Stribild

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg elvitegraviiri, 150 mg kobitsistaati, 200 mg

emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (mis vastab 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadile

või 136 mg tenofoviirile).

Teadaolevat toimet omavad abiained: Tablett sisaldab 10,9 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Rohelised kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 20 mm x 10 mm, mille

ühele küljele on märgitud “GSI” ja teisele ruuduga ümbritsetud number “1”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Stribild on näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks

täiskasvanutel vanuses 18 aastat ja vanemad, kes pole varem saanud retroviiruste vastast ravi või kes

on nakatunud HIV-1-ga ja puuduvad teadaolevad ükskõik millise Stribild’is sisalduva kolme

retroviiruste vastase aine resistentsusega seotud mutatsioonid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Võtta üks tablett üks kord päevas koos toiduga (vt lõik 5.2).

Juhul kui patsient jätab ühe Stribild’i annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud

vähem kui 18 tundi, peab ta võimalikult ruttu võtma Stribild’i koos toiduga ja seejärel jätkama

plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui Stribild’i võtmise tavapärasest ajast on möödunud

rohkem kui 18 tundi ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi patsient

vahele jäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui patsient oksendab kuni 1 tund pärast Stribild’i võtmist, tuleb võtta veel üks tablett.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid

Puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitusi üle 65-aastastele patsientidele (vt lõigud 4.4

ja 5.1). Eakatele patsientidele tuleb Stribild’i manustada ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus

Stribild’i ravi ei tohi alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vähem kui 70 ml/min (vt

lõigud 4.4 ja 5.2). Stribild’i ravi alustamine patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vähem kui

90 ml/min, vt lõik 4.4.

Stribild’i manustamine tuleb katkestada, kui kreatiniini kliirens langeb Stribild’i ravi ajal alla

50 ml/min, kuna emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamisintervalle tuleb sel juhul

kohandada ning fikseeritud annusega kombineeritud tablettide puhul ei ole see teostatav (vt lõigud 4.4

ja 5.2). Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens langeb Stribild’i ravi ajal alla 70 ml/min, vt lõik 4.4

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge (Child-Pugh klass A) või mõõduka (Child-Pugh klass B) maksafunktsiooni kahjustusega

patsientidel ei ole vaja Stribild’i annust korrigeerida. Stribild’i ei ole uuritud raske maksafunktsiooni

kahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidel. Seetõttu ei soovitata Stribild’i kasutada raske

maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Stribild’i ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja B-viirushepatiidi (HBV) nakkusega patsientidel tuleb

neid hoolega jälgida hepatiidi ägenemise ilmingute suhtes (vt lõik 4.4).

Lapsed

Stribild’i ohutus ja efektiivsus 6 kuni alla 18 aasta vanustel lastel ei ole veel tõestatud. Antud hetkel

teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Stribild’i ei soovitata kasutada lastel vanuses 0 kuni alla 6 aasta seoses ohutusega/efektiivsusega.

Manustamisviis

Stribild’i tuleb manustada suukaudselt üks tablett üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2).

Õhukese polümeerikattega tabletti ei tohi närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kes on varem neerutoksilisuse tõttu tenofoviirdisoproksiilfumaraat-ravi katkestanud,

katkestamise järgselt toksilisusnähtude möödumisega või ilma.

Koosmanustamine koos järgmiste ravimitega, kuna see võib põhjustada raskeid ja/või eluohtlikke

seisundeid või viroloogilise vastuse kadumist ning võimalikku resistentsust Stribild’ile (vt lõik 4.5).

• Alpha 1-adrenoretseptorite antagonistid: alfuzosiin

• Antiarütmikumid: amiodaroon, kinidiin

• Krambivastased ained: karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin

• Mükobakterite vastased ravimid: rifampitsiin

• Tungaltera derivaadid: dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin

• Seedetrakti motoorikat parandavad ained: tsisapriid

• Taimsed preparaadid: naistepuna (Hypericum perforatum)

• HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: lovastatiin, simvastatiin

• Neuroleptikumid: pimosiid

• PDE-5 inhibiitorid: pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks määratud sildenafiil

• Sedatiivid/hüpnootikumid: triasolaam ning suukaudne midasolaam

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb teavitada, et käesolev retroviirusevastane ravi ei ravi HIV-ist terveks ja Stribild’i

võtmise ajal säilib oht HIV-i ülekandumiseks teistele inimestele sugulisel teel või nakatunud vere

kaudu. Jätkuvalt tuleb kasutada asjakohaseid ettevaatusabinõusid HIV-i ülekandumise ennetamiseks.

Koosmanustamine teiste ravimitega

Stribild on näidustatud kasutamiseksl kui HIV-1 infektsiooni terviklik ravi ja seda ei tohi manustada

koos muude retroviiruste vastaste ravimitega (vt lõik 4.5).

Stribild’i ei tohi manustada samaaegselt teiste tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina), lamivudiini või

adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimitega, mida kasutatakse B-viirushepatiidi raviks.

Rasestumisest hoidumine

Rasestuda võivas eas naispatsiendid peavad kasutama kas hormonaalseid rasestumisvastaseid

vahendeid, mis sisaldavad vähemalt 30 mikrogrammi etinüülöstradiooli ja norgestimaati

(progestageenina) või alternatiivset usaldusväärset rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.5 ja 4.6).

Stribild’i koosmanustamist suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, mis sisaldavad progestageene

(v.a norgestimaat) ei ole uuritud ja tuleb seetõttu vältida.

Oportunistlikud infektsioonid

Stribild’i või ükskõik millist teist retroviiruste vastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt

areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu

peavad nad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide kliinilise

järelevalve alla.

Toime neerufunktsioonile

Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse

tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisel on täheldatud

neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustusi, kreatiniini kontsentratsiooni tõusu, hüpofosfateemiat

ja proksimaalset tubulopaatiat (s.h Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Hetkel puuduvad andmed, kas tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja kobitsistaadi koosmanustamisel on

neerudega seotud kõrvaltoimete tekkerisk suurem kui raviskeemide puhul, kus

tenofoviirdisoproksiilfumaraati manustatakse ilma kobitsistaadita.

Patsiente, kes on varem neerutoksilisuse tõttu tenofoviirdisoproksiilfumaraat-ravi katkestanud,

katkestamise järgselt toksilisusnähtude möödumisega või ilma, ei tohi Stribild’iga ravida (vt lõik 4.3).

Enne ravi alustamist Stribild’iga

Kõikidel patsientidel tuleb arvutada kreatiniini kliirens ning määrata glükoosi- ja valgusisaldus uriinis.

Stribild’i ravi ei tohi alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 70 ml/min. Stribild’i ravi ei

soovitata alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 90 ml/min, v.a juhud, mil võimalike

ravivõimaluste hindamisel osutub Stribild konkreetse patsiendi puhul eelistatud ravimiks.

Stribild’i ravi ajal

Esimesel aastal tuleb jälgida kreatiniini kliirensit, seerumi fosfaadisisaldust, glükoosi- ja

valgusisaldust uriinis iga nelja nädala järel ning edaspidi iga kolme kuu järel kogu Stribild’i ravi

vältel. Neerufunktsiooni kahjustuse tekkeriskiga patsientidel tuleb neerufunktsiooni sagedamini

jälgida.

Kobitsistaat inhibeerib kreatiniini tubulaarsekretsiooni ja võib seerumi kreatiniinitaset mõnevõrra tõsta

ning kreatiniini kliirensit mõnevõrra aeglustada (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel kinnitatud andmetel on

seerumi kreatiniinitase tõusnud üle 26,5 mikromol/l (0,3 ml/dl) võrreldes ravi algusega, peab neerude

ohutuse suhtes hoolikalt jälgima.

Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) või kreatiniini kliirens langeb

< 70 ml/min, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata

veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8). Patsientidel, kelle

kreatiniini kliirens ravi ajal langeb < 70 ml/min, on soovitatav Stribild’i ravi katkestada, v.a juhud, mil

sellisest retroviiruste vastaste ravimite kombinatsioonist saadav võimalik kasu võib konkreetse

patsiendi puhul ületada ravi jätkamisega kaasneda võivad riskid.

Stribild’i ravi tuleb katkestada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens langeb < 50 ml/min (kuna

fikseeritud annusega kombineeritud tablettide puhul ei ole nõutav manustamisintervallide

kohandamine võimalik) või seerumi fosfaadisisaldus langeb < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (vt lõigud 4.2

ja 5.2).

Nefrotoksiliste ravimitega kooskasutamine

Stribild’i kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi

ravimeid, nt aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin,

tsidofoviir või interleukiin-2 (nimetatakse ka aldesleukiiniks) (vt lõik 4.5). Kui Stribild’i ja

nefrotoksiliste toimeainete samaaegne kasutamine ei ole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida

neerufunktsiooni.

Üleminek teisele ravile

Üleminekul efavirensit sisaldavalt raviskeemilt Stribild’ile võib aeglaselt CYP2B6 metaboliseerivatel

patsientidel väheneda elvitegraviiri plasmakonsentratsioon, kuna efavirens pikendab CYP3A

induktsiooni. Nendel patsientidel soovitatakse jälgida viiruskoormust esimesel kuul pärast üleminekut

Stribild’i ravile.

Toime luudele

III faasi uuringus GS-US-236-0103 oli luu mineraalse tiheduse (LMT) keskmine protsentuaalne

vähenemine ravi algusest kuni 48. nädalani Stribild’i rühmas (n = 54) võrreldav ritonaviiri abil

võimendatud atasanaviiri (ATV/r) pluss emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (FTC/TDF)

rühmas (n = 66) täheldatuga nii nimmepiirkonnas (vastavalt –2,6% vs –3,3%) kui puusapiirkonnas

(vastavalt -3,1% vs -3,9%). III faasi uuringutes GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 esines luumurde

Stribild’i rühmas 9-l uuringus osalejal (1,3%),

efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (EFV/FTC/TDF) rühmas 6-l uuringus

osalejal (1,7%) ja ATV/r+FTC/TDF rühmas 6-l uuringus osalejal (1,7%).

144 nädalat kestnud kontrollrühmaga kliinilises uuringus, mis võrdles tenofoviirdisoproksiilfumaraati

stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud

patsientidel, täheldati mõlemas ravigrupis puusa ja lülisamba LMT väikseid langusi. Lülisamba LMT

langused ja muutused luu biomarkerites olid võrreldes algväärtusega oluliselt suuremad

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravigrupis 144-l nädalal. Puusa LMT langus oli kuni 96 nädalani

selles grupis oluliselt suurem. Siiski ei täheldatud 144 nädala jooksul luumurdude kõrgenenud riski või

tõendeid kliiniliselt oluliste luukahjustuste kohta.

Luukahjustused (vahel põhjustavad ka luumurde) võivad olla seotud neerude proksimaalse

tubulopaatiaga (vt lõik 4.8). Luukahjustuse kahtluse korral on vajalik vastava erialaspetsialisti

konsultatsioon.

Kaasuva B- või C-viirushepatiidiga HIV patsiendid

Retroviiruste vastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk

raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Kaasuva B-hepatiidi viirusinfektsiooniga (HBV) patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni

optimaalseks kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-ravi juhiseid.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi

omaduste kokkuvõttega. Stribild’i ei tohi manustada samaaegselt teiste tenofoviirdisoproksiili

(fumaraadina), lamivudiini või adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimitega, mida kasutatakse

B-viirushepatiidi raviks.

Stribild’i ravi katkestamine võib samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel olla seotud hepatiidi

raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel tuleb Stribild’i ravi katkestamisel

hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid vähemalt mõned kuud pärast ravi

katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B-hepatiidi ravi alustamine. Kaugelearenenud

maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest ravijärgne hepatiidi

ägenemine võib viia maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused

Stribild’i ohutust ja efektiivsust maksafunktsiooni olulise kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks

tehtud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud emtritsitabiini farmakokineetikat.

Elvitegraviiri, kobitsistaadi ja tenofoviiri farmakokineetikat on uuritud mõõduka maksafunktsiooni

kahjustusega patsientidel. Stribild’i ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel

(Child-Pugh klass C). Kerge (Child-Pugh klass A) või mõõduka (Child-Pugh klass B)

maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid ei vaja Stribild’i annuse korrigeerimist (vt lõigud 4.2

ja 5.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga, patsientidel esineb

retroviiruste vastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb

jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab

kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Laktatsidoos

Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi, millega tavaliselt on seotud

maksasteatoos. Varajaste sümptomite (sümptomaatiline hüperlaktateemia) hulka kuuluvad seedetrakti

kergekujulised sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu), mittespetsiifiline halb enesetunne,

isutus, kaalulangus, respiratoorsed sümptomid (kiirenenud ja/või sügav hingamine) või

neuroloogilised sümptomid (sh motoorne nõrkus). Laktatsidoos põhjustab sageli surma ja võib olla

seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse või neerupuudulikkusega. Laktatsidoos on tekkinud üldjuhul

pärast mõnekuulist või mitmeid kuid kestnud ravi.

Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb lõpetada, kui tekib sümptomaatiline hüperlaktateemia ja

metaboolne atsidoos/laktatsidoos, progresseeruv hepatomegaalia või aminotransferaasi sisaldusekiire

suurenemine.

Nukleosiidi analoogide manustamisel peab olema ettevaatlik kõigi patsientide (eriti ülekaaluliste

naiste) puhul, kellel esinevad hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse või maksasteatoosi

teadaolevad riskifaktorid (sh teatud ravimid ja alkohol). Erilise riskigrupi võivad moodustada

patsiendid, kellel esineb samaaegselt C-hepatiit ning kes saavad ravi alfa-interferooni ja ribaviriiniga.

Riskigrupi patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Lipodüstroofia

Retroviiruste vastast kombineeritud ravi on seostatud organismi rasvkoe ümberjaotumisega

(lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel. Selle pikaajalised tagajärjed ei ole hetkel teada.

Teadmised selle tekkemehhanismi kohta on mittetäielikud. Hüpoteesina on esitatud seost vistseraalse

lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite

vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud individuaalsete teguritega nagu kõrgem iga ja

ravimitega seotud tegurid (näiteks retroviiruste vastase ravi pikem kestus ja sellega seotud

metaboolsed häired). Arstlik läbivaatus peab hõlmama keha rasvkoe ümberjaotumise hindamist.

Kaaluda tuleb vajadust seerumi lipiidide ja veresuhkru määramiseks tühja kõhuga. Lipiidide

ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).

Tenofoviir on struktuurilt sarnane nukleosiidi analoogidega, seega ei saa lipodüstroofia riski välistada.

Siiski näitavad 144 nädala kliinilised andmed retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud

patsientidel, et lipodüstroofia risk oli väiksem siis, kui tenofoviirdisoproksiilfumaraati manustati koos

lamivudiini ja efavirensiga võrreldes stavudiini manustamisel lamivudiini ja efavirensiga.

Mitokondriaalne düsfunktsioon

In vivo ja in vitro on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva

raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel

imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt. Põhilised

kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia), metaboolsed häired

(hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need muutused on sageli mööduvad. Kirjeldatud on ka hilise

tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas närvisüsteemi

häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi

analoogidega in utero (isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleks teha kliinilised ja laboratoorsed uuringud

ning vastavate sümptomite ilmnemisel uurida neid igakülgselt võimaliku mitokondriaalse

düsfunktsiooni suhtes. Need leiud ei mõjuta retroviiruste vastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi

rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviiruste vastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite

halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast

kombineeritud retroviiruste vastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt

põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja

Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel

alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni tingimustes on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi

tõbi), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast

ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise,

alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse

esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast

ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või

liikumisraskused.

Eakad patsiendid

Andmed Stribild’i kasutamise kohta üle 65 aasta vanustel patsientidel on piiratud. Eakatel patsientidel

on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik ravides eakaid

patsiente Stribild’iga.

Abiained

Stribild sisaldab laktoosmonohüdraati. Seetõttu ei tohiks seda ravimit kasutada patsiendid, kellel on

harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi

imendumishäire.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Stribild sisaldab elvitegraviiri, kobitsistaati, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraati,

võivad Stribild’i kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi

manustamisel. Stribild on näidustatud kasutamiseksl kui HIV-1 infektsiooni terviklik ravi ja seda ei

tohi manustada koos muude retroviiruste vastaste ravimitega. Seetõttu ei ole esitatud andmeid ravimite

koostoimetest teiste retroviiruste vastaste ravimitega (sh proteaasi inhibiitorid ja mitte-nukleosiid

pöördtranskriptaasi inhibiitorid) (vt lõik 4.4). Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult

täiskasvanutel.

Kobitsistaat on tugev mehhanismipõhine CYP3A inhibiitor ja CYP3A substraat. Lisaks sellele on

kobitsistaat nõrk CYP2D6 inhibiitor ja metaboliseerub vähesel määral CYP2D6 vahendusel.

Kobitsistaadi poolt inhibeeritavate transporterite hulka kuuluvad p-glükoproteiin (P-gp), BCRP,

OATP1B1 ja OATP1B3.

Stribild’i koosmanustamine ravimitega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP3A või CYP2D6

vahendusel või on P-gp, BCRP, OATP1B1 või OATP1B3 substraadid, võib põhjustada nende ravimite

plasmakontsentratsioonide suurenemist, mis võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ja

kõrvaltoimeid (vt “Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud” ja lõik 4.3).

Stribild’i koosmanustamine ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib aeglustada kobitsistaadi

kliirensit ning seega põhjustada kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni tõusu.

Elvitegraviir on mõõdukas indutseerija ja võib potentsiaalselt indutseerida CYP2C9-d ja/või

indutseeritavaid UGT ensüüme ning võib seega vähendada nende ensüümide substraatide

plasmakontsentratsioone. Elvitegraviir metaboliseerub CYP3A ja vähesel määral ka UGT1A1

vahendusel. CYP3A aktiivsust indutseerivad ravimid kiirendavad eelduste kohaselt elvitegraviiri

kliirensit, mille tulemusel langeb elvitegraviiri plasmakontsentratsioon. See võib viia Stribild’i

ravitoime kadumise ja resistentsuse väljakujunemiseni (vt “Samaaegne kasutamine on

vastunäidustatud” ja lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

Stribild’i ja mõnede, peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeritavate ravimite koosmanustamine

võib viia nende ravimite plasmakontsentratsioonide suurenemiseni, mida seostatakse tõsiste ja/või

eluohtlike reaktsioonidega, nagu perifeerne vasospasm või isheemia (nt dihüdroergotamiin,

ergotamiin, ergometriin) või müopaatia, sh rabdomüolüüs (nt simvastatiin, lovastatiin) või sedatsiooni

pikenemine või süvenemine, või respiratoorne depressioon (triasolaam või suukaudne midasolaam).

Stribild’i ja muude ravimite, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP3A vahendusel, nagu amiodaroon,

kinidiin, tsisapriid, pimosiid, alfusosiin ja sildenafiil pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks,

koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Stribild’i ja mõnede CYP3A-d indutseerivate ravimite, nt naistepuna (Hypericum perforatum),

rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin, koosmanustamine võib viia kobitsistaadi ja

elvitegraviiri plasmakontsentratsioonide märkimisväärse vähenemiseni, mille tulemusel võib ravitoime

kaduda ja välja kujuneda resistentsus (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Neerudega erituvad ravimid

Kuna emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad eelkõige neerude kaudu, võib Stribild’i samaaegne

kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate

konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt

kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Stribild’i kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral.

Sellised ravimid on näiteks aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin,

vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (nimetatakse ka aldesleukiiniks) (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud Stribild’i komponentide koostoimed võimalike samaaegselt

manustatavate ravimitega (tõus on näidatud kui “↑”, langus kui “↓”, muutusteta kui “↔”). Kirjeldatud

koostoimed põhinevad Stribild’i üksikkomponentide ja/või nende kombinatsioonidega läbiviidud

uuringutel või on Stribild’i kasutamisel tekkida võivad ravimite koostoimed.

1 Kui ravimi koostoimeuuringute andmed on saadaval.

2 Need uuringud viidi läbi ritonaviiri abil võimendatud elvitegraviiriga.

3 Need ravimid kuuluvad klassi, mille kohta sarnased koostoimed on prognoositavad.

4 See uuring viidi läbi Stribild’iga.

Teiste ravimitega läbi viidud uuringud

Stribild’i üksikkomponentidega läbi viidud uuringute põhjal ei täheldatud või ei eeldata kliiniliselt

olulisi koostoimeid Stribild’i üksikkomponentide ja järgnevate ravimite vahel: entekaviir,

famtsikloviir, famotidiin, omeprasool ja ribaviriin.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Stribild’i kasutamisel tuleb kasutada ka efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik 4.5).

Rasedus

Stribild’i kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Keskmine

hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab siiski, et emtritsitabiin ja

tenofoviirdisoproksiilfumaraat ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet

lootele/vastsündinule.

Loomkatsed elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ei näita

otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo ja loote arengule, sünnitusele või

sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Stribild’i võib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski.

Imetamine

Ei ole teada, kas elvitegraviir või kobitsistaat erituvad rinnapiima. On ilmnenud, et emtritsitabiin ja

tenofoviir erituvad rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et elvitegraviir, kobitsistaat ja tenofoviir

erituvad piima. Andmed elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi

toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Stribild’i kasutada rinnaga toitmise

ajal.

HIV ülekandumise vältimiseks imikule ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel üldreeglina mitte

mingil tingimusel oma imikuid rinnaga toita.

Fertiilsus

Stribild’i toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita elvitegraviiri,

kobitsistaadi, emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal Stribild’iga võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud Stribild’iga,

olid iiveldus (16%) ja kõhulahtisus (12%) (III faasi kliiniliste uuringute GS-US-236-0102 ja

GS-US-236-0103 48 nädala koondandmed).

Tenofoviirdisoproksiilfumaraati saavatel patsientidel on harvadel juhtudel esinenud

neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustust ja neerude proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi

sündroomi), mis on mõnikord põhjustanud luukahjustusi (vahel põhjustavad ka luumurde). Stribild’i

saavatel patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ja emtritsitabiiniga on seostatud laktatsidoosi, tõsist steatoosiga

hepatomegaaliat ja lipodüstroofiat (vt lõigud 4.4 ja 4.8 “Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”).

Stribild’i ravi katkestamine samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi

raske ägenemisega (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete koondtabel

Alljärgnevalt on tabelis 2 organsüsteemide ja suurima täheldatud esinemissageduse järgi toodud

III faasi kliinilistes uuringutes GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 täheldatud Stribild’i

kõrvaltoimed ja kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud emtritsitabiini ja

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravi (kasutatuna koos teiste retroviiruste vastaste ravimitega)

kõrvaltoimed. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),

aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

1 Seda kõrvaltoimet ei täheldatud Stribild’i III faasi kliinilistes uuringutes; see esines kliinilistes uuringutes või

turuletulekujärgsetes kogemustes emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, kasutatuna koos teiste

retroviiruste vastaste ravimitega.

2 Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon).

3 See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Sellel ei arvata olevat selle haiguse

puudumisel põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga.

4 Enama teabe saamiseks vt lõiku 4.8 “Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”.

5 See kõrvaltoime esines emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei

täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes täiskasvanutel või HIV-ga lastel ega

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest

arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes

uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiilfumaraati saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga

kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerufunktsiooni kahjustus

Stribild’iga läbi viidud 48-nädalases kliinilises uuringus (n = 701) katkestas uuringus osalemise

neerudega seotud kõrvaltoime tõttu 6 (0,9%) uuringus osalejat Stribild’i rühmast ja 1 (0,3%) uuringus

osaleja ritonaviiri abil võimendatud atasanaviiri (ATV/r) pluss kombineeritud

emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (FTC/TDF) fikseeritud annuse rühmast. Stribild’iga

täheldatud neerudega seotud kõrvaltoimete tüübid olid samalaadsed eelnevate

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kogemustega. Nelja (0,6%) Stribild’i saanud uuringus osaleja

laboratoorsed leiud viitasid proksimaalsele tubulopaatiale, mistõttu Stribild’i kasutamine katkestati.

Kahel neljast uuringus osalejast oli neerufunktsiooni kahjustus (st hinnanguline kreatiniini kliirens alla

70 ml/min) enne ravi algust. Nende nelja, proksimaalse tubulopaatia nähtudega uuringus osaleja

laboratoorsed leiud paranesid pärast Stribild’i katkestamist ilma kliiniliste tagajärgedeta, kuid ei

lahenenud täielikult kõigil uuringus osalejatel (vt lõik 4.4).

Stribild’i ühe komponendi, kobitsistaadi, toimel on täheldatud hinnangulise kreatiniini kliirensi

vähenemist kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu, mis ei mõjuta neerude

glomerulaarset funktsiooni. Uuringutes GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 vähenes hinnanguline

kreatiniini kliirens kohe Stribild’i ravi alguses, hiljem see stabiliseerus. Keskmine muutus

glomerulaarfiltratsiooni kiiruses (eGFR), arvestatuna Cockrofti-Gaulti meetodil pärast 48-nädalast

ravi, oli -13,9 ± 14,9 ml/min Stribild’i, -1,6 ± 16,5 ml/min EFV/FTC/TDF ja -9,3 ± 15,8 ml/min

ATV/r+FTC/TDF puhul.

Koostoimed didanosiiniga

Stribild’i ei tohi manustada koos teiste retroviiruste vastaste ravimitega. Siiski, kui Stribild’i ravi

alustatakse patsientidel, kes on eelnevalt võtnud didanosiini või kui Stribild’i ravi katkestatakse ja

minnakse üle didanosiini sisaldavale raviskeemile, võivad didonasiini ja tenofoviiri plasmasisaldused

lühikese ajavahemiku jooksul tõusta. Pange tähele, et tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini

koosmanustamine ei ole soovitatav, sest selle tagajärjel suureneb didanosiini süsteemne

kontsentratsioon 40...60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski. Harva on

täheldatud pankreatiidi ja laktatsidoosi juhtusid, mõnikord fataalse lõppega.

Lipiidid, lipodüstroofia ja ainevahetushäired

Retroviiruste vastast kombineeritud ravi on seostatud ainevahetushäiretega nagu

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja

hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Retroviiruste vastast kombineeritud ravi on HIV-infektsiooniga patsientidel seostatud keha rasvkoe

ümberjaotumisega (lipodüstroofia), sh nahaaluse rasvkoe atrofeerumine perifeerias ja näol, rasvkoe

lisandumine kõhu sisepoolele ja siseelunditele, rindade hüpertroofia ja rasvkoe kogunemine turja

piirkonda (“piisoniküür”) (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviiruste vastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu

Gravesi tõbi), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid

pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi.

Kõrvaltoimete esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Laktatsidoos ja tõsine steatoosiga hepatomegaalia

Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi, millega tavaliselt on seotud

maksasteatoos. Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb lõpetada, kui tekib sümptomaatiline

hüperlaktateemia ja metaboolne atsidoos/laktatsidoos, progresseeruv hepatomegaalia või

aminotransferaasi sisalduse kiire suurenemine (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutuse andmed lastel vanuses kuni 18 aastat on ebapiisavad. Stribild’i ei soovitata sellel rühmal

kasutada (vt lõik 4.2).

Muu(d) eripopulatsioon(id)

Eakad patsiendid

Stribild’i kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel patsientidel on suurema

tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik ravides eakaid patsiente

Stribild’iga (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat võib olla neerudele toksiline, mistõttu Stribild’iga ravitavatel

neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist

HIV-infektsiooniga ja kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist tekkinud

kliiniliselt ja laboratoorselt tõendatud hepatiit (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja vajadusel rakendada

standardset üldtoetavat ravi.

Stribild’i üleannustamisel puudub kindel antidoot. Kuna elvitegraviir ja kobitsistaat on ulatuslikult

seondunud plasmavalkudega, ei ole elvitegraviiri ja kobitsistaadi oluline eritumine hemo- või

peritoneaaldialüüsi käigus tõenäoline. Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja

umbes 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada

peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastane ravim süsteemseks kasutamiseks; viirusevastased ravimid

HIV-infektsioonide raviks, kombinatsioonid. ATC-kood: J05AR09.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Elvitegraviir on HIV-1 integraasi ahela ülekande inhibiitor (INSTI). Integraas on HIV-1 kodeeritud

ensüüm, mis on vajalik viiruse replikatsiooniks. Integraasi inhibeerimine takistab HIV-1 DNA

integreerumist peremehe genoomi, blokeerides HIV-1 proviiruse moodustumise ja viirusnakkuse

leviku.

Kobitsistaat on selektiivne mehhanismipõhine CYP3A alatüübi tsütokroom P450 inhibiitor.

Kobitsistaat inhibeerib CYP3A vahendusel toimuvat metabolismi, mis võimendab CYP3A

substraatide, nt elvitegraviiri süsteemset plasmakontsentratsiooni, kus biosaadavus on piiratud ja

poolestusaeg on CYP3A-st sõltuva metabolismi tõttu lühenenud.

Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiilfumaraat muudetakse in vivo

tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii

emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse

(HIV-1 ja HIV-2) ning B-hepatiidi viirusesse (HBV).

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt

emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii

emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos.

Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi,

mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad

inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo.

Viirusevastane toime in vitro

Kahe ravimi kombinatsioonid ja elvitegraviiri, emtritsitabiini ning tenofoviiri kolmene kombinatsioon

on näidanud sünergilist toimet rakukultuurides. Elvitegraviiri, emtritsitabiini ning tenofoviiri

viirusevastane sünergia säilus ka kobitsistaadi lisamisel. Ühegi nimetatud kombinatsiooni puhul

antagonismi ei täheldatud.

Elvitegraviiri viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati

lümfoblastoidsetes rakkudes, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja perifeerse vere

lümfotsüütides ning 50% toimet avaldava kontsentratsiooni (EC50) väärtused olid vahemikus

0,02…1,7 nM. Elvitegraviir näitas rakukultuuris viirusevastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D,

E, F, G ja O (EC50 väärtused olid vahemikus 0,1...1,3 nM) ning toimet HIV-2-le (EC50 väärtus oli

0,53 nM).

Kobitsistaat ei oma märgatavat HIV-vastast toimet ja ei antagoniseeri ega võimenda elvitegraviiri,

emtritsitabiini või tenofoviiri viirusevastast toimet.

Emtritsitabiini viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati

lümfoblastoidsetes rakuliinides, MAGI-CCR5 rakuliinis ja perifeerse vere mononukleaarsetes

rakkudes. Emtritsitabiini EC50 väärtused olid vahemikus 0,0013...0,64 mikroM. Emtritsitabiin näitas

rakukultuuris viirusevastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F ja G (EC50 väärtused olid

vahemikus 0,007...0,075 mikroM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le (EC50 väärtused olid

vahemikus 0,007...1,5 mikroM).

Tenofoviiri viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide suhtes hinnati

lümfoblastoidsetes rakuliinides, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja perifeerse vere

lümfotsüütides. Tenofoviiri EC50 väärtused olid vahemikus 0,04…8,5 mikroM. Tenofoviir näitas

rakukultuuris viirusevastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F, G ja O (EC50 väärtused olid

vahemikus 0,5...2,2 mikroM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le (EC50 väärtused olid vahemikus

1,6...5,5 mikroM).

Resistentsus

Rakukultuuris

Resistentsust emtritsitabiinile või tenofoviirile on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga

patsientidel, mis on tingitud emtritsitabiinresistentse M184V või M184I substitutsiooni arenemisest

pöördtranskriptaasis või tenofoviirresistentse K65R substitutsiooni arenemisest pöördtranskriptaasis.

Ühtegi teist emtritsitabiin- või tenofoviirresistentsuse tekkimise mehhanismi ei ole kindlaks tehtud.

Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes,

kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib

täheldada ka abakaviiri, stavudiini või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele

toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb

K65R mutatsioon.

HIV-1-l, mis sisaldas patsientidel kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni,

sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suhtes.

Rakukultuuridest valiti HIV-1 isolaadid, mis vähendasid tundlikkust elvitegraviiri suhtes. Vähenenud

tundlikkust elvitegraviiri suhtes täheldati kõige sagedamini integraasi mutatsioonidega T66I, E92Q ja

Q148R. Lisaks sellele täheldati rakukultuuride valikus ka integraasi mutatsioone H51Y, F121Y,

S147G, S153Y, E157Q ja R263K. HIV-1 koos raltegraviiri valitud mutatsioonidega T66A/K,

Q148H/K ja N155H näitas ristresistentsust elvitegraviirile.

In vitro resistentsuse tekkimist kobitsisaadi suhtes ei ole HIV-1 puhul võimalik näidata, kuna

kobitsistaadil puudub viirusevastane toime.

Olulist ristresistentsust täheldati elvitegraviirile kõige resistentsemate HIV-1 isolaatide ja raltegraviiri

ning emtritsitabiinile resistentsete isolaatide ja lamivudiini vahel. Patsientidel, kes ei allunud Stribild’i

ravile, kellel oli HIV-1 ja kellel kujunesid välja Stribild’ile resistentsed mutatsioonid, jäi viirus

tundlikuks kõigile PI-dele, NNRTI-dele ja suuremale osale NRTI-dest.

Ravi varem mitte saanud patsiendid

III faasi uuringute GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 koondanalüüsis retroviirusvastast ravi varem

mitte saanud patsientidega teostati plasma HIV-1-isolaatide genotüpiseerimine ja fenotüpiseerimine

kõikidel patsientidel, kes olid viirusekandjad HIV-1 RNA tasemega > 400 koopiat/ml ravi

viroloogilise ebaõnnestumise hetkel, 48. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise

hetkel. Alates 48. nädalast täheldati 13-l patsiendil 25-st [hinnatavate genotüüpiliste andmetega

ravieelsetelt ja Stribild’i ravile mitteallunud isolaatidelt (1,9%, 13 patsienti 701-st)] 1 või enamat

primaarset, elvitegraviiri, emtritsitabiini või tenofoviiri resistentsusega seotud substitutsiooni HIV-1-s.

Tekkinud HIV-1 mutatsioonidest olid kõige sagedamini esinevad M184V/I (n = 12) ja K65R (n = 4)

mutatsioonid pöördtranskriptaasis ning E92Q (n = 8), Q148R (n = 3), N155H (n = 3) ja T66I (n = 2)

mutatsioonid integraasis. Teised mutatsioonid integraasis, mis tekkisid lisaks igale esmasele

INSTI-resistentsele mutatsioonile üksikjuhtudel, olid H51Y, L68V, G140C, E157Q ja S153A.

Patsientidel, kes ei allunud ravile ja kellel kujunes välja resistentsus elvitegraviirile (10 osalejat 12st,

kelle kohta olid andmed mõlema geeni kohta), tekkisid HIV-1 isolaatide mutatsioonid nii

emtritsitabiinile kui elvitegraviirile. HIV-1 fenotüübianalüüsis 25 patsiendiga resistentsuse analüüsi

rühmas tuvastati 11 patsiendil (44%) HIV-1 isolaadid, mille tundlikkus elvitegraviirile oli vähenenud,

12 patsiendil (48%) HIV-1 isolaadid, mille oli tundlikkus emtritsitabiinile oli vähenenud ja

2 patsiendil (8%) HIV-1 isolaadid, mille tundlikkus tenofoviirile oli vähenenud.

Uuringus GS-US-236-0103 esines Stribild’iga ravitud 27-l patsiendil HIV-1, millega kaasnes

NNRTI-ga seonduv K103N mutatsioon pöördtranskriptaasis enne ravi algust, ravi viroloogilise

õnnestumise tase oli sarnane üldise populatsiooniga (89%) ning HIV-1-l ei tekkinud resistentsust

elvitegraviirile, emtritsitabiinile ega tenofoviirile.

Kliinilised kogemused

Ravi varem mitte saanud HIV-1 infektsiooniga patsiendid

Stribild’i efektiivsuse andmed tuginevad varem ravi mitte saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel

(n = 1408) läbi viidud randomiseeritud topeltpimeda aktiivse kontrollrühmaga kahe III faasi uuringu

GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 48. nädala analüüside andmetel.

Uuringus GS-US-236-0102 manustati HIV-1 infektsiooniga retroviiruste vastast ravi varem mitte

saanud patsientidele üks kord päevas annus Stribild’i või üks kord päevas fikseeritud annus

efaviirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (EFV/FTC/TDF) kombinatsiooni. Uuringus

GS-US-236-0103 manustati HIV-1 infektsiooniga retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud

patsientidele üks kord päevas annus Stribild’i või ritonaviiri abil võimendatud atasanaviiri (ATV/r)

pluss fikseeritud annus emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (FTC/TDF) kombinatsiooni.

48. nädalal hinnati mõlemas uuringus mõlema ravirühma viroloogilisi vastuseid. Viroloogilise

vastusena määratleti eristamatu viiruskoormuse (< 50 HIV-1 RNA koopiat/ml, hetkeanalüüs)

saavutamist.

Uuringute GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 ravieelsed näitajad ja ravi tulemuste andmed

48. nädalal on vastavalt ära toodud tabelites 3 ja 4.

a 48. nädala andmete kogumise aeg jääb vahemikku 309…378 päeva (kaasaarvatud).

b Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel oli 48. nädalal ≥ 50 koopiat/ml; uuringus osalejad, kelle varajane

katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; uuringus osalejad, kelle katkestamise põhjus ei olnud

kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml.

c Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates

1. päevast kuni andmete kogumise ajani, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi

andmeid.

d Siia kuuluvad muuhulgas uuringus osalejad, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe

puudumine või kadumine, nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne.

Võrrelduna efaviirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ning võrrelduna

atasanaviiri/ritonaviiri + emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, vastas Stribild HIV-1 RNA

< 50 koopiat/ml saavutamisel samaväärsuse kriteeriumile.

Uuringus GS-US-236-0102 oli CD4+ rakkude arvu keskmine tõus 48. nädalaks võrreldes ravieelsete

näitajatega Stribild’i ravi saanud patsientidel 239 rakku/mm3 ja EFV/FTC/TDF ravi saanud

patsientidel 206 rakku/mm3. Uuringus GS-US-236-0103 oli CD4+ rakkude arvu keskmine tõus

48. nädalaks võrreldes ravieelsete näitajatega Stribild’i ravi saanud patsientidel 207 rakku/mm3 ja

ATV/r + FTC/TDF ravi saanud patsientidel 211 rakku/mm3

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Stribild’iga läbi viidud uuringute tulemused laste

ühe või mitme alarühma kohta HIV-1 infektsiooni ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt

lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast Stribild’i suukaudset koos toiduga manustamist HIV-1 infektsiooniga patsientidele saavutati

maksimaalsed plasmakontsentratsioonid järgmiselt: elvitegraviiriga 4 tundi pärast manustamist,

kobitsistaadiga 3 tundi pärast manustamist, embritsitabiiniga 3 tundi pärast manustamist ning

tenofoviiriga 2 tundi pärast tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamist ja kiiret konversiooni.

Keskmised plasma tasakaalukontsentratsioonid Cmax, AUCtau, ja Cbaas (ing k trough) (keskmine ±

standardhälve) HIV-1 infektsiooniga patsientidel pärast mitme Stribild’i annuse manustamist olid

elvitegraviiri puhul vastavalt 1,7 ± 0,39 mikrogrammi/ml, 23 ± 7,5 mikrogrammi•h/ml ja

0,45 ± 0,26 mikrogrammi/ml, mis annab inhibitoorsuse suhtarvuks ~10 (suhe Cbaas: metsikut tüüpi

HIV-1 viiruse valguga seonduvuse suhtes korrigeeritud IC95). Vastavad keskmised plasma

tasakaalukontsentratsioonid Cmax, AUCtau ja Cbaas (keskmine ± standardhälve) olid kobitsistaadi puhul

1,1 ± 0,40 mikrogrammi/ml, 8,3 ± 3,8 mikrogrammi•h/ml ja 0,05 ± 0,13 mikrogrammi/ml,

emtritsitabiini puhul 1,9 ± 0,5 mikrogrammi/ml, 13 ± 4,5 mikrogrammi•h/ml ja

0,14 ± 0,25 mikrogrammi/ml ning tenofoviiri puhul 0,45 ± 0,16 mikrogrammi/ml,

4,4 ± 2,2 mikrogrammi•h/ml ja 0,1 ± 0,08 mikrogrammi/ml.

Kui Stribild’i manustati väikese kalorsusega eine järel (~373 kcal, 20% rasva) või suure

rasvasisaldusega eine järel (~800 kcal, 50% rasva), suurenes elvetegraviiri ja tenofoviiri

plasmakontsentratsioon paastutingimustega võrreldes. Elvitegraviiri Cmax ja AUC suurenesid väikese

kalorsusega eine puhul vastavalt 22% ja 36% ning suure rasvasisaldusega eine puhul vastavalt 56% ja

91%. Tenofoviiri Cmax ja AUC suurenesid väikese kalorsusega eine puhul vastavalt 20% ja 25%; suure

rasvasisaldusega eine puhul Cmax ei muutunud ja AUC suurenes 25%. Väikese kalorsusega eine

kobitsistaadi kontsentratsiooni ei mõjutanud ning ehkki suure rasvasisaldusega eine puhul vähenesid

Cmax ja AUC vastavalt 24% ja 18%, ei mõjutanud see kobitsistaadi elvitegraviiri mõju tugevdavat

toimet. Emtritsitabiini kontsentratsiooni ei mõjutanud ei väikese kalorsusega ega suure

rasvasisaldusega eined.

Jaotumine

Elvitegraviiri seonduvus inimese plasmavalkudega on 98...99% ning seonduvus ei sõltu ravimi

kontsentratsioonist vahemikus 1...1600 ng/ml. Keskmine plasma ja vere ravimikontsentratsioonide

suhe oli 1,37. Kobitsistaadi seonduvus inimese plasmavalkudega on 97...98% ning keskmine plasma ja

vere ravimikontsentratsioonide suhe oli 2.

Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt umbes

1400 ml/kg ja 800 ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suukaudset

manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli

emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist

vahemikus 0,02...200 mikrogrammi/ml. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni hetkel oli keskmine

plasma ja vere ravimikontsentratsioonide suhe ~1,0 ja keskmine seemnevedeliku ja plasma

ravimikontsentratsioonide suhe ~4,0. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli

vastavalt alla 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 mikrogrammi/ml.

Biotransformatsioon

Elvitegraviir metaboliseeritakse oksüdatiivselt CYP3A vahendusel (peamine tee) ning

glükuroniseeritakse UGT1A1/3 ensüümide vahendusel (teisene tee). Võimendatud [14C]elvitegraviiri

suukaudse manustamise järel oli elvitegraviir plasmas peamine isotoopühend, moodustades ringlevast

radioaktiivsusest ~94%. Aromaatse ja alifaatse hüdroksülatsiooni ja glükuronidatsiooni metaboliite

leidub väga väikestes kontsentratsioonides, nende HIV-vastane aktiivsus on oluliselt madalam ning

need ei panusta elvitegraviiri viirusevastasesse aktiivsusse.

Kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A ja/või CYP2D6-vahendatud oksüdatsiooni teel ning

glükuronidatsiooni ei toimu. Pärast [14C]kobitsistaadi suukaudset manustamist moodustas muutumatu

kobitsistaat 99% plasmas ringlevast radioaktiivsusest.

In vitro uuringud on näidanud, et emtritsitabiin ei inhibeeri inimese CYP450 ensüüme. Pärast

[14C]emtritsitabiini manustamist väljus kogu emtritsitabiini annus uriiniga (~86%) ja väljaheidetega

(~14%). Kolmteist protsenti annusest väljus uriiniga kolme oletatava metaboliidina. Emtritsitabiini

biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad

3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille

käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). Teisi metaboliite ei tuvastatud.

In vitro uuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiilfumaraat kui ka tenofoviir ei ole CYP450

ensüümide substraadid. Lisaks sellele ei inhibeerinud täheldatud in vivo kontsentratsioonidest oluliselt

kõrgemad (umbes 300 korda) tenofoviiri kontsentratsioonid in vitro ühegi ravimi metabolismi, mida

vahendab ükskõik milline inimese ravimite biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest

isovormidest (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 või CYP1A1/2).Tenofoviirdisoproksiilfumaraat

ei mõjutanud ühtegi CYP450 isovormidest, välja arvatud CYP1A1/2, mille puhul täheldati väikest

(6%), kuid statistiliselt olulist CYP1A1/2 substraadi metaboliseerimise vähenemist.

Eritumine

Pärast [14C]elvitegraviiri/ritonaviiri suukaudset manustamist eritus 94,8% annusest väljaheitega,

kooskõlas elvitegraviiri hepatobiliaarse eritumisega; 6,7% manustatud annusest eritus uriiniga.

Elvitegraviiri keskmine lõplik plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 12,9 tundi pärast Stribild’i

manustamist.

Pärast [14C]kobitsistaadi suukaudset manustamist eritus väljaheidete ja uriiniga vastavalt 86% ja 8,2%

annusest. Kobitsistaadi keskmine lõplik plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 3,5 tundi pärast Stribild’i

manustamist ning sellega seotud kobitsistaadi kontsentratsioon suurendas elvitegraviiri

kontsentratsiooni Cbaas umbes 10 korda võrreldes metsikut tüüpi HIV-1 viiruse valgusiduvuse suhtes

korrigeeritud IC95 väärtusega.

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub uriini ja umbes

14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina.

Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on

emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse

tubulaartransportsüsteemi (inimese orgaaniline anioon-transportsüsteem [hOAT1]) vahendusel. Pärast

veenisisest manustamist eritub umbes 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri

nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab

glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel

tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg

ligikaudu 12...18 tundi.

Eakad

Eakatel (vanemad kui 65 aastat) ei ole elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini ja tenofoviiri

farmakokineetikat uuritud.

Sugu

Kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiri, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi

farmakokineetikas ei ole täheldatud soost tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Etniline kuuluvus

Kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiri, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi

farmakokineetikas ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi etnilisest kuuluvusest tingitud erinevusi.

Lapsed

Lastel ei ole eltegraviiri ja kobitsistaadi farmakokineetikat põhjalikult uuritud. Üldiselt on

elvitegraviiri farmakokineetika noorukitel (vanuses 12 kuni < 18 aastat) ja emtritsitabiini

farmakokineetika lastel (vanuses 4 kuud kuni 18 aastat) sarnane täiskasvanutele. Kord ööpäevas

suukaudseid tenofoviirdisoproksiilfumaraadi 300 mg annuseid (tableti kujul) saanud 8 nooruki

(vanuses 12 kuni < 18 aastat) tenofoviiri kontsentratsioon sarnanes kord ööpäevas 300 mg annuseid

saanud täiskasvanute kontsentratsiooniga.

Neerufunktsiooni kahjustus

Teostati uuring kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiri farmakokineetika uurimiseks HIV-1

infektsioonita patsientidel, kellel oli raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens vähem kui

30 ml/min). Raske neerufunktsiooni kahjustusega ja tervete patsientide võrdluses ei täheldatud

kliiniliselt olulisi erinevusi ei elvitegraviiri ega kobitsistaadi farmakokineetikas. Neerufunktsiooni

kahjustusega patsientidel ei ole elvitegraviiri ja kobitsistaadi annuste kohandamine vajalik.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika

muutunud. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 50 ml/min või kes olid dialüüsil lõppjärgus

neeruhaigusega, olid emtritsitabiini ja tenofoviiri Cmax ja AUC suurenenud (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus

Nii elvitegraviir kui kobitsistaat metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksas. Teostati uuring

kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiri farmakokineetika uurimiseks mõõduka maksafunktsiooni

kahjustusega HIV-1 infektsioonita patsientidel. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega ja tervete

isikute võrdluses ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ei elvitegraviiri ega kobitsistaadi

farmakokineetikas. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole

elvitegraviiri ja kobitsistaadi annuste kohandamine vajalik. Raske maksafunktsiooni kahjustuse mõju

elvitegraviiri ega kobitsistaadi farmakokineetikale ei ole uuritud. Emtritsitabiini farmakokineetikat

maksafunktsiooni kahjustustega patsientidel ei ole uuritud, kuid kuna emtritsitabiini maksaensüümide

poolt oluliselt ei metaboliseerita, on maksafunktsiooni kahjustuse mõju arvatavalt piiratud.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei täheldatud tenofoviiri farmakokineetika kliiniliselt

olulisi muutusi. Seega ei ole maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annuse kohandamine vajalik.

Kaasuv B- või C-hepatiidi viirusinfektsioon

Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientidel ei ole emtritsitabiini ega

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi farmakokineetikat põhjalikult uuritud. Populatsiooni

farmakokineetilisest analüüsist (n = 24) pärinevad piiratud andmed näitasid, et kaasuv B-hepatiidi

ja/või C-hepatiidi viirusinfektsioon ei oma võimendatud elvitegraviiri kontsentratsioonile kliiniliselt

olulist toimet.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Elvitegraviir andis kuni 2000 mg/kg annuste puhul nii in vitro bakteriaalses mutageensustestis (Ames’i

test) kui in vitro roti mikrotuumade uuringus negatiivse tulemuse. In vitro kromosoomaberratsioonide

testis andis elvitegraviir metaboolsel aktiveerimisel negatiivse tulemuse; aktiveerimiseta oli tulemus

ebaselge.

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud kobitsistaadi mutageensust ega

klastogeensust. Ex vivo uuringutes küülikutel ja in vivo uuringutes koertel täheldati, et inimese

soovitatavast 150 mg päevaannusest vähemalt 11 korda kõrgemat plasmakonsentratsiooni andvate

annuste puhul on kobitsistaadil nõrk QT-intervalli pikendamise potentsiaal, mis võib PR-intervalli

veidi pikendada ja vähendada vasaku vatsakese funktsiooni. 35 tervet uuritavat inimest hõlmanud

kliinilises uuringus tehti ehhokardiogrammid enne kuuri alustamist ja pärast vähemalt 15 päeva

väldanud igapäevaste ühekordsete 150 mg kobitsistaadi annustega kuuri; ehhokardiogrammide

võrdlemisel ei täheldatud vasaku vatsakese funktsiooni kliiniliselt olulisi muutusi.

Rottide ja küülikutega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud toimet

paaritumisele, viljakusele, rasedusele ega loote parameetritele. Rottidel täheldati siiski sagedasemat

implantatsioonijärgset tiinuse katkemist ja väiksemaid lootekaale, mis olid seotud ema kehakaalu kiire

langusega (125 mg/kg/päevas).

Elvitegraviiri ja kobitsistaadiga teostatud pikaajaliste suukaudsete kartsinogeensuse uuringutes hiirte

ja rottidega kartsinogeenset potentsiaali ei täheldatud.

Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, ja

reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet

inimesele.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja

reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet

inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid

annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised,

sh selgusid muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust

diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena (rottidel ja

koertel). Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju

paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust

põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiilfumaraat peri-postnataalse toksilisuse uuringus järglaste

elulemusindeksit ja kaalu.

Elvitegraviiri, kobitsistaadi ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi toimeained püsivad keskkonnas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

naatriumkroskarmelloos

hüdroksüpropüültselluloos

laktoosmonohüdraat

magneesiumstearaat

mikrokristalliline tselluloos

kolloidne veevaba ränidioksiid

naatriumlaurüülsulfaat

Tableti õhuke polümeerikate

Indigokarmiini alumiiniumlakk (E132)

makrogool

polüvinüülalkohol

talk (E553B)

titaandioksiid (E171)

kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja

sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti ning kuivatusainet (silikageel).

Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1 pudelit 30 õhukese

polümeerikattega tabletiga ja välispakendid, mis sisaldavad 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese

polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/830/001

EU/1/13/830/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel