Tandemact

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tandemact 30 mg/2 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 30 mg pioglitasooni (vesinikkloriidina) ja 2 mg glimepiriidi.

Abiained: Iga tablett sisaldab ligikaudu 125 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Valge kuni määrdunudvalge ümmargune kumer tablett, mille ühel küljel on tähis „4833 G” ja teisel

küljel tähis „30/2”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tandemact on näidustatud II tüüpi diabeedi raviks patsientidel, kes on juba saanud kombineeritud

ravi pioglitasooni ja glimepiriidiga juhul, kui patsient ei talu metformiini või kui metformiin on

vastunäidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Hüpoglükeemia tekkides tuleb Tandemact’i annust vähendada või kaaluda kombinatsioonravi eraldi

preparaatidega.

Kui patsiendid võtavad pioglitasiooni kombinatsioonis mõne muu sulfonüüluureaga (va glimepiriid),

peab patsiendi seisund olema pioglitasooni ja glimepiriidi raviga stabiliseeritud enne, kui minnakse üle

Tandemactile.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Tandemact’i ei tohi kasutada raskete neerufunktsiooni häirete korral (kreatiniini kliirens <30 ml/min,

vt lõik 4.3).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustuse korral ei tohi Tandemact’i kasutada (vt lõik 4.3).

Lapsed ja noorukid

Tandemact’i ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate

andmete tõttu.

Tablette võetakse suu kaudu vahetult enne esimest põhisöögikorda või selle ajal. Tabletid tuleb neelata

alla tervelt koos vähese koguse vedelikuga.

4.3 Vastunäidustused

Tandemact on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

- ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine või teiste sulfonüüluurea

preparaatide või sulfoonamiidide suhtes;

- südamepuudulikkus või selle olemasolu anamneesis (NYHA I – IV klass);

- maksakahjustus;

- I tüüpi diabeet;

- diabeetiline kooma;

- diabeetiline ketoatsidoos;

- rasked neerufunktsiooni häired;

- rasedus;

- imetamine;

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tandemact’ile või üheaegselt manustatud glimepiriidile ja pioglitasoonile teiste suukaudsete

hüperglükeemiavastaste ravimite lisamist ei ole kliiniliselt uuritud.

Hüpoglükeemia

Ebaregulaarse toitumise korral või juhul, kui toidukordi jäetakse vahele, võib ravi Tandemact’iga

põhjustada hüpoglükeemiat, mis on tingitud sulfonüüluurea komponendist. Üldjuhul taanduvad

sümptomid kiiresti, kui kohe manustada süsivesikuid (suhkrut). Kunstlikel magusainetel toimet ei ole.

Teiste sulfonüüluurea preparaatide kasutamisest on teada, et vaatamata algsetele tulemuslikele

vastumeetmetele võib hüpoglükeemia korduda. Raskekujulist või pikaajalist hüpoglükeemiat, mis

tavapärase suhkrukogusega leevendub vaid ajutiselt, tuleb ravida viivitamatult ning mõnikord ka

haiglas.

Ravi ajal Tandemact’iga tuleb regulaarselt jälgida glükeemilist seisundit.

Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus

Pioglitasoon võib põhjustada vedelikupeetust, mis võib esile kutsuda või süvendada

südamepuudulikkust. Kui patsiendil on vähemalt üks südame paispuudulikkuse riskifaktor (nt

läbipõetud müokardiinfarkt või sümptomaatiline koronaarhaigus), tuleb ravi alustada kõige väiksema

pioglitasooni annusega ning suurendada seda järk-järgult. Patsientidel tuleb jälgida

südamepuudulikkuse sümptomeid, kehakaalu tõusu ja tursete teket, eriti neil, kelle kardiaalne reserv

on vähenenud. Samuti on müügijärgselt ilmnenud südamepuudulikkust juhtudel, kui pioglitasooni

kasutati kombinatsioonis insuliiniga või südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel. Kuna insuliini

ja pioglitasooni on seostatud vedeliku peetusega, võib nende üheaegne manustamine suurendada

tursete ohtu. Kui kardiaalne seisund halveneb, tuleb Tandemact ära jätta.

Alla 75-aastastel II tüüpi diabeedi ja olulise suurte veresoonte haigusega patsientidel viidi läbi

kardiovaskulaarse mõju uuring pioglitasooniga. Kasutatavatele diabeedivastastele ja

südameveresoonikonna ravimitele lisati kuni 3,5 aastaks pioglitasoon või platseebo. See uuring näitas

südamepuudulikkuse sagenemist, mis siiski ei suurendanud suremust uuringu vältel. Üle 75-aastastel

patsientidel on vajalik ettevaatus, sest kogemus selles vanuserühmas on piiratud.

Maksafunktsioon

Müügijärgselt on harva teatatud maksarakkude funktsioonihäiretest seoses pioglitasooni ja

glimepiriidiga (vt. lõik 4.8). Seetõttu on soovitatav Tandemact’i saavatel patsientidel periooditi jälgida

maksaensüümide aktiivsust. Maksaensüümide aktiivsust tuleb määrata kõikidel patsientidel enne, kui

määrata Tandemact-ravi. Tandemact-ravi ei tohi alustada neil patsientidel, kellel maksaensüümide

aktiivsus on suurenenud (ALAT >2,5 korda üle normi) või on kindlaks tehtud mõni muu

maksahaigusele viitav näitaja.

Kui Tandemact-ravi on alustatud, oleks soovitatav maksaensüümide aktiivsust regulaarselt kontrollida,

lähtudes kliinilisest vajadusest. Kui Tandemact-ravi ajal tõusevad ALAT väärtused kolm korda üle

normväärtuse, tuleb maksaensüümi väärtusi uuesti kontrollida nii kiiresti kui võimalik. Kui ALAT

väärtused püsivad >3 korda üle normväärtuse, tuleb ravi lõpetada. Kui patsiendil tekivad

maksafunktsiooni häirele viitavad sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus

ja/või tume uriin, tuleb kontrollida maksaensüüme. Kliiniline otsus Tandemact-ravi jätkamise osas

tuleb teha laboratoorsetele näitajatele toetudes. Ikteruse tekkides tuleb ravimi kasutamine lõpetada.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes täheldati pioglitasooni ja sulfonüüluurea monoteraapia ning nende

kombineeritud ravi korral ravimiga seotud kehakaalu tõusu, mis võib olla tingitud rasvkoe kuhjumisest

ning osadel juhtudel seotud vedeliku peetusega. Osadel juhtudel võib kehakaalu tõus viidata

südamepuudulikkusele, mistõttu tuleb kehakaalu tähelepanelikult jälgida. Diabeediravi üks osa on

dieet. Patsientidel tuleb soovitada rangelt jälgida kalorsusel põhinevat dieeti.

Hematoloogia

Glimepiriidravi ajal on harvadel juhtudel täheldatud muutusi hematoloogilistes näitajates (vt lõik 4.8).

Seetõttu tuleb ravi ajal Tandemact’iga regulaarselt jälgida hematoloogilisi näitajaid (eriti leukotsüütide

ja trombotsüütide hulka).

Pioglitasoonravi ajal vähenesid teatud määral keskmine hemoglobiinisisaldus (suhteliselt 4%) ja

hematokrit (suhteliselt 4,1%), mis on seletatav hemodilutsiooniga. Võrdlevates kontrolluuringutes

pioglitasooniga täheldati sarnaseid muutusi metformiini (hemoglobiini suhteline langus 3...4% ja

hematokritil 3,6...4,1%) ning vähemal määral sulfonüüluureat ja insuliini saanud patsientidel

(hemoglobiini suhteline langus 1...2% ja hematokritil 1...3,2%).

G6PD-puudusega patsientide ravi sulfonüüluurea ravimpreparaatidega võib põhjustada hemolüütilise

aneemia. Arvestades asjaolu, et glimepiriid kuulub sulfonüüluureaga samasse keemilisse klassi, on

G6PD-puudusega patsiente ravides vajalik ettevaatus ning kaaluda tuleks võimalikku sulfonüüluureat

mittesisaldavat alternatiivset ravimit.

Silmahaigused

Turule tuleku järgselt on tiasolidiindioonide, sh pioglitasooni kasutamisel teatatud diabeetilise

maakula turse esmakordsest tekkest või süvenemisest, millega kaasnes nägemisteravuse langus. Paljud

nendest patsientidest teatasid ka perifeersetest tursetest. Pole selge, kas pioglitasooni ja maakula turse

vahel on otsest seost, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peaksid olema valvsad maakula turse tekke

võimaluse suhtes, kui patsiendid teatavad nägemisteravuse häiretest. Samuti tuleks kaaluda vajadust

saata patsient silmaarsti konsultatsioonile.

Muud

Üle 8100 pioglitasooniga ravitud ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendiga läbiviidud

randomiseeritud, kontrollitud, topelt-pimedad, kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, näitasid

naistel suurenenud luumurdude esinemissageduse riski ühises luumurru kõrvaltoimete analüüsis.

Luumurde esines 2,6 % pioglitasooni saanud naistel, võrreldes 1,7 % võrdlusravimit saanud naistega.

Pioglitasooniga ravitud meestel luumurdude esinemissageduse (1.3 %) suurenemist võrreldes

võrdlusravimiga (1,5 %) ei täheldatud.

Luumurdude kalkuleeritud esinemissagedus oli 1,9 murdu 100 patsiendiaasta kohta pioglitasooniga

ravitud naistel ja 1,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrdlusravimiga ravitud naistel. Seega on selles

pioglitasooni andmekogumis luumurdude risk naistel kõrgem 0,8 murru võrra 100 patsiendiaasta

kohta.

3,5 aastat kestnud kardiovaskulaarse riski hindamise PRO-aktiivses uuringus esines 44/870 juhtu

(5,1 %; 1,0 murdu 100 patsiendiaasta kohta) pioglitasooniga ravitud naistel, võrreldes 23/905 juhtu

(2,5 %; 0,5 murdu 100 patsiendiaasta kohta) võrdlusravimiga ravitud naistel. Pioglitasooniga ravitud

meestel (1,7 %) võrreldes võrdlusravimiga (2,1 %) luumurdude esinemissageduse suurenemist ei

täheldatud.

Pioglitasooniga ravitavatel naistel tuleks pikaajalise ravi korral arvesse võtta murdude esinemise riski.

Insuliini toime suurendamise tagajärjel võib pioglitasoonravi põhjustada polütsüstiliste munasarjade

sündroomiga patsientidel ovulatsiooni. Nendel patsientidel on oht rasestuda. Patsiendid peaksid olema

teadlikud rasestumise võimalikkusest ning kui patsient soovib rasestuda või kui rasestumine on

toimunud, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.6).

Pioglitasooni tuleks ettevaatusega kasutada, kui samaaegselt manustatakse tsütokroomi P450 2C8

inhibiitoreid (nt gemfibrosiil) või indutseerijaid (nt rifampitsiin). Veresuhkru sisaldust tuleks

regulaarselt jälgida. Kaaluda tuleks pioglitasooni annuse kohandamist soovitatud annuste piirides või

muuta diabeedi ravi (vt lõik 4.5)

Tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati, mistõttu neid ei tohi kasutada selliste harvaesinevate

haiguste nagu päriliku galaktoositalumatuse, Lapp’i laktaasidefitsiidi või glükoosi-galaktoosi

malabsorbtsiooni korral.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tandemact’iga ei ole tavapäraseid koostoimeuuringuid läbi viidud, kuid erinevate toimeainete

kliinilisel kasutusel ei ole täheldatud mitteoodatud koostoimeid. Järgnevates lõikudes esitatud teave

põhineb ravimi koostisse kuuluvate toimeainete (pioglitasooni ja glimepiriidi) kohta saadaolevatel

andmetel.

Pioglitasoon

Koostoimeuuringud on näidanud, et pioglitasoon ei mõjuta oluliselt digoksiini, varfariini,

fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Pioglitasooni ja

sulfonüüluurea samaaegne manustamine ei näi mõjutavat sulfonüüluureate farmakokineetikat.

Inimuuringud ei näita tsütokroom P450 peamiste alatüüpide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni. In vitro

uuringud ei ole näidanud ühegi tsütokroom P450 alatüübi inhibitsiooni. Seega ei ole oodata mingeid

koostoimeid nende ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ainetega, nt suukaudsete

kontratseptiivide, tsüklosporiini, kaltsiumikanali blokaatorite ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega.

On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) samaaegne manustamine

toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala kolmekordse

suurenemise.Gemfibrosiili samaaegsel manustamisel võib osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse

vähendamine. Veresuhkru sisaldust tuleks regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4). On teada, et pioglitasooni

samaaegne manustamine rifampitsiiniga (tsütokroom P450 2C8 indutseerija) toob kaasa pioglitasooni

kontsentratsioonikõvera aluse pindala vähenemise 54% võrra. Rifampitsiiniga koos manustades võib

olla vajalik kasutada pioglitasooni suuremaid annuseid. Veresuhkru sisaldust tuleks regulaarselt

jälgida (vt lõik 4.4).

Glimepiriid

Glimepiriidi ja teatavate teiste ravimite samaaegse manustamise tagajärjel võib glimepiriidi

hüpoglükeemiline toime soovimatult tugevneda või nõrgeneda. Seetõttu tohib teisi ravimpreparaate

koos Tandemact’iga võtta vaid arsti teadmisel (või arsti korraldusel).

Glimepiriidi ja teiste sulfonüüluurea preparaatide kasutuskogemust arvestades tuleks ära märkida

järgnevalt loetletud koostoimeid.

Järgmiste toimeainete puhul võib veresuhkrusisaldust langetav toime tugevneda, mis võib mõningatel

juhtudel põhjustada hüpoglükeemiat:

fenüülbutasoon, asapropasoon ja oksüfeenbutasoon

insuliin ja suukaudsed antidiabeetilised ravimid

metformiin

salitsülaadid ja p-aminosalitsüülhape

anaboolsed steroidid ja meessuguhormoonid

klooramfenikool

kumariini tüüpi antikoagulandid

fenfluramiin

fibraadid

AKE inhibiitorid

fluoksetiin

allopurinool

sümpatolüütikumid

tsüklofosfamiid, trofosfamiid ja ifosfamiid

sulfiinpürasoon

teatud pikatoimelised sulfoonamiidid

tetratsükliinid

MAO inhibiitorid

kinolooni tüüpi antibiootikumid

probenetsiid

mikonasool

pentoksüfülliin (suure parenteraalse annusena)

tritokvaliin

flukonasool

Allpool loetletud toimeainete puhul võib veresuhkrusisaldust langetav toime nõrgeneda, mille

tagajärjel võib mõningatel juhtudel veresuhkrusisaldus suureneda:

östrogeenid ja progestageenid

salureetikumid, tiasiiddiureetikumid

kilpnääret stimuleerivad ained, glükokortikoidid

fenotiasiini derivaadid, kloorpromasiin

adrenaliin ja sümpatomimeetikumid

nikotiinhape (suures annuses) ja nikotiinhappe derivaadid

lahtistid (pikaajalise kasutuse korral)

fenütoiin, diasoksiid

glükagoon, barbituraadid ja rifampitsiin

atsetasolamiid

H2 retseptorite antagonistid, beeta-blokaatorid, klonidiin ja reserpiin võivad vere glükoosisisaldust

vähendavat toimet tugevdada või nõrgendada.

Ravi ajal sümpatolüütilise toimega ravimitega, nt beeta-blokaatorite, klonidiini, guanetidiini ja

reserpiiniga, võivad adrenergilise vastureaktsiooni sümptomid väheneda või täielikult puududa.

Alkoholi tarbimine võib glimepiriidi hüpoglükeemilist toimet ettearvamatult tugevdada või

nõrgendada.

Glimepiriid võib kumariini derivaatide toimet nii tugevdada kui nõrgendada.

4.6 Rasedus ja imetamine

Pioglitasooni ja glimepiriidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on

näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Pole

adekvaatset infot glimepiriidi kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed on näidanud toksilisust

reproduktiivsusele, mis tõenäoliselt on seotud glimepiriidi farmakoloogilise toimega (hüpoglükeemia).

Tandemact’i ei tohi kasutada raseduse ajal.

Sulfonüüluurea derivaadid, sealhulgas glimepiriid, erituvad rinnapiima. Pioglitasooni ei ole leitud

lakteerivate rottide emapiimast. Ei ole teada, kas pioglitasoon eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei

tohi Tandemact’i manustada last rinnaga toitvatele naistele.

4.7 Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Patsiendi keskendumis- ja reaktsioonivõime võib glimepiriidist tingitud hüpoglükeemia või

hüperglükeemia, aga ka ntäiteks nägemishäirete tõttu kahaneda. See võib määravaks saada

olukordades, kus need võimed on erilise tähtsusega (nt autojuhtimine ja masinatega töötamine).

Patsiente tuleb õpetada rakendama ettevaatusabinõusid, kuidas vältida hüpoglükeemia teket

autojuhtimise ajal. Eriti oluline on see nende isikute puhul, kellel tundlikkus hüpoglükeemia

hoiatavate sümptomite suhtes on nõrgenenud või puudub, samuti sagedaste hüpoglükeemia episoodide

puhul. Sellisel juhul tuleb otsustada, kas autojuhtimine ja masinate käsitsemine on soovitatav.

4.8 Kõrvaltoimed

Tandemact’iga ei ole terapeutilisi kliinilisi uuringuid tehtud. Tandemact’i ja samaaegselt manustatud

pioglitasooni ja glimepiriidi bioekvivalentsus on tõestatud (vt lõik 5.2).

Allpool on loetletud (MedDRA soovitatud termineid kasutades) organsüsteemi klasside ja absoluutse

esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mida on registreeritud topeltpimedates uuringutes patsientidel,

kes said pioglitasooni kombinatsioonis sulfonüüluurea preparaatide (sh glimepiriidiga) sagedamini kui

platseebo korral (>0,5%) ja sagedamini kui üksikjuhtudel. Esinemissagedused on määratletud

järgnevalt: sage (>1/100, 1/1000, 1/10 000, <1/1000), väga harv

(<1/10000), üksikjuhud: ei ole teada (pole võimalik hinnata kasutada olevate andmete põhjal). Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

PIOGLITASOON KOMBINATSIOONRAVIS SULFONÜÜLUUREAGA

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: vertiigo

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: nägemishäired

Seedetrakti häired

Sage: flatulents

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt: jõuetus

Uuringud

Sage: kehakaalu suurenemine

Aeg-ajalt: laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, söögiisu suurenemine

Närvisüsteemi häired

Sage: pearinglus

Aeg-ajalt: peavalu

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: glükosuuria, proteinuuria

Naha ja nahaaluskoe häired

Aeg-ajalt: higistamine

Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati turseid 6...9% patsientidest, kes said pioglitasooni ühe

aasta jooksul. Tursete sagedused võrdlusgruppides (sulfonüüluurea, metformiin) olid vahemikus

2...5%. Kirjeldatud tursete juhud olid enamasti kerged kuni mõõdukad ning tavaliselt ei tulnud nende

tõttu ravi lõpetada.

Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus pioglitasooni manustati

monoteraapiana, suurenes kehakaal keskmiselt 2...3 kg aastas. Sarnased tulemused saadi grupis, kus

aktiivseks võrdlusravimiks oli sulfonüüluurea preparaat. Kombineeritud ravi uuringutes, kus

sulfonüüluureale lisati pioglitasooni, oli keskmine kaalutõus aastaga 2,8 kg.

Nägemishäireid on täheldatud peamiselt ravi alguses ning need on seotud vere glükoosisisalduse

muutustega, mis tingivad ajutisi läätse elastsuse ja refraktsiooniindeksi muutusi, mida on täheldatud ka

teiste hüpoglükeemilise toimega ravimite korral.

Pioglitasooniga tehtud kliinilistes uuringutes leiti ALAT aktiivsuse tõusu enam kui kolm korda üle

normi ülemise piiri sama sageli kui platseebo korral, kuid vähem kui metformiini või sulfonüüluurea

võrdlusgrupis. Pioglitasoonravi ajal maksaensüümide keskmine aktiivsus vähenes. Turule toomise

järgselt on harvadel juhtudel täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu ja hepatotsellulaarset

funktsioonihäiret. Kuigi teatatud on ka väga harvadest surmaga lõppenud juhtudest, pole põhjuslikku

seost leitud.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli südamepuudulikkuse sagedus pioglitasoonravi puhul sama mis

platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea rühmas. Südamepuudulikkuse juhud aga sagenesid, kui

kasutati kombineeritud ravi insuliiniga. Olemasoleva tõsise suurte veresoonte haigusega patsientidel

tehtud uuringus oli pioglitasooni rühmas raske südamepuudulikkuse sagedus 1,6% suurem kui

platseebo puhul, kui ravim lisati insuliini sisaldavale raviskeemile. Uuringuaegne suremus siiski ei

suurenenud. Turustamisjärgses perioodis on pioglitasooniga seotud südamepuudulikkust kirjeldatud

harva, kuid sagedamini pioglitasooni kasutamisel kombinatsioonis insuliiniga või patsientidel, kel oli

anamneesis südamepuudulikkus.

Lisainformatsioon fikseeritud kombinatsiooni üksikkomponentide kohta

Pioglitasoon

Pioglitasooni kliinilistes topeltpimeuuringutes leiti ülemiste hingamisteede infektsioone ja hüpesteesiat

sageli; sinuiiti ja unetust aeg-ajalt.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati pioglitasoonravi ajal südamepuudulikkuse teket sama

sageli kui platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea grupis. Turuletuleku järgselt on pioglitasooni

kasutamise ajal harva tekkinud südamepuudulikkus.

TURULETULEKU JÄRGSED ANDMED

Silma kahjustused

Maakula turse: ei ole teada

Glimepiriid

Glimepiriidi ja teiste sulfonüüluurea preparaatide kasutuskogemuse kohaselt tuleks ära märkida

järgmisi kõrvaltoimeid.

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: allergiline šokk, allergiline vaskuliit

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: hematoloogiliste näitajate muutused

Seedetrakti häired

Väga harv: oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, survetunne kõhus, täiskõhutunne, kõhuvalu

Maksa ja sapiteede häired

Väga harv: hepatiit, maksafunktsiooni häired (kolestaasi ja ikterusega)

Naha ja nahaaluskoe häired

Väga harv: ülitundlikkus valguse suhtes

Uuringud

Väga harv: naatriumisisalduse langus seerumis

Väga harvadel juhtudel võivad ülitundlikkusreaktsioonid areneda rasketeks reaktsioonideks, millega

kaasnevad hingeldus, vererõhu langus ja mõnikord šokk. Võivad ilmneda naha

ülitundlikkusreaktsioonid nagu sügelus, nahalööve ja urtikaaria. Sulfonüüluurea preparaatide,

sulfoonamiidide või teiste sarnaste ainete vahel võib olla ristuvat allergiat.

Tekkida võivad mõõdukas kuni raske trombotsütopeenia, leukopeenia, erütrotsütopeenia,

agranulotsütopeenia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia ja pantsütopeenia. Need on ravi

katkestamise korral üldiselt pöörduva iseloomuga.

Seedetrakti kaebused tekivad väga harva ja põhjustavad väga harva ravi katkestamist.

Maksaensüümide aktiivsus võib suureneda. Väga harvadel juhtudel võib tekkida maksafunktsiooni

häire (nt koos kolestaasi ja ikterusega), samuti hepatiit, mis võib areneda maksapuudulikkuseks.

Luumurdude kõrvaltoimete teadete põhjal viidi läbi ühisanalüüs randomiseeritud, võrdlusravimiga

kontrollitud, topelt-pimedad kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, mis hõlmasid 8100

pioglitasooniga ravitud patsiendigrupi ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendigrupi. Suurem

murdude esinemissagedus oli pioglitasooni saanud naistel (2,6 %), võrreldes võrdlusravimiga (1,7 ).

Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3 %) murdude esinemissageduse suurenemist võrreldes

võrdlusravimiga (1,5 %) ei täheldatud.

3,5 aastat kestnud PRO-aktiivses uuringus esines pioglitasooniga ravitud naispatsientidel murde

sagedusega 44/780 (5,1 %), võrreldes võrdlusravimiga ravitud naispatsientidel esinenud sagedusega

23/905 (2,5 %). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7 %) murdude esinemissageduse suurenemist

võrreldes võrdlusravimiga (2,1 %) ei täheldatud.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamistest ei ole teatatud.

Patsiendid on võtnud pioglitasooni suuremates annustes kui soovitatav maksimaalannus 45 mg

ööpäevas. Maksimaalne teadaolev annus on olnud 120 mg ööpäevas nelja päeva jooksul, millele

järgnes annuse 180 mg ööpäevas manustamine seitsme päeva jooksul, ning sellega ei kaasnenud

mingeid kliinilisi sümptomeid.

Glimepiriidi üleannustamise järel võib tekkida hüpoglükeemia, mis võib kesta 12...72 tundi ja mis

võib tekkida uuesti pärast vere glükoosisisalduse esmast normaliseerumist. Sümptomid ei pruugi

tekkida enne, kui 24 tundi on möödunud manustamisest. Üldjuhul on soovitatav patsienti

haiglatingimustes jälgida. Võivad tekkida iiveldus, oksendamine ja valu ülakõhus. Üldiselt kaasnevad

hüpoglükeemiaga ka neuroloogilised nähud, nagu rahutus, treemor, nägemishäired,

koordinatsioonihäired, unisus, kooma ja krambid.

Tandemact’i üleannustamise ravi seisneb esmalt glimepiriidi imendumise takistamises, kutsudes esile

oksendamist ja andes samaaegselt patsiendile juua vett või gaseeritud jooki, millele on lisatud

aktiivsütt (absorbent) ja naatriumsulfaati (lahtisti). Suurte ravimikoguste allaneelamise korral on

näidustatud maoloputus, millele järgneb ravi aktiivsöe ja naatriumsulfaadiga. Märkimisväärse

üleannustamise korral on näidustatud haiglaravi intensiivravi osakonnas. Võimalikult kiiresti tuleb

alustada glükoosi manustamist, vajadusel süstida veeni 50 ml 50% glükoosilahust, seejärel jätkata

10% glükoosilahuse infusiooniga, jälgides tähelepanelikult veresuhkru väärtusi. Edasine ravi on

sümptomaatiline.

Eriti tähelepanelikult tuleb manustatava glükoosi annust kontrollida (väike)lastel, kellel on

Tandemact’i tahtmatu võtmise tagajärjel tekkinud hüpoglükeemia, sest tekkida võib ohtlik

hüperglükeemia. Veresuhkrut tuleks regulaarselt kontrollida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Peroraalsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete

kombinatsioonid; ATC-kood: A10BD06.

Tandemact sisaldab kahte diabeedivastast ainet, millel on teineteist täiendavad toimed eesmärgiga

parandada veresuhkru kontrolli II tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks on tiasolidiindioonide

rühma kuuluv pioglitasoon ja sulfonüüluureate rühma kuuluv glimepiriid. Tiasolidiindioonid

vähendavad insuliiniresistentsust ja sulfonüüluurea derivaadid stimuleerivad peamiselt insuliini

vabanemist pankrease beetarakkudest.

Pioglitasoon

Pioglitasooni toime tulemuseks on insuliiniresistentsuse vähenemine. Pioglitasoon näib toimivat

rakutuuma spetsiifiliste retseptorite (peroksisoomi proliferatsiooni aktiveerivate gammaretseptorite)

aktivatsiooni kaudu, mille tagajärjel tõusis loomadel maksa-, rasva- ja skeletilihasrakkude

insuliinitundlikkus. On tõestatud, et pioglitasoonravi vähendab glükoosi väljastamist maksast ning

suurendab insuliiniresistentsuse korral glükoosi perifeerset jaotumist.

II tüüpi diabeediga patsientidel paraneb glükeemiline kontroll nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis.

Veresuhkru kontrolli paranemisega kaasneb insuliini kontsentratsioonide vähenemine plasmas nii

söögieelselt kui täiskõhu seisundis. Pioglitasooni ja gliklasiidi monoteraapiat võrdlevat kliinilist

uuringut pikendati kahe aastani, määramaks ravi ebaõnnestumiseni kuluvat aega (selle näitajaks oli

HbA1c ≥8,0 % pärast esimest kuut ravikuud). Kaplani-Meieri analüüs näitas, et gliklasiidiga

ebaõnnestub ravi varem kui pioglitasooniga. Kahe aasta pärast oli veresuhkru seisund püsiv (näitajaks

oli HbA1c <8,0 %) 69% pioglitasooniga ravitud ja 50% gliklasiidiga ravitud patsientidest.

Kaheaastases uuringus, kus võrreldi metformiinile lisatud pioglitasooni ja gliklasiidi, oli veresuhkru

kontroll (mõõdetuna HbA1c keskmise muutusena algväärtusest) ühe aasta pärast mõlemas ravigrupis

samasugune. HbA1c näitajate halvenemise kiirus teisel aastal oli pioglitasooni korral väiksem kui

gliklasiidiga.

Platseebo-kontrollitud uuringus randomiseeriti ebaadekvaatse glükeemilise kontrolliga patsiendid

hoolimata kolmekuulisest optimeeritud insuliinravist pioglitasooni või platseebo gruppi 12 kuuks.

Pioglitasooni saanud patsientidel oli keskmine HbA1c vähenemine 0,45%, võrreldes nendega, kes

jätkasid ainult insuliiniga ning insuliini annuse vähenemine pioglitasooniga ravitud grupis.

HOMA analüüs näitab, et pioglitasoon parandab beeta-rakkude funktsiooni ning suurendab

insuliinitundlikkust. Kaheaastased kliinilised uuringud on tõestanud selle toime püsimist.

Üheaastastes kliinilistes uuringutes kutsus pioglitasoon järjekindlalt esile albumiini/kreatiniini suhte

statistiliselt olulise vähenemise, võrreldes ravieelsega.

Pioglitasooni toimet (45 mg monoteraapia võrdlus platseeboga) uuriti 18-nädalases väikses uuringus II

tüüpi diabeedihaigetel. Pioglitasooni seostati olulise kehakaalu tõusuga. Vistseraalne rasv vähenes

oluliselt, samal ajal kui kõhuvälise rasvkoe hulk tõusis. Pioglitasooni poolt keharasvade jaotumisele

avaldatava toimega kaasneb insuliinitundlikkuse paranemine. Enamustes kliinilistes uuringutes

vähenes plasma üldine triglütseriidide ja vabade rasvhapete sisaldus ning suurenes HDL-kolesterooli

sisaldus võrreldes platseeboga, ning LDL-kolesterooli sisalduse väike, kuid kliiniliselt ebaoluline tõus.

Kuni kaheaastase kestusega kliinilistes uuringutes vähendas pioglitasoon plasma üldist triglütseriidide

ja vabade rasvhapete sisaldust ning suurendas HDL-kolesterooli sisaldust olulisemal määral kui

platseebo, metformiin või gliklasiid. Pioglitasoon ei põhjustanud LDL-kolesterooli sisalduse

statistiliselt olulist tõusu võrreldes platseeboga, kuid metformiini ja gliklasiidiga täheldati selle

langust. Kahekümnenädalase kestusega uuringus täheldati, et pioglitasoon vähendab triglütseriidide

sisaldust tühja kõhu seisundis ning ka söömisjärgset hüpertriglütserideemiat, sest toimib nii

imendunud kui maksas sünteesitud triglütseriididele. Need toimed ei olenenud pioglitasooni toimest

veresuhkru tasemele ning erinesid statistiliselt olulisel määral glibenklamiidi toimetest.

Kardiovaskulaarseid kaugtulemusi hindavas PROactive uuringus randomiseeriti 5238 II tüüpi diabeedi

ja eelneva makrovaskulaarse haigusega patsienti lisaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile

kuni 3,5 aastaks pioglitasooni või platseebo rühma. Uuringus osalejate keskmine vanus oli 62 aastat

ning diabeedi keskmine kestus oli 9,5 aastat. Ligikaudu üks kolmandik patsientidest sai insuliini

kombinatsioonis metformiini ja/või sulfonüüluureaga. Uuringusse sobimiseks pidi patsiendi

anamneesis olema üks või enam järgmistest seisunditest: müokardiinfarkt, insult, perkutaanne

koronaar-interventsioon või AKŠ, äge koronaarsündroom, koronaartõbi või perifeersete arterite

obstruktiivne haigus. Ligikaudu pooltel patsientidest oli olnud müokardiinfarkt ning ligikaudu 20%

insult. Ligikaudu pooltel uuringupopulatsioonist oli anamneesis vähemalt kaks kardiovaskulaarset

kriteeriumit. Peaaegu kõik isikud (95%) said südameveresoonkonna ravimeid (beetablokaatorid, AKE

inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, kaltsiumikanali blokaatorid, nitraadid, diureetikumid,

aspiriin, statiinid, fibraadid).

Kuigi uuring ei näidanud erinevust esmase kombineeritud tulemusnäitaja (üldsuremuse, mittefataalse

müokardiinfarkti, insuldi, ägeda koronaarsündroomi, jala amputatsiooni, koronaarse

revaskularisatsiooni ja jala revaskularisatsiooni esinemissageduse muutus) suhtes, näitavad tulemused,

et pioglitasooni kasutamisel ei esine pikaajalisi kardiovaskulaarseid kõrvaloimeid. Tursed, kehakaalu

tõus ja südamepuudulikkus siiski sagenesid. Südamepuudulikkusest tingitud suremuse tõusu ei

täheldatud.

Glimepiriid

Glimepiriid stimuleerib peamiselt insuliini vabanemist pankrease beetarakkudest.

Nagu ka teiste sulfonüüluureate rühma ravimite puhul, põhineb see toime pankrease beetarakkude

tundlikkuse suurenemisel füsioloogilise glükoosistimulatsiooni suhtes. Peale selle näib glimepiriidil

olevat väljendunud ekstrapankreaatiline toime, mis on omane ka teistele sulfoüüluurea preparaatidele.

Insuliini vabanemine

Sufonüüluurea prepraadid reguleerivad insuliini sekretsiooni ATP-tundliku kaaliumikanali

sulgemisega beetaraku membraanis. Kaalumikanali sulgemine kutsub esile beetaraku depolarisatsooni,

mille tagajärjel kaltsiumikanalid avanevad ja suureneb kaltsiumi vool rakku. See viib insuliini

vabanemisele eksotsütoosi teel. Glimepiriid seondub suure vahetuskiirusega beetaraku

membraanivalguga, mis on seotud ATP-tundliku kaaliumikanaliga, aga erineb tavapärasest

sulfonüüluurea prearaatide seondumiskohast.

Ekstrapankreaatiline toime

Ekstrapankreaatiline toime on seotud perifeersete kudede tundlikkuse suurenemisega insuliini suhtes

ja vähenenud insuliini omastamisega maksas.

Glükoosi üleminek verest perifeersetesse lihastesse ja rasvkoesse toimub rakumembraanis paiknevate

eriliste transportvalkude kaasabil. Glükoosi transport nendesse kudedesse piirab glükoosi ainevahetuse

kiirust. Glimepiriid suurendab väga kiiresti lihas- ja rasvarakkude plasmamembraanides asuvate

aktiivsete glükoosi transportmolekulide hulka, mis stimuleerib glükoosi seondumist.

Glimepiriid suurendab glükosüülfosfatidüülinositool-spetsiifilise fosfolipaas C aktiivsust, mis võib

korreleeruda lipogeneesi ja glükoneogeneesi induktsiooniga isoleeritud rasva- ja lihasrakkudes.

Glimepiriid inhibeerib glükoosi produktsiooni maksas, suurendades glükoneogeneesi pärssiva

fruktoos-2,6-bifosfaadi intratsellulaarset kontsentratsiooni.

Üldist

Tervetel vabatahtlikel on minimaalne toimiv annus ligikaudu 0,6 mg. Glimepiriidi toime sõltub annuse

suurusest ja on korduvalt esile kutsutav. Füsioloogiline vastus intensiivsele füüsilisele koormusele, st

insuliinisekretsiooni vähenemisele jääb alles ka glimepiriidravi ajal

Glimepiriidi toime ei erinenud oluliselt, kui seda manustati 30 minutit või vahetult enne sööki.

Diabeetikutel on ühekordse annusega ööpäevas võimalik saavutada hea metaboolne kontroll 24

tunniks.

Kuigi glimepiriidi hüdroksümetaboliit põhjustas tervetel katseisikutel väikese, aga olulise

glükoosisisalduse languse vereseerumis, on sellel metaboliidil üldises toimes vaid väikene roll.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tandemact

Uuringutes tervete vabatahtlikega on näidatud, et Tandemact on bioekvivalentne eraldi tablettidena

manustatud pioglitasoonile ja glimepiriidile.

Järgnev informatsioon puudutab Tandemact’i üksikkomponentide farmakokineetilisi omadusi.

Pioglitasoon

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub pioglitasoon kiiresti. Muutumatul kujul pioglitasooni

maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad tavaliselt kaks tundi pärast manustamist. Annustega

2...60 mg täheldati kontsentratsioonide proportsionaalset tõusu. Tasakaalukontsentratsioon

saavutatakse 4...7 päeva pärast. Korduv manustamine ei põhjusta ühendi ega tema metaboliitide

kuhjumist. Imendumine ei sõltu söögiaegadest. Absoluutne biosaadavus on üle 80%.

Jaotumine

Hinnanguline jaotusruumala inimesel on 0,25 l/kg.

Pioglitasoon ja kõik aktiivsed metaboliidid on väga tugevalt seotud plasmavalkudega (>99%).

Metabolism

Pioglitasoon teeb läbi ulatusliku metabolismi maksas, kus alifaatsed metüleenrühmad

hüdroksüülitakse. See toimub eelkõige tsütokroom P450 2C8 abil, kuigi vähemal määral osalevad ka

teised alatüübid. Kuuest teadaolevast metaboliidist kolm on aktiivsed (M-II, M-III, M-IV). Kui arvesse

võtta aktiivsus, kontsentratsioonid ja seonduvus valkudega, siis pioglitasoon ja metaboliit M-III on

võrdselt tõhusad. M-IV on samadest parameetritest lähtudes kolm korda tõhusam kui pioglitasoon,

kuid M-II suhteline efektiivsus on minimaalne.

In vitro uuringud ei ole andnud tõestust, et pioglitasoon inhibeeriks ükskõik millist tsütokroom P450

alatüüpi. Inimesel ei esine mingit peamiste indutseeritavate P450 isoensüümide 1A, 2C8/9 ega 3A4

induktsiooni.

Koostoimeuuringud on näidanud, et pioglitasoonil puudub oluline toime digoksiini, varfariini,

fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikale või farmakodünaamikale. On teada, et pioglitasooni

ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) või rifampitsiini (tsütokroom P450 2C8 indutseerija)

samaaegne manustamine vastavalt suurendab või vähendab pioglitasooni plasmakontsentratsiooni (vt

lõik 4.5).

Eliminatsioon

Pärast radioaktiivselt märgistatud pioglitasooni suukaudset manustamist inimesele tuvastati

radioaktiivsus põhiliselt väljaheites (55 %) ja vähemal määral uriinis (45 %). Loomadel on ainult

väike kogus muutumatut pioglitasooni tuvastatav uriinis või väljaheites. Muutumatul kujul

pioglitasooni keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on inimesel 5...6 tundi ning tema

aktiivsetel metaboliitidel 16...23 tundi.

Eakad patsiendid

Tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetika on üle 65-aastastel patsientidel ja noortel isikutel

sarnane.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel on pioglitasooni ja tema metaboliitide kontsentratsioon plasmas

väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid lähteühendi kliirens pärast suukaudset

manustamist on ühesugune. Seega vaba (sidumata) pioglitasooni kontsentratsioon on muutumatu.

Maksakahjustusega patsiendid

Pioglitasooni üldkontsentratsioon plasmas ei ole muutunud, kuid jaotusruumala on suurenenud.

Seetõttu on kliirens vähenenud, millega kaasneb sidumata pioglitasooni fraktsiooni tõus.

Glimepiriid

Imendumine

Suukaudse manustamise järgselt on glimepiriidi biosaadavus täielik. Toit ei mõjuta imendumst

märkimisväärselt, imendumine ainult aeglustub veidi. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis (Cmax)

saavutatakse umbes 2,5 tundi pärast suukaudset manustamist (keskmiselt 0,3 μg/ml korduvate 4 mg

annuste puhul ööpäevas) ning annuse ja Cmax ning annuse ja AUC (kontsentratsioonikõvera alune

pindala) vaheline seos on lineaarne.

Jaotumine

Glimepiriidi jaotusruumala on väike (umbes 8,8 liitrit), vastates üldjoontes albumiini jaotusruumalale.

Selle seonduvus valkudega on suur (>99%) ja kliirens madal (umbes 48 ml/min).

Katseloomadel eritub glimepiriid piimaga. Glimepiriid läbib platsentaarbarjääri. Glimepiriid läbib

hematoentsefaalbarjääri halvasti.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Korduva manustamise puhul on seerumikontsentratsiooni oluliselt mõjutav keskmine poolväärtusaeg

umbes 5 kuni 8 tundi. Suuremate annuste korral on täheldatud veidi pikemat poolväärtusaega.

Pärast radioaktiivselt märgistatud glimepiriidi ühekordset manustamist leidus 58% radioaktiivsest

ainest uriinis ja 35% roojas. Uriinist ei leitud muutumatul kujul toimeainet. Kahte metaboliiti –

hüdroksüderivaat ja karboksüderivaat - tuvastati nii uriinis kui roojas ning kõige tõenäolisemalt

pärinevad need maksa ainevahetusest (peamine ensüüm CYP2C9). Pärast glimepiriidi suukaudset

manustamist olid nende kahe metaboliidi terminaalsed poolväärtusajad vastavalt 3...6 tundi ja 5...6

tundi.

Ühekordse ja korduva ööpäevase manustamise võrdlusel ei ilmnenud olulist erinevust

farmakokineetikas ja individuaalne varieeruvus oli väga madal. Märkimisväärset ravimi kumulatsiooni

ei täheldatud.

Farmakokineetika oli ühesugune nii meestel ja naistel ühesugune kui ka noortel ja eakatel (>65-

aastastel) patsientidel. Madala kreatiniini kliirensiga patsientidel kaldus glimepiriidi kliirens kiirenema

ja keskmine seerumisisaldus vähenema, mis kõige tõenäolisemalt tulenes kiiremast eliminatsioonist,

kuna valkudega seonduvus vähenes. Nimetatud kahe metaboliidi eliminatsioon neerude kaudu oli

häiritud. Neerufunktsiooni häiretega patsientidel puudub täiendav kumuleerumise risk.

Viiel diabeedita patsiendil sarnanes farmakokineetika pärast sapijuha operatsiooni tervete inimeste

farmakokineetikaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tandemact’is sisalduvate toimeainete kombinatsiooniga ei ole loomkatseid tehtud. Järgnevad

andmed pärinevad uuringutest, mis tehti pioglitasooni või glimepiriidiga eraldi.

Pioglitasoon

Toksikoloogilistes uuringutes täheldati hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel pärast korduvat manustamist

plasma ruumala suurenemist, millega kaasnes hemodilutsioon, aneemia ja südamelihase mööduv

ekstsentriline hüpertroofia. Peale selle tuvastati rasvade suurenenud ladestumist ja infiltraate. Neid

leide täheldati erinevatel liikidel selliste kontsentratsioonide korral, mis olid kliinilistest

kontsentratsioonidest kuni neli korda suuremad. Pioglitasooni loomuuringutes ilmnes loote kasvu

pidurdumine. See oli omistatav pioglitasooni omadusele vähendada emal raseduse ajal tekkivat

hüperinsulineemiat ning insuliinresistentsuse tõusu, mistõttu loote kasvuks vajalike

metabolismiproduktide hulk väheneb.

Ulatuslikus in vivo ja in vitro genotoksilisuse uuringute seerias ei avastatud pioglitasoonil genotoksilist

toimet. Pioglitasooniga kuni kaks aastat ravitud rottidel ilmnes sagedamini põieepiteeli hüperplaasiat

(isastel ja emastel) ja põietuumorit (isastel)..

Kuseteede kivide tekkimine ja olemasolu koos hilisema ärrituse ja hüperplaasiaga postuleeriti

täheldatud tumorigeense toime mehaaniliseks aluseks isastel rottidel. 24 kuu pikkune mehhaanline

uuring isastel rottidel näitas, et pioglitasooni manustamine põhjustas põie hüperplastiliste muutuste

esinemissageduse tõusu. Dieedi happelisemaks muutmine vähendas oluliselt tuumorite

esinemissagedust, kuid ei kaotanud nende esinemist täielikult. Mikrokristallide olemasolu halvendas

hüperplastilist reaktsiooni, kuid seda ei peetud hüperplastiliste muutuste peamiseks põhjuseks. Isaste

rottide tumorigeensete leidude tähtsust inimestele ei saa välistada.

Kummastki soost hiirtel ei täheldatud tumorigeenset toimet. Kuni 12 kuud pioglitasooniga ravitud

koertel ega ahvidel ei täheldatud kusepõie hüperplaasiat.

Ravi kahe teise tiasolidiindiooniga suurendas käärsoole tuumorite esinemissagedust perekondlikult

esineva adenomatoosse polüpoosiga (PAP) loommudelis. Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Glimepiriid

Prekliinilisi toimeid täheldati ainult selliste koguste manustamisel, mis ületasid piisavalt suurimat

inimese puhul lubatavat annust, olles seega kliinilise kasutuse seisukohast vähetähtsad, või olid

tingitud ühendi farmakodünaamilisest toimest (hüpoglükeemia). Need tähelepanekud põhinevad

farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja

reproduktsioonitoksilisuse mittekliiniliste uuringute tulemustel. Viimatinimetatud uuringutes (milles

uuriti embrüotoksilisust, teratogeensust ja arengutoksilisust) täheldatud kõrvaltoimeid peeti

sekundaarseteks toimeteks, mis tulenesid ravimi hüpoglükeemilisest toimest emasloomadele ja

järglastele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristane tselluloos

Kroskaramelloosnaatrium

Hüdroksüpropüültselluloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blisterpakendid; pakend sisaldab 14, 28, 30, 50, 90 või 98 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd

61 Aldwych

London

WC2B 4AE

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/366/017-022

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 08-01-2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel