Tyverb

 

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tyverb 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab lapatiniibditosilaatmonohüdraati, mis võrdub 250 mg lapatiniibiga.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Ovaalne kaksikkumer kollane õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud “GS XJG”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tyverb on näidustatud rinnavähi raviks patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 (ErbB2) üleekspressioon;

• kombinatsioonis kapetsitabiiniga kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähi raviks pärast eelnevat ravi, mille hulka peavad olema kuulunud antratsükliinid ja taksaanid ning ravi trastuzumabiga metastaatilise haiguse korral (vt lõik 5.1);

• kombinatsioonis mõne aromataasi inhibiitoriga hormoonretseptori suhtes positiivse metastaatilise haigusega postmenopausis naistel, kellel antud hetkel ei plaanita keemiaravi. Registreerimisuuringus osalenud patsiendid ei saanud eelnevalt ravi trastuzumabi või mõne aromataasi inhibiitoriga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Tyverb’iga tohib alustada ainult vähivastaste ravimite kasutamiskogemust omav arst.

HER2 (ErbB2) üleekspresseerivaid kasvajaid iseloomustab IHC3+ või IHC2+ koos geeni amplifikatsiooniga või ainult geeni amplifikatsioon. HER2-staatuse määramisel tuleb kasutada täpseid ja valideeritud meetodeid.

Tyverb’i päevast annust ei tohi jaotada mitmele manustamiskorrale. Tyverb’i tuleb võtta vähemalt üks tund enne või vähemalt üks tund pärast sööki. Et vähendada individuaalset varieeruvust, tuleb Tyverb’i alati manustada ühesuguses suhtes toiduga, näiteks alati üks tund enne sööki (vt lõigud 4.5 ja 5.2 informatsioon imendumise kohta).

Unustatud annuseid ei tohi asendada ja annustamist peab jätkama järgmise ettenähtud päevase annusega (vt lõik 4.9).

Koosmanustatava ravimi omaduste kokkuvõttes on toodud olulised andmed selle annustamise kohta, sealhulgas annuse vajaliku vähendamise, vastunäidustuste ja ohutusinformatsiooni osas.

Tyverb’i / kapetsitabiini kombinatsiooni annustamine

Tyverb’i soovitatav annus on 1250 mg (st 5 tabletti) üks kord päevas iga päev.

Kapetsitabiini soovitatav annus on 2000 mg/m2 päevas, jagatuna kahele 12-tunnise intervalliga manustamiskorrale. Ravimit võetakse 21-päevase tsükli jooksul päevadel 1...14 (vt lõik 5.1). Kapetsitabiini tuleb võtta koos toiduga või 30 minuti jooksul pärast söögikorda. Palun vaadake kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Tyverb’i / aromataasi inhibiitori kombinatsiooni annustamine

Tyverb’i soovitatav annus on 1500 mg (st 6 tabletti) üks kord päevas iga päev.

Annustamise üksikasjad on toodud koosmanustatava aromataasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttes.

Annuse viivitus ja vähendamine

Südame häired

Tyverb tuleb ära jätta NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) järgi kolmanda või kõrgema astme vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) languse sümptomitega patsientidel või juhul, kui LVEF langeb alla normi alumise piiri (vt lõik 4.4). Juhul kui LVEF normaliseerub ja patsient on sümptomitevaba, võib minimaalselt kahe nädala möödudes ravi Tyverb’iga vähendatud annuses (koos kapetsitabiiniga manustamisel 1000 mg päevas või koos aromataasi inhibiitoriga manustamisel 1250 mg päevas) taasalustada.

Interstitsiaalne kopsuhaigus / pneumoniit

Tyverb’i kasutamine tuleb katkestada patsientidel, kellel esinevad NCI CTCAE järgi kolmanda või kõrgema astme kopsu häired (vt lõik 4.4).

Teised kahjustused

Ravi lõpetamist või katkestamist Tyverb’iga võib kaaluda juhul, kui patsiendil tekivad NCI CTCAE

järgi teise või kõrgema astme toksilised toimed. Juhul kui toksilised toimed leevenduvad kuni esimese astmeni või kaovad, võib ravi uuesti alustada kas annusega 1250 mg päevas, kui manustada koos kapetsitabiiniga, või 1500 mg päevas, kui manustada koos aromataasi inhibiitoriga. Toksiliste toimete taasilmnemisel tuleb ravi Tyverb’iga taasalustada vähendatud annusega (1000 mg päevas, kui manustada koos kapetsitabiiniga, või 1250 mg päevas, kui manustada koos aromataasi inhibiitoriga).

Neerupuudulikkus

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Ettevaatus on vajalik raske neerupuudulikkuse korral, kuna puudub Tyverb’i kasutamise kogemus nendel patsientidel (vt lõik 5.2).

Maksapuudulikkus

Ravi Tyverb’iga tuleb lõpetada, kui maksafunktsiooni muutused on raskekujulised, ning nendel patsientidel ei tohi ravi uuesti alustada (vt lõik 4.4).

Tyverb’i manustamisel kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik ravimi kontsentratsiooni suurenemise tõttu. Andmed ravimi kasutamise kohta maksapuudulikkusega patsientidel on ebapiisavad, mistõttu ei ole võimalik anda soovitusi annuste kohandamiseks (vt lõik 5.2).

Lapsed

Tyverb’i ei soovitata kasutada lastel ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu.

Eakad

Andmed Tyverb’i ja kapetsitabiini kasutamise kohta ≥65-aastastel patsientidel on ebapiisavad.

III faasi kliinilises uuringus, kus Tyverb’i kasutati kombinatsioonis letrosooliga, oli hormoonretseptor-positiivsete metastaatilise rinnavähiga patsientide üldarvust (ravikavatsuse populatsioon N=642) 44% ≥65 aasta vanuseid. Kokkuvõttes ei täheldatud erinevusi Tyverb’i ja letrosooli kombinatsiooni efektiivsuses ja ohutuses nende uuritavate ja <65 aasta vanuste uuritavate vahel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lapatiniibi on seostatud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) langusega (vt lõik 4.8). Lapatiniibi ei ole sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel hinnatud. Ettevaatus on vajalik Tyverb’i manustamisel patsientidele, kellel on kaasuvana vasaku vatsakese funktsiooni halvendavad seisundid (sealhulgas kaasuv potentsiaalselt kardiotoksiliste ainete manustamine). Südamefunktsiooni tuleb hinnata, sealhulgas LVEF määrata kõikidel patsientidel enne ravi alustamist Tyverb’iga, veendumaks, et patsiendi ravieelne LVEF jääb normi piiridesse. LVEF-i tuleb hinnata ravi ajal Tyverb’iga ning jälgida, et väärtused ei langeks alla kriitilise piiri (vt lõik 4.2). Mõnel juhul võib LVEF-i vähenemine olla raske ja viia südamepuudulikkuseni. On kirjeldatud surmlõppega juhte, ehkki surma põhjuslikkus on ebaselge.

Puuduvad uuringud, mis on olnud suunatud lapatiniibi potentsiaali hindamisele pikendada QT-intervalli. Ühes lapatiniibi avatud kontrollimata annuse eskaleerimise uuringus kaugelearenenud vähiga patsientidel täheldati väikest kontsentratsioonist sõltuvat QTc-intervalli pikenemist, mistõttu toimet QT-intervallile välistada ei saa. Ettevaatus on vajalik, kui Tyverb’i manustatakse patsientidele, kelle seisundist tingituna võib QTc pikeneda (sealhulgas hüpokaleemia, hüpomagneseemia, kaasasündinud pika QT sündroom või teiste, teadaolevalt QT-intervalli pikenemist põhjustavate ravimite samaaegne manustamine). Enne ravi alustamist tuleb hüpokaleemia või hüpomagneseemia korrigeerida. Enne Tyverb’i manustamist ja ravi jooksul tuleb kaaluda elektrokardiogrammi tegemist koos QT mõõtmisega.

Lapatiniibi on seostatud kopsukoe kahjustusega, sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse ja pneumoniidiga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida kopsukahjustuse sümptomite suhtes (hingeldus, köha, palavik) ja ravi tuleb katkestada patsientidel, kellel esinevad NCI CTCAE järgi kolmanda või kõrgema astme sümptomid. Kopsukahjustus võib olla raske ja põhjustada hingamispuudulikkust. On kirjeldatud surmlõppega juhte, ehkki surma põhjuslikkus on teadmata.

Tyverb’i kasutamisel on ilmnenud hepatotoksilisus, mis võib harvadel juhtudel lõppeda surmaga. Ravi alustamisel tuleb patsiente nõustada hepatotoksilisuse võimalikkuse osas. Maksafunktsiooni (transaminaase, bilirubiini ja alkaalset fosfataasi) tuleb kontrollida enne ravi alustamist ning seejärel kord kuus või kliinilise näidustuse korral. Tyverb’i manustamine tuleb lõpetada, kui maksafunktsiooni muutused on raskekujulised, ning nendel patsientidel ei tohi ravi uuesti alustada.

Ettevaatus on vajalik Tyverb’i määramisel mõõduka või raske maksapuudulikkusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ettevaatus on vajalik Tyverb’i määramisel raske neerupuudulikkusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ravi ajal Tyverb’iga on teatatud kõhulahtisusest, kaasa arvatud raskekujulisest kõhulahtisusest (vt lõik 4.8). Ravi alustamisel tuleb selgeks teha patsiendi tavaline sooletegevus ja teised sümptomid (nt palavik, krampidega valu, iiveldus, oksendamine, pearinglus ja janu), et ravi jooksul oleks võimalik muutused tuvastada ja et oleks lihtsam leida need patsiendid, kelle risk kõhulahtisuse tekkeks on suurem. Patsiente tuleb juhendada kõigist sooletegevuse muutustest kiiresti teada andma. Oluline on ennetada kõhulahtisust kõhulahtisuse vastaste ravimitega. Rasked kõhulahtisuse juhud võivad vajada suukaudset või veenisisest elektrolüütide ja vedeliku manustamist, ravi katkestamist või lõpetamist Tyverb’iga (vt lõik 4.2 – annuse viivitus ja vähendamine – teised kahjustused).

Lapatiniibravi ajal tuleb vältida samaaegset ravi CYP3A4 indutseerijatega lapatiniibi toime võimaliku vähenemise tõttu (vt lõik 4.5).

Lapatiniibravi ajal tuleb vältida samaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega lapatiniibi toime võimaliku suurenemise tõttu (vt lõik 4.5).

Ravi ajal Tyverb’iga tuleb vältida greibimahla tarvitamist (vt lõik 4.5).

Vältida tuleb Tyverb’i manustamist koos kitsa terapeutilise vahemikuga suu kaudu manustatavate ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid (vt lõik 4.5).

Vältida tuleb Tyverb’i manustamist koos kitsa terapeutilise vahemikuga ravimitega, mis on CYP2C8 substraadid (vt lõik 4.5).

Vältida tuleb samaaegset ravi mao pH-taset tõstvate ravimitega, sest lapatiniibi lahustuvus ja imendumine võivad väheneda (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju lapatiniibile

Lapatiniib metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu (vt lõik 5.2).

Tervetel vabatahtlikel, kes said tugevat CYP3A4 inhibiitorit ketokonasooli annuses 200 mg kaks korda päevas 7 päeva jooksul, suurenes lapatiniibi (100 mg päevas) süsteemne kontsentratsioon ligikaudu 3,6 korda ja poolväärtusaeg 1,7 korda. Tyverb’i koosmanustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, nefasodoon) tuleb vältida. Tyverb’i manustamisel koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega on vajalik ettevaatus ning patsienti tuleb hoolikalt jälgida kliiniliste kõrvaltoimete suhtes.

Tervetel vabatahtlikel, kes said CYP3A4 indutseerijat karbamasepiini annuses 100 mg kaks korda päevas 3 päeva jooksul ja 200 mg kaks korda päevas 17 päeva jooksul vähenes lapatiniibi süsteemne kontsentratsioon ligikaudu 72%. Tyverb’i samaaegset manustamist teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, fenütoiin või Hypericum perforatum [naistepuna]) tuleb vältida.

Lapatiniib on transportvalkude Pgp ja BCRP substraat. Nimetatud valkude inhibiitorid (ketokonasool, itrakonasool, kinidiin, verapamiil, tsüklosporiin, erütromütsiin) ja indutseerijad (rifampitsiin, naistepuna) võivad mõjutada lapatiniibi kontsentratsiooni ja/või jaotumist (vt lõik 5.2).

Lapatiniibi lahustuvus sõltub pH-st. Vältida tuleb samaaegset ravi mao pH-taset tõstvate ravimitega, sest lapatiniibi lahustuvus ja imendumine võivad väheneda. Eelravi prootonpumba inhibiitoriga

(esomeprasool) vähendas lapatiniibi ekspositsiooni keskmiselt 27% (vahemik: 6...49%). Alates umbes 40. kuni 60. eluaastast vanuse kasvades see toime väheneb.

Lapatiniibi toime teistele ravimitele

Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides inhibeerib lapatiniib in vitro ensüümi CYP3A4. Tyverb’i manustamine koos suukaudse midasolaamiga viis midasolaami AUC ligikaudu 45% suurenemiseni. Midasolaami veenisisesel manustamisel AUC kliiniliselt olulist suurenemist ei täheldatud. Tyverb’i ja kitsa terapeutilise vahemikuga suukaudsete CYP3A4 substraatide (nt tsisapriid, pimosiid ja kinidiin) koosmanustamist tuleb vältida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliinilistelt olulistes kontsentratsioonides inhibeerib lapatiniib in vitro ensüümi CYP2C8. Tyverb’i ja kitsa terapeutilise vahemikuga CYP2C8 substraatide (nt repagliniid) koosmanustamist tuleb vältida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapatiniibi samaaegne manustamine koos intravenoosse paklitakseeliga suurendas ekspositsiooni paklitakseelile 23%, mis oli tingitud lapatiniibi inhibeerivast toimest ensüümile CYP2C8 ja/või transportvalgule Pgp. Kliinilistes uuringutes on selle kombinatsiooni kasutamisel täheldatud diarröa ja neutropeenia esinemissageduse ja raskusastme suurenemist. Lapatiniibi samaaegsel manustamisel paklitakseeliga peab olema ettevaatlik.

Lapatiniibi samaaegne manustamine koos intravenoosse dotsetakseeliga ei mõjutanud oluliselt kummagi toimeaine AUC ega Cmax-i väärtust. Samas suurenes dotsetakseeli poolt indutseeritud neutropeenia esinemine.

Tyverb’i manustamisel koos irinotekaaniga (kui seda manustati osana FOLFIRI raviskeemist) suurenes irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 AUC ligikaudu 40%. Selle koostoime täpne mehhanism on teadmata, kuid arvatakse, et see on tingitud ühe või enama transportvalgu inhibeerimisest lapatiniibi poolt. Kui Tyverb’i manustatakse koos irinotekaaniga, tuleb hoolega jälgida kõrvaltoimeid ja kaaluda irinotekaani annuse vähendamist.

Lapatiniib inhibeerib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides in vitro transportvalku Pgp. Lapatiniibi samaaegne manustamine suukaudse digoksiiniga suurendas digoksiini AUC väärtust ligikaudu 80%. Lapatiniibi manustamisel koos transportvalgu Pgp substraatideks oleva kitsa terapeutilise vahemikuga ravimitega tuleb olla ettevaatlik ja kaaluda Pgp substraadi annuse vähendamist.

Lapatiniib inhibeerib in vitro transportvalke BCRP ja OATP1B1. Nimetatud toime kliinilist tähtsust ei ole hinnatud. On võimalik, et lapatiniib mõjutab BCRP (nt topotekaan) ja OATP1B1 (nt rosuvastatiin) substraatide farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

Tyverb’i ja kapetsitabiini, letrosooli või trastuzumabi koosmanustamine ei mõjutanud olulisel määral nende ravimite (või kapetsitabiini metaboliitide) ega lapatiniibi farmakokineetikat.

Koostoimed toidu ja joogiga

Toiduga koosmanustamisel suureneb lapatiniibi biosaadavus sõltuvalt näiteks toidu rasvasisaldusest kuni 4 korda (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Greibimahl võib inhibeerida sooleseinas ensüümi CYP3A4 ja suurendada lapatiniibi biosaadavust, mistõttu on seda soovitatav ravi ajal Tyverb’iga vältida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tyverb’i kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada.

Tyverb’i ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Fertiilsetele naistele tuleb soovitada adekvaatsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist ning rasestumise ärahoidmist ravi ajal Tyverb’iga.

Imetamine

Tyverb’i kasutamise ohutus imetamise ajal ei ole kindlaks tehtud. Ei ole teada, kas lapatiniib eritub rinnapiima. Rotipoegadel, kes said rinnapiima kaudu lapatiniibi, täheldati kasvu pidurdumist. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Tyverb-ravi ajal.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lapatiniibi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Lapatiniibi farmakoloogiliste omaduste põhjal ei saa järeldada kahjulikku toimet reaktsioonikiirusele. Hinnates patsiendi suutlikust sooritada kognitiivseid või tehnilisi võimeid ja otsustust nõudvaid tegevusi, tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit ja lapatiniibi kõrvaltoimete profiili.

4.8 Kõrvaltoimed

Lapatiniibi ohutust on hinnatud monoteraapiana ja kombinatsioonis teiste erinevate keemiaravi skeemidega enam kui 11000-l patsiendil mitmesuguste vähkkasvajate korral, kaasa arvatud 198-l patsiendil, kes said lapatiniibi ja kapetsitabiini kombinatsioonravi, ja 654-l patsiendil, kes said lapatiniibi kombinatsioonis letrosooliga. (vt lõik 5.1).

Lapatiniibravi kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks (>25%) olid seedetrakti häired (näiteks kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine) ja lööve. Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia [PPE] oli samuti sage (>25%), kui lapatiniibi manustati kombinatsioonis kapetsitabiiniga. Lapatiniibi ja kapetsitabiini kombinatsioonravi saajatel oli PPE esinemissagedus kapetsitabiini monoteraapiaga võrreldes sarnane. Kõige sagedasem ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoime lapatiniibi manustamisel kombinatsioonis kapetsitabiini või letrosooliga oli kõhulahtisus.

Esinemissageduste hindamiseks on kasutusel järgmine klassifikatsioon: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (≥1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Lapatiniibi monoteraapia või lapatiniibi ja kapetsitabiini või letrosooli kombinatsioonraviga on põhjuslikult seostatuna teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Immuunsüsteemi häired

Harv

Ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaksia (vt lõik 4.3)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

Isutus

Psühhiaatrilised häired

Väga sage

Unetus*

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu†

Sage

Peavalu*

Südame häired

Sage

Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni langus (vt lõik 4.2 – annuse vähendamine – südame häired ja lõik 4.4).

Vaskulaarsed häired

Väga sage

Kuumahood†

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage

Ninaverejooks†, köha†, hingeldus†.

Aeg-ajalt

Interstitsiaalne kopsuhaigus / pneumoniit.

Seedetrakti häired

Väga sage

Kõhulahtisus, mis võib põhjustada vedelikupuudust (vt lõik 4.2 – annuse viivitus ja vähendamine – teised kahjustused ja lõik 4.4), iiveldus, oksendamine, düspepsia*, stomatiit*, kõhukinnisus*, kõhuvalu*.

Sage

Kõhukinnisus†

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Hüperbilirubineemia, hepatotoksilisus (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage

Lööve (kaasa arvatud akneformne dermatiit) (vt lõik 4.2 – annuse viivitus ja vähendamine – teised kahjustused), nahakuivus*†, palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia*, alopeetsia†, pruritus†.

Sage

Küünekahjustused, sh paronühhia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage

Valu jäsemetes*†, seljavalu*†, liigesvalu†.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

Väsimus, limaskestapõletik*, asteenia†.

*Neid kõrvaltoimeid täheldati lapatiniibi manustamisel kombinatsioonis kapetsitabiiniga.

†Neid kõrvaltoimeid täheldati lapatiniibi manustamisel kombinatsioonis letrosooliga.

Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni langus ja QT-intervalli pikenemine

Umbes 1%-l lapatiniibiga ravitud patsientidest on esinenud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) langust, millest rohkem kui 90% on olnud asümptomaatilised. Rohkem kui 70%-l juhtudest LVEF-i langus normaliseerus või paranes: 60%-l juhtudest lapatiniibravi katkestamisel ja 40%-l juhtudest, kui lapatiniibravi jätkati. Sümptomaatilist LVEF-i langust täheldati umbes 0,2%-l lapatiniibi monoteraapiat või kombinatsiooni teiste vähivastaste ravimitega saanud patsientidest. Esinenud sümptomiteks olid hingeldus, südamepuudulikkus ja südamepekslemine. Kokku paranes 58% neist sümptomaatilistest uuritavatest. Lapatiniibi ja kapetsitabiini kombinatsioonravi saanud patsientidel esines vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni langust 2,5%, kapetsitabiini monoteraapia grupis 1,0%. LVEF-i langust kirjeldati 3,1%-l patsientidest, kes said lapatiniibi kombinatsioonis letrosooliga, ning 1,3%-l patsientidest, kes said letrosooli koos platseeboga.

Ühes I faasi kontrollimata uuringus täheldati väikest kontsentratsioonist sõltuvat QTc-intervalli pikenemist. Lapatiniibi potentsiaali QTc-intervalli pikendada ei ole välistatud (vt lõik 4.4).

Kõhulahtisus

Kõhulahtisust esines ligikaudu 65%-l lapatiniibi ja kapetsitabiini kombinatsioonravi saanud patsientidest ning 64%-l patsientidest, kes said lapatiniibi ja letrosooli kombinatsioonravi. Üldjuhul oli tegemist esimese või teise astme kõhulahtisusega, mis ei vajanud lapatiniibravi katkestamist. Kõhulahtisus reageerib hästi ennetavale tegevusele (vt lõik 4.4). Siiski on kirjeldatud paari ägeda neerupuudulikkuse juhtu, mis on tekkinud kõhulahtisusest tingitud raske dehüdratsiooni tõttu.

Lööve

Löövet esines ligikaudu 28%-l lapatiniibi ja kapetsitabiini kombinatsioonravi ning 45%-l lapatiniibi ja letrosooli kombinatsioonravi saanud patsientidest. Üldjuhul oli lööve kergekujuline ning ei vajanud lapatiniibravi katkestamist. Ravimit määravatel arstidel on soovitatav enne ravi ja ravi jooksul regulaarselt nahk üle vaadata. Patsientidel, kellel on nahareaktsioon, tuleb soovitada piirata kokkupuudet päikesevalgusega ja kanda nahale laia spektriga päikesekaitsevahendeid, mille päikesekaitsefaktor (SPF) oleks ≥ 30. Nahareaktsiooni tekkimisel tuleb igal visiidil teha kogu keha

läbivaatus kuni ajani üks kuu pärast selle lahenemist. Ulatusliku või püsiva nahareaktsiooni korral tuleb patsiendid suunata dermatoloogile.

4.9 Üleannustamine

Puudub spetsiifiline antidoot EGFR (ErbB1) ja/või HER2 (ErbB2) türosiini fosforüülimise inhibeerimise vastu. Kliinilistes uuringutes on lapatiniibi maksimaalne suukaudselt manustatud annus olnud 1800 mg üks kord päevas.

Tyverb’iga ravitud patsientidel on kirjeldatud asümptomaatilisi ja sümptomaatilisi üleannustamise juhtusid. Kuni 5000 mg lapatiniibi võtnud patsientidel on täheldatud lapatiniibiga seotud teadaolevaid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8) ning mõningatel juhtudel peanaha valulikkust ja/või limaskestapõletikku. Ühel patsiendil, kes võttis 9000 mg Tyverb’i, täheldati ka siinustahhükardiat (muus osas oli EKG leid normaalne).

Lapatiniib ei eritu olulisel määral neerude kaudu ning seondub ulatuslikult plasmavalkudega, mistõttu hemodialüüs ei kiirenda lapatiniibi eritumist organismist.

Edasine ravi vastavalt kliinilistele näidustustele või riikliku mürgistuskeskuse (kui see on olemas) soovitustele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: proteiini kinaasi inhibiitor, ATC kood: L01XE07

Ravimpreparaat on saanud müügiloa nn ajutise heakskiidu alusel.

See tähendab, et oodatakse lisatõendusmaterjali selle ravimpreparaadi omaduste kohta.

Euroopa Ravimiamet (EMA) vaatab igal aastal üle uue informatsiooni selle ravimi kohta ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse/uuendatakse.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Tyverb’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi ravis (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

Toimemehhanism

Lapatiniib (4-anilinokinasoliin) on aeglase vabanemisega (poolväärtusaeg suurem või võrdne kui 300 minutit) EGFR (ErbB1) ja HER2 (ErbB2) retseptorite rakusiseste türosiini kinaasi domeenide inhibiitor (hinnatavad Kiapp väärtused vastavalt 3 nM ja 13 nM). Lapatiniib inhibeerib ErbB-sõltuvate kasvajarakkude kasvu in vitro ja mitmetes loommudelites.

Lapatiniibi kasvu pidurdavaid toimeid hinnati trastuzumabiga töödeldud rakuliinidel. Lapatiniib säilitas märkimisväärse aktiivsuse trastuzumabi sisaldavas keskkonnas pikaajaliseks kasvuks valitud rinnavähi rakuliinide suhtes in vitro.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kombinatsioonravi Tyverb’i ja kapetsitabiiniga

Tyverb’i ja kapetsitabiini kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust hinnati rinnavähiga heas kliinilises seisundis patsientidel randomiseeritud III faasi uuringus. Registreeritud patsientidel oli HER2 üleekspresseeriv, lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline rinnavähk, mis oli progresseerunud

pärast keemiaravi antratsükliine, taksaane või trastuzumabi sisaldavate raviskeemidega. Enne ravi alustamist Tyverb’iga hinnati kõikidel patsientidel vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (kasutades ehhokardiogrammi või MUGA-uuringut), eesmärgiga tagada lubatud normide piiridesse jäävad algsed LVEF-i väärtused. Selles kliinilises uuringus jälgiti ravi ajal Tyverb’iga LVEF-i ligikaudu 8-nädalaste intervallidega, et kontrollida väärtuse püsimist suuremana kui normi alumine piir. Suurem osa LVEF-i langustest (rohkem kui 60%) esines esimese 9 ravinädala jooksul, kuigi pikaajalise mõju kohta olid saadaval vaid piiratud andmed.

Patsiendid randomiseeriti Tyverb’i (püsiravi 1250 mg üks kord päevas) ja kapetsitabiini (2000 mg/m2 21-päevase tsükli jooksul päevadel 1...14) või kapetsitabiini monoteraapia (2500 mg/m2 21-päevase tsükli jooksul päevadel 1...14) gruppi. Esmane tulemusnäitaja oli aeg progressioonini (TTP). Hindajateks olid uuringuarstid ja sõltumatu ekspertide kogu, kes ei olnud teadlikud kasutatavast ravist. Uuring katkestati eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüsi tulemuste tõttu, mis näitasid TTP paranemist Tyverb’i ja kapetsitabiini kombinatsioonravi grupis. Vaheanalüüsi ja registreerimise lõpetamise vahel värvati uuringusse veel 75 patsienti. Registreerimise lõpetamisel uurija poolt antud andmete analüüs on toodud järgnevas tabelis.

Kombinatsioonravi grupis esines 4 (2%) kesknärvisüsteemi progressiooni juhtu, võrreldes 13 (6%) juhuga kapetsitabiini monoteraapia grupis.

Kombinatsioonravi Tyverb’i ja letrosooliga

Tyverb’i on uuritud kombinatsioonis letrosooliga hormoonretseptor-positiivse (östrogeenretseptor-positiivse [ER] ja / või progesteroonretseptor-positiivse [PgR]) kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähi raviks postmenopausis naistel.

III faasi uuring (EGF30008) oli randomiseeritud, topeltpime ja platseebo-kontrolliga. Uuring värbas patsiente, kes varem metastaatilise haiguse tõttu ravi saanud ei olnud. Uuringusse registreerimise periood (detsember 2003 – detsember 2006) eelnes trastuzumabi kasutuselevõtule kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga. Lapatiniibi ja trastuzumabi võrdlusuuringut ei ole selles patsientide populatsioonis läbi viidud.

HER2 üleekspressiooniga populatsiooni hulgas oli ainult 2 patsienti, kes olid varem saanud trastuzumabi, 2 patsienti, kes olid varem saanud ravi aromataasi inhibiitoriga, ja umbes pooled, kes olid saanud tamoksifeeni.

Patsiendid randomiseeriti saama letrosooli 2,5 mg üks kord päevas ja Tyverb’i 1500 mg üks kord päevas või letrosooli koos platseeboga. Randomiseerimine kihitati haiguse paikme ja eelneva adjuvantse antiöstrogeenravi katkestamisest möödunud aja alusel. HER2-retseptori staatus määrati retrospektiivselt kesklabori analüüside alusel. Kõigist ravi saama randomiseeritud patsientidest esines 219-l patsiendil HER2-retseptori üleekspressiooniga kasvaja. Viimane oli efektiivsusanalüüsi eelnevalt määratletud esmane populatsioon. Uuringus oli 952 patsienti, kelle kasvajad olid HER2-negatiivsed, ja kokku 115 patsienti, kelle kasvaja HER2-staatus jäi kinnitamata (puudus kasvajaproov, analüüsi vastus või muul põhjusel).

HER2 üleekspressiooniga metastaatilise rinnavähiga patsientidel oli uurija määratud progressioonivaba elulemus letrosooli ja Tyverb’i kombinatsiooni korral oluliselt suurem kui letrosooli ja platseebo korral. HER2-negatiivsel populatsioonil puudus progressioonivaba elulemuse osas letrosooli ja Tyverb’i kombinatsioonil eelis, võrrelduna letrosooli ja platseebo kombinatsiooniga (vt Tabel 3).

HER2 üleekspressioon = IHC 3+ ja/või FISH-positiivsus; HER2-negatiivsus = IHC 0, 1+ või 2+ ja/või FISH-negatiivsus

Kliinilise kasu määr defineeriti täieliku ja osalise ravivastuse ja stabiilse haigusena ≥6 kuu jooksul.

Analüüsimise ajal ei olnud andmed üldise elulemuse kohta veel valminud ning ravigruppide vahel puudus oluline erinevus (Tyverb’i + letrosooli kombinatsioon, šansside suhe = 0,77 [95% CI 0,52-1,14], p=0,185). Samas ei ilmnenud ka negatiivset toimet üldisele elulemusele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lapatiniibi absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel ei ole teada, kuid see on mittetäielik ja varieeruv (ligikaudu 70% variatsioonikoefitsient AUC puhul). Seerumikontsentratsioon saabub keskmiselt 0,25 tunniga (0...1,5 tundi). Lapatiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saabub ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Päevane annus 1250 mg tagab püsikontsentratsiooni faasi geomeetrilise keskmise (variatsioonikoefitsient) Cmax väärtuse 2,43 (76%) μg/ml ja AUC väärtuse 36,2 (79%) μg*t/ml.

Lapatiniibi süsteemne kontsentratsioon suureneb toiduga koosmanustamisel. Lapatiniibi manustamisel koos madala rasvasisaldusega (5% rasva [500 kalorit]) või kõrge rasvasisaldusega (50% rasva [1000 kalorit]) toiduga suurenes AUC väärtus vastavalt 3 ja 4 korda (Cmax ligikaudu 2,5 ja 3 korda kõrgem).

Lapatiniib seondub ulatuslikult (rohkem kui 99%) albumiini ja alfa-1 happelise glükoproteiiniga. In vitro uuringud näitavad, et lapatiniib on transporterite BCRP (ABCG1) ja p-glükoproteiini (ABCB1) substraat. Samuti on näidatud, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides inhibeerib lapatiniib in vitro (IC50 väärtus 2,3 μg/ml) väljavoolu transportereid, samuti maksa OATP 1B1 transporterit. Nimetatud toimete kliiniline tähtsus teiste ravimite farmakokineetikale või teiste vähivastaste ravimite farmakoloogilisele aktiivsusele ei ole teada.

Lapatiniib metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 ja CYP3A5 ning väga vähesel määral CYP2C19 ja CYP2C8 poolt mitmeteks oksüdeeritud metaboliitideks, millest ükski ei moodusta rohkem kui 14% väljaheitega erituvast annusest või 10% lapatiniibi plasmakontsentratsioonist.

Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides inhibeerib lapatiniib in vitro ensüüme CYP3A (Ki 0,6 kuni 2,3 μg/ml) ja CYP2C8 (0,3 μg/ml). Lapatiniib ei inhibeerinud märkimisväärselt järgmisi inimese maksa mikrosoomides olevaid ensüüme: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 või UGT ensüümid (in vitro IC50 väärtused võrdsed või suuremad kui 6,9 μg/ml).

Lapatiniibi poolväärtusaeg pärast ühekordse annuse manustamist pikeneb annuse suurendamisel. Lapatiniibi igapäevasel annustamisel saabub püsikontsentratsioon 6...7 päevaga, mis viitab efektiivsele 24-tunnisele poolväärtusajale. Lapatiniib elimineeritakse peamiselt CYP3A4/5 metabolismi kaudu. Eritumine võib vähesel määral toimuda sapiga. Peamiselt erituvad lapatiniib ja tema metaboliidid väljaheitega. Keskmiselt 27% (3...67%) suukaudselt manustatud annusest eritub muutumatul kujul väljaheitega. Vähem kui 2% suukaudselt manustatud annusest (muutumatu lapatiniib ja metaboliidid) eritub uriiniga.

Lapatiniibi farmakokineetikat ei ole uuritud neerupuudulikkusega või hemodialüüsi patsientidel. Olemasolevate andmete põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Lapatiniibi farmakokineetikat uuriti mõõduka (n=8) või raske (n=4) maksapuudulikkusega patsientidel (vastavalt Child-Pugh väärtused 7...9 või üle 9) ja 8 tervel isikul. Pärast 100 mg lapatiniibi suukaudset manustamist suurenes lapatiniibi süsteemne kontsentratsioon (AUC) mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel vastavalt 56% ja 85%. Ettevaatus on vajalik lapatiniibi manustamisel maksapuudulikkusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tiinetel rottidel ja küülikutel uuriti lapatiniibi annustes 30, 60 ja 120 mg/kg päevas. Teratogeenseid toimeid ei täheldatud, kuigi ≥60 mg/kg päevas (4 korda suurem kui eeldatav terapeutiline annus) manustamisel esines väiksemaid anomaaliad (vasakpoolne nabaarter, kaela lisaroie ja enneaegne luustumine). Küülikutel seostati lapatinibi annuseid 60 ja 120 mg/kg päevas (vastavalt 8% ja 23% eeldatavast terapeutilisest annusest) emaslooma mürgistusega ning annust 120 mg/kg päevas abordiga. Lapatiniibi manustamisel ≥60 mg/kg päevas täheldati loote kaalu langust ja väiksemaid skeleti anomaaliaid. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati annuste 60 mg/kg päevas või rohkem (5 korda suurem kui eeldatav terapeutiline annus) manustamisel vastsündinu elulemuse langust ajavahemikul sünnist kuni 21. postnataalse päevani. Uuringus ei esinenud erinevusi annuse 20 mg/kg päevas manustamisel.

Lapatiniibi suukaudse kartsinogeensuse uuringutes täheldati raskeid nahakahjustusi suurimate uuritud annuste puhul, mille tulemusena saavutatud ekspositsioonid AUC alusel olid hiirtel ja isastel rottidel kuni 2-kordsed ning emastel rottidel kuni 15-kordsed võrreldes üks kord päevas 1250 mg lapatiniibi manustamisega inimestele. Hiirtel kartsinogeensuse ilmingud puudusid. Rottidel oli mesenteriaalsete lümfisõlmede healoomulise hemangioomi esinemissagedus mõnedes gruppides suurem kui kontroll-loomadel. Emastel rottidel täheldati ka neeruinfarktide ja papillinekroosi sagenemist ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 7...10 korda suuremad võrreldes üks kord päevas 1250 mg lapatiniibi manustamisega inimestele. Nende leidude tähtsus inimesele ei ole teada.

Annused kuni 120 mg/kg päevas (naissugu) ja 180 mg/kg päevas (meessugu) (vastavalt 8 ja 3 korda suurem kui eeldatav terapeutiline annus) ei avaldanud mõju meessoost või naissoost rottide suguelundite funktsioonile, paaritumisele või viljakusele. Toime fertiilsusele ei ole teada.

Mitmetes uuringutes, kaasa arvatud Hiina hamstri kromosoomi aberratsiooni uuringus, Ames’i uuringus, inimese lümfotsüütide kromosoomi aberratsiooni uuringus ja in vivo roti luuüdi kromosoomi aberratsiooni uuringus ei osutunud lapatiniib klastogeenseks ega mutageenseks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

Tableti sisu

Povidoon (K30)

Naatriumgükolaattärklis (tüüp A)

Magneesiumstearaat

Hüpromelloos

Tableti kate

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 400

Polüsorbaat 80

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tyverb on saadaval blisterpakendites või pudelites.

Blisterpakendid

Iga Tyverb’i pakend sisaldab 70 õhukese polümeerikattega tabletti fooliumblistrites (polüamiid / alumiinium / polüvinüülkloriid / alumiinium), igas blistris 10 tabletti. Igal blisterpakendil on keskel murdejoon, mis võimaldab blistri jagada päevaseks annuseks (5 tabletti).

Tyverb’i / kapetsitabiini kombinatsiooni annustamine

Multipakendid sisaldavad 140 õhukese polümeerikattega tabletti, 2 x 70 tabletti pakendis suuremas väliskarbis.

Iga Tyverb’i pakend sisaldab 84 õhukese polümeerikattega tabletti fooliumblistrites (polüamiid / alumiinium / polüvinüülkloriid / alumiinium), igas blistris 12 tabletti. Igal blisterpakendil on keskel murdejoon, mis võimaldab blistri jagada päevaseks annuseks (6 tabletti).

Tyverb’i / aromataasi inhibiitori kombinatsiooni annustamine

Pudelid

Tyverb on saadaval ka kõrgtihedast polüetüleenist pudelites (HDPE), millel on lastekindel polüpropüleenkork ning mis sisaldavad 70, 84 või 140 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Ühendkuningriik.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/440/001-006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 10. juuni 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. juuni 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}