Tractocile - Tractocile toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TRACTOCILE 6,75 mg/0,9 ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 0,9 ml lahusega viaal sisaldab 6,75 mg atosibaani (atsetaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus ( injektsioon ).

Selge, värvitu lahus ilma osakesteta.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

TRACTOCILE on näidustatud ähvardava enneaegse sünnituse edasilükkamiseks rasedatel

täiskasvanud naistel, kellel on:

− emaka regulaarsed kokkutõmbed kestusega vähemalt 30 sekundit, sagedusega ≥

4 kontraktsiooni 30 minuti jooksul

− emakakael avanenud 1…3 cm (0…3 mittesünnitanutel) ja lühenenud ≥ 50%

− gestatsiooniaeg 24 kuni 33 täisnädalat

− loote südame löögisagedus normaalne

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi TRACTOCILE’iga tohib alustada ja läbi viia arst, kellel on kogemusi enneaegsete sünnituste

ravis.

TRACTOCILE’i manustatakse intravenoosselt kolmes järjestikuses astmes: algne boolusannus

(6,75 mg), TRACTOCILE 6,75 mg/0,9 ml süstelahusega, sellele järgneb vahetult 3 tunni jooksul

suureannuseline infusioon (infusioon küllastusannusega 300 mikrogrammi/min) TRACTOCILE

37,5 mg/5 ml kontsentraadist valmistatud infusioonilahusega, millele järgneb madalamaannuseline

infusioon TRACTOCILE 37,5 mg/5 ml kontsentraadist valmistatud infusioonilahusega

(püsiinfusioonina 100 mikrogrammi/min) kuni 45 tundi. Ravi kestus ei tohi ületada 48 tundi.

TRACTOCILE’i koguannus täieliku ravikuuri ajal ei tohiks eelistatult ületada ,330,75 mg atosibaani.

Intravenoosset ravi algse boolussüstega tuleb alustada võimalikult kohe pärast enneaegse sünnituse

diagnoosimist. Kui boolusannus on süstitud, jätkake infusiooniga (vt ravimi omaduste kokkuvõtet

TRACTOCILE 37,5 mg/5 ml, kontsentraadist valmistatud infusioonilahus). Juhul kui emaka

kontraktsioonid TRACTOCILE-ravi ajal jätkuvad, tuleb kaaluda teiste ravimeetodite rakendamist.

Neeru- või maksafunktsioonihäirega patsientide ravikogemused atosibaaniga puuduvad.

Neerupuudulikkus ei ole ilmselt põhjus annuse korrigeerimiseks, sest uriiniga eritub ainult vähene

kogus atosibaani. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb atosibaani kasutada ettevaatusega.

Alljärgnevas tabelis on toodud täielik annustamisskeem alates boolussüstest, millele järgneb infusioon.

Aste Skeem Infusiooni kiirus Atosibaani annus

1 0,9 ml intravenoosne

boolussüste üle 1 minuti

jooksul

Ei ole kohaldatav 6,75 mg

2 3 tundi intravenoosne infusioon

löökannusega

24 ml/tunnis (300 μg/min) 54 mg

3 Järgnev intravenoosne

infusioon kuni 45 tunni jooksul

8 ml/tunnis (100 μg/min) kuni 270 mg

Korduvravi

Kui vajatakse korduvravi atosibaaniga, tuleb seda alustada boolussüstena TRACTOCILE 6,75 mg/0,9

ml süstelahusega, millele järgneb infusioon TRACTOCILE 37,5 mg/5 ml kontsentraadist valmistatud

infusioonilahusega.

4.3 Vastunäidustused

TRACTOCILE’i ei tohi kasutada järgmistes situatsioonides:

− gestatsiooniaeg alla 24 või üle 33 täisnädala

− lootevete enneaegse puhkemise korral gestatsiooniajaga >30 nädala

− loote südame löögisageduse häirete korral

− rasedusaegne emakaverejooks, mis nõuab kohest raseduse lõpetamist

− eklampsia ja tõsine pre-eklampsia, mis nõuab kohest raseduse lõpetamist

− loote üsasisene surm

− intrauteriinse infektsiooni kahtlus

− Placenta praevia

− platsenta irdumine

− ema või loote mingi muu seisund, mille jätkumise korral on raseduse säilitamine ohtlik

− ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui atosibaani kasutatakse naistel, kellel ei saa välistada lootevete enneaegset puhkemist, tuleb

kaaluda sünnituse edasilükkamisest saadavat kasu võimaliku koorionamnioniidi tekke riski suhtes.

Neeru- või maksafunktsioonihäirega patsientide ravikogemused atosibaaniga puuduvad.

Neerupuudulikkus ei ole ilmselt põhjus annuse korrigeerimiseks, sest uriiniga eritub ainult vähene

kogus atosibaani. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb atosibaani kasutada ettevaatusega. (vt

lõigud 4.2 ja 5.2 ).

Piiratud kliinilised andmed on atosibaan’i kasutamise kohta mitmikraseduse puhul või

gestatsiooniajaga 24...27 nädalat, sest selliselt ravitud patsientide arv on väike. Atosibaani kasu

patsientide selles alagrupis on teadmata.

Korduvravi TRACTOCILE’iga on võimalik, kuid sellise ravimikasutuse kohta, kuni 3 ravikuuri, on

vaid piiratud arv kliinilisi kogemusi (vt lõik 4.2 ).

Loote üsasisese kasvupeetuse korral sõltub otsus TRACTOCILE-ravi jätkamise või uuesti alustamise

kohta loote küpsuse hindamise tulemustest.

TRACTOCILE’i manustamise ajal tuleb jälgida emaka kontraktsioone ja loote südamelöögisagedust,

seda ka juhul, kui emaka kontraktsioonid jätkuvad.

Olles oksütotsiini antagonist, võib atosibaan teoreetiliselt kutsuda esile emaka lõõgastumise ja

sünnitusjärgse verejooksu, mistõttu tuleb jälgida sünnitusjärgset verekaotust.

Kliinilistes uuringutes siiski sünnitusjärgset puudulikku emaka kontraktsiooni esinemist ei täheldatud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

On ebatõenäoline, et atosibaan oleks kaasatud tsütokroom P450 kaudu vahendatud ravim-ravim

koostoimetesse, sest nagu in vitro uuringud on näidanud, ei ole atosibaan tsütokroom P450 süsteemi

substraadiks ning ei inhibeeri ravimeid metaboliseeriva tsütokroom P450 ensüüme.

Tervetel naissoost vabatahtlikel on läbi viidud koostoime uuringud labetalooli ja betametasooniga.

Kliiniliselt olulisi koostoimeid atosibaani ja betametasooni või labetalooli vahel ei täheldatud.

4.6 Rasedus ja imetamine

Atosibaani tohib kasutada ainult siis, kui enneaegne sünnitus on diagnoositud gestatsiooniaja 24 ja

33 täisnädala vahel. Kui naine raseduse ajal veel toidab eelmist last rinnaga, tuleb TRACTOCILE-ravi

ajaks imetamine katkestada, sest imetamise ajal vabanev oksütotsiin võib kutsuda esile emaka

kokkutõmbeid ning neutraliseerida tokolüütilise ravitoime.

Kliinilistes uuringutes atosibaaniga ei ole mingit toimet imetamisele leitud. Imetavatel naistel on

täheldatud vähese koguse atosibaani imendumist plasmast rinnapiima.

Embrüo-lootetoksilisuse uuringud ei ole näidanud atosibaani toksilist toimet. Fertiilsuse ja varajase

embrüonaalse arengu kohta uuringuid teostatud ei ole (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud atosibaani kasutamise ajal emal tekkinud kõrvaltoimeid. Kokku

tekkis kliinilistes uuringutes kõrvaltoimeid 48% atosibaan’iga ravitud patsientidest. Täheldatud

kõrvaltoimed olid üldiselt mõõduka raskusega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime emal oli

iiveldus (14 %).

Vastsündinutel ei täheldatud kliinilistes uuringutes ühtegi atosibaanist tingitud spetsiifilist

kõrvaltoimet. Vastsündinute kõrvaltoimed olid normaalse varieeruvuse vahemikus ning olid

võrreldavad nii platseebo kui beeta-mimeetikumide grupis esinenud juhtudega.

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥1/10); sage

(≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000). Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA organsüsteem

(SOC)

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv

Immuunsüsteemi häired Allergilised

reaktsioonid

Ainevahetus ja

toitumishäired

Hüperglükeemia

Psühhiaatrilised häired Unetus

Närvisüsteemi häired Peavalu,

pearinglus

Südamehäired Tahhükardia

Vaskulaarsed häired Hüpotensioon,

Kuumahood

Seedetraktihäired Iiveldus Oksendamine

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Pruuritus,

Nahalööve

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

Emaka verejooks,

emaka atoonia

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Süstekoha

reaktsioonid

Palavik

4.9 Üleannustamine

Teatatud on üksikutest atosibaani üleannustamise juhtudest, need on tekkinud ilma spetsiifiliste

nähtude ja sümptomiteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised günekoloogilised preparaadid, ATC-kood: G02CX01

TRACTOCILE sisaldab atosibaani (INN), sünteetilist peptiidi ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-

oksütotsiin) mis on inimese osaline oksütotsiin-retseptori antagonist. Rottidel ja merisigadel seondus

atosibaan oksütotsiin-retseptoritega, langetas emaka kontraktsioonide sagedust ja emakalihaste

toonust, mille tulemusel emaka kontraktsioonid pärsiti.

Atosibaan seondus ka vasopressiin- retseptoriga, inhibeerides sellega ka vasopressiini toime.

Atosibaani kardiovaskulaarsed toimed loomadel ei avaldunud.

Enneaegse sünnituse korral inimesel toimib atosibaan soovitatud annustes emaka kontraktsioonidesse

vastupidiselt ja tekitab emakalihase lõõgastumise. Emakalihase lõõgastumise tekke algus pärast

atosibaani manustamist on kiire, emaka kontraktsioonid vähenesid tunduvalt 10 minuti jooksul ning

stabiilne lõõgastumine (≤ 4 kontraktsiooni/tunnis) saavutati 12 tunniga.

III-faasi kliinilised uuringud (CAP-001 uuringud) sisaldavad 742 naise andmeid, kellel diagnoositi

enneaegne sünnitus gestatsiooni 23...33 nädalal ja kes said randomiseeritult kas atosibaani (vastavalt

siintoodud juhisele) või β-agonisti (annuse-tiitrimisega).

Esmane tulemusnäitaja: esmane väljund oli naiste arv, kellel jäi sünnitus toimumata ja kes ei vajanud

alternatiivset tokolüüsi 7 päeva jooksul alates ravi algusest.

Andmed näitasid, et 59,6% (n=201) ja 47,7% (n=163) vastavalt atosibaani- ja β-agonistiga-ravitud

naistest (p=0.0004), ei sünnitanud ega vajanud alternatiivset tokolüüsi 7 päeva jooksul alates ravi

algusest

Enamus ravi ebaõnnestumistest uuringus CAP-001, oli põhjustatud ravimi halvast talutavusest. Ravi

ebaõnnestumine ebapiisavast toimest oli märkimisväärselt (p=0,0003) sagedasem atosibaani (n=48,

14,2%) kui β-agonistiga–ravitud naiste grupis (n=20, 5,8%).

CAP-001 uuringus oli tõenäosus mitte sünnitada ja alternatiivse tokolüüsi vajaduse

puudumine7 päeva jooksul alates ravi algusest atosibaani ja beeta-mimeetikumidega ravitud naiste

puhul sarnane, kui gestatsiooniaeg oli 24...28 nädalat. Need leiud põhinevad väga väikesel patsientide

arvul (n=129 patsienti).

Teisene tulemusnäitaja: teiseste efektiivsusnäitajate hulka kuulub proportsionaalne naiste arv, kes ei

sünnitanud 48 tunni jooksul alates ravi algusest. Selle näitaja osas atosibaani ja beeta-mimeetikumi

gruppide vahel erinevust ei olnud.

Keskmine (SD) gestatsiooniaeg sünnituse ajaks oli mõlemas grupis sama: 35,6 (3,9) ja 35,3 (4,2)

nädalat vastavalt atosibaani ja β-agonisti grupis (p=0,37). Vajadus raviks vastsündinute

intensiivraviosakonnas oli sarnane mõlemas ravigrupis (ligikaudu 30%), nagu ka raviaja pikkus ja

kunstliku hingamise vajadus. Keskmine (SD) sünnikaal oli atosibaani grupis 2491 (813) grammi ja

beeta-agonisti grupis 2461 (831) grammi (p=0,58).

Loote ja ema seisund atosibaani ja beeta-agonisti grupi vahel märkimisväärselt ei erinenud, kuid

kliinilised uuringud ei ole olnud piisava võimsusega, et neid võimalikke erinevusi välja tuua.

III-faasi uuringus 361 naisest, kes said atosibaan-ravi , 73 said vähemalt ühe korduvravikuuri, 8 said

vähemalt 2 korduvravikuuri ja 2 said 3 korduvravikuuri (vt lõik 4.4).

Kuna atosibaan’i ohutust ja efektiivsust naistel gestatsiooniajaga alla 24 täiskantud nädala ei ole

randomiseeritud kontrollitud uuringutega tõestatud, ei ole atosibaani kasutamine selles patsientide

grupis soovitatav (vt lõik 4.3).

Platseebo-kontrollitud uuringus, oli loote/vastsündinu surmade suhe 5/295 (1,7%) platseebogrupis ja

15/288 (5,2%) atosibaani grupis, millest kaks juhtu olid 5 ja 8 kuu vanuses. Üksteist 15-st

surmajuhtumist atosibaani grupis esinesid raseduste korral gestatsiooniajaga 20...24 nädalat, kuigi

selles alagrupis oli patsientide jaotus ebavõrdne (19 naist atosibaan i grupis ja 4 platseebogrupis)

Gestatsiooniajaga üle 24 nädala suremuse määras erinevusi ei olnud (1,7% platseebogrupis ja 1,5%

atosibaani grupis).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel mitte-rasedatel isikutel, kes said atosibaani infusiooni (10…300 mikrogrammi/min üle

12 tunni) suurenes ravimi püsikontsentratsioon plasmas proportsionaalselt annusega.

Leiti, et kliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg ei sõltu annusest.

Enneaegsetel sünnitajatel, kes said atosibaani infusiooni (300 mikrogrammi/min 6…12 tundi) saabus

ravimi püsikontsentratsioon plasmas ühe tunni jooksul pärast infusiooni algust (keskmine

442 ± 73 ng/ml, vahemikus 298 kuni 533 ng/ml).

Pärast infusiooni lõppu langes plasmakontsentratsioon kiiresti esialgsele (tα) ja lõplikule (tβ)

poolväärtusajale, vastavalt 0,21 ± 0,01 ja 1,7 ± 0,3 tundi. Kliirensi keskmine väärtus oli 41,8

± 8,2 liitrit/tunnis. Jaotusruumala keskmine väärtus oli 18,3 ± 6,8 liitrit.

Rasedatel on atosibaani seonduvus plasmavalkudega 46...48%. Ei ole teada, kas vaba fraktsioon ema

ja loote organismi vedelikes jaotub erinevalt. Atosibaan ei tungi vere punalibledesse.

Atosibaan läbib platsentaarbarjääri. Pärast infusiooni 300 mikrogrammi/min tervetele rasedatele oli

atosibaani kontsentratsiooni suhe loote/ema organismis 0,12.

Inimese plasmas ja uriinis on leitud kaks metaboliiti. Peamise metaboliidi, M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-

[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oksütotsiini) suhe atosibaani kontsentratsiooni plasmas oli teisel tunnil 1,4 ja

infusiooni lõppedes 2,8 . Ei ole teada kas M1 kumuleerub kudedesse. Uriinis on atosibaani leitud

ainult väikestes kogustes, selle kontsentratsioon uriinis on 50 korda väiksem kui M1 kontsentratsioon.

Ei ole teada kui suures koguses eritub atosibaan roojaga. Peamine metaboliit M1 toimib oksütotsiini

poolt in vitro tekitatud emaka kontraktsioonidesse ligikaudu 10 väiksema aktiivsusega. Metaboliit M1

eritub rinnapiima (vt lõik 4.6 ).

Neeru- või maksafunktsioonihäirega patsientide ravikogemused atosibaaniga puuduvad.

Neerupuudulikkus ei ole ilmselt põhjus annuse korrigeerimiseks, sest uriiniga eritub ainult vähene

kogus atosibaani. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb atosibaani kasutada ettevaatusega. (vt

lõigud 4.2 ning 4.4 ).

On ebatõenäoline, et atosibaan inhibeeriks inimesel hepaatilist tsütokroom P450 isovorme (vt lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kahenädalase intravenoosse toksilisuse uuringu ajal (rottidel ja koertel) annustes, mis olid peaaegu 10

korda suuremad inimesele manustatavatest terapeutilistest annustest, ja kolme kuulises toksilisuse

uuringus rottidel ja koertel (annuses kuni 20 mg/kg/päevas s.c), ei avaldunud süsteemset toksilist

toimet. Atosibaani suurim nahaalune annus, mis ei tekitanud mingeid kõrvaltoimeid, oli peaaegu kaks

korda suurem inimesele manustatavast terapeutilisest annusest.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu kohta uuringuid teostatud ei ole.

Reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud, annustatuna implanteerumisest kuni raseduse hilisstaadiumini,

ei näidanud toimet ei emale ega lootele. Annused, mida manustati roti lootele, olid

peaaegu 4 korda suuremad nendest, mida saab inimese loode emale tehtava intravenoosse infusiooni

ajal. Loomkatsed on näidanud laktatsiooni inhibeerumist, nagu seda ongi oodata oksüdotsiini toime

pärssimisel.

Atosibaan ei oma onkogeenseid ega mutageenseid omadusi in vitro ja in vivo testides.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

1M Vesinikkloriidhape

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Kui viaal on avatud, tuleb ravim koheselt kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ...8 °C)..

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks viaal sisaldab 0,9 ml süstelahust, mis vastab 6,75 mg atosibaanile.

Värvitu klaasviaal, selge borosilikaat (tüüp I) kaetud halli silikoniseeritud bromo-butüül kummi

korgiga, tüüp I, ning polüpropüleenist ja alumiiniumist flip-off kate.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Viaale tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste ja värvuse muutuse osas.

Esialgse intravenoosse süstelahuse valmistamine:

Võtke 0,9 ml TRACTOCILE 6,75 mg/0,9 ml süstelahuse viaalist 0,9 ml süstelahust ja manustage see

aeglase intravenoosse boolussüstena 1 minuti jooksul pädeva meditsiinilise järelvalve all sünnitusabi

osakonnas.

Tractocile 6,75 mg/0,9 ml süstelahus tuleb koheselt kasutada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 København S

Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/124/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 20.01.2000

Müügiloa uuendamise kuupäev: 20.01.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV