Tygacil

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tygacil 50 mg infusioonilahuse pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 5 ml Tygacili viaal sisaldab 50 mg tigetsükliini. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml 10 mg

tigetsükliini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Lüofiliseeritud oranž kook või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tygacil on näidustatud täiskasvanutele järgmiste infektsioonide ravimiseks (vt lõike 4.4 ja 5.1):

· tüsistunud naha- ja pehmete kudede infektsioonid, välja arvatud diabeetilised jalainfektsioonid

(vt lõik 4.4)

· tüsistunud kõhusisesed infektsioonid

Tygacili tohib kasutada ainult neil juhtudel, kui on teada või kahtlustatakse, et muud alternatiivid ei

ole sobivad (vt lõike 4.4 ja 4.8).

Tuleb võtta arvesse ametlikke juhiseid antibakteriaalsete ainete kasutamise kohta.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanutel on soovitatav kasutada algannusena 100 mg ja seejärel 5 kuni 14 päeva vältel iga

12 tunni järel 50 mg.

Ravi kestus tuleb valida sõltuvalt infektsiooni raskusest ja kohast ning patsiendi ravivastusest.

Maksapuudulikkus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh' aste A ja Child-Pugh' aste B) ei ole

annuse kohandamine vajalik.

Raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh' aste C) tuleb Tygacili annust vähendada pärast

sissejuhatavat annust 100 mg 25 mg-ni iga 12 tunni järel. Raske maksakahjustusega patsiente (Child-

Pugh' aste C) tuleb ravida ettevaatlikult ning jälgida nende ravivastust (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik

5.2).

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Andmed puuduvad Tygacili ohutuse ja efektiivsuse kohta kasutamisel alla 18 aasta vanustel lastel (vt

lõik 4.4). Hetkel saadaolevaid andmeid on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid annustamissoovitusi ei saa

anda.

Manustamisviis

Tygacili manustatakse ainult intravenoosse infusioonina 30 kuni 60 minuti vältel (vt lõik 6.6).

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks ja lahjendamiseks, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. Patsientidel, kellel on ülitundlikkus

tetratsükliinide klassi kuuluvate antibiootikumide suhtes, võib esineda tigetsükliini suhtes

ülitundlikkust.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tüsistunud naha ja pehmete kudede infektsioonide, tüsistunud kõhusiseste infektsioonide,

diabeetiliste jalainfektsioonide, haiglatekkese kopsupõletiku kliinilistes uuringutes ja resistentsete

patogeenide uuringutes on täheldatud numbriliselt suuremat suremuse sagedust Tygaciliga ravitud

patsientidel kui võrdlusravimitega ravitud patsientidel. Nende leidude põhjused pole teada, kuid ei saa

välistada halvemat efektiivsust ja ohutust kui uuringute võrdlusravimitel.

Patsiendid, kellel tekivad superinfektsioonid, eriti haiglatekkene pneumoonia, on seotud halvemate

lõpptulemustega. Patsiente tuleb superinfektsiooni tekkimise suhtes hoolikalt jälgida. Kui pärast ravi

alustamist Tygaciliga tuvastatakse muu infektsioonikolle peale tüsistunud naha ja pehmete kudede

infektsiooni (cSSTI) või tüsistunud kõhusisese infektsiooni (cIAI), tuleb kaaluda alternatiivse

antibakteriaalse ravi alustamist, mis on efektiivne esineva(te) infektsiooni(de) spetsiifilise tüübi

puhul.

Tygacil ei ole heaks kiidetud muudel kliinilistel näidustustel peale tüsistunud naha ja pehmete kudede

infektsioonide ning tüsistunud kõhusiseste infektsioonide. Tygacili kasutamist heakskiitmata

näidustusel ei soovitata.

Tigetsükliini kasutamisel on esinenud anafülaksiat või anafülaktoidseid reaktsioone, mis võivad olla

eluohtlikud (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Tigetsükliinravi saavatel patsientidel on esinenud üksikjuhtudel valdavalt kolestaatilise iseloomuga

maksakahjustusi, sealhulgas surmaga lõppenud maksapuudulikkuse juhte. Kuigi maksapuudulikkust

võib patsientidel tekkida ka olemasolevate kaasuvate haiguste või muude samal ajal kasutatavate

ravimpreparaatide toimel, tuleb võtta arvesse ka tigetsükliini võimalikku mõju (vt lõik 4.8).

Glütsüültsükliinide klassi kuuluvad antibiootikumid sarnanevad struktuurilt tetratsükliinide klassi

kuuluvate antibiootikumidega. Tigetsükliinil võib olla tetratsükliinide klassi kuuluvate

antibiootikumidega sarnaseid kõrvaltoimeid. Nende kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda

valgustundlikkus, ajuebakasvaja, pankreatiit ja antianaboolne toime, mis on põhjustanud vereplasma

uurealämmastiku (BUN) taseme tõusu, asoteemiat, atsidoosi ja hüperfosfateemiat (vt lõik 4.8).

Ravimisel tigetsükliiniga on esinenud ägedat pankreatiiti, mis võib olla raskekujuline (sagedus: aegajalt)

(vt lõik 4.8). Kui tigetsükliini kasutavatel patsientidel tekib ägedale pankreatiidile viitavaid

kliinilisi sümptomeid, nähte või laboratoorsete analüüside kõrvalekaldeid, tuleb kaaluda ägeda

pankreatiidi diagnoosi võimalust. Enamikul juhtudel tekkis see pärast vähemalt ühen ädalast ravi.

Seda on esinenud patsientidel, kellel ei olnud pankreatiidi teadaolevaid riskitegureid. Pärast

tigetsükliiniga ravi katkestamist patsientide seisund tavaliselt paraneb. Pankreatiidi kahtluse korral

tuleb kaaluda tigetsükliiniga ravi katkestamist.

Tigetsükliini kasutamise kohta infektsioonide ravimiseks raskete kaasnevate haigustega patsientidel

on vähe kogemusi.

Tüsistunud naha ja pehmete kudede infektsioonidega patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes

oli tigetsükliiniga ravitud patsientidel kõige levinumat liiki infektsioon tselluliit (59%), millele

järgnesid suuremad abstsessid (27,5%). Raskete kaasnevate haigustega, näiteks vähenenud

immuunsusega, infitseerunud lamatistega või rohkem kui 14-päevast ravi vajavate infektsioonidega

(näiteks nekrotiseeriv fastsiit) patsiente uuringusse ei kaasatud. Vähesel arvul kaasati uuringusse

kaasnevate haigustega, näiteks diabeedi (20%), perifeersete veresoonte haigusega (7%),

intravenoosselt narkootikume kuritarvitavaid (2%) ja HIV infektsiooni suhtes positiivseid (1%)

patsiente. Vähe kogemusi on ka kaasneva baktereemiaga (3%) patsientide ravimisega. Seepärast on

soovitatav olla selliste patsientide ravimisel ettevaatlik. Diabeetilise jalainfektsiooniga patsientidega

tehtud suure uuringu tulemused näitasid, et tigetsükliin oli võrdlusravimist vähem efektiivne, mistõttu

tigetsükliini ei ole soovitatav neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.1).

Kliinilistes uuringutes tüsistunud kõhusiseste infektsioonidega patsientidega oli tigetsükliiniga ravitud

patsientidel kõige levinumat liiki infektsioon tüsistunud pimesoolepõletik (51%), millele järgnesid

muud harvemini esinenud diagnoosid, näiteks tüsistunud koletsüstiit (14%), kõhusisene abstsess

(10%), sooleperforatsioon (10%) ja mao- või kaksteistsõrmiksoolehaavandist põhjustatud

perforatsioon vähem kui 24 tunni jooksul (5%). Neist patsientidest 76%-l oli difuusne (kirurgiliselt

ilmnev) peritoniit. Vähesel arvul oli raskete kaasnevate haigustega patsiente, kellel oli näiteks

vähenenud immuunsus, APACHE II arv >15 (4%) või mitu kirurgiliselt ilmnenud kõhusisest abstsessi

(10%). Vähe kogemusi on ka kaasneva baktereemiaga (6%) patsientide ravimisega. Seepärast on

soovitatav olla selliste patsientide ravimisel ettevaatlik.

Tigetsükliini kasutamisel raskelt haigetel patsientidel, kellel on kliiniliselt avaldunud

sooleperforatsioon tüsistunud sekundaarsete kõhusiseste infektsioonidega (cIAI), või tekkiva sepsise

või septilise šokiga patsientidel tuleb kaaluda selle kasutamist koos antibakteriaalse raviga (vt lõik

4.8).

Kolestaasi täpset mõju tigetsükliini farmakokineetikale ei ole kindlaks määratud. Ligikaudu 50% kogu

tigetsükliinist eritub sapiga. Seepärast tuleb kolestaasiga patsiente hoolikalt jälgida.

Tigetsükliini manustamisel koos antikoagulantidega tuleb patsientide jälgimiseks kasutada

protrombiiniaega või muud sobivat verehüübimistesti (vt lõik 4.5).

Peaaegu kõigi antibakteriaalsete ainete kasutamisel on esinenud pseudomembranoosset koliiti, mille

raskus võib varieeruda kergest eluohtlikuni. Seepärast on tähtis võtta seda diagnoosi arvesse

patsientidel, kellel esineb ükskõik millise antibakteriaalse aine manustamise ajal või pärast seda

kõhulahtisust (vt lõik 4.8).

Tigetsükliini kasutamine võib kutsuda esile mittetundlike organismide, sealhulgas seente ülemäärast

kasvu. Patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Superinfektsiooni korral tuleb kasutusele võtta

sobivaid meetmeid (vt lõik 4.8).

Rottidega läbi viidud uuringutes tigetsükliini kasutamisega on esinenud luude värvimuutust.

Tigetsükliini võib seostada hammaste püsiva värvimuutusega inimestel, kellel ravimit kasutatakse

hammaste arenemise ajal (vt lõik 4.8).

Lapsed

Alla 8 aasta vanustel lastel ei ole hammaste värvimuutuse põhjustamise tõttu lubatud Tygacili

kasutada ning seda ei soovitata kasutada noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse

andmete puudumise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Tigetsükliini ja varfariini (25 mg ühekordne annus) samaaegsel manustamisel tervetele uuringus

osalejatele vähenes R-varfariini ja S-varfariini kliirens vastavalt 40% ja 23% ning AUC suurenes 68%

ja 29%. Selle koostoime mehhanismi ei ole veel täielikult välja selgitatud. Kättesaadavad andmed ei

näita, et see koostoime võiks rahvusvahelist standardsuhet (INR) oluliselt mõjutada. Kuna aga

tigetsükliin võib pikendada nii protrombiiniaega (PT) kui ka aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega

(aPTT), tuleb tigetsükliini manustamisel koos antikoagulantidega hoolikalt jälgida asjakohaseid

hüübimisteste (vt lõik 4.4). Varfariin ei mõjutanud tigetsükliini farmakokineetilist profiili.

Tigetsükliin ei metaboliseeru ulatuslikult. Seepärast ei mõjuta tigetsükliini kliirensit eeldatavasti

toimeained, mis inhibeerivad või indutseerivad CYP450 isovormide aktiivsust. Tigetsükliin ei ole in

vitro CYP450 ensüümide konkureeriv ega pöördumatu inhibiitor (vt lõik 5.2).

Tigetsükliini kasutamine soovitatud annuses ei kahjustanud tervetele täiskasvanutele manustatud

digoksiini (0,5 mg, millele järgnes üks kord päevas 0,25 mg) imendumise määra ega ulatust ega

kliirensit. Digoksiin ei kahjustanud tigetsükliini farmakokineetilist profiili. Seepärast ei ole

tigetsükliini manustamisel koos digoksiiniga annuse korrigeerimine vajalik.

In vitro uuringutes ei ole tigetsükliini ja teiste sageli kasutatavate antibiootikumiklasside vahelist

antagonismi täheldatud.

Antibiootikumide samaaegsel kasutamisel suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega võib

suukaudsete rasestumisvastaste vahendite toime väheneda.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tigetsükliini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud, et

tigetsükliini manustamine raseduse ajal võib loodet kahjustada (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele

ei ole teada. Nagu tetratsükliinide klassi kuuluvate antibiootikumide kohta on teada, võib ka

tigetsükliin põhjustada hammaste püsivaid defekte (värvimuutus ja emaili defektid) ning lükata edasi

loote luude moodustumise protsesse, kui nad puutuvad emakas ravimiga kokku raseduse teisel poolel,

samuti kuni kaheksa-aastastel lastel kudede rikastumise tõttu kõrge kaltsiumitasemega ja kaltsiumi ja

kelaatide komplekside moodustumise tõttu (vt lõik 4.4). Tigetsükliini ei tohi kasutada raseduse ajal,

kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Loomkatsetes eritub tigetsükliin lakteerivate rottide

piima. Kuna potentsiaalne oht rinnaga toidetavale lapsele ei ole tigetsükliiniga ravimisel välistatud,

tuleb olla ettevaatlik ja kaaluda imetamise katkestamist (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Tigetsükliin ei mõjutanud rottide paaritumist või fertiilsust 4,7 korda inimese päevast annust

ületavates annustes AUC põhjal. Emastel rottidel ei leitud toimeainega seotud mõju munasarjadele

või suguvalmidustsüklile 4,7 korda inimese päevast annust ületavates annustes AUC põhjal.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tigetsükliini toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Võib esineda pearinglust ja see võib mõjutada autojuhtimist ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik

4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

III faasi kliinilistes uuringutes raviti tigetsükliiniga kokku 1415 patsienti. Kõrvaltoimeid esines

ligikaudu 41%-l tigetsükliiniga ravitud patsientidest. 5%-l patsientidest ravi kõrvaltoimete tõttu

katkestati.

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini esinenud ravimiga seotud kõrvaltoimed olid pöörduv iiveldus

(20%) ja oksendamine (14%), mis tekkisid tavaliselt varakult (1...2. ravipäeval) ja olid üldiselt

raskusastmelt kerged või mõõdukad.

Tygacili kasutamisel, sealhulgas kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsete kogemuste käigus, esines

järgmisi kõrvaltoimeid.

Need on jagatud sageduse järgi järgmistesse rühmadesse: väga sage: (≥1/10); sage (≥1/100 kuni

<1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000),

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Turustamisjärgsete kogemuste käigus Tygaciliga esinenud kõrvaltoimete kohta on saadud andmed

spontaansetest teadetest, mille põhjal ei ole võimalik sagedust hinnata, ja sel juhul on sageduseks

märgitud, et sagedus on teadmata.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõtlik loetelu

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: pneumoonia, abstsess, infektsioonid

Aeg-ajalt: sepsis/septiline šokk

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: osalise aktiveeritud tromboplastiiniaja pikenemine (aPTT), protrombiiniaja pikenemine (PT)

Aeg-ajalt: rahvusvahelise standardsuhte (INR) suurenemine

Teadmata: trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Teadmata: anafülaksia/anafülaktoidsed reaktsioonid (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: hüpoglükeemia

Aeg-ajalt: hüpoproteineemia

Närvisüsteemi häired

Sage: pearinglus

Vaskulaarsed häired

Sage: flebiit

Aeg-ajalt: tromboflebiit

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, oksendamine, diarröa

Sage: kõhuvalu, düspepsia, anoreksia

Aeg-ajalt: äge pankreatiit (vt lõik 4.4)

Maksa ja sapiteede häired

Sage: seerumi aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT)

taseme tõus, hüperbilirubineemia

Aeg-ajalt: kollatõbi, maksakahjustus, enamasti kolestaatiline

Teadmata: maksapuudulikkus (vt lõik 4.4)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: kihelus, lööve

Teadmata: tõsised nahareaktsioonid, sealhulgas Stevens-Johnsoni sündroom

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: peavalu

Aeg-ajalt: reaktsioon süstekohal, süstekoha põletik, valu süstekohal, ödeem süstekohal, flebiit

süstekohal

Uuringud

Sage: seerumi amülaasitaseme tõus, vereplasma uurealämmastiku (BUN) taseme tõus

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Antibiootikumide toime

Pseudomembranoosne koliit, mis võib ulatuda raskusastmelt kergest kuni eluohtlikuni (vt lõik 4.4).

Ravimile mittetundlike organismide, sealhulgas seente ülemäärane kasv (vt lõik 4.4).

Tetratsükliinide toime

Glütsüültsükliinide klassi kuuluvad antibiootikumid sarnanevad struktuurilt tetratsükliinide klassi

kuuluvatele antibiootikumidele. Tetratsükliinide kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda

valgustundlikkus, ajuebakasvaja, pankreatiit ja antianaboolne toime, mis on põhjustanud vereplasma

uurealämmastiku taseme tõusu, asoteemiat, atsidoosi ja hüperfosfateemiat (vt lõik 4.4).

Tigetsükliini kasutamisega hammaste arenemise ajal võib kaasneda hammaste püsiv värvimuutus (vt

lõik 4.4).

III faasi kliinilistes uuringutes esines infektsiooniga seotud raskeid kõrvaltoimeid sagedamini

tigetsükliiniga (6,7%) kui võrdlusravimitega ravitud patsientidel (4,6%). Täheldati olulisi erinevusi

sepsise/septilise šoki esinemises tigetsükliini kasutamisel (1,5%), võrreldes võrdlusravimitega (0,5%).

ASAT ja ALAT kõrvalekaldeid esines Tygaciliga ravitud patsientidel sagedamini pärast ravi, kuid

võrdlusravimiga ravitud patsientidel sagedamini ravi ajal.

Kõigis tüsistunud naha- ja pehmete kudede infektsioonide ja tüsistunud kõhuõõne infektsioonide III ja

IV faasi uuringutes esines surmajuhtumeid 2,4%-l (54/2216) tigetsükliiniga ravitud patsientidest ja

1,7%-l (37/2206) võrdlusravimitega ravitud patsientidest.

Lapsed

Väga piiratud ohutusandmed on saadaval mitmeannuselise farmakokineetilise uuringu kohta (vt lõik

5.2). Selles uuringus ei täheldatud tigetsükliinil ei uusi ega ootamatuid ohutuseprobleeme.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise ravimise kohta konkreetne teave puudub. Tigetsükliini intravenoossel manustamisel

ühekordse annusena 300 mg tervetele täiskasvanutele 60 minuti jooksul sagenes iiveldus ja

oksendamine. Hemodialüüsiga tigetsükliini olulistes annustes ei välju.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks. Tetratsükliinid,

ATC-kood: J01AA12.

Toimimisviis

Glütsüültsükliinide hulka kuuluv antibiootikum tigetsükliin pärsib proteiinide translatsiooni

bakterites, seondudes 30S ribosoomide subühikuga ja blokeerides aminoatsüül tRNA molekulide

pääsu ribosoomi A-saiti. Sellega takistatakse aminohappejääkide kaasamist peptiidahelate

pikendamisse.

Tigetsükliini loetakse üldiselt bakteriostaatiliseks. Neljakordses minimaalses inhibeerivas

kontsentratsioonis (MIC) täheldati tigetsükliini kasutamisel Enterococcus spp., Staphylococcus

aureus’e ja Escherichia coli vastu kolooniate organismide arvu logaritmilist vähenemist astmes 2.

Resistentsuse mehhanism

Tigetsükliin on võimeline ületama kaht põhilist tetratsükliiniresistentsuse mehhanismi –

ribosoomikaitset ja väljavoolu. Tõestatud on tigetsükliini ja minotsükliinresistentsete

Enterobacteriaceae isolaatide vaheline ristresistentsus, mida põhjustavad mitme ravimi resistentsuse

pumbad. Tigetsükliini ja enamiku antibiootikumiklasside vahel sihtmärgil põhinev ristresistentsus

puudub.

Tigetsükliin on tundlik kromosoomilt kodeeritud Proteeae ja Pseudomonas aeruginosa mitme ravimi

resistentsuse pumpade suhtes. Proteeae perekonda kuuluvad patogeenid (Proteus spp., Providencia

spp. ja Morganella spp.) on tigetsükliini suhtes tavaliselt vähem tundlikud kui teised perekonna

Enterobacteriaceae liikmed. Tundlikkuse vähenemise põhjuseks mõlemas rühmas on peetud

mittespetsiifilise AcrAB mitme ravimi väljavoolu pumba ülemäärast ekspressiooni. Acinetobacter

baumannii tundlikkuse vähenemise põhjuseks on peetud AdeABC väljavoolu pumba ülemäärast

ekspressiooni.

Läved

Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse testimise komitee (EUCAST) poolt kindlaks määratud

minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni läved on järgmised:

Staphylococcus spp. S£0,5 mg/l ja R>0,5 mg/l

Streptococcus spp., välja arvatud S. pneumoniae S £0,25 mg/l ja R >0,5 mg/l

Enterococcus spp. S£0,25 mg/l ja R>0,5 mg/l

Enterobacteriaceae S£1(^) mg/l ja R>2 mg/l

(^) Tigetsükliini in vitro aktiivsus Proteus, Providencia ja Morganella spp. suhtes on vähenenud.

Seoses anaeroobsete bakteritega on olemas kliinilisi tõendeid efektiivsuse kohta polümikroobsete

kõhusiseste infektsioonide puhul, kuid puudub korrelatsioon minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni

väärtuste, farmakokineetiliste ja farmakodünaamiliste andmete ja kliiniliste tulemuste vahel.

Seepärast tundlikkuse läve ei ole esitatud. Tuleb märkida, et liikidesse Bacteroides ja Clostridium

kuuluvate organismide suhtes on minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid väga erinevad ja nende

väärtused võivad ületada 2 mg/l tigetsükliini.

Tigetsükliini kliinilise efektiivsuse kohta enterokokkide vastu on vähe tõendeid. Kuid kliinilistes

uuringutes on näidatud polümikroobsete kõhusiseste infektsioonide ravivastust tigetsükliinile.

Tundlikkus

Omandatud resistentsuse osakaal varieerub valitud liikide puhul geograafiliselt ja ajas ning soovitav

on hankida resistentsuse kohta kohalikku teavet, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajaduse

korral tuleb kasutada ekspertide abi, kui resistentsuse kohalike iseärasuste tõttu on ravimi kasulikkus

vähemalt teatavat tüüpi infektsioonide suhtes küsitav.

Patogeen

Üldiselt tundlikud liigid

Grampositiivsed aeroobid

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus anginosus grupp* (kaasa arvatud S. anginosus, S. intermedius ja S. constellatus)

Streptococcus pyogenes*

Rühma Viridans streptokokid

Gramnegatiivsed aeroobid

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

Anaeroobid

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Liigid, mille puhul võib probleeme tekitada omandatud resistentsus

Gramnegatiivsed aeroobid

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroobid

Bacteroides fragilis grupp†

Olemuselt resistentsed organismid

Gramnegatiivsed aeroobid

Pseudomonas aeruginosa

* Liigid, mille vastast aktiivsust on kliinilistes uuringutes rahuldavalt tõendatud.

† Vt eespool lõiku 5.1 "Läved".

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tigetsükliini manustatakse intravenoosselt, mistõttu selle biosaadavus on 100%.

Jaotumine

Tigetsükliini seondumine vereplasma proteiinidega in vitro jääb kliinilistes uuringutes täheldatud

kontsentratsioonidel (0,1 kuni 1,0 mg/ml) vahemikku ligikaudu 71% kuni 89%. Farmakokineetilistes

uuringutes loomade ja inimestega on demonstreeritud, et tigetsükliin jaotub kudedesse hästi.

Ühekordse annuse või mitu 14C-tigetsükliini annust saanud rottidel jagunes radioaktiivsus hästi

enamikku kudedesse, kusjuures suurimat üldist sisaldust täheldati luuüdis, süljenäärmetes,

kilpnäärmes, põrnas ja neerudes. Inimestel oli tigetsükliini jaotusmahu platootase keskmiselt 500 kuni

700 l (7 kuni 9 l/kg), mis näitab, et tigetsükliin jaotub ulatuslikult väljapoole plasma mahtu ja

kontsentreerub kudedesse.

Selle kohta, kas tigetsükliin läbib inimestel vere-aju barjääri, andmed puuduvad.

Kliinilise farmakoloogia uuringutes, kus kasutati ravis annustamisskeemi 100 mg, mille järgnes 50 mg

iga 12 tunni järel, oli seerumi tigetsükliini Cmax stabiilses olekus 30-minutiliste infusioonide puhul

866±233 ng/ml ja 60-minutiliste infusioonide puhul 634±97 ng/ml. Stabiilses olekus oli AUC0-12h

2349±850 ng·h/ml.

Biotransformatsioon

Keskmiselt metaboliseerub enne eritumist hinnanguliselt vähem kui 20% tigetsükliinist. Tervetel

meessoost vabatahtlikel oli pärast 14C-tigetsükliini manustamist tigetsükliin muutumatul kujul

peamine uriini ja roojaga väljunud 14C-markeriga materjal, kuid leidus ka glükuroniidi, N-atsetüülitud

metaboliiti ja tigetsükliini epimeeri.

In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et tigetsükliin ei pärsi metabolismi, mis

toimub konkureeriva inhibeerimise teel ühe järgmise tsütokroom P450 (CYP) isovormi vahendusel

kuuest: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4. Tigetsükliinil ei ilmnenud ka CYP2C9,CYP2C19,

CYP2D6 ja CYP3A inhibeerimisel NADPH-sõltuvust, mis näitab, et nende CYP-ensüümide

inhibeerimine ei põhine kindlal mehhanismil.

Eliminatsioon

Kogu radioaktiivsuse väljumisel rooja ja uriiniga pärast 14C-tigetsükliini manustamist leiti, et 59%

annusest elimineerub sapi/roojaga ja 33% eritub uriiniga. Üldiselt on tigetsükliini esmane

elimineerumistee tigetsükliini eritumine muutumatul kujul sapiga. Glükuroonimine ja tigetsükliini

eritumine muutumatul kujul neerude kaudu on teisesed teed.

Tigetsükliini üldkliirens pärast intravenoosset infusiooni on 24 l/h. Neerukliirens moodustab

ligikaudu 13% üldkliirensist. Tigetsükliini eliminatsioon seerumist toimub polüeksponentsiaalselt,

pärast mitme annuse manustamist on terminaalse eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg 42 tundi,

kuigi see oluliselt individuaalselt varieerub.

Eripopulatsioonid

Maksapuudulikkus

Tigetsükliini ühekordse annuse farmakokineetika kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei

muutunud. Kuid mõõduka või raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh' aste B ja C)

vähenes tigetsükliini süsteemne kliirens vastavalt 25% ja 55% ja tigetsükliini poolväärtusaeg pikenes

23% ja 43% võrra (vt lõik 4.2).

Neerupuudulikkus

Tigetsükliini ühekordse annuse farmakokineetika neerupuudulikkusega patsientidel ei muutunud

(kreatiniini kliirens <30 ml/min, n=6). Raske neerupuudulikkuse korral oli AUC 30% võrra suurem

kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.2).

Eakad patsiendid

Tervete eakate ja nooremate uuringus osalejate puhul farmakokineetikas üldisi erinevusi ei täheldatud

(vt lõik 4.2).

Lapsed

Tigetsükliini ohutust ja tõhusust ei ole lastel vanuses 8...<18 aastat kindlaks määratud.

Tigetsükliini farmakokineetikat hinnati kahes uuringus. Esimene uuring kaasas lapsi vanuses 8...16

aastat (n=24), kellele manustati tigetsükliini ühekordseid annuseid (0,5, 1 või 2 mg/kg ilma annuse

piiranguta) intravenoosselt 30 minuti jooksul. Teises uuringus osalesid lapsed vanuses 8...11 aastat

(n=47), kellele manustati mitu tigetsükliini annust (0,75, 1 või 1,25 mg/kg kuni maksimumannuseni

50 mg) iga 12 tunni tagant intravenoosselt 30 minuti jooksul. Nendes uuringutes ei manustatud

sissejuhatavaid annuseid. Farmakokineetilised parameetrid on toodud allolevas tabelis.

Annus standardiseeritud 1 mg/kg-le, tigetsükliini Cmax-i ja AUC keskmine ± SD lastel

Vanus n Cmax (ng/mL) AUC (ng•h/mL)*

Ühekordne annus

8 – 11 8 3881 ± 6637 4034 ± 2874

12 - 16 16 8508 ± 11433 7026 ± 4088

Mitu annust

8 - 11 47 1899 ± 2954 2833 ± 1557

* ühekordse annuse AUC0-oe, mitme annuse AUC0-12h

AUC0–12h sihtväärtus täiskasvanutel pärast soovitusliku 100 mg sissejuhatavat annust ja iga 12 tunni

tagant 50 mg manustamist oli ligikaudu 2500 ng•h/ml.

Sugu

Meeste ja naiste vahel tigetsükliini kliirensis kliiniliselt asjakohaseid erinevusi ei esinenud. Naistel oli

AUC hinnanguliselt 20% võrra suurem kui meestel.

Rass

Rassil põhinevaid erinevusi tigetsükliini kliirensis ei esinenud.

Kehakaal

Erinevate kehakaaludega patsientidel, kaasa arvatud patsiendid kehakaaluga ≥125 kg, kliirensis,

kehakaalule normaliseeritud kliirensis ja AUC-s olulisi erinevusi ei esinenud. Patsientidel

kehakaaluga ≥125 kg oli AUC 24% võrra väiksem. Patsientide kohta kehakaaluga 140 kg ja rohkem ei

ole andmed kättesaadavad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva annuse toksilisuse uuringutes rottide ja koertega on täheldatud lümfikoe

vähenemist/lümfisõlmede, põrna ja harknäärme atroofiat, erütrotsüütide, retikulotsüütide,

leukotsüütide ja vereliistakute arvu vähenemist koos luuüdi rakkude vähesusega ning neerude ja

seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid tigetsükliini kasutamisel vastavalt 8 ja 10 korda inimese päevast

annust ületavates annustes AUC põhjal. Need muutused taandusid pärast kahenädalast manustamist.

Rottidel täheldati luude värvimuutust, mis ei olnud pöörduv pärast kahenädalast manustamist.

Loomkatsete tulemused näitavad, et tigetsükliin läbib platsenta ja sisaldub loote kudedes.

Reproduktiivtoksilisuse uuringutes on tigetsükliini kasutamisel täheldatud rottidel ja küülikutel loote

sünnikaalu alanemist (ja seoses sellega luude moodustumise viibimist) ja küülikutel loodete suremust.

Tigetsükliin ei olnud rottidele ega küülikutele teratogeenne. Tigetsükliin ei mõjutanud rottide

paaritumist või fertiilsust 4,7 korda inimese päevast annust ületavates annustes AUC põhjal. Emastel

rottidel ei leitud toimeainega seotud mõju munasarjadele või suguvalmidustsüklile 4,7 korda inimese

päevast annust ületavates annustes AUC põhjal.

14C-märgistusega tigetsükliini kasutamisega läbi viidud uuringute tulemused näitavad, et tigetsükliin

eritub imetavate rottide piima kaudu hästi. Kuna ka tigetsükliini suukaudne biosaadavus on piiratud,

on rinnapiima imevate poegade süsteemne kokkupuude tigetsükliiniga emapiima kaudu vähene või

puudub.

Eluaegseid loomkatseid tigetsükliini võimaliku kantserogeensuse hindamiseks ei ole läbi viidud, kuid

lühiajalised tigetsükliini genotoksilisuse uuringud andsid negatiivseid tulemusi.

Tigetsükliini intravenoosset manustamist boolusena on seostatud loomkatsetes

histamiinireaktsiooniga. Neid toimeid täheldati rottidel ja koertel vastavalt AUC põhjal 14 ja 3 korda

inimese päevaannust ületavate annuste puhul.

Valgustundlikkust rottidel pärast tigetsükliini manustamist ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

laktoosmonohüdraat

vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Järgmisi toimeaineid ei tohiks manustada samaaegselt Tygaciliga sama kolmikkanüüli kaudu:

amfoteritsiin B, amfoteritsiin B lipiidkompleks, diasepaam, esomeprasool, omeprasool ja

intravenoossed lahused, mille toimel võib pH tõusta üle 7.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimpreparaatidega, va need, mida on mainitud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Infusioonikotti või muusse sobivasse infusioonimahutisse (nt klaaspudelisse) lahustatud ja

lahjendatud tigetsükliin tuleb kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml 1. tüüpi läbipaistvast klaasist viaalid halli butüülkummikorgiga ja gofreeritud alumiiniumist

tihendkaanega. Tygacil on saadaval pakendis, milles on alustel kümme viaali.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja muuks käsitlemiseks

Lüofiliseeritud pulber tuleb lahustada 5,3 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses, dekstroosi

50 mg/ml (5%) süstelahuses või laktaadiga Ringeri süstelahuses tigetsükliini kontsentratsioonini

10 mg/ml. Viaali tuleb ettevaatlikult keerutada, kuni ravim on lahustunud. Pärast seda tuleb 5 ml

valmistatud lahust viaalist kohe välja võtta ja lisada see 100 ml-lisse intravenoosse infusiooni kotti või

muusse sobivasse infusioonimahutisse (nt klaaspudelisse).

100 mg annuse saamiseks lahustage ravim kahe viaaliga 100 ml intravenoosse infusiooni kotti või

muusse sobivasse infusioonimahutisse (nt klaaspudelisse). Märkus: Viaalis on sisu 6% ülearu. Seega

on 5 ml valmistatud lahust samaväärne 50 mg toimeainega. Valmistatud lahus peaks olema värvuselt

kollane kuni oranž; kui see nii ei ole, tuleb lahus kasutuselt kõrvaldada. Parenteraalseid tooteid tuleb

uurida enne manustamist visuaalselt osakeste sisalduse ja värvimuutuste suhtes (nt roheline või must).

Tygacili võib manustada intravenoosselt eraldi liini või kolmikkanüüli kaudu. Kui sama

intravenoosset liini kasutatakse mitme toimeaine järjestikuseks infundeerimiseks, tuleb liini loputada

enne ja pärast Tygacili infundeerimist kas naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega või

dekstroosi 50 mg/ml (5%) süstelahusega. Süst tuleb teha selle ühise liini kaudu tigetsükliini ja

muu(de) ravimi(te)ga sobiva infusioonilahusega (vt lõik 6.2.).

Ravim on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks; kasutamata jäänud lahus tuleb kõrvaldada.

Kokkusobivad intravenoossed lahused on järgmised: naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus,

dekstroosi 50 mg/ml (5%) süstelahus ja laktaadiga Ringeri süstelahus.

Kolmikkanüüli kaudu manustamisel on tõestatud naatriumkloriidi 0,9% süstelahuses lahjendatud

Tygacili kokkusobivust järgmiste ravimite või lahjenditega: amikatsiin, dobutamiin, dopamiin HCl,

gentamütsiin, haloperidool, laktaadiga Ringeri lahus, lidokaiin HCl, metoklopramiid, morfiin,

norepinefriin, piperatsilliin/tasobaktaam (EDTA-sisaldusega), kaaliumkloriid, propofool, ranitidiin

HCl, teofülliin ja tobramütsiin.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Wyeth Europa Ltd.

Huntercombe Lane South

Taplow, Maidenhead

Berkshire, SL6 0PH

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/336/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 24. aprill 2006.

Müügiloa uuendamise kuupäev: 24. aprill 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel