Synagis

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SYNAGIS 50 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 mg palivisumabi*, soovituste järgi valmistatud lahus sisaldab 100 mg/ml

palivisumabi.

*rekombinantne humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mida toodetakse DNA-tehnoloogiaga hiire

müeloomi peremeesrakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber on valge kuni peaaegu valge pätsike.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

SYNAGIS on näidustatud respiratoor-süntsütiaal viiruse (RSV) poolt põhjustatud haiglaravi vajava

raske alumiste hingamisteede haiguse profülaktikaks lastel, kellel on kõrge risk RSV infektsiooni

tekkeks:

• lapsed, kes on sündinud 35. rasedusnädalal või varem ja on RSV hooaja alguses alla 6 kuu

vanused.

• alla 2-aastased lapsed, kes on viimase 6 kuu jooksul vajanud bronhopulmonaalse düsplaasia ravi.

• alla 2-aastased lapsed hemodünaamiliselt olulise kaasasündinud südamehaigusega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Soovitatav annus

Palivisumabi soovitatav annus on 15 mg/kg kehakaalu kohta, mis manustatakse kord kuus RSV

teadaoleva riskiga perioodidel. Võimalusel tuleb esimene annus manustada enne RSV hooaja algust.

Järgnevad annused tuleb manustada kord kuus kogu RSV hooaja kestel.

Enamus kasutamiskogemusest on saadud ravimi süstimisel 5 korda ühe hooaja kestel, sama skeemi

kasutati ka pöördelistes III faasi kliinilistes uuringutes palivisumabiga (vt lõik 5.1). Andmeid on

kogutud ka enam kui 5 annuse manustamise kohta, kuid neid on ebapiisavalt (vt lõik 4.8 ja 5.1), seega

ei ole enama kui 5 annuse manustamisel saadav täiendav kasu tõestatud.

Rehospitaliseerimise riski vähendamiseks on palivisumabi saavatel lastel, kes hospitaliseeritakse RSV

tõttu, soovitatav RSV hooaja kestel jätkata palivisumabi manustamist kord kuus.

Lastele, kellele tehakse südame šunteerimise operatsioon, soovitatakse 15 mg/kg kehakaalu kohta

palivisumabi manustada niipea, kui patsiendi seisund on pärast operatsiooni stabiliseerunud, et tagada

palivisumabi piisav sisaldus seerumis. Ülejäänud RSV hooaja vältel tuleb järgnevad annused

manustada kord kuus lastele, kellel on jätkuvalt suur oht RSV infektsiooni tekkeks (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Palivisumabi manustatakse annuses 15 mg/kg kehakaalu kohta kord kuus lihasesiseselt, eelistatavalt

reie anterolateraalsesse piirkonda. Tuharalihast ei tohiks süstekohana kasutada seepärast, et on oht

kahjustada istmikunärvi. Süstimisel järgida aseptikanõudeid. 1 ml ületav kogus tuleb jaotada

väiksemateks annusteks.

SYNAGIS’e lahustamine, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine (vt lõik 6.1) või teiste inimese

monoklonaalsete antikehade suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Palivisumabi manustamise järgselt on kirjeldatud allergilisi reaktsioone, sealhulgas väga harvad

anafülaksia juhud (vt lõik 4.8).

Palivisumabi manustamise järgselt peavad koheseks kasutamiseks käepärast olema ravimid raskete

ülitundlikkusreaktsioonide, kaasa arvatud anafülaksia raviks.

Keskmise raskusega või raskekujulise ägeda infektsiooni või palavikuga kulgeva haiguse puhul võib

vajalikuks osutuda palivisumabi manustamise edasilükkamine, välja arvatud juhul, kui arsti arvamusel

kätkeb palivisumabi manustamata jätmine endas suuremat ohtu. Kergekujuline palavikuga kulgev

haigus (nt kerge ülemiste hingamisteede infektsioon) ei ole tavaliselt palivisumabi manustamata

jätmise põhjus.

Nagu iga lihasesse süstitavat ravimit, peab ka palivisumabi manustama ettevaatusega

trombotsütopeenia või hüübimishäirega patsientidele.

Palivisumabi efektiivsust selle manustamisel teise ravikuurina järgneval RSV hooajal ei ole

nõuetekohaselt uuritud vastava eesmärgiga läbiviidud uuringus. Raskekujulisema RSV infektsiooni

võimalikku riski hooajal, mis järgneb hooajale, mil patsiendid said ravi palivisumabiga, ei ole sellel

eesmärgil teostatud uuringutes täielikult välistatud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Formaalseid koostoimete uuringuid teiste ravimitega ei ole läbi viidud, ent käesoleva ajani ei ole

koostoimeid kirjeldatud. III faasi uuringus (IMpact-RSV) enneaegsetel ja bronhopulmonaalse

düsplaasiaga lastel oli patsientide arv sarnane platseebo ja palivisumabi grupis, kes said tavalisi

lapseea vaktsiine, gripivaktsiini, bronhodilataatoreid või kortikosteroide, ning neil ei ilmnenud

kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

Kuna monoklonaalne antikeha on RSV-spetsiifiline, ei tohiks palivisumab mõjutada immuunvastust

vaktsiinidele.

4.6 Rasedus ja imetamine

Ei ole asjakohane. SYNAGIS ei ole näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel. Raseduse ja imetamise

kohta andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Laste profülaktilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed olid sarnased nii platseebo kui

palivisumabi grupis. Enamik kõrvaltoimeid olid mööduvad ja kerge või mõõduka raskusega.

Järgnevalt on organsüsteemide ja esinemissageduse (sage ≥ 1/100 kuni < 1/10; aeg-ajalt ≥1/1000 kuni

< 1/100) järgi toodud nii kliinilised kui laboratoorsed kõrvaltoimed, mille põhjuslik seos

palivisumabiga on vähemalt võimalik ning mida täheldati enneaegsetel ja bronhopulmonaalse

düsplaasiaga lastel ning kaasasündinud südamehaigusega patsientidel teostatud uuringutes (vastavalt

tabelid 1 ja 2).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Enneaegsetel ja bronhopulmonaalse düsplaasiaga lastel teostatud profülaktilistes

kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Viirusinfektsioon

Ülemiste hingamisteede infektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Leukopeenia

Psühhiaatrilised häired Sage Närvilisus

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Aeg-ajalt Vilisev hingamine

Riniit

Köha

Seedetrakti häired Sage

Aeg-ajalt

Kõhulahtisus

Oksendamine

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Aeg-ajalt Lööve

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Sage

Aeg-ajalt

Palavik

Süstekoha reaktsioon

Valu

Uuringud Aeg-ajalt ASAT aktiivsuse suurenemine

ALAT aktiivsuse suurenemine

Kõrvalekalded maksafunktsiooni testides

Enneaegsetel ja bronhopulmonaalse düsplaasiaga lastel teostatud profülaktilistes uuringutes ei

täheldatud meditsiiniliselt olulisi erinevusi kõrvaltoimete osas, mida hinnati organsüsteemide või

alagruppide järgi (kliiniline kategooria, sugu, vanus, gestatsioonivanus, riik, rass/etniline kuuluvus või

palivisumabi kontsentratsioon seerumis). Olulist erinevust ohutuse osas ei täheldatud ilma ägeda RSV

infektsioonita ja RSV tõttu hospitaliseeritud laste vahel. Kõrvaltoimete tõttu katkestati

palivisumabravi harva (0,2%). Surmajuhtude arv oli tasakaalus platseebo ja palivisumabi ühendatud

gruppide vahel ning need ei olnud ravimiga seotud.

Tabel 2

Kaasasündinud südamehaigusega lastel teostatud profülaktilises kliinilises uuringus

registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Gastroenteriit

Ülemiste hingamisteede infektsioon

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Närvilisus

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Somnolentsus

Hüperkineesia

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hemorraagia

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Aeg-ajalt Riniit

Seedetrakti häired Aeg-ajalt Oksendamine

Kõhulahtisus

Kõhukinnisus

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Aeg-ajalt Lööve

Ekseem

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Sage

Aeg-ajalt

Palavik

Süstekoha reaktsioon

Asteenia

Kaasasündinud südamehaiguse uuringus ei täheldatud meditsiiniliselt olulisi erinevusi kõrvaltoimete

osas, mida hinnati organsüsteemide või kliinilise kategooria alagruppide järgi. Raskete kõrvaltoimete

esinemissagedus oli oluliselt väiksem palivisumabi grupis kui platseebogrupis. Palivisumabiga seotud

raskeid kõrvaltoimeid ei kirjeldatud. Südameoperatsioonide (plaanilised, varem kui plaanitud või

erakorralised) esinemissagedus oli gruppide vahel tasakaalus. RSV infektsiooniga seotud surmajuhte

oli palivisumabi grupis 2 ja platseebogrupis 4 ning need ei olnud ravimiga seotud.

Turustamisjärgne kogemus:

Palivisumabi turustamisjärgsel perioodil on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest. Kuna kõrvaltoimetest

on teatatud vabatahtlikult, määramata suurusega populatsioonis, ei ole alati võimalik usaldusväärselt

hinnata nende sagedust või põhjuslikku seost palivizumabi ekspositsiooniga.

Vere ja lümfisüsteemi häired: trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired: anafülaksia

Närvisüsteemi häired: krambihoog

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: apnoe

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: urtikaaria

Hinnatud on aastatel 1998 kuni 2002 (periood hõlmab neli RSV hooaega) turustamisjärgselt teatatud

rasked spontaansed palivisumab ravi kestel ilmnenud kõrvaltoimed. Kokku on saadud 1291 raske

kõrvaltoime teatist juhtudest, kus palivisumabi kasutati vastavalt näidustustele ja ravi kestis ühe hooaja. Ainult 22 teatist pärineb juhtudest, kus kõrvaltoime tekkis pärast kuuenda või enama annuse

manustamist (15 kõrvaltoime teatist pärast kuuenda, 6 pärast seitsmenda ja 1 pärast kaheksanda annuse

manustamist). Täheldatud kõrvaltoimed olid oma olemuselt sarnased neile, mis on ilmnenud esialgse 5

annuse manustamise korral.

Palivisumabi kasutatud raviskeeme ja tekkinud kõrvaltoimeid hinnati peaaegu 20 000 väikelapsel,

kelle kohta on aastatel 1998 kuni 2000 laekunud andmed patsientide kaebuste registrisse. Sellest

patsientide grupist oli ravimit süstitud 6 korda 1250 väikelapsele, 7 korda 183 väikelapsele ning 8 või

9 korda 27 väikelapsele. Nii olemuselt kui esinemissageduselt sarnanesid kuus või enam annust

saanud patsientidel avaldunud kõrvaltoimed neile, mis on ilmnenud esialgse 5 annuse manustamise

korral.

Inimese antikehade vastased antikehad:

IMpact-RSV uuringus täheldati palivisumabi vastaste antikehade teket umbes 1% patsientidest

esimese ravikuuri jooksul. See oli mööduv, madala tiitriga, kadus vaatamata ravimi kasutamise

jätkamisele (esimene ja teine hooaeg) ning seda ei leitud 55/56 lapsest teisel hooajal (sealhulgas 2

lapsel, kellel esinesid antikehad esimesel hooajal). Seetõttu ei ole sellel kliinilist tähtsust.

Kaasasündinud südamehaiguse uuringus immunogeensust ei uuritud.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on kolm last saanud 15 mg/kg ületava annuse. Need annused olid 20,25 mg/kg,

21,1 mg/kg ja 22,27 mg/kg. Ühelgi juhul meditsiinilisi tagajärgi ei ilmnenud.

Turustamisjärgselt on teatatud üleannustamistest kuni 60 mg/kg ilma otseste meditsiiniliste

tagajärgedeta.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: spetsiifilised immuunglobuliinid, ATC-kood: J06BB16

Palivisumab on inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub respiratoor-süntsütiaal viiruse

(RSV) fusionvalgu A-antigeense lõigu epitoobiga. See inimese monoklonaalne antikeha koosneb

inimese (95%) ja närilise (5%) antikehajärjestustest. Sellel on tugev neutraliseeriv ja fusiooni

inhibeeriv toime nii RSV alatüüp A kui B tüvede vastu.

Palivisumabi 30 μg/ml kontsentratsioon seerumis viib rottidel RSV replikatsiooni 99% vähenemiseni.

Kliinilised uuringud

RSV infektsiooni profülaktika platseebokontrolliga uuringus (IMpact-RSV uuring), kus osales 1502

riskigrupi last (1002 SYNAGIS; 500 platseebo), vähendasid viis igakuiselt manustatud 15 mg/kg

annust RSV-ga seotud hospitaliseerimise sagedust 55% võrra (p = <0,001). Platseebogrupis oli RSV

tõttu hospitaliseerimise sagedus 10,6%. Selle põhjal on absoluutne riski vähenemine 5,8%, mis

tähendab, et ühe hospitaliseerimise ärahoidmiseks ravi vajavate patsientide arv on 17. RSV

infektsiooni raskus ei muutunud lastel, kes hospitaliseeriti vaatamata profülaktikale palivisumabiga

(näitajad: intensiivraviosakonnas viibimise päevade arv 100 lapse kohta ja mehhaanilise ventilatsiooni

päevade arv 100 lapse kohta).

Kokku 222 last osales kahes eraldi uuringus, mis hindasid palivisumabi ohutust, kui seda manustati

teisel RSV hooajal. 103 last sai igakuiseid palivisumabi süste esimest korda ja 199 last sai

palivisumabi kahel järjestikusel hooajal. Kummaski uuringus ei täheldatud immunogeensuse erinevust

gruppide vahel. Ent kuna palivisumabi efektiivsust selle manustamisel teise ravikuurina järgneval

RSV hooajal ei ole nõuetekohaselt uuritud vastava eemärgiga läbi viidud uuringus, on nende andmete

tähtsus efektiivsuse suhtes teadmata.

Ühes avatud disainiga prospektiivses uuringus hinnati ühe RSV hooaja vältel enam kui 7 palivisumabi

annust saanud patsientidelt kogutud farmakokineetika, ohutuse ja immunogeensuse andmeid.

Farmakokineetika osas ilmnes, et kõigil 18-l uuringusse kaasatud lapsel saavutati piisavad keskmised

palivisumabi tasemed. Ühel lapsel tekkisid pärast palivisumabi teise annuse manustamist ajutiselt ja

madalas kontsentratsioonis palivisumabi-vastased antikehad. Pärast viienda ja seitsmenda annuse

manustamist ei olnud antikehade tase enam määratav.

Platseebokontrolliga uuringus, kus osales hemodünaamiliselt olulise kaasasündinud südamehaigusega

1287 patsienti vanuses ≤24 kuu (639 SYNAGIS; 648 platseebo), vähendasid viis igakuiselt

manustatud 15 mg/kg annust RSV tõttu hospitaliseerimiste sagedust 45% võrra (p=0,003)

(kaasasündinud südamehaiguse uuring). Gruppides oli võrdselt tsüanootilisi ja tsüanoosita patsiente.

RSV tõttu hospitaliseerimise sagedus oli 9,7% platseebogrupis ja 5,3% SYNAGIS’e grupis. Teiseste

efektiivsuse tulemusnäitajate põhjal vähenes SYNAGIS’e grupis oluliselt (platseeboga võrreldes) RSV

tõttu haiglaravil viibitud päevade koguarv (56% vähenemine, p=0,003) ja täiendava hapniku

manustamisega RSV kogupäevade arv (73% vähenemine, p=0,014) 100 lapse kohta.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Täiskasvanud vabatahtlikega läbi viidud uuringus olid palivisumabi farmakokineetilised omadused

sarnased inimese IgG1 antikehale jaotusruumala (keskmine 57 ml/kg) ja poolväärtusaja (keskmine 18

päeva) osas. Enneaegsetel ja bronhopulmonaalse düsplaasiaga lastel teostatud profülaktilistes

uuringutes oli palivisumabi keskmine poolväärtusaeg 20 päeva ning pärast esimest süsti (15 mg/kg

lihasesiseselt kord kuus) oli toimeaine keskmine minimaalne kontsentratsioon seerumis 30 päeva

jooksul umbes 40 μg/ml, pärast teist süsti umbes 60 μg/ml ning pärast kolmandat ja neljandat süsti

umbes 70 μg/ml. Kaasasündinud südamehaiguse uuringus oli toimeaine keskmine minimaalne

kontsentratsioon seerumis 30 päeva jooksul umbes 55 μg/ml pärast esimest süsti ja umbes 90 μg/ml

pärast neljandat süsti.

Kaasasündinud südamehaiguse uuringus 139 palivisumabi saanud patsiendil, kellele tehti

kardiopulmonaalne šunteerimine ja kellelt saadi mõlemad seerumiproovid, oli šunteerimise eelne

keskmine palivisumabi kontsentratsioon seerumis umbes 100 μg/ml, mis vähenes 40 μg/ml-ni pärast

šunteerimist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksikannuse toksilisuse uuringud on läbi viidud ahvidel (maksimaalne annus 30 mg/kg), küülikutel

(maksimaalne annus 50 mg/kg) ja rottidel (maksimaalne annus 840 mg/kg). Olulisi leide ei täheldatud.

Närilistega teostatud uuringutest ei ole ilmnenud RSV replikatsiooni suurenemist või RSV-st tingitud

patoloogiat või mutantviiruste teket palivisumabi toimel vastavates katsetingimustes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber:

Histidiin

Glütsiin

Mannitool (E421)

Lahusti:

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Palivisumabi ei tohi segada teiste ravimite ega lahustitega peale süstevee.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast lahustamist tuleb preparaat koheselt ära kasutada. Siiski on on näidatud stabiilsust kasutamisel 3

tunni jooksul 20...24ºC juures.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida originaalpakendis.

Valmisravimi säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 mg pulbrit 4 ml viaalis (I tüüpi klaasist), mis on suletud korgi (butüülkummist) ja flip-off

(eemaldatava) kaanega (alumiiniumist).

1 ml süstevett ampullis (I tüüpi klaasist).

Pakendisuurus: 1.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

AEGLASELT lisada 0,6 ml süstevett mööda viaali seina, et vähendada vahu teket. Pärast vee lisamist

kallutada ja pöörata viaali ettevaatlikult 30 sekundi jooksul. MITTE LOKSUTADA. Palivisumabi

lahus peab seisma toatemperatuuril vähemalt 20 minutit, kuni lahus selgineb. Palivisumabi lahus ei

sisalda säilitusainet ning see tuleb manustada 3 tunni jooksul pärast valmistamist..

Soovituste järgi valmistatud lahuse lõplik kontsentratsioon on 100 mg/ml.

Valmislahuse välimus on läbipaistev kuni kergelt hägune.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Abbott Laboratories Ltd

Abbott House,

Vanwall Business Park

Vanwall Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4XE

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/117/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 13. august 1999

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 13. august 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detailne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel