Silgard

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Silgard süstesuspensioon.

Inimese papilloomiviiruse (tüüpide 6, 11, 16, 18 rekombinantne adsorbeeritud) vaktsiin.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 annus (0,5 ml) sisaldab umbes:

20 mikrogrammi inimese papilloomiviiruse1 tüübi 6 L1-proteiini2,3

40 mikrogrammi inimese papilloomiviiruse1 tüübi 11 L1-proteiini2,3

40 mikrogrammi inimese papilloomiviiruse1 tüübi 16 L1-proteiini2,3

20 mikrogrammi inimese papilloomiviiruse1 tüübi 18 L1-proteiini2,3

1 Inimese papilloomiviirus, Human Papillomavirus, HPV.

2 L1-valgud viiruste moodi osakestena, mis on toodetud pärmirakkudes (Saccharomyces cerevisiae

CANADE 3C-5 (tüvi 1895)) kasutades rekombinantset DNA tehnoloogiat.

3 adsorbeerituna vaktsiinide abiainele amorfsele alumiiniumhüdroksüfosfaatsulfaadile

(225 mikrogrammi alumiiniumi).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstesuspensioon.

Enne loksutamist võib Silgard olla selge vedelik valge sademega. Pärast korralikku loksutamist on see

valge hägune vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Silgard on vaktsiin, mida võib kasutada alates 9. eluaastast, et ennetada:

– suguelundite (emakakaela, häbeme ja tupe) prekantseroosseid kahjustusi ja emakakaelavähki,

mis on põhjuslikult seotud kindlate onkogeensete inimese papilloomiviiruse (HPV) tüüpidega

– suguelundite tüükaid (teravad kondüloomid), mis on põhjuslikult seotud kindlate HPV

tüüpidega.

Vaata lõike 4.4 ja 5.1, kus on oluline informatsioon näidustuses olevate andmete kohta.

Silgard'i kasutamine peab vastama ametlikele soovitustele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Peamine vaktsinatsiooniskeem koosneb kolmest eraldi 0,5 ml annusest, mis annustatakse vastavalt

järgmisele ajakavale: 0., 2. ja 6. kuul.

Kui on vajalik teistsugune vaktsinatsiooniskeem, tuleb teine annus manustada vähemalt 1 kuu pärast

esimest annust ja kolmas annus vähemalt 3 kuud pärast teist annust. Kõik kolm annust tuleb anda ühe

aasta jooksul.

Vajadust revaktsineerimise järele ei ole kindlaks tehtud.

Kui esimese annusena manustatakse Silgard’i, on soovitatav kolmest annusest koosnev

vaktsinatsiooniskeem lõpule viia Silgard’iga (vt lõik 4.4).

Lapsed: Silgard’i kasutamise ohutus ja efektiivsus alla 9-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Andmed puuduvad.(vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Vaktsiin tuleb süstida intramuskulaarselt. Eelistatud kohaks on õlavarre deltalihase piirkond või reie

ülemine eesmine külgmine ala.

Silgard’i ei tohi süstida intravaskulaarselt. Subkutaanset ega intradermaalset manustamist ei ole

uuritud. Neid manustamisviise ei soovitata (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või ükskõik millise abiaine suhtes.

Isikutele, kellel ilmnevad Silgard’i annuse manustamise järgselt ülitundlikkusele viitavad sümptomid,

ei tohi rohkem Silgard’i annuseid manustada.

Silgard'i manustamine tuleb edasi lükata isikutel, kellel on äge raske palavikuga haigus. Siiski väikese

nakkuse, nagu ülemiste hingamisteede kergekujuline infektsioon või subfebriliteet, olemasolu ei ole

immuniseerimisel vastunäidustuseks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Otsustades patsienti vaktsineerida, peab võtma arvesse riski eelnevaks kokkupuuteks HPV-ga ja

võimalikku kasu vaktsineerimisest.

Nagu kõigi süstitavate vaktsiinide puhul, peavad vaktsiini manustamise korral alati käepärast olema

harvaesineva anafülaktilise reaktsiooni raviks vajalikud meditsiinilised võimalused.

Mistahes vaktsineerimise järgselt võib tekkida sünkoop (minestamine), seda eelkõige noorukitel ja

noortel täiskasvanutel. Vaktsineerimisel Silgard’iga on täheldatud minestamist, vahel koos

kukkumisega ja/ või toonilis-klooniliste liigutustega (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb vaktsineerituid umbes

15 minuti vältel pärast Silgard’i manustamist hoolikalt jälgida.

Sarnaselt ükskõik millise vaktsiiniga ei pruugi vaktsineerimine Silgard’iga tagada kaitset kõigile

vaktsineeritutele.

Silgard kaitseb ainult haiguste eest, mida põhjustavad HPV tüübid 6, 11, 16 ja 18, ning piiratud määral

haiguste eest, mida põhjustavad teatud sarnased HPV tüübid (vt lõik 5.1).

Seetõttu tuleb jätkata asjakohaste ettevaatusabinõude kasutamist seksuaalsel teel levivate haiguste

vältimiseks.

Silgard on mõeldud ainult profülaktiliseks kasutamiseks ja ei mõju aktiivsele HPV nakkusele või

tõendatud kliinilisele haigusele. Silgard'il pole näidatud ravivat toimet. Seetõttu ei ole vaktsiin

näidustatud emakakaelakasvaja, raskekujuliste emakakaela, häbeme või tupe düsplastiliste kahjustuste

ega suguelundite tüügaste raviks. Samuti ei ole see ette nähtud teiste tõendatult HPVga seotud

kahjustuste edasi arenemise ennetamiseks

Silgard ei kaitse kahjustuste eest, mis on põhjustatud vaktsiini HPV tüübi poolt, millega patsient oli

nakatunud vaktsineerimise ajaks (vt lõik 5.1).

Silgard'i kasutamisel täiskasvanud naistel peab arvestama erinevates geograafilistes piirkondades

esinevate erinevate HPV tüüpidega.

Vaktsineerimine ei asenda tavalist emakakaela sõeluuringut. Kuivõrd ükski vaktsiin ei ole 100%

efektiivne ning Silgard ei kaitse kõikide HPV tüüpide või olemasolevate HPV nakkuste eest, siis on

tavaline emakakaela sõeluuring jätkuvalt kriitilise tähtsusega ning selles osas tuleb jälgida kohalikke

soovitusi.

Puuduvad andmed Silgard'i kasutamise kohta kahjustunud immuunvastusega isikutel. Tugeva

immunosupressiivse ravi, geneetilise defekti, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) nakkuse

tõttu või muul põhjusel kahjustunud immuunvastusega isikud võivad mitte anda immuunvastust

vaktsiinile.

Vaktsiini tuleb ettevaatusega manustada trombotsütopeenia või mistahes hüübimishäirega isikutele,

sest lihasesisese manustamise järgselt võib neil tekkida verejooks.

Kaitse kestvus on hetkel teadmata. Püsivat kaitseefektiivsust on täheldatud 4,5 aastat pärast

3-annuselise manustamisskeemi lõpetamist. Pikemaajalised järeluuringud käivad (vt lõik 5.1).

Puuduvad ohutuse, immunogeensuse või efektiivsuse andmed, mis toetaksid Silgard’i manustamist

vaheldumisi teiste HPV vaktsiinidega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistest uuringutest jäid välja isikud, kes olid saanud immunoglobuliini või verepõhiseid tooteid

kuni 6 kuud enne vaktsiini esimest annust.

Kasutamine koos teiste vaktsiinidega

Silgard'i manustamine samal ajal (kuid süstitavate vaktsiinide puhul erinevates süstekohtades)

B-hepatiidi (rekombinantse) vaktsiiniga ei seganud immuunvastuseid HPV tüüpidele. Seroloogilise

kaitse määr (isikute osa, kes saavutasid seroloogilise kaitse taseme B-hepatiidi pinna antigeeni suhtes

≥ 10 mIU/ml) ei muutunud (96,5% samaaegsel vaktsineerimisel ning 97,5% ainult B-hepatiidi

vaktsiini korral). Vaktsiinide koosmanustamisel oli anti-HBs antikeha tiitrite geomeetriline keskmine

madalam, ent selle tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole teada.

Silgard'i võib manustada koos difteeria (D), teetanuse (T) või läkaköha [atsellulaarne, komponent]

(Pa) ja/või poliomüeliidi [inaktiveeritud] (IPV) (DTPa, dT-IPV, DTPa-IPV vaktsiinid) kombineeritud

vaktsiini booster-annusega, ilma oluliste häireteta antikehade tekkes ühegi komponendi või vaktsiini

puhul. Siiski oli täheldatavad madalamad HPV-vastased GMTd koosmanustanute grupis. Selle

tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole teada. See baseerub kliinilise uuringu tulemustel, millega

kombineeritud DTPa-IPV vaktsiini manustati samaaegselt Silgard’i esimese annusega (vt. Lõik 4.8).

Silgard'i manustamist koos teiste vaktsiinidega, kui ülal nimetatud, ei ole uuritud.

Kasutamine koos hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega

Kliinilistes uuringutes kasutas hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid vaktsineerimisperioodi

jooksul 57,5% Silgard’i saanud naistest vanuses 16...26 aastat ja 31,2% naistest vanuses 24...45 aastat.

Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine ei paistnud mõjutavat immuunvastust

Silgard’ile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel naistel ei ole tehtud spetsiaalseid uuringuid vaktsiiniga. Kliinilise arenguprogrammi jooksul

teatati vähemalt ühest rasedusest 3819 naisel (vaktsiin = 1894 vs platseebo = 1925). Ebasoodsa

lõpptulemusega raseduste puhul ei olnud Silgard’i ja platseebot saanud isikutel väärarengute iseloomu

ja osakaalu osas olulisi erinevusi. Need rasedate kohta olevad andmed (üle 1000 juhtumi) ei viita ei

väärarengut põhjustavale ega loote-/vastsündinute toksilisusele.

Raseduse ajal Silgard'i manustamisel saadud andmed ei andnud mingeid ohusignaale. Siiski on need

andmed ebapiisavad soovitamaks Silgard'i kasutamist raseduse ajal. Vaktsineerimise peab edasi

lükkama kuni rasedus on lõppenud.

Imetamine

Kliiniliste uuringute vaktsinatsiooni perioodil on Silgard’i või platseebot saanud rinnaga toitvate

emade puhul kõrvaltoimete esinemissagedused emal ja rinnapiimatoidul oleval lapsel vaktsineerimise

ja platseeborühmade vahel võrreldavad. Lisaks oli vaktsiini immunogeensus vaktsiini manustamise

ajal võrreldav rinnaga toitvatel ja mittetoitvatel naistel.

Seetõttu võib Silgard'i kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet paljunemisvõimet kahjustava toksilisuse

suhtes (vt lõik 5.3). Rottidel ei täheldatud mõju isaste viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

A. Ohutusandmete kokkuvõte

Seitsmes kliinilises uuringus (neist 6 olid platseebokontrolliga) manustati Silgard’i või platseebot

uuringuga liitumise päeval ning umbes 2 ja 6 kuud hiljem. Üksikud patsiendid (0,2%) katkestasid

uuringu kõrvaltoimete tõttu. Ohutust hinnati kas kogu uuringu populatsioonis (6 uuringus) või uuringu

populatsiooni varem määratletud alarühmas (ühes uuringus) Vaktsiinide Uurimiskeskuse (USA

Riikliku Tervishoiuinstituudi Vaktsiinide Uurimiskeskus, Vaccine Research Center of National

Institutes of Health) abiga vaktsinatsioonikaardil põhineval vaatlusel 14 päeva jooksul pärast iga

Silgard’i või platseebo süsti. Vaktsinatsioonikaardil põhineva Vaktsiinide Uurimiskeskuse abiga

toimunud vaatlusel jälgiti 10 088Silgard’i saanud uuritavat (6995 naist vanuses 9...45 aastat ja

3093 meest vanuses 9...26 aastat uuringuga liitumisel) ja 7995 platseebot saanud isikut (5692 naist ja

2303 meest).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida täheldati, olid seotud süstekohaga (77,1% vaktsineeritutest

5 päeva jooksul peale vaktsineerimist) ja peavaluga (16,6% vaktsineeritutest). Antud kõrvaltoimed

olid tavaliselt kerge või keskmise raskusastmega.

B. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Kliinilised uuringud

Tabel 1 näitab Silgard’i saanud isikutel täheldatud vaktsiiniga seotud kõrvaltoimeid esinemusega

vähemalt 1,0%-l ning mida täheldati ka sagedamini kui platseebot saanutel. Need on rühmitatud

vastavalt esinemissagedusele kasutades järgmist jaotust:

[väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni

<1/1000); väga harv (<1/10000).

Turustamisejärgne kogemus

Tabel 1 sisaldab ka täiendavaid kõrvaltoimeid, millest on ülemaailmselt spontaanselt teatatud

turustamisejärgselt pärast Silgardi kasutamist. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatati vabatahtlikult

teadmata suurusega populatsioonis, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende

esinemissagedust või kindlaks määrata põhjuslikku seost vaktsineerimisega. Seega on nende

kõrvaltoimete esinemissageduseks „teadmata“.

Tabel 1: Kliiniliste uuringute ja turustamisejärgse jälgimise käigus Silgard’i manustamisel

tekkinud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid Teadmata Süstekoha tselluliit*

Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata Idiopaatiline trombotsütopeeniline purpura*,

lümfadenopaatia*

Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised/

anafülaktoidsed reaktsioonid*

Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu

Teadmata Pearinglus1 *, Guillain-Barré sündroom*,

minestus, millega kaasnevad mõnikord

toonilis-kloonilised liigutused*

Seedetrakti häired Sage Iiveldus

Teadmata Oksendamine*

Lihas-skeleti ja sidekoe Sage Valu jäsemetes

kahjustused Teadmata Artralgia*, müalgia*

Väga sage Süstekohas: erüteem, valu, paistetus

Sage Püreksia

Süstekohas: hematoom, kihelus

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Teadmata Asteenia*, külmavärinad*, väsimus*, halb

enesetunne*

* Turustamisejärgsed kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

1 Kliiniliste uuringute käigus täheldati peapööritust sagedase kõrvaltoimena naistel. Meeste puhul ei täheldatud

peapööritust vaktsiini saanute hulgas sagedamini kui platseebot saanute hulgas.

Täiendavalt kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest, mida uurijad hindasid olevat seotud vaktsiini või

platseeboga ning mida täheldati vähem kui 1%-l juhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv: bronhospasm.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv: urtikaaria.

Silgard'i rühmas teatati üheksast (0,06%) urtikaaria juhtumist ja abiaineid sisaldava platseeborühmas

teatati 20-st (0,15%) urtikaaria juhtumist.

Kliinilistes uuringutes teatasid ohutuspopulatsiooni patsiendid kõikidest uutest haigestumistest

järelperioodi jooksul. Silgard'i saanud 15 706 patsiendi ja platseebot saanud 13617 patsiendi seas

esines 39 mittespetsiifilise artriidi/artropaatia juhtumit, 24 Silgard'i rühmas ja 15 platseeborühmas.

Ühes kliinilises uuringus, kus manustati 843-le tervele täiskasvanud mehele ja 11-17 aastastele

naistele Silgard’i esimene annus samaaegselt kombineeritud difteeria, teetanuse ja läkaköha

[atsellulaarne, komponent] ja poliomüeliidi [inaktiveeritud] booster-annusega näitas, et samaaegsele

manustamisele järgnevalt täheldati sagedamini süstekoha sügelust ja peavalu. Erinevusi, mida

täheldati, oli < 10% ja suuremalt osalt olid kerge või keskmise raskusastmega.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on Silgard’i soovitatust suuremate annuste manustamisest.

Üldjuhul oli üleannustamise korral kirjeldatud kõrvaltoimete profiil võrreldav Silgard’i soovitatavate

üksikannuste manustamisel täheldatuga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirusvaktsiin, ATC-kood: J07BM01

Toimemehhanism

Silgard on adjuvandiga mittenakkuslik rekombinantne neljavalentne vaktsiin, mis on valmistatud HPV

tüüpide 6, 11, 16 ja 18 peamise kapsiidivalgu L1 kõrgpuhastatud viirusesarnastest osakestest

(virus-like particle, VLP). VLPid ei sisalda viiruselist DNAd. VLPid ei saa nakatada rakke, paljuneda

ega põhjustada haigust.

HPV nakatab ainult inimesi, kuid loomkatsed analoogsete papilloomiviirustega viitavad, et L1 VLP

vaktsiinide efektiivsust vahendavad humoraalsed immuunvastused.

HPV 16 ja HPV 18 põhjustavad hinnanguliselt umbes 70% emakakaelavähi; 80% in situ

adenokartsinoomi (AIS); 45...70% emakakaela kõrge astme intraepiteliaalse neoplaasia (CIN II/III);

25% emakakaela madala astme intraepiteliaalse neoplaasia (CIN I) ning ligikaudu 70% HPV-ga

seotud häbeme (VIN II/III) ja tupe (VaIN II/III) kõrge astme intraepiteliaalse neoplaasia juhtudest.

HPV 6 ja 11 põhjustavad umbes 90% suguelundite tüügaste ja 10% emakakaela madala astme

intraepiteliaalse neoplaasia (CIN I) juhtudest. CIN III ja AIS on tunnustatud vahetud eelastmed

invasiivsele emakakaelavähile.

Termini all „suguelundite prekantseroossed kahjustused“ lõigus 4.1., mõistetakse emakakaela kõrge

astme intraepiteliaalset neoplaasiat (CIN II/III), häbeme kõrge astme intraepiteliaalset neoplaasiat

(VIN II/III) ja tupe kõrge astme intraepiteliaalset neoplaasiat (VaIN II/III).

Näidustus põhineb Silgard’i tõestatud efektiivsusel 16...45-aastastel naistel ja 16…26-aastastel meestel

ning et on näidatud Silgard’i immunogeensust 9...15-aastastel lastel ja noorukitel.

Kliinilised uuringud

Efektiivsus naistel vanuses 16...26 aastat

Silgard’i efektiivsust hinnati naistel vanuses 16...26 aastat neljas platseebokontrolliga topeltpimedas

randomiseeritud II ja III faasi kliinilises uuringus, millest võttis osa kokku 20 541 naist. Vaktsineeritud

uuritavaid ei olnud varem HPV kandluse suhtes skriinitud.

Esmaste efektiivsuse tulemusnäitajate hulgas olid HPV 6, 11, 16 või 18-ga seotud häbeme ja tupe

kahjustused (suguelundite tüükad, VIN, VaIN) ja mis tahes raskusastmega CIN ja emakakaelavähid

(protokoll 013, Future I); HPV 16 või 18-ga seotud CIN II/III ja AIS ja emakakaelavähid (protokoll

015, FUTURE II), HPV 6, 11, 16 või 18-ga seotud püsiv nakkus ja haigus (protokoll 007) ja HPV

16-ga seotud püsiv nakkus (protokoll 005).

Esitatud on uuringuprotokollide kombineeritud analüüsist saadud efektiivsuse tulemused. Efektiivsus

HPV 16/18-ga seotud CIN II/III või AIS puhul põhineb protokollidest 005 (ainult HPV 16-ga seotud

tulemusnäitajad), 007, 013 ja 015 saadud andmetel. Efektiivsus kõikide teiste tulemusnäitajate puhul

põhineb protokollidel 007, 013 ja 015. Jälgimisperioodi keskmine kestus uuringuprotokollides 005,

007, 013 ja 015 oli vastavalt 4,0, 3,0, 3,0 ja 3,0 aastat. Uuringuprotokollide 005, 007, 013 ja 015

kombineeritud analüüsis oli keskmine jälgimisperioodi kestus 3,6 aastat. Üksikute uuringute

tulemused toetavad kombineeritud analüüsi tulemusi. Silgard oli efektiivne kõigi nelja vaktsiinis

sisalduva HPV tüübi poolt põhjustatud haiguste vastu. Uuringu lõppedes jälgiti kahte III faasi

uuringusse (013 ja 015) kaasatud patsiente kuni 4 aastat (keskmiselt 3,7 aastat).

Emakakaela intraepiteliaalse neoplaasia (CIN) II/III astet (mõõdukas kuni raskekujuline düsplaasia) ja

in situ adenokartsinoomi (AIS) kasutati kliinilistes uuringutes emakakaelakasvaja asendusmarkerina.

Efektiivsus isikutel, kes olid mitteinfitseeritud vaktsiini vastava(te) HPV tüübi(tüüpide) suhtes

Esmased efektiivsuse analüüsid vaktsiini HPV tüüpide (HPV 6, 11, 16 ja 18) suhtes viidi läbi

protokollijärgse efektiivsuse (per-protocol efficacy, PPE) populatsioonil (n = kõik 3 vaktsineerimist

ühe aasta jooksul pärast uuringuga liitumist, suuremate uuringuprotokolli rikkumisteta ning kes olid

mitteinfitseeritud vastava(te) HPV tüübi(tüüpide) suhtes enne esimest annust ning kuni 1 kuu pärast

kolmandat annust (7. kuu)). Efektiivsust hinnati alates 7. kuu visiidist. 73% naistest olid liitumisel

uuringuga mitteinfitseeritud (polümeraasi ahelreaktsioon (polymerase chain reaction, PCR) negatiivne

ja seronegatiivne) kõigi nelja HPV tüübi suhtes.

Tabelis 2 on toodud vastavate tulemusnäitajate efektiivsuse tulemused 2 aastat pärast uuringuga

liitumist ja uuringu lõpus (keskmine jälgimisperioodi kestus 3,6 aastat) protokollijärgses

populatsioonis.

Täiendavas analüüsis hinnati Silgard’i efektiivsust HPV 16/18-ga seotud CIN III ja AIS vastu.

*Isikute arv, kelle puhul leidis pärast 7. kuud aset vähemalt üks järelkontrolli visiit.

**Viroloogiliste andmete põhjal on esimene CIN III juht pikaajalise HPV 52 infektsiooniga patsiendil

tõenäoliselt põhjuslikult seotud HPV 52-ga. Ainult ühes preparaadis 11-st leiti HPV 16 (32,5 kuu möödudes)

ning seda ei avastatud LEEP (Loop Electro-Excision Procedure) protseduuri käigus eemaldatud koest. Teine

CIN III juht leiti HPV 51 infektsiooniga patsiendil 1. uurningupäeval (2 proovis 9-st); HPV 16 leiti

51. uuringukuu biopsiauuringul (1 proovis 9-st) ning HPV 56 leiti 52. uuringukuul LEEP protseduuri käigus

eemaldatud koest (3 proovis 9-st).

***Patsiente jälgiti kuni 4 aastat (keskmiselt 3,6 aastat).

Märkus. Punkthinnangud ja usaldusvahemikud on kohandatud järelkontrolli individuaalse aja järgi.

Uuringu lõpus oli kombineeritud protokollides:

- Silgard’i efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud CIN I vastu 95,9% (95% CI: 91,4, 98,4);

- Silgard’i efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud CIN (I, II, III) või AIS vastu 96,0% (95% CI:

92,3, 98,2);

- Silgard’i efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud VIN II/III ja VaIN II/III vastu vastavalt 100%

(95% CI: 67,2, 100) ja 100% (95% CI: 55,4, 100);

- Silgard’i efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud suguelundite tüügaste vastu 99,0% (95% CI:

96,2, 99,9).

Protokollis 012 oli Silgard’i efektiivsus 98,7% (95% CI: 95,1, 99,8) HPV 16-ga ja 100,0% (95% CI:

93,2, 100,0) HPV 18-ga seotud püsiva infektsiooni 6-kuulise definitsiooni puhul [positiivsed analüüsi

vastused kahel või enamal järjestikusel visiidil 6-kuulise vahega (±1 kuu) või kauem] pärast kuni 4

aastat (keskmine 3,6 aastat) kestnud järelkontrolli. Püsiva infektsiooni 12-kuulise definitsiooni puhul

oli efektiivsus HPV 16 vastu 100,0% (95% CI: 93,9, 100,0) ja HPV 18 vastu 100,0% (95% CI: 79,9,

100,0).

Efektiivsus naistel, kellel esinesid 1. uuringupäeval HPV 6, 11, 16 või 18 nakkuse või haiguse

tunnused

Ei olnud tõendeid kaitse kohta haiguse eest, mida põhjustasid vaktsiini HPV tüübid, mille suhtes olid

naised 1. uuringupäeval PCR-positiivsed. Naised, kes olid juba nakatunud ühe või enama vaktsiinga

seotud HPV tüübiga enne vaktsineerimist, said kaitset kliinilise haiguse eest, mida põhjustasid

ülejäänud vaktsiini HPV tüübid.

Efektiivsus eelneva HPV 6, 11, 16 või 18 poolt põhjustatud nakkuse või haigusega ja ilma selleta

naistel

Modifitseeritud ravikavatsuse alusel teostatud analüüsi (–ITT - intention to treat) populatsiooni

kuulusid naised sõltumata nende esialgsest HPV staatusest 1. päeval, keda vaktsineeriti vähemalt üks

kord ja kellel algas juhtude arvestus üks kuu pärast esimese annuse manustamist. Liitumisel uuringuga

on see populatsioon ligilähedane naiste üldpopulatsioonile HPV nakkuse või haiguse olemasolu

suhtes. Tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 3.

*Isikute arv, kelle puhul leidis pärast 30 päeva möödumist 1. päevast aset vähemalt üks järelkontrolli visiit

**Protsentuaalset efektiivsust arvutatakse kombineeritud protokollide põhjal. Efektiivsus HPV 16/18-ga seotud

CIN II/III või AIS vastu põhineb protokollidest 005 (ainult HPV 16-ga seotud tulemusnäitajad), 007, 013 ja 015

saadud andmetel.

Patsiente jälgiti kuni 4 aastat (keskmiselt 3,6 aastat).

Märkus: punkthinnangud ja usaldusvahemikud on kohandatud järelkontrolli individuaalse aja järgi.

Efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud VIN II/III vastu oli kombineeritud protokollides uuringu

lõpus 73,3% (95% CI: 40,3, 89,4), HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud VaIN II/III vastu 85,7% (95% CI:

37,6, 98,4) ning HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud suguelundite tüügaste vastu 80,3% (95% CI: 73,9,

85,3). .

Uuringute kogu populatsiooni 12%-l oli Pap-testi tulemus 1. päeval ebakorrapärane, viidates CINile.

Naistel, kellel oli 1. päeval Pap-test ebakorrapärase tulemusega ning kes olid mitteinfitseeritud

vastavate vaktsiini HPV tüüpide suhtes 1. päeval, säilis vaktsiini kõrge efektiivsus. Naistel, kellel oli

1. päeval Pap-test ebakorrapärase tulemusega ning kes olid juba nakatunud vastavate vaktsiini HPV

tüüpidega 1. päeval, ei täheldatud vaktsiini efektiivsust.

Kaitse emakakaela HPV haiguse üldise mõju eest 16…26-aastastel naistel

Silgard’i mõju emakakaela HPV haiguse (st ükskõik millise HPV tüübi poolt põhjustatud haiguse)

üldisele riskile hinnati alates 30. päevast pärast esimese annuse manustamist 17599 isikul, kes osalesid

kahes III faasi efektiivsuse uuringus (protokollid 013 ja 015). Naiste seas, kes ei olnud nakatunud 14

sagedase HPV tüübiga ning kellel oli 1. päeval negatiivne Pap-test, vähenes Silgard’i manustamise

tulemusena vaktsiinis sisalduvate või mitte sisalduvate HPV tüüpide poolt põhjustatud CIN II/III või

AIS esinemissagedus uuringu lõpus 42,7% (95% CI: 23,7, 57,3) ja suguelundite tüügaste

esinemissagedus 82,8% (95% CI: 74,3, 88,8).

Modifitseeritud ITT populatsioonis oli vaktsiinist saadav kasu (ükskõik millise HPV tüüpi poolt

põhjustatud) CIN II/III või AIS ja suguelundite tüügaste üldise esinemissageduse suhtes palju väiksem

(vähenemine vastavalt 18,4% [95% CI: 7,0, 28,4] ja 62,5% [95% CI: 54,0, 69,5]), sest Silgard ei

mõjuta vaktsineerimise alguses olemas olevate infektsioonide või haiguse kulgu.

Mõju otsustavatele emakakaela raviprotseduuridele

Silgard’i mõju otsustavate emakakaela raviprotseduuride sagedusele sõltumata põhjuslikest HPV

tüüpidest hinnati 18150 isikul, kes osalesid protokollides 007, 013 ja 015. HPV nakkuseta

populatsioonis (ilma 14 levinuma HPV tüübita ja negatiivse PaP testiga 1. uuringupäeval) vähenes

uuringu lõpuks Silgard’i toimel naiste arv, kellele tehti otsustav emakakaela raviprotseduur (LEEP või

konisatsioon elektrinoaga), 41,9% (95% CI: 27,7, 53,5). ITT populatsioonis oli vastav vähenemine

23,9% (95% CI: 15,2, 31,7).

Ristkaitse efektiivsus

Silgard’i efektiivsust 10 vaktsiinis mitte sisalduva HPV 16 või HPV 18-ga struktuurilt sarnase HPV

tüübi (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) poolt põhjustatud CIN (kõik raskusastmed) ja

CIN II/III või AIS vastu hinnati kombineeritud III faasi efektiivsuse andmebaasi (n = 17599) põhjal

pärast keskmiselt 3,7 aastat (uuringu lõpp) kestnud järelkontrolli. Hinnati efektiivsust haiguse

tulemusnäitajate vastu, mida põhjustasid vaktsiinis mitte sisalduvate HPV tüüpide eelnevalt kindlaks

määratud kombinatsioonid. Uuringutel ei olnud piisavalt võimsust, et hinnata efektiivsust üksikute

HPV tüüpide poolt põhjustatud haiguste vastu.

Esmane analüüs viidi läbi tüübispetsiifilistes populatsioonides, kus naised pidid olema negatiivsed

analüüsitava tüübi suhtes, kuid võisid olla positiivsed teiste HPV tüüpide suhtes

(96% üldpopulatsioonist). Esmane analüüs 3 aasta möödudes ei saavutanud statistilist olulisust kõikide

eelnevalt kindlaks määratud tulemusnäitajate osas. Tabelis 4 on toodud lõplikud uuringu lõpu

tulemused CIN II/III või AIS kombineeritud esinemissageduse kohta selles populatsioonis pärast

keskmiselt 3,7 aastat kestnud järelkontrolli. Kombineeritud tulemusnäitajate puhul demonstreeriti

statistiliselt olulist efektiivsust HPV tüüpide vastu, mis on fülogeneetiliselt sarnased HPV 16-le

(peamiselt HPV 31), samal ajal kui statistiliselt olulist efektiivsust ei täheldatud HPV tüüpide puhul,

mis on fülogeneetiliselt sarnased HPV 18-le (sealhulgas HPV 45). Kümne üksiku HPV tüübi kohta

saavutati statistiline olulisus ainult HPV 31 puhul.

Tabel 4: CIN II/III või AIS tulemused ilma spetsiifilise HPV tüübita uuritavatel†((uuringu lõpu

tulemused)

Ilma ≥ 1 HPV tüübita

Kombineeritud Silgard Platseebo

tulemusnäitaja juhud juhud Efektiivsuse % 95% CI

(HPV 31/45) ‡ 34 60 43,2% 12,1, 63,9

(HPV

31/33/45/52/58) §

111 150 25,8% 4,6, 42,5

10 mitte-vaktsiini

HPV tüüpi

162 211 23,0% 5,1, 37,7

HPV-16-le sarnased

tüübid (A9)

111 157 29,1% 9,1, 44,9

HPV 31 23 52 55,6% 26,2, 74,1†

HPV 33 29 36 19,1% <0, 52,1†

HPV 35 13 15 13,0% <0, 61,9†

HPV 52 44 52 14,7% <0, 44,2†

HPV 58 24 35 31,5% <0, 61,0†

HPV-18-le sarnased

tüübid (A7)

34 46 25,9% <0, 53,9

HPV 39 15 24 37,5% <0, 69,5†

HPV 45 11 11 0,0% <0, 60,7†

HPV 59 9 15 39,9% <0, 76,8†

A5 (HPV 51) 34 41 16,3% <0, 48,5†

A6 (HPV 56) 34 30 -13,7% <0, 32,5†

† Uuringutel ei olnud võimsust, et hinnata efektiivsust üksikute HPV tüüpide poolt põhjustatud haiguse

vastu.

‡ Efektiivsus põhines HPV 31-ga seotud CIN II/III või AIS vähenemisel

§ Efektiivsus põhines HPV tüüpidega 31, 33, 52 ja 58 seotud CIN II/III või AIS vähenemisel

║ Hõlmab analüüsi abil tuvastatud vaktsiinis mittesisalduvaid tüüpe 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 ja 59.

Efektiivsus naistel vanuses 24...45 aastat

Silgard'i efektiivsust naistel vanuses 24...45 aastat hinnati ühes platseebokontrollitud, topeltpimedas,

randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus (protokoll 019, FUTURE III) 3817 naisel, kes kaasati

uuringusse ja vaktsineeriti ilma neid eelnevalt HPV infektsiooni olemasolu suhtes skriinimata.

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid HPV 6, 11, 16 või 18-ga seotud ja HPV 16 või HPV

18-ga seotud püsiva infektsiooni (6 kuud), suguelundite tüügaste, häbeme ja tupe kahjustuste, igat liiki

CIN, adenokartsinoomi (AIS) ja emakakaelavähi kombineeritud esinemissagedust. Käesoleva uuringu

järeluuringu keskmine kestvus oli 4 aastat.

Efektiivsus naiste seas, kes polnud vastava vaktsiini HPV tüübi (tüüpidega) kokku puutunud

Efektiivsuse esmased analüüsid viidi läbi protokollijärgse efektiivsuse (per-protocol efficacy, PPE)

populatsioonil (st, et kõik kolm vaktsinatsiooni 1-aastase uuringus osalemise ajal, ilma protokollist

suurte kõrvalekalleteta ja vastavate HPV tüübi (tüüpidega) kokku mittepuutunud enne esimest annust

ja ühe kuu vältel kuni 3. järelannuseni (7. kuu)). Efektiivsust mõõdeti pärast 7. kuu visiiti.

Kokkuvõttes ei olnud uuringusse võtmisel 67% isikutest (PCR negatiivsed ja seronegatiivsed) kõigi

nelja HPV tüübiga kokku puutunud.

Silgard'i efektiivsus HPV 6, 11, 16 või 18-ga seotud püsiva infektsiooni kombineeritud esinemise,

suguelundite tüügaste, häbeme ja tupe kahjustuste vastu, igat liiki CIN, AIS ja emakakaelavähi vastu

oli 88,7% (95% CI: 78.1, 94.8).

Silgard'i efektiivsus HPV 16 või 18-ga seotud püsiva infektsiooni kombineeritud esinemise,

suguelundite tüügaste, häbeme ja tupe kahjustuste, igat liiki CIN, AIS ja emakakaelavähi vastu oli

84,7% (95% CI: 67.5, 93.7).

Efektiivsus naistel HPV 6, 11, 16 või 18-st tingitud eelneva infektsiooni või haigusega ja ilma

Kogu analüüsi populatsioon (nn ITT populatsioon) kaasas naisi, olenemata HPV staatusest 1. päeval,

keda vaktsineeriti vähemalt ühel korral ja kelle uuringuloo arvestus algas alates uuringu 1. päevast.

See populatsioon oli uuringusse kaasamisel ligilähedane naiste üldisele populatsioonile HPV

infektsiooni või haiguse osas.

Silgard'i efektiivsus HPV 6, 11, 16 või 18-ga seotud püsiva infektsiooni kombineeritud esinemise,

suguelundite tüügaste, häbeme ja tupe kahjustuste, igat liiki CIN, AIS ja emakakaelavähi vastu oli

47,2% (95% CI: 33.5, 58.2).

Silgard'i efektiivsus HPV 16 või 18-ga seotud püsiva infektsiooni kombineeritud esinemise,

suguelundite tüügaste, häbeme ja tupe kahjustuste, igat liiki CIN, AIS ja emakakaelavähi vastu oli

41,6% (95% CI: 24.3, 55.2).

Efektiivsus naistel (vanuses 16...45 aastat), kellel esinesid eelneva nakkuse tunnused vaktsiini HPV

tüübiga (seropositiivsed), mida ei olnud enam võimalik tuvastada vaktsineerimise alguses (PCR

negatiivsed)

Post hoc analüüsides oli vähemalt ühe vaktsiini annuse saanud isikutel, kellel esinesid eelneva nakkuse

tunnused vaktsiini HPV tüübiga (seropositiivsed), mida ei olnud enam võimalik tuvastada

vaktsineerimise alguses (PCR negatiivsed), Silgard’i haigusseisundi ennetamise efektiivsus 16...26-

aastastel naistel sama HPV tüübi korral 100 % (95% CI: 62.8, 100.0; 0 vs. 12 juhtu [n = 2572

ühendatud uuringutest noorte naistega]) HPV 6-, 11-, 16-, ja 18-ga seotud CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3

ja suguelundite tüügaste vastu. Naistel vanuses 16...45 aastat oli HPV 16-ja 18-ga seotud püsiva

nakkuse vastu efektiivsus 68.2% (95% CI: 17.9, 89.5; 6 vs. 20 juhtu [n= 832 kombineeritud noorte

naiste ja täiskasvanud naiste uuringutest]).

Efektiivsus meestel vanuses 16...26 aastat

Efektiivsust hinnati HPV 6, 11, 16, 18-ga seotud välissuguelundite tüügaste,

peenise/lahkliha/pärakuümbruse intraepiteliaalse neoplaasia (PIN) astmete 1/2/3 ja püsiva infektisooni

vastu.

Silgard'i efektiivsust meestel vanuses 16...26 aastat hinnati ühes platseebokontrollitud, topeltpimedas,

randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus (protokoll 020) 4055 mehel, kes kaasati uuringusse ja

vaktsineeriti ilma neid eelnevalt HPV infektsiooni olemasolu suhtes skriinimata. Uuringu

jälgimisperioodi keskmine kestvus oli 2,9 aastat.

Efektiivsust päraku intraepiteliaalse neoplaasia (AIN astmed 1/2/3) ja pärakuvähi, ja pärakusisese

püsiva infektsiooni vastu hinnati 598 mehel (SILGARD = 299; platseebo = 299) protokollis 020, kes

määratlesid ennast meestega vahekorras olevaks (MSM populatsioon).

Võrreldes üldise populatsiooniga on MSM populatsioonil kõrgem risk HPV infektsiooni tekkeks.

Absoluutne kasu vaktsineerimisest pärakuvähi ennetamise mõttes üldises populatsioonis on arvatavalt

väga madal.

HIV infektsioon oli välistav kriteerium (vt ka lõik 4.4).

Efektiivsus meeste seas, kes ei olnud vastava vaktsiini HPV tüüpidega kokku puutunud

Efektiivsuse esmased analüüsid vaktsiini HPV tüüpide (HPV 6, 11, 16, 18) suhtes viidi läbi

protokollijärgse efektiivsuse (per-protocol efficacy, PPE) populatsioonil (st, et kõik kolm

vaktsineerimist 1-aastase uuringus osalemise ajal, ilma protokollist suurte kõrvalekalleteta ja

vastava(te) HPV tüübiga (tüüpidega) kokku mittepuutunud enne esimest annust ja ühe kuu vältel kuni

3. järelannuseni (7. kuu)). Efektiivsust mõõdeti alates pärast 7. kuu visiiti. Kokkuvõttes ei olnud

uuringusse võtmisel 83% meestest (87% heteroseksuaalidest ja 61% MSM-st) (PCR negatiivne ja

seronegatiivne) ühegi neljast HPV tüübist kokku puutunud.

Päraku intraepiteliaalse neoplaasia (AIN) II/III astet (mõõdukas kuni raskekujuline düsplaasia)

kasutati kliinilistes uuringutes pärakukasvaja asendusmarkerina.

Tabelis 5 on toodud vastavate tulemusnäitajate efektiivsuse tulemused uuringu lõpus (keskmine

jälgimisperioodi kestus 2,4 aastat) protokollijärgses populatsioonis. Efektiivsust PIN astmete I/II/III

vastu ei näidatud.

Tabel 5: Silgard’i efektiivsuse analüüs välissuguelundite kahjustuste vastu PPE* 16…26-aastaste

meeste populatsioonis

Silgard Platseebo

Tulemusnäitaja N Juhtumite arv N Juhtumite arv

Efektiivsus, % (95% CI)

HPV 6/11/16/18-seotud välissuguelundite kahjustused

Välissuguelundite

kahjustused

1394 3 1404 32 90,6 (70,1; 98,2)

Suguelundite tüükad 1394 3 1404 28 89,3 (65,3; 97,9)

PIN1/2/3 1394 0 1404 4 100,0 (-52,1; 100,0)

*Isikud PPE populatsioonis said kõik 3 vaktsinatsiooni 1 aasta jooksul peale uuringusse kaasamist, neil ei olnud suuri

protokollist kõrvalekaldeid ja nad ei olnud vastava HPV tüüpi (tüüpidega) kokku puutunud enne 1. annust ja 1 kuu jooksul

peale 3. annust (7. kuu).

Uuringu analüüsi lõpus päraku kahjustuste kohta MSM populatsioonis (keskmine jälgimisperioodi

kestus 2,15 aastat) oli ennetav efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud AIN astmete II/III vastu

74,9% (95 % CI 8,8; 95,4; 3/194 versus 13/208) ja HPV 16- või 18-ga seotud AIN astmete II/III vastu

86,6% (95 % CI 0,0; 99,7; 1/194 versus 8/208).

Efektiivsus meestel HPV 6, 11, 16 või 18-st tingitud eelneva infektsiooni või haigusega või ilma

selleta

Kogu analüüsi populatsioon kaasas mehi, olenemata HPV staatusest 1. päeval, keda vaktsineeriti

vähemalt ühel korral ja kelle uuringuloo arvestus algas alates uuringu 1. päevast. See populatsioon oli

uuringusse kaasamisel ligilähedane meeste üldisele populatsioonile HPV infektsiooni või haiguse

osas.

SILGARD’i efektiivsus HPV 6, 11, 16, 18-ga seotud välissuguelundite tüügaste vastu oli 68,1% (95%

CI: 48,8; 79,3).

SILGARD’i efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, või 18-seotud AIN astmete II/III vastu ja HPV 16- või

18-ga seotud AIN astmete II/III vastu MSM alamuuringus oli vastavalt 54,2% (95% CI: -18,0; 75,3;

18/275 versus 39/276) ja 57,5% (95% CI: -1,8; 83,9; 8/275 versus 19/276 juhtu).

Kaitse HPV haiguse üldise mõju eest 16…26-aastastel meestel

Silgard’i mõju välissuguelundite kahjustuste üldisele riskile hinnati pärast esimese annuse

manustamist 2545 isikutele, kes osalesid III faasi efektiivsuse uuringus (protokoll 020). Meeste seas,

kes ei olnud nakatunud 14 sagedase HPV tüübiga, vähenes Silgard’i manustamise tulemusena

vaktsiinis sisalduvate või mitte sisalduvate HPV tüüpide poolt põhjustatud välissuguelundite

kahjustuste esinemissagedus 81,5% (95% CI: 58,0; 93,0). Kogu analüüsi populatsioonis (Full Analysis

Set, FAS) oli vaktsiini kasu üldisele välissuguelundite kahjustuste esinemisele madalam, vähenedes

59,3% (95% CI: 40,0; 72,9), kuna Silgard ei mõjuta nende infektsioonide või haiguste käiku, mis on

juba olemas vaktsineerimise alguses.

Mõju biopsiale ja kindlatele raviprotseduuridele

Silgard’i mõju biopsia astmetele ja välissuguelundite kahjustuste ravile, vaatamata põhjuslikele HPV

tüüpidele, hinnati 2545 isikul, kes osalesid protokollis 020. Populatsioonis, kes ei olnud nakatunud

HPV tüüpidega (ei olnud nakatunud 14 sagedase HPV tüübiga), vähendas Silgard meeste osakaalu

uuringu lõpus, kellel tehti biopsia 54,2% (95% CI: 28,3; 71,4) ja keda raviti 47,7% (95% CI: 18,4; 67,1). FAS populatsioonis oli vastav vähenemine 45,7% (95% CI: 29,0; 58,7) ja 38,1% (95% CI: 19,4;

52,6).

Immunogeensus

Testid immuunvastuse hindamiseks

HPV vaktsiinde jaoks ei ole kindlaks määratud minimaalset antikehade taset, mida seostataks kaitsega.

Silgard’i immunogeensust hinnati 20132 (Silgard n = 10723, platseebo n = 9409) tüdrukul ja naisel

vanuses 9...26 aastat, 5417 (Silgard n = 3109, platseebo n = 2308) poisil ja meestel vanuses

9...26 aastat ja 3819 naisel vanuses 24...45 aastat (Silgard n = 1911, platseebo n = 1908).

Iga vaktsiini tüübi immunogeensuse hindamiseks kasutati tüübi spetsiifilisi immuunkatse –

konkureerivat Luminexil põhinevat immuunkatsu (competitive Luminex-based immunoassay, cLIA)

koos tüübi spetsiifiliste standarditega. See kats mõõdab antikehasid võrreldes ühe neutraliseeriva

epitoobiga iga individuaalse HPV tüübi jaoks.

Immuunvastus Silgard’i suhtes esimesel kuul peale kolmandat annust

Kliinilistes uuringutes naistel vanuses 16...26 aastat muutusid HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja

HPV-18 vastu seropositiivseteks vastavalt 99,8%, 99,8%, 99,8% ja 99,5% Silgard’i saanud isikutest

1 kuu pärast kolmanda annuse manustamist. Kliinilistes uuringutes naistel vanuses 24...45 aastat

muutusid HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV-18 vastu seropositiivseteks vastavalt 98,4%, 98,1%,

98,8% ja 97,4% Silgard’i saanud isikutest 1 kuu pärast kolmanda annuse manustamist. Kliinilistes

uuringutes meestel vanuses 16...26 aastat muutusid HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV 18 vastu

seropositiivseteks vastavalt 98,9%, 99,2%, 98,8% ja 97,4% Silgard’i saanud isikutest 1 kuu pärast

kolmanda annuse manustamist. Silgard kutsus esile kõrged HPV-vastased GMTd 1 kuu pärast

kolmanda annuse manustamist kõigis uuritud vanusegruppides.

Nii nagu eeldati, naistel vanuses 24...45 aastat (protokoll 019), olid mõõdetud antikeha tiitrid

madalamad kui naistel vanuses 16...26 aastat.

HPV-vastased tasemed platseebot saanud isikutel, kes olid vabanenud HPV nakkusest (seropositiivsed

ja PCR-negatiivsed), olid oluliselt madalamad, kui need, mida tekitas vaktsiin. Enamgi veel,

HPV-vastased tasemed (GMTd) vaktsineeritud isikutel jäid III faasi uuringute pikaajalise

jälgimisperioodi jooksul seroloogilise kaitse alampiirile või üle selle (vt all Silgard'i immuunvastuse

püsivus kliinilistes uuringutes).

Silgard’i efektiivsuse teisendamine naistelt tüdrukutele

Üks kliiniline uuring (protokoll 016) võrdles Silgard'i immunogeensust 10...15-aastastel tüdrukutel

16...23-aastaste naiste omaga. Vaktsiinigrupis olid kolmanda annuse manustamise järgse kuu jooksul

muutunud kõikidele vaktsiini serotüüpidele seropositiivseks 99,1 kuni 100% uuritavatest.

Tabel 6 võrdleb HPV 6-, 11-, 16- ja 18-vastaseid GMTsid 1 kuu pärast 3. annust 9...15-aastastel

tüdrukutel 16...26-aastaste naiste omaga.

Tabel 6. Immunogeensuse teisendamine 9...15-aastastele tüdrukutele 16...26-aastastelt naistelt

(protokollijärgne populatsioon) põhinedes cLIA abil mõõdetud tiitritele

9...15-aastased tüdrukud

(Protokollid 016 ja 018)

16...26-aastased naised

(Protokollid 013 ja 015)

n GMT (95% CI) n GMT (95% CI)

HPV 6 915 929 (874, 987) 2631 543 (526, 560)

HPV 11 915 1303 (1223, 1388) 2655 762 (735, 789)

HPV 16 913 4909 (4548, 5300) 2570 2294 (2185, 2408)

HPV 18 920 1040 (965, 1120) 2796 462 (444, 480)

GMT – keskmine geomeetriline tiiter; ühikuks mMU/ml (mMU = milli-Merck units, milli-Merck ühikud)

HPV-vastased vastused 7. kuul 9...15-aastastel tüdrukutel olid mitte kehvemad kui HPV-vastased

vastused 16...26-aastastel naistel, kellel immunogeensus määrati kindlaks III faasi

uuringutes.Immunogeensus sõltus vanusest ning HPV-vastased tasemed olid 7. kuul oluliselt

kõrgemad alla 12-aastastel noortel kui neist vanematel lastel.

Põhinedes sellele immunogeensuse teisendamisele järeldatakse Silgard'i efektiivsust 9...15-aastastel

tüdrukutel.

Silgard’i efektiivsuse teisendamine meestelt poistele

Kolm kliinilist uuringut (protokollid 016, 018 ja 020) võrdlesid Silgardi immunogeensust

9...15-aastastel poistel 16...26-aastaste meeste omaga. Vaktsiinigrupis olid kolmanda annuse

manustamise järgselt ühe kuu jooksul muutunud kõikidele vaktsiini serotüüpidele seropositiivseks

97,4 kuni 99,9% uuritavatest.

Tabel 7 võrdleb HPV 6-, 11-, 16- ja 18-vastaseid GMTsid 1 kuu pärast 3. annust 9...15-aastastel

poistel 16...26-aastaste meeste omaga.

Tabel 7: Immunogeensuse teisendamine 9...15-aastastele poistele 16...26-aastastelt meestelt

(protokollijärgne populatsioon) põhinedes cLIA abil mõõdetud tiitritele

9- kuni 15-aastased poisid

16- kuni 26-aastased mehed

n GMT (95% CI) n GMT (95% CI)

HPV 6 884 1038 (964, 1117) 1093 448 (419, 479)

HPV 11 885 1387 (1299, 1481) 1093 624 (588, 662)

HPV 16 882 6057 (5601, 6549) 1136 2403 (2243, 2575)

HPV 18 887 1357 (1249, 1475) 1175 403 (375, 433)

GMT- keskmine geomeetriline tiiter; ühikuks mMU/ml (mMU = milli-Merck units, milli-Merck ühikud)

HPV-vastased vastused olid 7. kuul 9...15-aastastel poistel mitte kehvemad kui HPV-vastased

vastused 16...26-aastastel meestel, kellel immunogeensus määrati kindlaks III faasi uuringutes.

Immunogeensus sõltus vanusest ning HPV-vastased tasemed olid 7. kuul oluliselt kõrgemad

noorematel isikutel.

Põhinedes sellele immunogeensuse teisendamisele järeldatakse Silgard'i efektiivsust 9...15-aastastel

poistel.

Silgard'i immuunvastuse püsivus kliinilistes uuringutes

Naistel vanuses 16...26 aastat oli pikim immunogeensuse jälgimisperiood protokollis 007, kus tipnesid

7. kuul HPV 6-, HPV 11-, HPV 16- ja HPV 18-vastased GMTd. GMTd langesid kuni 24. kuuni ning

seejärel stabiliseerusid vähemalt kuni 60. kuuni. Immuunsuse täpset kestust pärast 3-annuselise skeemi

läbimist ei ole kindlaks määratud.

III faasi uuringute lõpuks, kus osalesid naised vanuses 16...26 aastat, olid vastavalt immunogeensus

protokollile Silgard'i saanud patsientidest cLIA põhjal seropositiivsed 90%, 95%, 98% ja 60 %

populatsioonist vastavalt HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV 18 antikehade suhtes.

III faasi uuringus, kus osalesid 24...45- aastased naised, olid pärast keskmiselt 4-aastast järeluuringut

vastavalt immunogeensus protokollile Silgard'i saanud patsientidest cLIA põhjal seropositiivsed

91,5%, 92,0%, 97,4% ja 47,9 % populatsioonist vastavalt HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV 18

antikehade suhtes.

III faasi uuringus, kus osalesid 16...26- aastased mehed, olid pärast keskmiselt 2,9-aastast järeluuringut

vastavalt immunogeensus protokollile Silgard’i saanud patsientidest cLIA põhjal seropositiivsed

88,9%, 94,0 %, 97,9 % ja 57,1% populatsioonist vastavalt HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV 18

antikehade suhtes.

Pikemal jälgimisperioodil naistel vanuses 16...45 aastat ja meestel vanuses 16…26 aastat, olid isikud,

kes olid cLIA põhjal uuringu lõpus HPV 6-, 11-, 16-, 18 antikehade suhtes seronegatiivsed, siiski

kaitstud kliinilise haiguse vastu.

Tõendid anamnestilise reaktsiooni (immuunmälu) kohta

Vaktsineeritud naistel, kes olid seropositiivsed vastava(te) HPV tüübi(tüüpide) suhtes enne

vaktsineerimist, täheldati tõendeid anamnestilise reaktsiooni olemasolu kohta. Lisaks oli

vaktsineeritutel, kes said lisaannuse Silgard'i 5 aastat pärast vaktsineerimise algust kiire ja tugev

anamnestiline reaktsioon, mis ületas 1 kuu pärast kolmandat annust mõõdetud HPV-vastaseid

GMTsid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei ole kohaldatav.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse annuse ja kroonilise toksilisuse ja paikse taluvuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku

toimet inimesele.

SILGARD kutsus tiinetel rottidel esile spetsiifiliste antikehade tekke HPV tüüpide 6, 11, 16 ja

18 vastu pärast ühte või korduvat intramuskulaarset süsti. Kõigi nelja HPV tüübi vastased antikehad

kandusid järglastele üle tiinuse ja võimalikult imetamise ajal. Puudusid raviga seotud toimed arengule,

käitumisele, reproduktiivsele funktsioonile või järglaste viljakusele.

SILGARD’i manustamisel rottidele sama suurte doosidena, nagu inimestele (120 mcg kogu proteiin),

ei olnud mõju reproduktiivsele sooritusele, sh viljakusele, spermahulgale ja sperma liikumisvõimele

ning puudusid vaktsiiniga seotud suured või histomorfoloogilised muutused munandites ja muutused

munandite kaalus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

L-histidiin

Polüsorbaat 80

Naatriumboraat

Süstevesi

Vaktsiini abiaine kohta vt lõik 2.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte hoida sügavkülmas. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml suspensiooni (FluroTec- või teflonkattega klorobutüüli elastomeerist) korgi ja pealt ära käiva

plastikkaanega (alumiiniumist volditud kaanega) klaasist) viaalis, 1, 10 või 20 viaali pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks ja muud juhised käsitsemiseks

Vaktsiin on kasutamisvalmis; seda ei ole vaja lahjendada ega lahustada. Kasutada tuleb vaktsiini

soovitatavat täisannust.

Enne kasutamist korralikult loksutada. Vaktsiini suspendeerimiseks on vaja seda vahetult enne

manustamist korralikult loksutada.

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste

esinemise või värvuse muutuse suhtes. Võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse korral visake

vaktsiin minema.

Üheannuselise viaali kasutamine

Eemaldage üheannuselisest viaalist 0,5 ml vaktsiiniannus steriilse nõela ja süstla abil, mis ei sisalda

säilitusaineid, antiseptikume ega detergente. Kui üheannuselise viaali kork on läbistatud, tuleb vaktsiin

ära kasutada kohe ning viaal minema visata.

Hävitamine

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/358/001

EU/1/06/358/002

EU/1/06/358/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

20. september 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel