired, düsfaasia, neuroloogiline häire (NOS), neuropaatia, perifeerne neuropaatia, paresteesia, kõnehäire, treemor

Aeg-ajalt:

Epileptiline staatus, ekstrapüramidaalhäired, hemiparees, ataksia, tunnetuse häired, düsfaasia, ebanormaalne kõnnak, hüperesteesia, hüpoesteesia, neuroloogiline häire (NOS), perifeerne neuropaatia

Hemipleegia, ataksia, koordinatsioonihäired, ebanormaalne kõnnak, hüperesteesia, tundlikkuse häired

Silmakahjustused

Sage:

Nägemise ähmastumine

Nägemisvälja kahjustused, nägemise ähmastumine, diploopia

Aeg-ajalt:

Hemianoopia, nägemisteravuse langus, nägemishäired, nägemisvälja kahjustused, silmavalu

Nägemisteravuse langus, silmavalu, kuiv silm

Kõrva- ja labürindikahjustused

Sage:

Kuulmislangus

Kuulmislangus, tinnitus

Aeg-ajalt:

Keskkõrvapõletik, tinnitus, hüperakuusia, kõrvavalu

Kurtus, vertiigo, kõrvavalu

Südamehäired

Aeg-ajalt:

Palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

Sage:

Hemorraagia, tursed, jalgade tursed

Hemorraagia, süvaveenide tromboos, jalgade tursed

Aeg-ajalt:

Tserebraalne hemorraagia, hüpertensioon

Kopsuemboolia, tursed, perifeersed tursed

Respiratoorsed, rindkere- ja mediastiinumihäired

Sage:

Hingeldus, köha

Hingeldus, köha

Aeg-ajalt:

Pneumoonia, ülemiste hingamisteede infektsioon, ninakinnisus

Pneumoonia, sinusiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, bronhiit

Seedetraktihäired

Väga sage:

Kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine

Kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine

Sage:

Stomatiit, diarröa, kõhuvalu, düspepsia, düsfaagia

Stomatiit, diarröa, düspepsia, düsfaagia, suukuivus

Aeg-ajalt:

Kõhupuhitus, roojapidamatus, seedetraktihäire (NOS), gastroenteriit, hemorroidid

Naha- ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

Lööve, alopeetsia

Lööve, alopeetsia

Sage:

Dermatiit, nahakuivus, erüteem, pruritus

Nahakuivus, pruritus

Aeg-ajalt:

Naha eksfoliatsioon, valgustundlikkusreaktsioon, pigmentatsioonihäired

Erüteem, pigmentatsioonihäired, suurenenud higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoekahjustused

Sage:

Lihasnõrkus, artralgia

Lihasnõrkus, artralgia, lihas-skeleti valu, müalgia

Aeg-ajalt:

Müopaatia, seljavalu, skeletilihaste valu, müalgia

Müopaatia, seljavalu

Neerude ja kuseteede häired

Sage:

Urineerimissageduse suurenemine, kusepidamatus

Kusepidamatus

Aeg-ajalt:

Düsuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärmehäired

Aeg-ajalt:

Impotentsus

Vaginaalne hemorraagia, menorraagia, amenorröa, vaginiit, valu rindades

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

Väsimus

Väsimus

Sage:

Allergiline reaktsioon, palavik, kiirituskahjustus, näoturse, valu, maitsetundlikkuse häired

Allergiline reaktsioon, palavik, kiirituskahjustus, valu, maitsetundlikkuse häired

Aeg-ajalt:

Asteenia, nahaõhetus, kuumahood, seisundi ägenemine, külmavärinad, keelevärvuse muutus, parosmia, janu

Asteenia, näoturse, valu, seisundi ägenemine, külmavärinad, hammaste kahjustused, maitsetundlikkuse häired

Uuringud

Sage:

ALAT suurenemine

ALAT suurenemine

Aeg-ajalt:

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, gamma GT suurenemine, ASAT suurenemine

*Patsient, kes oli randomiseeritud ainult RT gruppi, sai TMZ + RT.

Laboratoorsed tulemused Täheldati müelosupressiooni (neutropeenia ja trombotsütopeenia) esinemist, mis on tsütotoksliste ainete, sh TMZ, annustamist piirav toksilisus. Kui ristuvalt kombineeriti samaaegse ravi ja monoteraapia laboratoorseid tulemusi ja kõrvalnähte, täheldati 8% patsientidest 3. või 4. astme neutrofiilide häireid, k.a neutropeenia juhud. 3. või 4. astme trombotsüütide häireid, k.a trombotsütopeenia juhud, täheldati 14% TMZ-d saanud patsientidest. Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom Kliinilistes uuringutes olid sagedamini esinevateks raviga seotud kõrvaltoimeteks seedetraktihäired, sealhulgas iiveldus (43%) ja oksendamine (36%). Nimetatud reaktsioonid olid tavaliselt 1. või 2. järgu tugevusega (0...5 oksendamisepisoodi 24 tunni jooksul) ning lahenesid iseeneslikult või olid hõlpsasti kontrollitavad standardse antiemeetilise raviga. Raskekujulise iivelduse ja oksendamise esinemissageduseks oli 4%.

Tabelis 5 on toodud taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomi kliiniliste uuringute ja Temozolomide HEXAL’i hilisema turustamise käigus esinenud kõrvaltoimed.

Tabel 5. Taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patisentidel esinenud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Harv:

Oportunistlikud infektsioonid, sh PCP

Vere- ja lümfisüsteemihäired

Väga sage:

Neutropeenia või lümfopeenia (3.–4. aste), trombotsütopeenia (3.–4. aste)

Aeg-ajalt:

Pantsütopeenia, aneemia (3.–4. aste), leukopeenia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

Anoreksia

Sage:

Kaalulangus

Närvisüsteemihäired

Väga sage:

Peavalu

Sage:

Unisus, pearinglus, paresteesiad

Respiratoorsed, rindkere- ja mediastiinumihäired

Sage:

Düspnoe

Seedetraktihäired

Väga sage:

Oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus

Sage:

Kõhulahtisus, kõhuvalu, düspepsia

Naha- ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

Lööve, sügelus, alopeetsia

Väga harv:

Multiformne erüteem, erütrodermia, urtikaaria, eksanteem

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

Väsimus

Sage:

Palavik, asteenia, külmavärinad, halb enesetunne, valu, maitsetundlikkuse häired

Väga harv:

Allergilised reaktsioonid, sh anafülaksia, angioödeem

Laboratoorsed tulemused Pahaloomulise glioomi tõttu ravi saanud patsientidel esines 3. või 4. astme trombotsütopeeniat ja neutropeeniat vastavalt 19% ja 17% juhtudest. Seetõttu tuli haige hospitaliseerida ja/või ravi TMZ-ga katkestada vastavalt 8% ja 4% juhtudest. Müelosupressioon oli prognoositav (tavaliselt mõne esimese tsükli vältel, madalaima tasemega [nadiiriga] 21. päeva ja 28. päeva vahel), kiirelt paranev ning tavaliselt 1...2-nädalase kestusega. Kumulatiivse müelosupressiooni kohta tõendeid ei leitud. Trombotsütopeenia esinemine võib suurendada verejooksude ohtu ja neutropeenia või leukopeenia esinemine võib suurendada infektsioonide ohtu. Sugu Populatsiooni farmakokineetiline analüüs tehti kliinilise uuringu kohta, kus osales 101 naispatsienti ja 169 meespatsienti, kelle neutrofiilide madalaim tase [nadiir] oli teada, ning 110 naispatsienti ja 174 meespatsienti, kelle trombotsüütide madalaim tase oli teada. Esimeses ravitsüklis täheldati naistel 4. astme neutropeenia (ANC < 0,5 x 109/l) ning trombotsütopeenia (< 20 x 109/l) sagedamat esinemist võrreldes meestega, vastavalt 12% vs 5% ning 9% vs 3%. 400 retsidiveerunud pahaloomulise glioomiga patsientide hulgas esines esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 8% naistest vs 4% meestest ning 4. astme

trombotsütopeeniat 8% naistest vs 3% meestest. 288 esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsiendil tehtud uuringus täheldati esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 3% naistest vs 0% meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 1% naistest vs 0% meestest.

Turustamisjärgne kogemus

On teatatud hepatotoksilisuse juhtudest, sealhulgas maksaensüümide tasemete suurenemistest, hüperbilirubineemiast, sapipaisust ja maksapõletikust. Kasvajavastaste ainete ja eriti alküleerivate ainete kasutamisega kaasneb potentsiaalne müelodüsplastilise sündroomi (MDS) ja sekundaarsete maliigsuste, sh leukeemia oht. Väga harva on TMZ-ravi saanud patsientidel teatatud MDS-i ja sekundaarsete maliigsuste, sh müeloidse leukeemia juhtudest. Väga harva on teatatud pikaajalisest pantsütopeeniast, mis võib viia aplastilise aneemia tekkeni. Väga harva on esinenud teateid toksilise epidermaalse nekrolüüsi ning Stevensi-Johnsoni sündroomi esinemisest. Interstitsiaalse pneumoniidi / pneumoniidi juhtudest on teatatud väga harva.

4.9 Üleannustamine Kliiniliselt on patsientidel hinnatud annuseid 500, 750, 1000 ja 1250 mg/m2 (tsükli koguannus 5 päeva jooksul). Annusest sõltuv toksilisus oli hematoloogiline ja jälgitav kõigi annuste puhul, sealjuures suuremate annuste korral oodatavalt ägedamal kujul. Ühe patsiendi manustatud üleannus 10 000 mg (ühe tsükli koguannus 5 päeva jooksul) põhjustas kõrvaltoimetena pantsütopeeniat, püreksiat, mitmete organite puudulikkust ja surma. Teatatud on ka patsientidest, kes on manustanud soovitatud annust kauem kui 5 ravipäeva (kuni 64 päeva) ning neil juhtudel on teatatud kõrvaltoimetest, sh luuüdi supressioon kas koos infektsiooniga või ilma, mis mõnedel juhtudel oli tõsine ja pikaajaline ning lõppes surmaga. Üleannustamise korral on soovitav teha hematoloogiline kontroll. Vastavalt vajadusele rakendada üldisi toetavaid meetmeid. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised alküülivad ained. ATC-kood: L01A X03. Temosolomiid on triaseen, mis läbib füsioloogilise pH-väärtuse juures kiire keemilise muundumise aktiivseks toimeaineks monometüültriasenoimidasoolkarboksamiid (MTIC). Arvatakse, et MTIC tsütotoksiline toime seisneb peamiselt guaniini alküülimises O6-positsioonis ning lisaks ka N7-positsioonis. Tekkivad tsütotoksilised kahjustused on tõenäoliselt tingitud metüüljäägi vigasest reparatsioonist.

Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom Kokku randomiseeriti 573 patsienti saamaks kas TMZ + radioteraapiat (n=287) või ainult radioteraapiat (n=286). Patsiendid, kes said TMZ + radioteraapiat (radioteraapia grupp) said samal ajal TMZ-d (75 mg/m2) üks kord päevas, alustades radioteraapia esimesest päevast kuni selle viimase päevani, 42 päeva jooksul (maksimaalselt 49 päeva). Sellele järgnes 4 nädalat pärast radioteraapia lõppu monoteraapia TMZ-ga (150…200 mg/m2) iga 28-päevase tsükli 1...5-ndal päeval kokku kuni 6 tsükli jooksul. Kontrollgrupi patsiendid said ainult radioteraapiat. Pneumocystis carinii pneumoonia (PCP) profülaktika oli vajalik nii radioteraapia kui TMZ kombineeritud ravi ajal.

TMZ-d manustati elupäästva ravimina järelfaasis 282 patsiendist 161 (57%) patsiendile, kes kuulusid ainult radioteraapia gruppi ning 277 patsiendist 62 (22%) patsiendile, kes kuulusid TMZ

+ radioteraapia gruppi.

Koguelulemuse riskisuhe (HR) oli 1,59 (95% CI HR=1,33…1,91 jaoks) logaritmilise astmega p < 0,0001 TMZ grupi kasuks. Elulemuse eeldatav tõenäosus 2 aastat või enam (26% vs 10%) on kõrgem radioteraapia + TMZ grupis. Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientide radioteraapiale TMZ samaaegne lisamine ning sellele järgnenud TMZ monoteraapia näitas statistiliselt olulist üldise elulemuse (overall survival (OS)) paranemist võrreldes ainult radioteraapiat saanutega (joonis 1).

Joonis 1 Kaplan-Meier’i üldise elulemuse kõver (ravikavatsuslik populatsioon)

Kliinilise uuringu tulemused olid erinevad nõrga jõudlusastmega patsientide alamgrupis (WHO PS=2, n=70), milles üldine elulemus ja aeg haiguse progressioonini olid sarnased mõlemas uuringugrupis. Siiski, ühtki nimetatud patsientide alamgrupile mittevastuvõetavat riski ei ilmnenud. Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom Kirurgilise ravi või radioteraapia järgselt progresseerunud või retsidiveerunud multiformse glioblastoomiga patsientide (Karnofsky performance status – Karnofsky jõudlusaste [KPS] ≥ 70) kliinilise efektiivsuse andmed põhinevad kahel kliinilisel suukaudse TMZ-ga tehtud uuringul. Üks oli 138 patsiendiga (29% varasema keemiaravi kogemusega) mittevõrdlev kliiniline uuring ning teine TMZ ja prokarbasiini randomiseeritud aktiivselt kontrollitud uuring, mis hõlmas 225 patsienti (67% saanud eelnevalt nitrosouureal põhinevat keemiaravi). Mõlemas uuringus määrati kindlaks progressioonivaba elulemus MRT-uuringu tulemuse või neuroloogilise seisundi halvenemise põhjal. Mittevõrdlevas uuringus oli progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes 19%, keskmine progressioonivaba elulemus oli 2,1 kuud ja keskmine üldine elulemus 5,4 kuud. Ravile allumise koguprotsent (objective response rate (ORR) ) oli MRT-uuringute põhjal 8%.

Randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus oli TMZ 6 kuu progressioonivaba elulemus oluliselt suurem kui prokarbasiinil: vastavalt 21% vs 8% (hii-ruut p = 0,008). Keskmine progressioonivaba elulemus oli vastavalt 2,89 ja 1,88 kuud (logaritmiline astak-p = 0,0063). Keskmine elulemus oli TMZ ja prokarbasiini puhul vastavalt 7,34 ja 5,66 kuud (logaritmiline astak-p = 0,33). 6 kuu möödudes oli elus olevate patsientide osakaal TMZ rühmas oluliselt suurem (60%) võrreldes prokarbasiini rühmaga (44%) (hii-ruut p = 0,019). Varasema keemiaravi kogemusega patsientidel täheldati kliinilist tulemuslikkust neil, kellel oli KPS ≥ 80.

Nii neuroloogilise staatuse halvenemist kui ka jõudlusastme vähenemist (KPS < 70 või vähemalt 30-punktiline vähenemine) ajas kirjeldavate andmete põhjal olid TMZ tulemused võrreldes prokarbasiiniga paremad. Keskmiselt progresseerus haigus nimetatud näitajateni TMZ rühmas 0,7 kuni 2,1 kuud hiljem kui prokarbasiinil (logaritmiline astak-p = < 0,01...0,03). Taastuv anaplastiline astrotsütoom Multitsentrilises, prospektiivses II faasi kliinilises uuringus, kus hinnati suukaudse TMZ ohutust ja efektiivsust anaplastilise astrotsütoomiga patsientide ravis haiguse esmasel retsidiveerumisel, oli 6 kuu progressioonivaba elulemus (PFS) 46%. Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli 5,4 kuud. Keskmine üldine elulemus oli 14,6 kuud. Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil (ITT n = 162) oli ravivastus tsentraalse retsensendi hinnangul 35% (13 täieliku ja 43 osalise vastusega). 43 patsiendil täheldati haiguse stabiliseerumist. 6-kuuline tüsistustevaba elulemus oli ravikavatsuslikus populatsioonis 44% ja keskmine tüsistustevaba elulemus 4,6 kuud, mis sarnanes progressioonivaba elulemust kirjeldavate tulemustega. Nõuetele vastavas histoloogilise uuringu populatsioonis olid tulemused efektiivsuse osas sarnased. Radioloogiliselt objektiivse vastuse saamine või progressioonivaba staatuse säilitamine oli tugevalt seotud elukvaliteedi säilitamise või paranemisega. Lapsed Suu kaudu manustatavat TMZ-d on ajutüve taastuva glioomiga või taastuva raskekujulise astrotsütoomiga lastel (vanus 3…18 aastat) uuritud annustamisrežiimi puhul, kus ravimit manustati 5 ööpäeva jooksul iga 28 ööpäeva järel. TMZ talutavus sarnaneb täiskasvanutel täheldatuga. 5.2 Farmakokineetilised omadused TMZ hüdrolüüsub spontaanselt füsioloogilise pH tingimustes esmalt aktiivseks 3-metüül-(triaseen-1-üül)imidasool-4-karboksamiidiks (MTIC). MTIC hüdrolüüsub spontaanselt 5-amino-imidasool-4-karboksamiidiks (AIC), mis on teadaolevalt puriinide ja nukleiinhapete biosünteesi vahesaadus, ja metüülhüdrasiiniks, mis arvatakse olevat aktiivne alküleeriv ühend. MTIC tsütotoksilisus arvatakse esmaselt põhinevat DNA alküülimisel, peamiselt guaniini O6 ja N7 asendis. Mis puutub TMZ AUCsse, siis MTIC ja AIC toime on vastavalt ~ 2,4% ja 23%. In vivo on MTIC poolväärtusaeg t1/2 sarnane TMZ omaga – 1,8 tundi. Imendumine Pärast suukaudset manustamist täiskasvanud patsientidele imendub TMZ kiiresti: maksimaalne kontsentratsioon võib saabuda juba 20 minutit pärast annuse manustamist (keskmine aeg 0,5...1,5 tundi). Pärast 14C-märgistatud TMZ suukaudset manustamist oli 14C keskmine eritumine väljaheitega 7 päeva jooksul 0,8%, mis annab tunnistust täielikust imendumisest. Jaotumine TMZ seondumine plasmavalkudega on vähene (10%...20%), mistõttu eeldatavasti ei esine koostoimeid preparaatidega, mille seondumine plasmavalkudega on suur.

Inimestel tehtud PET-uuringud ja prekliinilised andmed viitavad sellele, et TMZ läbib kiiresti hematoentsefaalbarjääri ning on määratav tserebrospinaalvedelikus. Penetratsioon tserebrospinaalvedelikku sedastati ühel patsiendil; TMZ ekspositsioon tserebrospinaalvedelikus oli AUC põhjal ligikaudu 30% plasmasisaldusest, mis on kooskõlas ka loomuuringute andmetega.

Eliminatsioon

Plasmasisaldused suurenevad annusest sõltuvalt. Plasmakliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg annusest ei olene. Plasma poolväärtusaeg (t1/2) on ligikaudu 1,8 tundi. 14C peamiseks eritusteeks on neerud. Pärast suukaudset manustamist esineb 24 tunni jooksul 5%...10% annusest uriinis muutumatuna, ülejäänu eritub aga temosolomiidhappena, 5-aminoimidasool-4-karboksamiidina (AIC) või tuvastamata polaarsete metaboliitidena.

Eripopulatsioonid Populatsioonil põhineva TMZ farmakokineetika analüüsist selgus, et TMZ plasmakliirens ei sõltunud vanusest, neerufunktsioonist ega tubakatarvitamisest. Omaette farmakokineetilises uurimuses olid kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientide plasma farmakokineetilised profiilid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuga.

AUC väärtused lastel olid kõrgemad kui täiskasvanud patsientidel; sellele vaatamata oli nii laste kui ka täiskasvanud patsientide maksimaalseks talutavaks annuseks 1000 mg/m2 tsükli kohta. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Rottidel ja koertel uuriti ühe tsükli (5-päevane annustamine, 23 päeva ravivaba), 3 ja 6 tsükli toksilisust. Esmasteks toksilisuse märklaudorganiteks olid luuüdi, lümforetikulaarne süsteem, munandid, mao-sooletrakt; suuremate annuste korral (mis olid surmavad 60%...100% uuritud rottidele ja koertele) täheldati reetina taandarengut. Enamik toksilistest toimetest oli pöörduva iseloomuga, välja arvatud isasloomade reproduktiivsüsteemis avaldunud kõrvaltoimed ja reetina taandareng. Sellele vaatamata ei peetud nimetatud leidu kliiniliselt oluliseks, sest reetina taandarengut põhjustavad annused olid surmavad ning samuti pole kliinilistes uuringutes võrreldavat toimet täheldatud.

TMZ on embrüotoksiline, teratogeenne ja genotoksiline alküüliv preparaat. TMZ on rotile ja koerale toksilisem kui inimesele, samuti vastab kliiniline annus ligikaudselt rottide ja koerte minimaalsele surmavale annusele. Toksilisuse tundlikuks indikaatoriks paistab olevat leukotsüütide ja trombotsüütide annusest sõltuv vähenemine. Rottide 6-tsüklilises uurimuses täheldati mitmeid kasvajaid, sh rinnanäärme kartsinoome, naha keratokantoomi ja basaalrakulist adenoomi, samas ei täheldatud koerte puhul tehtud uurimustes ei kasvajaid ega ka kasvajaeelseid muutusi. Rotid paistavad TMZ onkogeensete toimete suhtes eriti tundlikud olevat, sest esimesi kasvajaid täheldati 3 kuu jooksul alates annustamise algusest. See latentsiperiood on isegi alküüliva preparaadi kohta väga lühike.

Ames/salmonella ja inimese perifeerse vere lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni testid andsid positiivse mutageense tulemuse.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Kapsli sisu veevaba laktoos kolloidne veevaba ränidioksiid A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat viinhape steariinhape

Kapsli ümbris želatiin titaandioksiid (E 171) kollane raudoksiid (E 172) indigokarmiin (E 132) vesi

Trükk šellak must raudoksiid (E 172) kaaliumhüdroksiid 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg 18 kuud. 6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ˚C.

Pudel

Hoida originaalpakendis. Hoida pudeleid tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Kotike

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu Pudel

5 või 20 kõvakapslit III tüüpi merevaikkollasest klaasist lastekindla polüpropüleenkorgiga pudelis. Pudelid sisaldavad kuivatusainega kotikest.

Karp sisaldab üht pudelit.

Polüester/alumiinium/polüetüleen(PET/alu/PE) kotike.

Kotike

Iga kotike sisaldab 1 kõvakapslit.

Pakend sisaldab eraldi kotikestesse pakendatud 5 või 20 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks Kapsleid mitte avada. Kapsli kahjustumisel vältida selles sisalduva pulbri sattumist nahale või limaskestale. Temozolomide HEXAL’i kokkupuutumisel naha või limaskestaga pesta vastavat piirkonda kohe ning põhjalikult seebi ja veega.

Patsientidel tuleb soovitada hoida kapsleid laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. 7. MÜÜGILOA HOIDJA HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Saksamaa 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/616/001

EU/1/10/616/002

EU/1/10/616/025

EU/1/10/616/026

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. märts 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{PP.KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel