Sprimeo

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sprimeo 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (hemifumaraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Heleroosa, kaksikkumer, ümmargune tablett, mille ühel poolel on märge „IL” ja teisel „NVR”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Sprimeo soovitatav annus on 150 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust, võib annust suurendada 300 mg-ni üks kord ööpäevas.

Antihüpertensiivne toime ilmneb kahe nädala jooksul (85...90%) pärast ravi alustamist annuses 150 mg üks kord ööpäevas.

Sprimeo’t võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Sprimeo’t tuleb võtta koos kerge einega üks kord ööpäevas, soovitatavalt iga päev samal ajal. Sprimeo’t ei tohi võtta koos greipfruudi mahlaga.

Neerukahjustus

Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja algannust muuta.

Lapsed (alla 18-aastased)

Sprimeo’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Aliskireenravi ajal esinenud angioödeem.

Raseduse esimene ja teine trimester (vt lõik 4.6).

Aliskireeni samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga, mis on tugev P-gp inhibiitor ja teiste tugevate P-gp inhibiitoritega (kinidiin, verapamiil) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi ajal aliskireeniga esineb suurenenud hüperkaleemia risk patsientidel, kes saavad teisi reniin-angiotensiini süsteemi (RAS) inhibeerivaid ravimeid ja/või kellel on vähenenud neerufunktsioon ja/või diabetes mellitus.

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni [NYSA] klass III-IV).

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse tekkimisel tuleb ravi Sprimeo’ga katkestada.

Angioödeem

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi. Angioödeemi tekkimisel tuleb Sprimeo kasutamine kohe lõpetada ning alustada sobivat ravi ja jälgimist kuni sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Keele, glotise või kõri haaratuse korral tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõusid hingamisteede avatuna hoidmiseks.

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid

Väljendunud naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega (nt diureetikumi suuri annuseid saavatel) patsientidel võib Sprimeo-ravi alustamise järgselt tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. See seisund tuleb korrigeerida enne Sprimeo manustamist või tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise jälgimise all.

Neerukahjustus

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud Sprimeo kasutamist hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on raske neerukahjustus (seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 150 μmol/l või 1,70 mg/dl naistel ja ≥ 177 μmol/l või 2,00 mg/dl meestel ja/või glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 30 ml/min), anamneesis dialüüs, nefrootiline sündroom või renovaskulaarne hüpertensioon. Raske neerukahjustusega hüpertensiivsete patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik, kuna Sprimeo kohta ohutusandmed puuduvad.

Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega olla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu hüpovoleemia (tuleneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus või neeruhaigus. Müügiloa saamise järgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Neeruarteri stenoos

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Sprimeo kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel suurenenud risk neerupuudulikkuse ja akuutse neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamine koos 300 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 76% suurenemiseni, P-gp inhibiitorid nagu ketokonasool peaksid koekontsentratsiooni rohkem suurendama kui plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sprimeo’l puuduvad teadaolevad kliiniliselt olulised koostoimed ravimitega, mida sageli kasutatakse hüpertensiooni või diabeedi raviks.

Ravimid, mida on uuritud kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat, ramipriil ja hüdroklorotiasiid. Koostoimeid ei ole kindlaks tehtud.

Aliskireeni manustamisel koos valsartaani (↓28%), metformiini (↓28%), amlodipiini (↑29%) või tsimetidiiniga (↑19%) muutus Sprimeo Cmax või AUC 20...30%. Koos atorvastatiiniga manustamisel suurenesid Sprimeo püsikontsentratsiooni faasi AUC ja Cmax 50%. Sprimeo samaaegsel manustamisel puudus oluline mõju atorvastatiini, valsartaani, metformiini või amlodipiini farmakokineetikale. Selle tulemusena ei ole vaja muuta Sprimeo või teiste samaaegselt manustatavate ravimite annust.

Sprimeo võib veidi vähendada digoksiini biosaadavust.

Esialgsed andmed näitavad, et irbesartaaniga võib väheneda Sprimeo AUC ja Cmax.

Katseloomadel on kindlaks tehtud, et Sprimeo biosaadavusel on määrava tähtsusega P-gp. P-gp indutseerijad (naistepuna, rifampitsiin) võivad seetõttu vähendada Sprimeo biosaadavust.

CYP450–ga seotud koostoimed

Aliskireen ei inhibeeri CYP450 isoensüüme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireen ei indutseeri CYP3A4. Mistõttu aliskireen ei tohiks mõjutada ravimite süsteemset ekspositsiooni, mis inhibeerivad või indutseerivad neid ensüüme või metaboliseeruvad nende kaudu. Aliskireen metaboliseerub minimaalselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu. Seega vastastikkust mõju CYP450 isoensüümide inhibitsioonist või induktsioonist ei ole oodata. Siiski CYP3A4 inhibiitorid mõjutavad sageli ka P-gp. CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel, mis samuti inhibeerivad P-gp, võib oodata suurenenud aliskireeni ekspositsiooni (vt. all P-glükoproteiiniga seotud koostoimed).

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed

Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soolde imendumises ja sapi erituses. P-gp indutseerijad (naistepuna, rifampitsiin) võivad seega vähendada Sprimeo biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka substraatide valikut koe omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada kontsentratsiooni suhet koest plasmasse. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad suurendada koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P-glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

P-gp substraadid ja nõrgad inhibiitorid

Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini, amlodipiini või tsimetidiiniga. Koos atorvastatiiniga (80 mg) manustamisel suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni seisundi AUC ja Cmax 50%.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli (200 mg) manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC ja Cmax) 80% suurenemiseni. Prekliinilised uuringud näitavad, et aliskireeni ja ketokonasooli samaaegsel manustamisel suureneb aliskireeni imendumine seedetraktist ning väheneb eritumine sapiga. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokonasooli toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi talutavad. Siiski, P-gp inhibiitorid peaksid koekontsentratsiooni rohkem suurendama kui plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel ketokonasooli või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (itrakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

Tugevad P-gp inhibiitorid

Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Furosemiid

Kui aliskeriini manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav, et ravitoime oleks jälgitud, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd)

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVAd vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja MSPVAde samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab aliskireeni kombineerimisel MSPVAdega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

Kaalium ja kaaliumisäästvad diureetikumid

Teiste reniini-angiotensiini süsteemi mõjutavate ainete kasutamiskogemuse põhjal võib kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide, kaaliumit sisaldavate soolaasendajate või teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimite (nt hepariini) samaaegsel kasutamisel suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui nende samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik.

Greipfruudi mahl

Andmete vähesuse tõttu ei saa välistada võimalikku koostoimet greipfruudi mahla ja aliskireeni vahel. Sprimeo’t ei tohi võtta koos greipfruudi mahlaga.

Varfariin

Sprimeo mõju varfariini farmakokineetikale ei ole kindlaks määratud.

Toit

Suure rasvasisaldusega toidud on oluliselt vähendanud Sprimeo imendumist.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Sprimeo kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud Sprimeo teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAS’i mõjutavaid ravimeid on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga. Nagu ka teisi otseselt RAS’i mõjutavaid ravimeid, ei tohi Sprimeo kasutada raseduse esimese trimestri ajal või rasedust planeerivatel naistel ning ravim on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). RAS’i mõjutavaid ravimeid määravad arstid peaksid viljakas eas naisi teavitama nende ravimitega seotud võimalikust ohust raseduse ajal. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Sprimeo kasutamine järelikult lõpetada.

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen eritub rinnapiima. Sprimeo eritus lakteerivate rottide piima. Seetõttu ei ole ravimi kasutamine imetavatel naistel soovitatav.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ent autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et igasugune antihüpertensiivne ravi võib mõnikord põhjustada pearinglust või väsimust. Sprimeo ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Sprimeo ohutust on hinnatud enam kui 7800 patsiendil, kellest enam kui 2300 on ravi saanud üle 6 kuu ja enam kui 1200 üle 1 aasta. Kõrvaltoimete esinemissagedusel ei olnud seost soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Sprimeo-ravi puhul oli kuni 300 mg annuseni kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus.

Köha esinemissagedus oli sarnane platseebot (0,6%) ja Sprimeo-ravi (0,9%) saanud patsientidel.

Kõrvaltoimed (tabel 1) on liigitatud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedasemast ning kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000); väga harv (<1/10 000), sealhulgas üksikjuhud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Seedetrakti häired

Sage:

Kõhulahtisus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt:

Lööve

Harv:

Angioödeem

Ravi ajal Sprimeo’ga on esinenud angioödeemi. Kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis angioödeem ravi ajal Sprimeo’ga harva ning esinemissagedus oli võrreldav platseebo või hüdroklorotiasiidiga. Müügiloa saamise järgselt on samuti teatatud angioödeemi juhtudest (esinemissagedus teadmata). Patsiendid peavad katkestama ravi ja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised allergilisele reaktsioonile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused või näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse) (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed leiud

Kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis Sprimeo manustamisel harva standardsete laboratoorsete näitajate kliiniliselt olulisi muutusi. Hüpertensiivsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes ei olnud Sprimeo’l kliiniliselt olulist mõju üldkolesterooli, kõrge tihedusega lipoproteiin (HDL) kolesterooli, tühja kõhuga triglütseriidide, tühja kõhuga glükoosi- või kusihappe sisaldusele.

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiini retseptorite blokaatorid.

Seerumi kaaliumisisaldus: Seerumi kaaliumisisalduse suurenemine oli vähene ja tekkis harva arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kes said raviks ainult Sprimeo’t (0,9% võrreldes 0,6%-ga platseebo puhul). Seerumi kaaliumisisalduse suurenemist esines aga sagedamini (5,5%) uuringus, kus Sprimeo’t kasutati kombinatsioonis AKE inhibiitoriga suhkurtõve patsientidel. Seetõttu tuleb kõigi RAS süsteemi mõjutavate ravimite kasutamisel neeruhaigusi, südamepuudulikkust või diabetes mellitus’t põdevatel patsientidel jälgida elektrolüütide sisaldust ja neerufunktsiooni.

Müügiloa saamise järgselt on teatatud neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest riskigrupi patsientidel (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Ravimi üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitor, ATC-kood: C09XA02

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

Ensüümi reniini inhibeerides pärsib aliskireen reniin-angiotensiini süsteemi aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni konversiooni angiotensiin I-ks ja vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAS’i inhibeerivad ained (AKE inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireen-ravi tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast vähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Praegusel ajal pole teada PRA’le erineva mõju kliiniline tähtsus.

Hüpertensioon

Hüpertensiivsetel patsientidel viis Sprimeo 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli keskmine maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Antihüpertensiivne toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest. Sprimeo kasutamist on uuritud 1864-l 65-aastasel ja vanemal patsiendil ning 426-l 75-aastasel ja vanemal patsiendil.

Sprimeo monoteraapia uuringutes on täheldatud teiste antihüpertensiivsete ravimite rühmadega (AKE inhibiitorid ja ARB) võrreldavat vererõhku langetavat toimet. Diureetikumiga (hüdroklorotiasiid – HCTZ) võrreldes langetas Sprimeo 300 mg süstoolset/diastoolset vererõhku 17,0/12,3 mmHg võrra, võrreldes langusega 14,4/10,5 mmHg võrra HCTZ 25 mg toimel 12 ravinädala möödudes. Suhkurtõvega hüpertensiivsetel patsientidel oli Sprimeo monoteraapia ohutu ja efektiivne.

Kombinatsioonravi uuringud on olemas Sprimeo lisamisel hüdroklorotiasiidile (diureetikum), ramipriilile (AKE inhibiitor), amlodipiinile (kaltsiumikanali blokaator), valsartaanile (angiotensiini retseptori antagonist) ja atenoloolile (beetablokaator). Need kombinatsioonid olid hästi talutavad. Hüdroklorotiasiidile ja ramipriilile lisamisel kutsus Sprimeo esile aditiivse vererõhku langetava toime. Patsientidel, kellel ei olnud saavutatud piisavat ravivastust 5 mg kaltsiumikanali blokaatori amlodipiini kasutamisel, tagas 150 mg Sprimeo lisamine vererõhku langetava toime, mis saavutati sarnaselt amlodipiini annuse suurendamisega 10 mg-ni, kuid tursete esinemissagedus oli väiksem (aliskireen 150 mg/amlodipiin 5 mg 2,1% vs. amlodipiin 10 mg 11,2%). Kombinatsiooni mõju määravas spetsiaalse ülesehitusega uuringus kutsus Sprimeo koos valsartaaniga (angiotensiini retseptori antagonist) esile aditiivse antihüpertensiivse toime.

Ülekaalulistel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel ei saavutatud piisavat ravivastust HCTZ 25 mg kasutamisel, tagas 300 mg Sprimeo lisamine täiendava vererõhu languse, mis oli võrreldav 300 mg irbesartaani või 10 mg amlodipiini lisamisel saavutatud toimega. Suhkurtõvega hüpertensiivsetel patsientidel viis Sprimeo lisamine ramipriilravile täiendava vererõhu languseni, samal ajal kui Sprimeo ja ramipriili kombinatsiooni kasutamisel oli köha esinemissagedus väiksem (1,8%) kui ramipriili kasutamisel (4,7%).

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitud esimese annuse järgse hüpotensiooni esinemist või toimet pulsisagedusele. Ülemäärast vererõhu langust täheldati aeg-ajalt (0,1%) tüsistumata hüpertensiooniga patsientidel, kes said Sprimeo’t monoteraapiana. Hüpotensioon tekkis aeg-ajalt (< 1%) ka kombinatsioonravi puhul teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist taastusid järkjärgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

3-kuulises uuringus, kus osales 302 kerge stabiilse südamepuudulikkusega patsienti, kes said standardravi stabiilse südamepuudulikkuse korral, said lisaks Sprimeo 150 mg’i, mis osutus hästi talutavaks. B-tüüpi natriureetilise peptiidi (BNP) tasemed langesid Sprimeo poolel 25%, võrreldes platseeboga. Selle languse kliiniline tähtsus on siiski teadmata.

6-kuulises uuringus, kus osales 599 hüpertensiooniga, II tüüpi diabeediga ja nefropaatiaga patsienti, kes said 100 mg losartaani ja optimeeritud antihüpertensiivset foonravi, viis Sprimeo 300 mg’i lisamine 20%-lise albumiin:kreatiniini suhte languseni uriinis (UACR), võrreldes platseeboga, 58 mg/mmol-lt 46 mg/mmol-le. Patsientide hulk, kellel albumiini ja kreatiniini suhe uriinis vähenes algpunktist lõpp-punktini vähemalt 50%’i võrra, oli Sprimeo korral 24,7% ja platseebo korral 12,5%. UACR-i languse kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud, kuna puudus toime vererõhule. Sprimeo ei mõjutanud kreatiniini seerumi kontsentratsiooni, aga oli seotud kaaliumi seerumi kontsentratsiooni ≥ 6,0 mmol/1 suurenenud sagedusega (4,2% võrredles 1,9% platseebol), kuigi see ei olnud statistiliselt tähelepanuväärne.

Sprimeo kasulik toime suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ning sihtorgani kahjustusele on praegu teadmata.

Südame elektrofüsioloogia

Randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga ja aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus, kus kasutati standardset ja Holter-elektrokardiograafiat, ei teatatud ühestki toimest QT intervallile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2...3%. Kõrge rasvasisaldusega toit vähendab Cmax kuni 85% ja AUC kuni 70%. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabolism ja eliminatsioon

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen eritub peamiselt muutumatul kujul väljaheitega (78%). Ligikaudu 1,4% suukaudsest koguannusest metaboliseeritakse. Selle metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu 9 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Aliskireeni ekspositsioon suureneb ebaproportsionaalselt annuse suurenedes. Pärast üksikannuse manustamist vahemikus 75…600 mg, on annuse kahekordse suurendamise tulemusena AUC ja Cmax vastavalt ~2,3 ja 2,6 kordsed. Püsikontsentratsiooni faasis võib mitte-lineaarsus veelgi enam väljenduda. Lineaarsusest kõrvalekaldumise mehhanisme pole kindlaks tehtud. Võimalikuks mehhanismiks on transporterite küllastumine imendumiskohas või maksa-sapi kliirensi teedes.

Patsientide erirühmad

Aliskireen on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel, mille toime ei sõltu soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Eakatel inimestel (> 65 aastased) on AUC 50% kõrgem kui noortel. Sugu, kehakaal ja etniline kuuluvus ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral aliskireeni farmakokineetikat.

Aliskireeni farmakokineetikat on uuritud patsientidel, kellel on erineva raskusega neerupuudulikkus. Aliskireeni suhtelised AUC ja Cmax olid neerukahjustusega patsientidel 0,8...2 korda suuremad kui tervetel inimestel pärast ühekordse annuse manustamist ja püsikontsentratsiooni faasis. Täheldatud muutused ei olnud aga korrelatsioonis neerukahjustuse raskusega. Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja Sprimeo algannust muuta, ent raske neerukahjustusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Kerge kuni raske maksahaigusega patsientidel ei muutunud oluliselt aliskireeni farmakokineetika. Seetõttu ei ole kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel vaja aliskireeni algannust muuta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeenset potentsiaali on hinnatud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Kartsinogeenset toimet ei leitud. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil on teadaolev ärritav toime, tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus 300 mg annuse manustamisel saadud ohutuspiirid olid 9...11 korda suuremad väljaheite kontsentratsioonide või 6 korda suuremad limaskesta kontsentratsioonide põhjal, mis saavutati annusega 250 mg/kg ööpäevas rottide kartsinogeensusuuringus.

Aliskireenil ei olnud mutageenset toimet in vitro ja in vivo mutageensuse uuringutes. Uuringud hõlmasid in vitro analüüse bakteri- ja imetajarakkudega ning in vivo uuringuid rottidel.

Aliskireeni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud toksilist toimet embrüole/lootele või teratogeenset toimet annuste puhul kuni 600 mg/kg ööpäevas rottidel või 100 mg/kg ööpäevas küülikutel. Fertiilsust, prenataalset arengut ja postnataalset arengut ei mõjutanud rottidel annused kuni 250 mg/kg ööpäevas. Rottidele ja küülikutele manustatud annused viisid vastavalt 1...4 ja 5 korda suuremate süsteemse ekspositsiooni väärtuste saavutamiseni võrreldes inimesele soovitatava maksimaalse annusega (300 mg).

Farmakoloogilised ohutusuuringud ei näidanud ühtki kõrvatoimet närvi-, hingamis- või kardiovaskulaarfunktsioonidele. Toimed loomadel korduva annusega toksilisuse uuringutes olid kooskõlas teadaoleva lokaalse ärritava toimega või aliskireeni oodatava farmakoloogilise toimega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Hüpromelloos

Makrogool

Talk

Must raudoksiid (E 172)

Punane raudoksiid (E 172)

Titaandioksiid (E 171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC blistrid

7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 või 280 tabletti pakendis.

84 (3x28), 98 (2x49) või 280 (20x14) tabletti multipakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/407/001-010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

22.08.2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV