Tasigna

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tasigna 150 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg nilotiniibi vesinikkloriidmonohüdraadina.

Abiaine

Üks kõvakapsel sisaldab 117,08 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Valge kuni kollakas pulber punastes läbipaistmatutes kõvades ţelatiinkapslites (suurus 1) musta kirjaga „NVR/BCR” keskjoonel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tasigna on näidustatud täiskasvanud patsientidele positiivse Philadelphia kromosoomiga kroonilise müeloidse leukeemia (KML) kroonilises faasis esmajuhu raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama KML patsientide diagnoosi- ja ravikogemusega arst.

Annustamine

Tasigna soovitatav annus on 300 mg kaks korda ööpäevas. Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient sellest kasu saab.

400 mg ööpäevase annuse jaoks (vt annuse kohandamine allpool) on saadaval 200 mg kapslid.

Annuse kohandamine või muutmine

Hematoloogilise toksilisuse (neutropeenia, trombotsütopeenia) tekkimisel, mis ei ole seotud põhihaiguse leukeemiaga, võib olla vaja Tasigna-ravi ajutiselt katkestada ja/või annust vähendada (vt tabel 1).

Tabel 1 Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral

KML kroonilise faasi esmasjuhtude korral 300 mg kaks korda ööpäevas

ANC* <1,0 x 109/l ja/või trombotsüütide arv <50 x 109/l

1. Tasigna-ravi tuleb katkestada ja jälgida tuleb vererakkude arvu.

2. Ravi tuleb taasalustada 2 nädala jooksul varasemas annuses, kui ANC on >1,0 x 109/l ja/või trombotsüütide arv >50 x 109/l.

3. Kui vererakkude arv püsib madal, võib olla vaja vähendada annust 400 mg-ni üks kord ööpäevas.

*ANC = neutrofiilide absoluutarv

Kliiniliselt olulise mõõduka või raske mittehematoloogilise toksilisuse tekkimisel tuleb ravi katkestada ning seda võib taasalustada annuses 400 mg üks kord ööpäevas pärast toksilisuse taandumist. Kui see on kliiniliselt näidustatud, tuleks kaaluda annuse suurendamist uuesti 300 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Seerumi lipaasisisalduse suurenemine: 3.-4. astme seerumi lipaasisisalduse suurenemise korral tuleb annust vähendada 400 mg-ni üks kord ööpäevas või ravi katkestada. Seerumi lipaasisisaldust tuleb kontrollida igakuiselt või vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.4).

Bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine: 3.-4. astme bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemise korral tuleb annust vähendada 400 mg-ni üks kord ööpäevas või ravi katkestada. Bilirubiinisisaldust ja maksaensüümide aktiivsust tuleb kontrollida igakuiselt või vastavalt kliinilisele näidustusele.

Lapsed

Tasigna ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 eluaasta pole veel tõestatud (vt lõik 5.1). Seetõttu ei soovitata ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu ravimit kasutada lastel.

Eakad patsiendid

Ligikaudu 12% kliinilistes uuringutes osalenuid olid 65-aastased või vanemad. ≥65-aastaste patsientide ja 18...65-aastaste täiskasvanute vahel ei esinenud suuri erinevusi ravimi ohutuse ja efektiivsuse osas.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Kuna nilotiniib ja tema metaboliidid ei eritu neerude kaudu, ei ole neerukahjustusega patsientidel oodata üldkliirensi langust.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusel on mõõdukas mõju nilotiniibi farmakokineetikale. Maksakahjustusega patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks. Siiski tuleb maksakahjustusega patsiente ravida ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Südame häired

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega (nt hiljuti põetud müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia) patsiente. Südame häiretega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Tasigna’t tuleb võtta kaks korda ööpäevas ligikaudu iga 12 tunni tagant, ravimit ei tohi võtta koos toiduga. Kapslid tuleb neelata tervelt koos veega. Süüa ei tohi 2 tundi enne ja vähemalt 1 tund pärast annuse manustamist.

Kui annus jääb vahele, ei tohi patsient võtta kahekordset annust, vaid peab võtma tavapärase ettenähtud järgmise annuse.

Patsientidele, kes ei ole võimelised kapsleid neelama, võib iga kapsli sisu segada ühe teelusikatäie õunapüreega, mis tuleb viivitamatult alla neelata. Ühe kapsli sisu segamiseks ei ole lubatud võtta rohkem kui üks teelusikatäis õunapüreed ning kasutada ei tohi mitte ühtegi teist toiduainet, peale õunapüree (vt. lõigud .4.4 ja 5.2).

Tasigna’t võib kasutada kombinatsioonis vereloome kasvufaktoritega nagu erütropoetiin või granulotsüüdi kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF), kui see on kliiniliselt näidustatud. Kliinilise näidustuse korral võib ravimit manustada koos hüdroksüuurea või anagreliidiga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

Tasigna-ravi seostatakse (National Cancer Institute (USA) üldise toksilisuse kriteeriumite 3.-4. raskusastme) trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia tekkega. Täisvere analüüs tuleb teha iga kahe nädala järel esimesel kahel kuul ning seejärel kord kuus või vastavalt kliinilisele vajadusele. Müelosupressioon oli üldiselt pöörduv ning taandus enamasti Tasigna-ravi ajutise katkestamise või annuse vähendamise järgselt (vt lõik 4.2).

QT-intervalli pikenemine

On tõestatud, et Tasigna pikendab kontsentratsioonist sõltuvalt südamevatsakeste repolarisatsiooni, mida mõõdetakse QT-intervalli järgi EKG-l.

III faasi uuringus, kus osalesid äsjadiagnoositud kroonilise KML-ga patsiendid, kes võtsid 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, oli ajalise keskmise QTcF-intervalli muutus algväärtusest tasakaalukontsentratsiooni faasis vastavalt 6 msek. Ühelgi patsiendil ei olnud QTcF >480 msek. Ühtegi torsade de pointes episoodi ei täheldatud.

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus, kus saavutatud ekspositsiooni väärtused olid võrreldavad patsientidel täheldatud väärtustega, oli ajaline keskmine platseebo-lahutatud QTcF muutus algväärtusest 7 msek (CI ± 4 msek). Ühelgi isikul ei olnud QTcF >450 msek. Lisaks ei täheldatud uuringu läbiviimise käigus kliiniliselt olulisi rütmihäireid. Iseäranis ei täheldatud torsade de pointes episoode (mööduvaid või püsivaid).

QT-intervalli oluline pikenemine võib tekkida juhul, kui nilotiniibi võetakse sobimatult koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite ja/või teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite ja/või toiduga (vt lõik 4.5). Seda toimet võib veelgi suurendada hüpokaleemia või hüpomagneseemia esinemine. QT-intervalli pikenemine võib lõppeda surmaga.

Tasigna’t tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb QT-intervalli pikenemine või märkimisväärne risk selle tekkeks, nagu näiteks patsiendid:

- kaasasündinud pika QT-intervalliga

- ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega, nagu hiljuti põetud müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia

- kes võtavad antiarütmikume või teisi QT-intervalli pikenemist põhjustavaid ravimeid.

Hoolikalt tuleb jälgida ravimi toimet QT-intervallile ning EKG on soovitatav teha enne Tasigna-ravi alustamist ja kliinilise näidustuse korral. Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb korrigeerida enne Tasigna-ravi alustamist ning patsiente tuleb selle suhtes ravi vältel perioodiliselt jälgida.

Äkksurm

Aeg-ajalt (0,1...1%) on äkksurma juhtusid kirjeldatud patsientidel, kellel esines resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes, ning kellel olid anamneesis südamehaigus või märkimisväärsed kardiaalsed riskitegurid. Lisaks pahaloomulisele kasvajale esines sageli ka teisi kaasuvaid haigusi ning tihti kasutati samaaegselt teisi ravimpreparaate. Soodustavateks teguriteks võisid olla vatsakeste repolarisatsiooni häired. III faasi uuringus ei teatatud KML kroonilise faasi esmasjuhtude seas ühestki äkksurma juhust.

Koostoimed teiste ravimitega

Vältida tuleb Tasigna manustamist koos ravimitega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid (sealhulgas, kuid mitte ainult ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, ritonaviir). Kui on vajalik ravi mõne nimetatud ravimiga, soovitatakse Tasigna-ravi võimalusel katkestada (vt lõik 4.5). Kui ravi ajutine katkestamine ei ole võimalik, on näidustatud hoolikas jälgimine QT-intervalli pikenemise suhtes (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2).

Tasigna manustamisel koos potentsete CYP3A4 indutseerivate ravimitega (nt fenütoiin, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja naistepunaürt) on võimalik nilotiniibi ekspositsiooni vähenemine

kliiniliselt olulises ulatuses. Seetõttu tuleb Tasigna’t saavate patsientide puhul valida samaaegne manustamine alternatiivsete ravimitega, millel on väiksem CYP3A4 indutseeriv toime (vt lõik 4.5).

Toidu mõju

Toit suurendab nilotiniibi biosaadavust. Tasigna’t ei tohi võtta koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 4.5) ning seda tuleb võtta 2 tundi pärast sööki. Süüa ei tohi vähemalt tund aega pärast annuse manustamist. Vältida tuleb greibimahla ja teisi toite, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4. Patsientidele, kes ei ole võimelised kapsleid neelama, võib iga kapsli sisu segada ühe teelusikatäie õunapüreega, mis tuleb viivitamatult alla neelata. Ühe kapsli sisu segamiseks ei ole lubatud võtta rohkem kui üks teelusikatäis õunapüreed ning kasutada ei tohi mitte ühtegi teist toiduainet, peale õunapüree (vt. lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusel on mõõdukas mõju nilotiniibi farmakokineetikale. Nilotiniibi ühekordse annuse, 200 mg manustamisel kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega isikutele suurenes AUC vastavalt 35%, 35% ja 19% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikute kontrollgrupiga. Nilotiniibi püsiseisundi Cmax suurenes vastavalt 29%, 18% ja 22%. Kliinilistest uuringutest lülitati välja patsiendid, kellel oli alaniinaminotransferaas (ALAT) ja/või aspartaataminotransferaas (ASAT) >2,5 (või >5, kui seotud haigusega) korda kõrgem normivahemiku ülempiirist ja/või üldbilirubiin >1,5 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist. Nilotiniibi metabolism toimub peamiselt maksas. Maksakahjustusega patsientidel võib seetõttu olla nilotiniibi ekspositsioon suurenenud ja neid tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Seerumi lipaasisisaldus

Täheldatud on seerumi lipaasisisalduse suurenemist. Pankreatiidi anamneesiga patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.

Täielik gastrektoomia

Täieliku gastrektoomia läbi teinud patsientidel võib väheneda nilotiniibi biosaadavus (vt lõik 5.2). Kaaluda võib nende patsientide sagedasemat jälgimist. Juhul, kui lipaaside aktiivsuse suurenemisega kaasnevad abdominaalsed sümptomid, tuleb Tasigna ravi katkestada ja pankreatiidi välistamiseks rakendada sobivaid diagnostilisi meetodeid.

Tuumori lüüsi sündroom

Võimaliku tuumori lüüsi sündroomi (TLS) tõttu on enne Tasigna ravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

Laktoos

Tasigna kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, Lappi laktaasidefitsiidi või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ained, mis võivad suurendada nilotiniibi kontsentratsiooni seerumis

Nilotiniib metaboliseerub peamiselt maksas ning on ka paljude ravimite väljavoolupumba P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Seetõttu võivad süsteemselt imendunud nilotiniibi imendumist ja sellele järgnevat eliminatsiooni mõjutada ained, mis mõjutavad CYP3A4 ja/või P-gp. Nilotiniibi ja imatiniibi (P-glükoproteiini ja CYP3A4 substraat ja moderaator) samaaegsel manustamisel ilmnes vähene CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini inhibeeriv toime. Imatiniibi AUC suurenes 18...39% ja nilotibiini AUC suurenes 18...40%. Need muutused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised.

Koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga manustamisel suurenes nilotiniibi ekspositsioon tervetel isikutel 3 korda. Vältida tuleb samaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (sh ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, ritonaviir, klaritromütsiin ja telitromütsiin) (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Nilotiniibi suurenenud ekspositsiooni võib eeldada ka mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel. Kaaluda tuleb alternatiivsete ravimpreparaatide samaaegset kasutamist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 inhibeeriv toime.

Ained, mis võivad vähendada nilotiniibi kontsentratsiooni seerumis

Rifampitsiin, tugev CYP3A4 indutseerija, vähendab 64% nilotiniibi Cmax ja 80% nilotiniibi kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC). Rifampitsiini ja nilotiniibi ei tohi samaaegselt kasutada.

Teiste CYP3A4 indutseerivate ravimite (nt fenütoiini, karbamasepiini, fenobarbitaali ja naistepunaürdi) samaaegsel manustamisel on samuti võimalik nilotiniibi ekspositsiooni vähenemine kliiniliselt olulises ulatuses. Patsientide puhul, kellel on näidustatud CYP3A4 indutseerivate ravimite kasutamine, tuleb valida väiksemat ensüüminduktsiooni põhjustavad alternatiivsed ravimid.

Nilotiniibi lahustuvus sõltub pH-st, lahustuvus väheneb pH-taseme tõusuga. Tervetel isikutel, kes said esomeprazooli 40 mg üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, tõusis mao pH märkimisväärselt, aga nilotiniibi imendumise vähenemine oli tagasihoidlik (Cmax vähenes 27% ja AUC0-∞ vähenes 34%). Vajadusel võib nilotiniibi kasutada samaaegselt koos esomeprazooli või teiste prootonpumba inhibiitoritega.

Ravimid, mille süsteemne kontsentratsioon võib muutuda nilotiniibi toimel

Nilotiniib on suhteliselt tugev CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja UGT1A1 inhibiitor in vitro, madalaima Ki väärtusega CYP2C9 suhtes (Ki=0,13 mikroM).

Tervetel vabatahtlikel läbi viidud ravimite koostoime uuringus, kes said ühekordse annusena 25 mg varfariini, mis on tundlik CYP2C9 substraat ja 800 mg nilotiniibi, ei täheldatud mingeid muutusi varfariini farmakokineetilistes parameetrites või varfariini farmakodünaamikas, mõõdetuna protrombiiniaja (PT) ja rahvusvaheliselt normaliseeritud suhte (INR) alusel. Tasakaalukontsentratsiooni kohta andmed puuduvad. Uuring näitab, et kliiniliselt olulise ravimite koostoime esinemine nilotiniibi ja varfariini vahel on vähem tõenäoline varfariini annusega kuni 25 mg. Tasakaalukontsentratsiooni kohta andmete puudumise tõttu on soovitav kontrollida nilotiniibiravi alguses (vähemalt 2 esimese nädala jooksul) varfariini farmakodünaamilisi näitajaid (INR või PT).

Tasigna ühekordse annuse manustamisel koos suukaudselt manustatud midasolaamiga tervetele isikutele suurenes midasolaami ekspositsioon 30%. Ei ole välistatud, et nilotiniibi toime on suurem rahuolekus. Ettevaatlik peab olema Tasigna samaaegsel manustamisel koos nende ensüümide substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks [nt astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil või ergotamiini alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin)].

Antiarütmikumid ja teised ained, mis võivad pikendada QT-intervalli

Nilotiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb või võib tekkida QT-intervalli pikenemine, sealhulgas patsientidel, kes kasutavad antiarütmikume (nagu amiodaroon, disopüramiid, prokaiinamiid, kinidiin ja sotalool) või teisi ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli, nagu klorokviin, halofantriin, klaritromütsiin, haloperidool, metadoon ja moksifloksatsiin (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed, mis võivad mõjutada seerumikontsentratsiooni

Koos toiduga manustamisel suureneb Tasigna imendumine, mille tulemuseks on kõrgem seerumikontsentratsioon (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Vältida tuleb greibimahla ja teisi toite, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised peavad Tasigna-ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Nilotiniibi kasutamise kohta rasedatel piisavad andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tasigna’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi nilotiniibiga. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas nilotiniib eritub inimese rinnapiima. Olemasolevad toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et nilotiniib eritub piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.. Tasigna’t ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Uuringud katseloomadega (emased ja isased rotid) ei näidanud mõju viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nilotiniibi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendid, kellel esinevad pearinglus, väsimus, nägemishäired või muud kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinate ohutu käsitsemise võimet, peavad nendest tegevustest loobuma senikaua, kuni kõrvaltoimed püsivad (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevalt kirjeldatud andmed kajastavad uuringutulemusi Tasigna manustamise kohta kokku 279 patsiendi seas III faasi uuringust kroonilises faasis KML esmasjuhtude korral nilotiniibi 300 mg annusega. Ravimit manustati keskmiselt 25 kuud (vahemikus 0,1...35,4 kuud).

Kõige sagedasem (≥10%) mittehematoloogiline kõrvaltoime oli lööve, sügelus, peavalu, iiveldus, väsimus ja lihasvalu. Enamik neist kõrvaltoimetest oli raskusastmelt kerge või mõõdukas. Valu ülakõhus, alopeetsiat, kõhulahtisust, asteeniat, nahakuivust, lihaskrampe, liigesvalu, oksendamist, kõhuvalu, perifeerseid turseid, düspepsia ja valu jäsemetes täheldati harvemini (<10% ja ≥5%), need olid kerge kuni mõõduka raskusastmega, ravitavad ja üldjuhul ei vajanud annuse vähendamist. Kõrvalmõjude tõttu katkestas ravi, olenemata põhjusest, 9% patsientidest.

Ravist tingitud hematoloogiliste kõrvaltoimete alla kuulub müelosupressioon: trombotsütopeenia (17%), neutropeenia (15%) ning aneemia (7%). Pleura ning perikardi efusiooni esines <1% Tasigna 300 mg kaks korda ööpäevas saavatest patsientidest. Gastrointestinaalset hemorraagiat esines 2,5%neist patsientidest.

Ajalise keskmise QTcF-intervalli muutus algväärtusest tasakaalukontsentratsiooni faasis oli 6 msek. Ühelgi patsiendil ei olnud uuringuravimi võtmise ajal absoluutne QTcF >500 msek. QTcF-intervalli üle 60 msek pikenemist algväärtusest täheldati uuringuravimi võtmise ajal vähem kui 1% patsientidest. Ühtegi äkksurmajuhtu ega torsade de pointes episoodi (transitoorset või püsivat) ei täheldatud. Ravi käigus ei täheldatud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni keskmise vähenemist algväärtusest. Ühegi patsiendi vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ei olnud ravi vältel <45% ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni absoluutne vähenemine ei olnud suurem kui 15%.

Tabelis 2 on toodud mittehematoloogilised kõrvaltoimed (välja arvatud laboratoorsed kõrvalekalded), mida kirjeldati vähemalt 5% patsientidest, keda III faasi randomiseeritud kliinilises uuringus raviti kaks korda ööpäevas 300 mg nilotiniibiga. Need on liigitatud järgmiste esinemissageduste järgi: väga sage (≥1/10) või sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Järgmisi kõrvaltoimeid kirjeldati Tasigna III faasi uuringus esinemissagedusega alla 5%. Laboratoorsetest kõrvalekalletest on toodud ka väga sageli esinenud kõrvaltoimed (≥1/10), mida ei ole loetletud tabelis 2. Need kõrvaltoimed on lisatud kliinilise tähtsuse põhjal ja toodud tõsiduse vähenemise järjekorras igas kategoorias.

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Sage: follikuliit.

Aeg-ajalt: ülemiste hingamisteede infektsioon (sealhulgas farüngiit, nasofarüngiit, riniit).

Teadmata: herpesviirus infektsioon, suu kandidoos, subkutaanne abstsess, anaalabstsess, furunkel, tinea pedis.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid):

Sage: naha papilloom.

Teadmata: suus esinev papilloom.

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Sage: lümfopeenia.

Aeg-ajalt: pantsütopeenia.

Teadmata: febriilne neutropeenia, eosinofiilia.

Immuunsüsteemi häired:

Teadmata: ülitundlikkus.

Endokriinsüsteemi häired:

Teadmata: sekundaarne hüperparatüreoidism.

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Sage: hüpokaleemia, suhkurtõbi, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüperglükeemia, hüpofosfateemia, anoreksia, söögiisu vähenemine.

Aeg-ajalt: hüperkaleemia, hüpokaltseemia.

Teadmata: hüperurikeemia, podagra, hüpoglükeemia, düslipideemia, söögiisu häired.

Psühhiaatrilised häired:

Sage: unetus, ärevus.

Teadmata: meeleolu langus, amneesia, pahurus.

Närvisüsteemi häired:

Sage: pearinglus, tundlikkuse häired.

Aeg-ajalt: paresteesia.

Teadmata: minestus, migreen, treemor, perifeerne neuropaatia, letargia, düsesteesia, rahutute jalgade sündroom.

Silma kahjustused:

Sage: silmade sügelus, konjunktiviit, silmade kuivus.

Aeg-ajalt: silmalau turse, valgussähvatuste nägemine, hüpereemia (skleraalne, konjunktivaalne, okulaarne).

Teadmata: periorbitaalne turse, silmaärritus, blefariit, silmavalu, korioretinopaatia, konjunktivaalne hemorraagia, allergiline konjunktiviit, silmapinna haigus.

Kõrva ja labürindi kahjustused:

Sage: vertiigo.

Südame häired*:

Sage: arütmia (sealhulgas tahhükardia, kodade virvendus, ventrikulaarsed ekstrasüstolid, siinusbradükardia) elektrokardiogrammil pikenenud QT-intervall, südamepekslemine.

Aeg-ajalt: stenokardia, tsüanoos.

Teadmata: südamepuudulikkus, väljutusfraktsiooni vähenemine, perikardiaalne efusioon, perikardiit, diastoolne düsfunktsioon, Hisi kimbu vasaku sääre blokaad.

*teavitatud III faasi uuringu 300 mg kaks korda päevas ja 400 mg kaks korda päevas ravigruppidest

Vaskulaarsed häired:

Sage: hüpertensioon, õhetus.

Aeg-ajalt: perifeerne arteriaalne oklusiivne haigus.

Teadmata: hematoom.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Sage: düspnoe, köha.

Teadmata: pleuraefusioon, pingutusdüspnoe, pleuriit, ninaverejooks.

Seedetrakti häired:

Sage: kõhupuhitus, ebamugavustunne kõhus, maitsetundlikkuse muutus, meteorism.

Aeg-ajalt: pankreatiit, söögitoru valulikkus.

Teadmata: söögitoru haavand, maohaavand, stomatiit, suukuivus, gastriit, enterokoliit, hemorroidid, söögitoru song, päraku verejooks, hammaste tundlikkus, gingiviit.

Maksa ja sapiteede häired:

Sage: kõrvalekalded maksafunktsioonis.

Aeg-ajalt: hepatiit, ikterus.

Teadmata: hepatotoksilisus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage: erüteem, liighigistamine, kontusioon, akne, dermatiit (sealhulgas allergiline ja akneformne), öine higistamine.

Aeg-ajalt: ravimlööve, naha valulikkus.

Teadmata: multiformne erüteem, ekseem, urtikaaria, villid, nahatsüstid, rasunäärme hüperplaasia, näo turse, naha atroofia, naha hüpertroofia, naha kihtirdumine, naha hüperpigmentatsioon, naha värvimuutus.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Sage: luuvalu, seljavalu, küljevalu.

Aeg-ajalt: lihasvalu, valu.

Teadmata: lihasnõrkus.

Neerude ja kuseteede häired:

Teadmata: düsuuria, pollakisuuria, uriini värvuse muutus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:

Teadmata: günekomastia, rinna kõvenemine, menorraagia, nibude turse.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: palavik, valu rinnus (sealhulgas mittekardiaalne valu rinnus), ebamugavustunne rinnus.

Aeg-ajalt: külmavärinad, kehatemperatuuri muutuste tundmine (sealhulgas kuuma- ja külmatunne).

Teadmata: näoturse, halb enesetunne, lokaliseeritud turse.

Uuringud:

Sage: hemoglobiinitaseme langus, vereliistakute arvu vähenemine, vere amülaasi sisalduse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi suurenemine, kehakaalu suurenemine.

Aeg-ajalt: neutrofiilide arvu vähenemine, vere fosforisisalduse vähenemine, gamma-glutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine.

Teadmata: vere insuliinisisalduse suurenemine, lipoproteiinide sisalduse suurenemine (sealhulgas väga madala tihedusega ja kõrge tihedusega), kõrvalkilpnäärme hormoonide sisalduse suurenemine veres, kaaliumisisalduse suurenemine veres, leukotsüütide arvu vähenemine, kaalulangus.

Tabelis 3 on toodud tavaliste hematoloogiliste või biokeemiliste laboratoorsete väärtuste kliiniliselt olulised või raskekujulised kõrvalekalded.

Turuletulekujärgne kogemus

Järgmised kõrvaltoimed on saadud spontaansete teadete, kirjanduses avaldatud juhtude, laiendatud kasutusprogrammide ja muude kliiniliste uuringute kui ülemaailmsete registreerimisuuringute põhjal. Kuna nendest kõrvaltoimetest on teatatud teadmata suurusega populatsioonis, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või kindlaks teha põhjuslikku seost nilotiniibi kasutamisega.

Esinemissagedus harv: Tasigna’ga ravitud patsientidel on kirjeldatud tuumori lüüsi sündroomi juhtusid.

4.9 Üleannustamine

Kirjeldatud on üksikuid tahtlikke nilotiniibi üleannustamise juhte, kus kindlaksmääramata arv Tasigna kapsleid neelati alla koos alkoholi ja teiste ravimpreparaatidega. Kirjeldati ka neutropeenia, oksendamise ja unisuse juhtusid. Teatatud ei ole EKG muutustest või hepatotoksilisusest. Üleannustamiste korral on järgnenud paranemine.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Proteiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE08

Nilotiniib on BCR-ABL onkoproteiini ABL türosiinkinaasi aktiivsuse tugev inhibiitor nii rakuliinides kui primaarsetes positiivse Philadelphia kromosoomiga leukeemiarakkudes. Ravim seondub suure afiinsusega ATP-seondumiskohaga, olles metsikut tüüpi BCR-ABL tugev inhibiitor ja säilitades toime 32/33 imatiniibi suhtes resistentsete BCR-ABL mutantsete vormide vastu. Selle biokeemilise toime tagajärjel inhibeerib nilotiniib selektiivselt proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi rakuliinides ja KML patsientidelt saadud primaarsetes positiivse Philadelphia kromosoomiga leukeemiarakkudes. KML hiirte mudelites vähendas nilotiniib monoteraapiana kasvaja mõju ja pikendas elulemust pärast suukaudset manustamist.

Nilotiniibil puudub või on vähene toime enamike teiste uuritud proteiinkinaaside (sh Src) vastu, välja arvatud PDGF, Kit ja Ephrin retseptorkinaasid, mida ta inhibeerib kontsentratsioonides, mis jäävad KML raviks soovitatavate terapeutiliste annuste suukaudse manustamise järgselt saavutatud kontsentratsioonide vahemikku (vt tabel 4).

Kliinilised uuringud KML kroonilise faasi esmasjuhtude seas

Avatud mitmekeskuseline randomiseeritud III faasi uuring viidi läbi 846 täisealise patsiendi seas, kellel oli tsütogeneetiliselt kinnitatud äsjadiagnoositud positiivse Philadelphia kromosoomiga kroonilises faasis KML, et määrata nilotiniibi tõhusus võrreldes imatiniibiga. Patsiendid polnud saanud ravi kuus kuud alates diagnoosi kinnitamisest ning nad polnud ka eelnevalt ravi saanud, erandiks oli ravi hüdroksüuureaga ja/või anagreliidiga. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1:1, kes said vastavalt 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas (n=282), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas (n=281) või 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (n=283). Randomisatsioon stratifitseeriti kasutades Sokali riski skoori diagnoosi määramise ajal.

Algväärtuste karakteristikud olid kolme uuringurühma vahel hästi tasakaalustatud. Keskmine vanus oli mõlemas nilotiniibi uuringurühmas 47 aastat ja imatiniibi uuringurühmas 46 aastat, kusjuures ravirühmades, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ning 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas, oli patsiente vanuses ≥65 vastavalt 12,8%, 10,0% ja 12,4%. Uuringus osales veidi rohkem mees- kui naispatsiente (56,0%, 62,3% ja 55,8% vastavalt ravirühmadele - 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas). Enam kui 60% kõigist patsientidest olid europiidid ja 25% kõigist patsientidest olid asiaadid.

Esmane andmete analüüs tehti siis, kui kõik 846 patsienti olid ravi saanud 12 kuud (või varem katkestanud). Teisene andmete analüüs tehti siis, kui kõik 846 patsienti olid ravi saanud 24 kuud (või varem katkestanud). Kõigis kolmes ravirühmas oli keskmine ravi kestus natuke üle 25 kuu. Keskmine reaalse annuse intensiivsus oli 594 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 776 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas. Tegemist on käimasoleva uuringuga.

Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli oluline molekulaarne ravivastus 12 kuul. Olulise molekulaarse ravivastuse kriteeriumiteks oli ≤0,1% BCR-ABL/ABL% rahvusvahelise skaala järgi, mida mõõdeti RQ-PCR meetodiga, mis vastab ≥3 log BCR-ABL koopia vähenemisele standardiseeritud algväärtusest. Olulise molekulaarse ravivastuse määr oli 12 kuul statistiliselt oluliselt kõrgem ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes ravirühmaga, kus manustati 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (44,3% võrreldes 22,3%, p<0,0001). Olulise molekulaarse ravivastuse määr oli 12 kuul statistiliselt oluliselt kõrgem ka ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes ravirühmaga, kus manustati 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (42,7% võrreldes 22,3%, p<0,0001).

Olulise molekulaarse ravivastuse määr 3, 6, 9 ja 12 kuul oli 8,9%, 33,0%, 43,3% ja 44,3% ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas; 5,0%,29,5%, 38,1% ja 42,7% ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi ööpäevas ja 0,7%, 12,0%, 18,0% ja 22,3% ravirühmas, kus manustati imatiniibi 400 mg üks kord ööpäevas.

Olulise molekulaarse ravivastuse määr oli 24. kuul kõrgem nii ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes imatiniibiga 400 mg üks kord ööpäevas (61,7% võrreldes 37,5%), kui ka ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes imatiniibiga (59,1% võrreldes 37,5%).

Olulise molekulaarse ravivastuse määr oli 24. kuuks (hõlmab patsiente, kellel oli oluline molekulaarne ravivastus olemas 24. kuul ja neid, kes olid selle mingil ajal varem saavutanud) statistiliselt oluliselt kõrgem nii ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas saanutega (71,3% võrreldes 43,8%, p<0,0001) kui ka ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes imatiniibi ravirühmaga (66,5% võrreldes 43,8%, p<0,0001).

Joonisel 1 on Kaplan-Meieri analüüsi hinnang esimese olulise molekulaarse ravivastuseni kulunud aja kohta. Olulise molekulaarse ravivastuse saavutamise tõenäosus erinevatel ajahetkedel oli suurem mõlemas nilotiniibi ravigrupis - nii 300 mg kui 400 mg kaks korda ööpäevas võrreldes imatiniibi ravigrupiga 400 mg üks kord ööpäevas (riskisuhe=2,42 ja stratifitseeritud log-rank p<0,0001 - 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas vahel; riskisuhe=2,19 ja stratifitseeritud log-rank p<0,0001 – 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas vahel). Patsientide osakaal, kes saavutasid BCR-ABL suhte ≤0,01% (4 log vähenemine) ja ≤0,0032% (4,5 log vähenemine) 12. ravikuul olid kõrgemad mõlemas, nii 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas (vastavalt 11,7% ja 4,3%) kui 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas (vastavalt 8,5% ja 4,6%) ravirühmas võrreldes ravirühmaga, kus manustati 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (vastavalt 3,9% ja 0,4%). Patsientide osakaal, kellel olid nimetatud ravivastused 24. kuul, oli kõrgem mõlemas nilotiniibi rühmas (vastavalt 24,5%/12,4% ja 22,1%/7,8%) kui imatiniibi rühmas (10,2%/2,8%).

Patsientide osakaal, kes saavutasid Bcr-Abl suhte ≤0,01% (4 log vähenemine) 24. kuuks (hõlmab patsiente, kellel oli ravivastus olemas 24. kuul ja neid, kes olid selle mingil ajal varem saavutanud), oli statistiliselt oluliselt kõrgem nii ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, võrreldes 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas saanutega (39,4% võrreldes 18,4%, p<0,0001), kui ka ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes imatiniibiga (33,5% võrreldes 18,4%, p<0,0001).

Patsientide osakaal, kes saavutasid Bcr-Abl suhte ≤0,0032% (4,5 log vähenemine) 24. kuuks (hõlmab patsiente, kellel oli ravivastus olemas 24. kuul ja neid, kes olid selle mingil ajal varem saavutanud), oli statistiliselt oluliselt kõrgem nii ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, võrreldes 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas saanutega (24,8% võrreldes 8,8%, p<0,0001), kui ka ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes imatiniibiga (18,9% võrreldes 8,8%, p=0,0006).

Kõigis Sokali riskigruppides olid ravivastuse määrad mõlemas nilotiniibigrupis kõrgemad (nii 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, kui 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas) kui imatiniibigrupis (400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas).

12. kuul saavutatud oluline molekulaarne ravivastus püsis 24. kuuni ilma olulise molekulaarse ravivastuse kaota: 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 42% (95% usaldusvahemik: 36,0-47,8%), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 39% (95% usaldusvahemik: 33,4-45,1%) ja imatiniibi rühmas 20% (95% usaldusvahemik: 15,9-25,7%) patsientidest (p<0,0001). 93% nilotiniibi rühma ja 92% imatiniibi rühma patsientidest, kellel oli 12. kuul oluline molekulaarne ravivastus, säilitas olulise molekulaarse ravivastuse 24. kuul.

Kaplan-Meieri analüüsi hinnangute põhjal oli olulise molekulaarse ravivastuse saavutanud ja selle pärast 24. kuud säilitanud patsientide osakaal 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 95,9% (95% usaldusvahemik: 92,9-98,9%), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 96,5% (95% usaldusvahemik: 93,8-99,3%) ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmas 91,7% (95% usaldusvahemik: 85,5-98,0%).

Joonis 1 Kaplan-Meieri analüüsi hinnang esimese olulise molekulaarse ravivastuseni kulunud aja kohta

Täieliku tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumiks oli 0% Ph+ metafaasi luuüdis, hinnangu miinimumiks oli 20 metafaasi. Parim täielik tsütogeneetiline ravivastus 12 ravikuuks (k.a ravivastusega patsiendid, kes saavutasid täieliku tsütogeneetilise ravivastuse enne 12 ravikuud või täpselt hindamishetkel) oli statistiliselt kõrgem mõlemas nilotiniibi ravirühmas (nii 300 mg kui 400 mg kaks korda päevas) võrreldes imatiniibi ravirühmaga, kellele manustati 400 mg üks kord päevas.

Täieliku tsütogeneetilise ravivastuse määr 24. kuuks (hõlmab patsiente, kellel oli täielik tsütogeneetiline ravivastus 24. kuul ja kes olid selle mingil ajal varem saavutanud) oli statistiliselt kõrgem nii 300 mg kui ka 400 mg kaks korda ööpäevas manustanute rühmades võrreldes 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmaga.

Kaplan-Meieri analüüsi hinnangute põhjal oli täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud ja selle pärast 24. kuud säilitanud patsientide osakaal 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 99,1% (95% usaldusvahemik: 97,9-100%), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 99,0% (95% usaldusvahemik: 97,6-100%) ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmas 97,3% (95% usaldusvahemik: 95,0-99,7%).

Haiguse progresseerumist aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi ravi ajal defineeriti kui aega, mis kulus randomiseerimise kuupäevast kuni haiguse esimese dokumenteeritud progresseerumiseni aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi või KMList põhjustatud surmani. Haiguse progresseerumist aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi ravi ajal esines kokku 17 patsiendil: 2 patsiendil, kes said raviks 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 3 patsiendil, kes sai raviks 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 12 patsiendil, kes said raviks 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas. Patsientide hinnangulised osakaalud, kelle haigus ei progresseerunud 24. kuuks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, olid vastavalt 99,3%, 98,1% ja 95,2%. Haiguse progresseerumisel aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi esines statistiliselt oluline erinevus 300 mg nilotiniibi kaks korda päevas saanud ravigrupi ja 400 mg imatiniibi üks kord päevas saanute vahel (p=0,0059) ja 400 mg nilotiniibi kaks korda päevas saanud ravigrupi ja 400 mg imatiniibi üks kord päevas saanute vahel (p=0,0196) nilotiniibi kasuks.

Kui progresseerumise kriteeriumina kaasati klonaalne evolutsioon, progresseerus analüüsi tegemise hetkeks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi ravi ajal kokku 24 patsienti (2 patsienti 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 5 patsienti 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 17 patsienti 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). Patsientide hinnangulised osakaalud, kelle haigus ei progresseerunud klonaalset evolutsiooni arvesse võttes 24. kuuks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, olid vastavalt 99,3%, 97,3% ja 93,2%. Haiguse progresseerumisel aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi esines klonaalset evolutsiooni arvesse võttes statistiliselt oluline erinevus 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravigrupi ja imatiniibi ravigrupi vahel (p=0,0003) ning 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravigrupi ja imatiniibi ravigrupi vahel (p=0,0089).

Ravi ajal või pärast ravi katkestamist toimunud jälgimise ajal suri kokku 26 patsienti (9 patsienti 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 6 patsienti 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 11 patsienti 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). 18 surma 26-st oli põhjustatud KMList (5 surma 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 3 surma 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 10 surma 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). 24. kuul elus olnud patsientide hinnangulised määrad olid vastavalt 97,4%, 97,8% ja 96,3% (p=0,6485 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravigrupi ja imatiniibi ravigrupi vahel, p=0,2125 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravigrupi ja imatiniibi ravigrupi vahel). Võttes juhtudena arvesse ainult KMList põhjustatud surmasid, olid üldise elulemuse hinnangulised määrad 24. kuul vastavalt 98,9%, 98,9% ja 96,7% (p=0,1930 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravigrupi ja imatiniibi ravigrupi vahel, p=0,0485 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravigrupi ja imatiniibi ravigrupi vahel).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Tasigna’ga läbi viidud uuringute tulemused laste kohta (patsiendid alates sünnist kuni 18. eluaastani), kellel on positiivse Philadelphia kromosoomiga krooniline müeloidne leukeemia (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Nilotiniibi maksimaalne kontsentratsioon saabub 3 tundi pärast suukaudset manustamist. Nilotiniibi imendumine pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 30%. Tervetel vabatahtlikel suurenesid nilotiniibi Cmax ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) vastavalt 112% ja 82%, kui Tasigna’t võeti koos toiduga (võrreldes tühja kõhuga manustamisega). Tasigna manustamisel 30 minutit või 2 tundi pärast sööki suurenes nilotiniibi biosaadavus vastavalt 29% või 15% (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

400 mg nilotiniibi üksikannusena manustamine kasutades kahte 200 mg kapslit, kusjuures mõlema kapsli sisu segati ühe teelusikatäie õunapüreega (üks kapsel ühe teelusikatäiega), tõestati bioekvivalentseks üksikannusega, mille korral manustati kaks intaktset 200 mg kapslit.

Täieliku ja osalise gastrektoomia läbi teinud patsientidel võib nilotiniibi imendumine (suhteline biosaadavus) väheneda vastavalt umbes 48% ja 22%.

Jaotumine

Nilotiniibi vere/plasma suhe on 0,71. In vitro katsete põhjal on seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 98%.

Biotransformatsioon

Tervetel isikutel kindlaks tehtud põhilised metaboolsed rajad on oksüdatsioon ja hüdroksüülimine. Nilotiniib on põhiline seerumis ringlev komponent. Ükski metaboliitidest ei aita oluliselt kaasa nilotiniibi farmakoloogilisele toimele. Nilotiniib metaboliseerub põhiliselt CYP3A4 vahendusel, võimalik vähene roll on CYP2C8-l.

Eliminatsioon

Pärast radioloogiliselt märgistatud nilotiniibi ühekordse annuse manustamist tervetele isikutele eritus üle 90% annusest 7 päeva jooksul, peamiselt väljaheitega (94% annusest). Muutumatul kujul eritus 69% annusest.

Lineaarsus / mittelineaarsus

Tasakaalukontsentratsiooni faasi nilotiniibi ekspositsioon oli sõltuv annusest, suuremate kui 400 mg üks kord päevas annuste puhul oli süsteemse ekspositsiooni suurenemine väiksem kui proportsionaalne annusega. Nilotiniibi ekspositsioon seerumis oli 400 mg kaks korda päevas manustamisel tasakaalukontsentratsiooni faasis 35% suurem kui 800 mg üks kord päevas manustamisel. Nilotiniibi süsteemne omastatavus (AUC - alusel) tasakaalukontsentratsioonifaasis

annusega 400 mg kaks korda ööpäevas oli ligikaudu 13,4% suurem, kui 300 mg kaks korda päevas manustatava annuse puhul. Nilotiniibi keskmised minimaalsed ja maksimaalsed kontsentratsioonid 12 ravikuu jooksul olid ligikaudu 15,7% ja 14,8% suuremad annuste puhul 400 mg kaks korda ööpäevas võrreldes annustega 300 mg kaks korda ööpäevas. Kui annust suurendati 400 mg-lt kaks korda ööpäevas 600 mg-ni kaks korda ööpäevas, ei täheldatud nilotiniibi ekspositsiooni olulist suurenemist.

Patsientide iseloomustus

Tasakaalukontsentratsioon saavutati enamasti 8. päevaks. Nilotiniibi ekspositsiooni suurenemine seerumis oli esimese annuse ja tasakaalukontsentratsiooni vahel ligikaudu 2-kordne ravimi üks kord päevas ja 3,8-kordne kaks korda päevas manustamisel. Eliminatsiooni poolväärtusaeg korduvate annuste igapäevasel manustamisel oli ligikaudu 17 tundi. Nilotiniibi farmakokineetika individuaalne varieeruvus oli mõõdukas kuni kõrge.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nilotiniibi on hinnatud farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse, fototoksilisuse uuringutes ja kartsinogeensuse uuringus rottidel.

Nilotiniib ei mõjutanud kesknärvisüsteemi või hingamisfunktsiooni. In vitro kardiaalse ohutuse prekliinilistes uuringutes ilmnes QT-intervalli pikenemine, mis baseerus hERG voolu blokeerimisel ja aktsioonipotentsiaali kestuse pikenemisel isoleeritud küüliku südametes nilotiniibi toimel. EKG muutusi ei leitud koertel ega ahvidel, kes said ravi kuni 39 nädala vältel või spetsiaalses koertel läbiviidud telemeetria uuringus.

Kuni 4-nädalase kestusega kroonilise toksilisuse uuringud koertel ja kuni 9-kuulise kestusega uuringud makaakidel näitasid, et maks on nilotiniibi toksilisuse esmane sihtorgan. Muutused hõlmasid alaniinaminotransferaasi ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemist ning patohistoloogilisi leide (põhiliselt maksa tähtrakkude ehk Kupfferi rakkude hüperplaasia/hüpertroofia, sapijuha hüperplaasia ja periportaalne fibroos). Üldiselt olid kliinilis-keemilised muutused täielikult pöörduvad pärast neljanädalast taastumisperioodi ja histoloogilised muutused osaliselt pöörduvad. Ekspositsioon, mille puhul täheldati maksamuutusi, oli väiksem 800 mg päevas manustamisel saavutatavast ekspositsioonist inimestel. Kuni 26 nädala vältel ravitud hiirtel või rottidel täheldati vaid väheseid maksamuutusi. Rottidel, koertel ja ahvidel täheldati peamiselt pöörduvat kolesteroolisisalduse suurenemist.

2-aastases rottide kartsinogeensuse uuringus oli mitteneoplastiliste lesioonide peamine sihtorgan emakas (laienemine, veresoonte ektaasia, endoteelirakkude hüperplaasia, põletik ja/või epiteeli hüperplaasia). Ei leitud tõendeid kartsinogeensuse kohta kui nilotiniibi manustati 5, 15 ja 40 mg/kg/päevas. Suurima annuse manustamine (AUC tingimustel) ületas 2 kuni 3 x inimesele manustatavat kõrgeimat ööpäevast püsiannust (AUC-l põhinev) 800 mg/ööpäevas.

Genotoksilisuse uuringud bakteriaalsetes in vitro süsteemides ning imetajate in vitro ja in vivo süsteemides metaboolse aktivatsiooniga või ilma ei näidanud nilotiniibi mutageense toime ilminguid.

Nilotiniibil ei olnud teratogeenset toimet, kuid embrüo- ja fetotoksiline toime ilmnes annuste puhul, mis olid toksilised ka emasloomale. Suurenenud implantatsioonijärgset k adu täheldati nii viljakuse uuringus, kus ravi said nii isased kui emased loomad, kui embrüotoksilisuse uuringus, kus raviti emaseid loomi. Embrüotoksilisuse uuringutes täheldati embrüoletaalsust ja lootekahjustust (peamiselt loote kaalulangust, varane näoluude kokkukasvamine (kokkukasvanud ülalõualuu ja sarnaluu) vistseraalseid ja skeleti arenguhäireid) rottidel ning suurenenud loote resorptsiooni ja skeletiväärarenguid küülikutel. Rottidel läbi viidud pre-ja postnataalse arengu uuringus põhjustas nilotiniibi ekspositsioon emasloomadel poegade kehakaalu langust koos muutustega füüsilise arengu parameetrites, samuti olid järglastel langenud paaritumise ja viljakuse näitajad. Nilotiniibi ekspositsioon emastel loomadel, mis ei põhjustanud nende kõrvaltoimete teket, oli üldiselt väiksem või võrdne annuse 800 mg päevas kasutamisel saavutatava ekspositsiooniga inimestel.

Noortel rottidel läbiviidud arengu uuringus, manustati rottidele alates esimesest nädalast pärast sündi kuni noore täiskasvanud roti vanuseni (70 päeva pärast sündi) toitmissondi abil nilotiniibi annustes 2,6 ja 20 mg/kg/päevas. Standardsete uuringuparameetrite kõrval hinnati arengustaadiumeid, KNS toimeid, paaritumist ja fertiilsust. Mõlemas soogrupis täheldati kaalu langust ja isasloomade hilinenud suguküpsuse saabumist (mis võib olla seotud kaalulangusega), 6 mg/kg/päevas otsustati noorte rottide mittejälgitava toime tasemeks. Noortel rottidel ei arenenud nilotiniibi suhtes suurenenud tundlikkust võrreldes täiskasvanud loomadega. Lisaks, toksilisuse profiil noortel rottidel oli võrreldav täiskasvanud rottide vastava näitajaga.

Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud toimet spermatosoidide arvule/liikuvusele ega fertiilsusele kuni suurima uuritud annuse kasutamisel, milleks oli inimestele soovitatavast annusest ligikaudu 5 korda suurem annus.

Nilotiniib neelas valgust UV-B ja UV-A vahemikus, mis jaotus nahas ja põhjustas fototoksilist toimet in vitro, kuid in vivo ei ole neid toimeid täheldatud. Seetõttu loetakse nilotiniibi fotosensibiliseeriva toime potentsiaali väga väikeseks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Krospovidoon

Poloksameer 188

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Ţelatiin

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Trükitint

Šellak

Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/Al blistrid.

Tasigna on saadaval järgmistes pakendi suurustes:

· Üksikpakend sisaldab 28 kapslit (7 päevablistrit, igas blistris on 4 kapslit) või 40 kapslit (5 blistrit, igas blistris on 8 kapslit).

· Hulgipakend sisaldab 112 kapslit (4 sisepakendit, igas pakendis on 28 kapslit) või 120 kapslit (3 sisepakendit, igas pakendis on 40 kapslit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

19.11.2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel