Samsca
Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Samsca 15 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga tablett sisaldab 15 mg tolvaptaani.
Abiained:
Iga tablett sisaldab ligikaudu 37 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett
Sinine, kolmnurkne, kumera pinna, sissepressitud märgistusega „OTSUKA“ ja „15“ ühel küljel.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Sekundaarse hüponatreemia ravi antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomiga (SIADH) täiskasvanud patsientidel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annuse tiitrimise faasi vajaduse tõttu koos seerumi naatriumi ja vereringe mahu (voluumeni) seisundi tähelepaneliku jälgimisega tuleb ravi Samscaga alustada haiglatingimustes.
Annustamine
Ravi tolvaptaaniga tuleb alustada haiglas annusega 15 mg üks kord päevas. Annust võib seerumi soovitava naatriumisisalduse saavutamiseks taluvuse järgi suurendada maksimaalselt kuni 60 mg-ni üks kord päevas. Tiitrimise ajal tuleb jälgida patsientide seerumi naatriumisisaldust ja voluumenit (vt lõik 4.4). Seerumi naatriumitaseme ebapiisava paranemise korral tuleb kaaluda lisaks tolvaptaanile või selle asemel ka teisi ravivõimalusi. Seerumi naatriumitaseme piisava tõusuga patsientidel tuleb tolvaptaanravi edasise vajaduse hindamiseks põhihaigust ja seerumi naatriumitaset regulaarselt jälgida. Hüponatreemia korral on ravi kestus määratud põhihaiguse ja selle raviga. Ravi tolvaptaaniga peab oodatavalt kestma kuni põhihaigus on piisavalt ravitud või kui hüponatreemia ei kujuta endast enam kliinilist probleemi.
Neerukahjustusega patsiendid
Tolvaptaan on vastunäidustatud anuurilistele patsientidele (vt lõik 4.3).
Tolvaptaani ei ole uuritud raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel. Tõhusus ja ohutus selle
rühma jaoks ei ole piisavalt kindlaks määratud.
Olemasolevate andmete alusel ei ole kerge kuni mõõduka neerupuudulikkuse korral annuse
kohandamine vajalik.
Maksakahjustusega patsiendid
Annuse kohandamine kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassid A ja B) patsientide jaoks ei ole vajalik. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientide kohta andmed puuduvad. Nendele patsientidele tuleb ravimit annustada ettevaatlikult koos elektrolüütide ja voluumeni seisundi jälgimisega (vt lõik 4.4).
Eakad patsiendid
Annuse kohandamine eakate patsientide jaoks ei ole vajalik.
Lapsed
Lastel ja alla 18-aastastel noortel kasutamise kogemus puudub. Samscat ei soovitata manustada lastele.
Manustamisviis
Suukaudseks kasutamiseks.
Manustada eelistatavalt hommikul söögiaegadele vaatamata. Tabletid tuleb neelata ilma närimata koos
klaasi veega. Samscat ei tohi võtta koos greibimahlaga (vt lõik 4.5).
4.3 Vastunäidustused
• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
• Anuuria
• Voluumeni vähenemine
• Hüpovoleemiline hüponatreemia
• Hüpernatreemia
• Vedelikupuudust mittetajuvad patsiendid
• Rasedus (vt lõik 4.6)
• Imetamine (vt lõik 4.6)
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Äärmine vajadus seerumi naatriumisisalduse järsuks suurendamiseks
Tolvaptaani ei ole uuritud seerumi naatriumisisalduse järsu suurendamise vajaduse tingimustes. Selliste patsientide jaoks tuleb kaaluda alternatiivset ravi.
Vee kättesaadavus
Tolvaptaan võib põhjustada veekaotusega seotud ebasoovitavaid kõrvaltoimeid, nagu näiteks suu kuivus ja dehüdratsioon (vt lõik 4.8). Seetõttu peab vesi olema patsientidele kättesaadav ning nad peavad olema suutelised jooma piisavaid veekoguseid. Piiratud vedelikutarbimisega patsientide ravil tolvaptaaniga tuleb patsientide täieliku dehüdratsiooni vältimiseks tegutseda erilise ettevaatusega.
Uriini väljavoolu takistus
Uriini väljutus peab olema tagatud. Uriini väljavoolu osalise takistusega patsientidel, näiteks eesnäärme hüpertroofia või mikturitsiooni kahjustusega patsientidel on suurenenud risk ägeda retentsiooni tekkeks.
Vedeliku ja elektrolüüdi tasakaal
Tolvaptaan võib põhjustada seerumi naatriumisisalduse kiiret suurenemist. Seetõttu tuleb patsiente pärast ravi alustamist tähelepanelikult jälgida seerumi naatriumisisalduse ja vedelikukoguse suhtes. Demüelinisatsiooni sündroomide riskiga (nt hüpoksia, alkoholism, alatoitlus) patsientidel tuleb naatriumi korrektsioonikiirust hoolikalt kontrollida. Vedeliku ja elektrolüütide seisundit tuleb jälgida kõikidel patsientidel ning eriti hoolikalt neeru- ja maksakahjustusega patsientidel. Tolvaptaani saavatel patsientidel, kel tekib liiga kiire seerumi naatriumisisalduse suurenemine (> 12 mmol/l 24 tunni jooksul), tuleb kaaluda tolvaptaanravi peatamist ning hüpotoonilise vedeliku manustamist.
Suhkurtõbi
Kõrgenenud glükoosikontsentratsiooniga (nt üle 300 mg/dl) diabeedihaigetel patsientidel võib tekkida pseudohüponatreemia. See seisund tuleb välistada enne ravi alustamist tolvaptaaniga ja selle käigus. Tolvaptaan võib põhjustada hüperglükeemiat (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb diabeetiliste patsientide ravimisel tolvaptaaniga olla ettevaatlik. Eriti kehtib see ebapiisavalt kontrollitud II tüüpi diabeediga patsientide jaoks.
Laktoosi ja galaktoosi talumatus
Samsca sisaldab abiainena laktoosi. Päriliku harvaesineva galaktoositalumatusega, laktaasidefitsiidi või glükoosi-galaktoosi malabsorpstiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
CYP3A4 inhibiitorid
Tolvaptaani plasmakontsentratsioonid on pärast tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist
suurenenud kuni 5,4-korda, määratuna aja-kontsentratsioonikõvera aluse pindala (ingl time-
concentration curve, AUC) alusel. CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool, makroliid-antibiootikumid,
diltiaseem) koosmanustamisel tolvaptaaniga peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Greibimahla ja tolvaptaani koosmanustamine suurendas ekspositsiooni tolvaptaani suhtes 1,8 korda.
Tolvaptaani võtvatel patsientidel tuleb vältida greibimahla joomist.
CYP3A4 indutseerijad
Tolvaptaani plasmakontsentratsioonid on pärast CYP3A4 indutseerijate manustamist vähenenud kuni 87% (AUC) võrra. CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, barbituraadid) koosmanustamisel tolvaptaaniga peab olema ettevaatlik.
CYP3A4 substraadid
Tervetel uuritavatel ei mõjutanud tolvaptaan kui CYP3A4 substraat mõningate teiste CYP3A4 substraatide (nt varfariini või amiodarooni) plasmakontsentratsiooni. Tolvaptaan tõstis lovastatiini plasmataset 1,3 kuni 1,5 korda. Kuigi see tõus ei ole kliiniliselt oluline, näitab see, et tolvaptaan võib potentsiaalselt suurendada ekspositsiooni CYP3A4 substraatide suhtes.
Diureetikumid
Kliiniliselt olulise koostoime kohta lingu- ja tiasiiddiureetikumidega andmed puuduvad.
Digoksiin
Püsiseisundi digoksiinikontsentratsioonid on suurenenud (1,3-kordne maksimaalse mõõdetud plasmakontsentratsiooni [Cmax] tõus ja kasutatud annustamisintervallide juures 1,2-kordne plasmakontsentratsiooni tõus AUCτ alusel) koosmanustamisel tolvaptaani mitmekordse 60 mg annusega üks kord päevas. Seetõttu tuleb digoksiini saavaid patsiente hinnata liigse digoksiini toime suhtes tolvaptaanravi ajal.
Varfariin
Kliiniliselt olulise koostoime kohta varfariiniga andmed puuduvad.
Koosmanustamine koos hüpertoonilise soolalahusega
Samsca ja hüpertoonilise soolalahuse kooskasutamist ei ole uuritud. Kasutamine koos hüpertoonilise soolalahusega ei ole soovitatav.
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Tolvaptaani kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku
toimet reproduktiivsusele (vt 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.
Fertiilses eas naised peavad tolvaptaani kasutamise ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast
meetodit. Samsca on vastunäidustatud (vt 4.3) raseduse ajal.
Imetamine
Tolvaptaani eritumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad. Rottide uuringud on näidanud
tolvaptaani eritumist rinnapiima.
Võimalik risk inimesele ei ole teada. Imetamise ajal on Samsca vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Sõidukite juhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb arvestada vahetevahel esineda võiva pearingluse, asteenia ja sünkoobi võimalusega.
4.8 Kõrvaltoimed
Tolvaptaani kõrvaltoimete profiil põhineb kliiniliste uuringute andmebaasil 3294 tolvaptaanravi saanud patsiendi kohta ning on kooskõlas toimeaine farmakoloogiaga. Esinemissagedused vastavad gruppidele väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Kliinilistes uuringutes hüponatreemiaga patsientidega esinenud kõrvaltoimed
Farmakodünaamiliselt ennustatavateks ja kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid janu, suukuivus ja pollakisuuria, mis esinesid ligikaudu 18%-l, 9%-l ja 6%-l patsientidest.
Organsüsteemi klass Esinemissagedus
Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: polüdipsia, dehüdratsioon, hüperkaleemia,
hüperglükeemia, vähenenud isu
Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: düsgeusia
Vaskulaarsed häired Sage: ortostaatiline hüpotensioon
Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus
Sage: kõhukinnisus, suu kuivus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: ekümoos, kihelus
Neerude ja kuseteede häired Sage: pollakisuuria, polüuuria
Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage: janu
reaktsioonid Sage: asteenia, püreksia
Uuringud Sage: kõrgenenud vere kreatiniinitase
Teiste näidustustega seotud kliinilistes uuringutes ilmnesid järgmised kõrvaltoimed. Sage:
hüpernatreemia, hüpoglükeemia, hüperurikeemia, sünkoop, pearinglus.
Aeg-ajalt: kihelev lööve
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisest ei ole teatatud. Kliinilistes uuringutes tervete vabatahtlikega taluti hästi üksikannuseid kuni 480 mg ja mitmekordseid annuseid kuni 300 mg päevas 5 päeva jooksul.
Tolvaptaani suukaudne keskmine surmav annus (LD50) rottidel ja koertel on > 2000 mg/kg. Rottidel või koertel ei esinenud surmajuhte pärast suukaudseid üksikannuseid 2000 mg/kg (maksimaalne võimalik annus). Suukaudne üksikannus 2000 mg/kg osutus surmavaks hiirtele, kus katsealuste hiirte mürgistussümptomite hulka kuulusid vähenenud liikumisaktiivsus, vaaruv liikumine, treemor ja hüpotermia.
Oodatav on ohter ja kestev akvarees (vaba vee kliirens). Tuleb säilitada piisav vedeliku manustamine.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: vasopressiini antagonistid, ATC-kood: C03XA01
Tolvaptaan on selektiivne vasopressiini V2-retseptori antagonist suurema afiinsusega V2-retseptori suhtes kui natiivne arginiin-vasopressiin. Suukaudsel manustamisel põhjustavad tolvaptaani 15…60 mg annused uriinierituse suurenemist ja sellest tingitud suurenenud veekadu, uriini osmolaalsuse vähenemist ning seerumi naatriumikontsentratsiooni suurenemist. Naatriumi ja kaaliumi uriiniga eritumine ei ole oluliselt mõjutatud. Inimeste kliinilistes kontsentratsioonides ei ole tolvaptaani metaboliidid näidanud relevantset farmakoloogilist aktiivsust.
15…120 mg tolvaptaani annuste suukaudne manustamine põhjustas uriinierituse olulise suurenemise 2 tunni jooksul pärast manustamist. 24-tunnise uriinikoguse suurenemine sõltus annusest. Suukaudsete üksiannuste 15…60 mg järel langes uriinieritus 24 tunni möödudes tagasi esialgsele tasemele. Kokku eritati 0…12 tunni jooksul keskmiselt ligikaudu 7 liitrit annusest sõltumata. Märgatavalt suuremad tolvaptaani annused põhjustavad kestvama reaktsiooni erituse kogumahtu mõjutamata, sest tolvaptaani aktiivne kontsentratsioon püsib pikemat aega.
Hüponatreemia
Kahes keskses topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus raviti kokku 424 mitmesugustest põhjustest (südamepuudulikkus [HF], maksatsirroos, SIADH jt) tingitud euvoleemia või hüpervoleemiaga patsienti (seerumi naatrium < 135 mEq/l) 30 päeva jooksul tolvaptaani (n = 216) või platseebo (n = 208) algannusega 15 mg päevas. Annust võis suurendada kuni 30 ja 60 mg päevas ravivastuse alusel 3-päevase tiitrimisskeemi kasutamisel. Seerumi keskmine naatriumikontsentratsioon uuringu alustamisel oli 129 mEq/l (vahemik 114…136).
Nende uuringute esmaseks tulemusnäitajaks oli keskmise igapäevase seerumi naatriumi AUC muutus algtasemelt 4. päevani ja algtasemelt 30. päevani. Tolvaptaan ületas platseebot (p < 0,0001) mõlema ajavahemiku jaoks mõlemas uuringus. See toime ilmnes kõikidel patsientidel raskes (seerumi naatrium: < 130 mEq/l) ja kerges (seerumi naatrium: 130…< 135 mEq/l) alamrühmas ning kõikides alamrühmades haiguse põhjuse järgi (nt HF, tsirroos, SIADH/muu). 7 päeva jooksul pärast ravi katkestamist langesid naatriumiväärtused platseeboravi saanud patsientide tasemele.
3 ravipäeva järel näitas kahe uuringu koondanalüüs, et tolvaptaaniga ravitud patsientidest saavutas seerumi naatriumikontsentratsiooni normaliseerumise viis korda rohkem patsiente kui platseebot saanutest (vastavalt 49% ja 11%). See vahe säilis kuni 30. päevani, kus normaalse kontsentratsiooniga tolvaptaanipatsiente oli ikka veel rohkem kui platseebopatsiente (vastavalt 60% ja 27%). See ravivastus ilmnes patsientidel põhihaigusest olenemata. Tervisliku seisundi enesehinnangu tulemused SF-12 Health Survey uuringu punktisummade järgi näitasid statistiliselt olulist ja kliiniliselt relevantset tolvaptaanravi paremust võrreldes platseeboga.
Pikaajalise ohutuse ja tõhususe andmeid hinnati kuni 106 nädala jooksul kliinilises uuringus varem ühe hüponatreemia uuringutest läbinud (igasuguse etioloogiaga) patsientidel. Kokku alustas ravi tolvaptaaniga avatud jätkuuuringus 111 patsienti olenemata nende eelnevast randomiseerimisest. Seerumi naatriumitasemete paranemine algas juba esimesel päeval pärast manustamist ning jätkus ravihinnangute alusel kuni 106. nädalani. Ravi katkestamisel langes seerumi naatriumikontsentratsioon ligikaudu esialgse tasemeni vaatamata standardravi taasalustamisele.
Kliinilised andmed uuringutest teiste patsiendirühmadega EVEREST (ingl Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan (vasopressiini antagonismi tõhusus südamepuudulikkuse tulemusuuringus tolvaptaaniga)) oli pikaajalise tulemusega topeltpime kontrollitud kliiniline uuring süveneva südamepuudulikkuse ning mahu ülekoormuse nähtude ja sümptomitega hospitaliseeritud patsientidel. Pikaajalises tulemusuuringus sai kokku 2072 patsienti 30 mg tolvaptaani koos standardraviga (SC) ning 2061 patsienti platseebot koos standardraviga. Uuringu põhieesmärgiks oli tolvaptaani + SC ja platseebo + SC toime võrdlemine eluaja järgi kuni surmani mis tahes põhjusel ja eluaja järgi kuni surmani kardiovaskulaarsetel (CV) põhjustel või kuni esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse (HF) tõttu. Tolvaptaanravi ei avaldanud statistiliselt olulist soodsat ega ebasoodsat efekti üldelulemusele ega CV-suremuse ja HF-hospitaliseerimise kombineeritud tulemusnäitajale ning puudusid veenvad tõendid selle kliiniliselt relevantsest kasust.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine ja jaotumine
Pärast suukaudset manustamist imendub tolvaptaan kiiresti ning plasma tippkontsentratsioon saavutatakse umbes 2 tundi pärast annustamist. Tolvaptaani absoluutne biosaadavus on ligikaudu 56%. Koos toiduga manustamine ei mõjuta plasmakontsentratsiooni. Suukaudse üksikannuse ≥ 300 mg järel kaldub plasma tippkontsentratsioon platood moodustama, võib-olla imendumise küllastuse tõttu. Lõpliku eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 8 tundi ning tolvaptaani püsiseisundi kontsentratsioon saavutatakse pärast esimest annust. Tolvaptaan seondub pöörduvalt (98%) plasmavalkudega.
Biotransformatsioon ja eliminatsioon
Tolvaptaan metaboliseerub ulatuslikult maksas. Uriiniga eritub muutumatult alla 1% kasutamata toimeainest. Katsed radiomärgistatud tolvaptaaniga näitasid, et 40% radioaktiivsusest kogunes uriini ja 59% rooja, kus muutumatule tolvaptaanile langes 32% radioaktiivsusest. Tolvaptaan on kõigest üks väiksemaid plasmakomponente (3%).
Lineaarsus
Tolvaptaani farmakokineetika on lineaarne annustel 15…60 mg.
Farmakokineetika erigruppides
Tolvaptaani kliirens ei sõltu oluliselt vanusest.
Kergelt või mõõdukalt kahjustatud maksafunktsiooni (Child-Pugh’ klassid A ja B) mõju tolvaptaani farmakokineetikale uuriti 87-l erineva päritoluga maksahaigusega patsiendil. Annusevahemikus 5…60 mg kliiniliselt olulisi erinevusi kliirensis ei ilmnenud. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientide kohta on teadaolevad andmed väga piiratud.
Populatsiooni farmakokineetika analüüsis südamepuudulikkusega patsientidel ei erinenud tolvaptaanikontsentratsioon oluliselt kerge (kreatiniini kliirens [Ccr] 50…80 ml/min) või mõõduka (Ccr 20…50 ml/min) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tolvaptaanikontsentratsioonist normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (Ccr 80…150 ml/min). Et tolvaptaani tõhusust ja ohutust patsientide jaoks kreatiniini kliirensiga < 10 ml/min ei ole hinnatud, on see teadmata.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Küülikutel ilmnes teratogeensus annustamisel 1000 mg/kg päevas (ületab 15 korda ekspositsiooni inimesele soovitatud annuse korral AUC baasil). Küülikutel puudusid teratogeensed ilmingud annuse 300 mg/kg päevas manustamisel (ületab ligikaudu 2,5 kuni 5,3 korda inimestele soovitatavale annusele vastavat ekspositsiooni AUC alusel). Peri- ja postnataalses uuringus rottidega täheldati annuse 1000 mg/kg päevas puhul hilinenud luustumist ja vähenenud sünnikaalu.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Maisitärklis Hüdroksüpropüültselluloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Mikrokristalne tselluloos Indigokarmiin (E 132) alumiiniumlakk
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
10 x 1 tabletti PVC/alumiiniumist ühekordse annusega perforeeritud blisterpakendis. 30 x 1 tabletti PVC/alumiiniumist ühekordse annusega perforeeritud blisterpakendis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Erinõuded puuduvad.
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Hunton House Highbridge Business Park Oxford Road Uxbridge Middlesex, UB8 1HU Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/539/001-002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Samsca 30 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga tablett sisaldab 30 mg tolvaptaani.
Abiained:
Iga tablett sisaldab ligikaudu 74 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett
Sinine, ümmargune, kumera pinna, sissepressitud märgistusega „OTSUKA“ ja „30“ ühel küljel.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Sekundaarse hüponatreemia ravi antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomiga (SIADH) täiskasvanud patsientidel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annuse tiitrimise faasi vajaduse tõttu koos seerumi naatriumi ja vereringe mahu (voluumeni) seisundi tähelepaneliku jälgimisega tuleb ravi Samscaga alustada haiglatingimustes.
Annustamine
Ravi tolvaptaaniga tuleb alustada haiglas annusega 15 mg üks kord päevas. Annust võib seerumi soovitava naatriumisisalduse saavutamiseks taluvuse järgi suurendada maksimaalselt kuni 60 mg-ni üks kord päevas. Tiitrimise ajal tuleb jälgida patsientide seerumi naatriumisisaldust ja voluumenit (vt lõik 4.4). Seerumi naatriumitaseme ebapiisava paranemise korral tuleb kaaluda lisaks tolvaptaanile või selle asemel ka teisi ravivõimalusi. Seerumi naatriumitaseme piisava tõusuga patsientidel tuleb tolvaptaanravi edasise vajaduse hindamiseks põhihaigust ja seerumi naatriumitaset regulaarselt jälgida. Hüponatreemia korral on ravi kestus määratud põhihaiguse ja selle raviga. Ravi tolvaptaaniga peab oodatavalt kestma kuni põhihaigus on piisavalt ravitud või kui hüponatreemia ei kujuta endast enam kliinilist probleemi.
Neerukahjustusega patsiendid
Tolvaptaan on vastunäidustatud anuurilistele patsientidele (vt lõik 4.3).
Tolvaptaani ei ole uuritud raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel. Tõhusus ja ohutus selle
rühma jaoks ei ole piisavalt kindlaks määratud.
Olemasolevate andmete alusel ei ole kerge kuni mõõduka neerupuudulikkuse korral annuse
kohandamine vajalik.
Maksakahjustusega patsiendid
Annuse kohandamine kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassid A ja B) patsientide jaoks ei ole vajalik. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientide kohta andmed puuduvad. Nendele patsientidele tuleb ravimit annustada ettevaatlikult koos elektrolüütide ja voluumeni seisundi jälgimisega (vt lõik 4.4).
Eakad patsiendid
Annuse kohandamine eakate patsientide jaoks ei ole vajalik.
Lapsed
Lastel ja alla 18-aastastel noortel kasutamise kogemus puudub. Samscat ei soovitata manustada lastele.
Manustamisviis
Suukaudseks kasutamiseks.
Manustada eelistatavalt hommikul söögiaegadele vaatamata. Tabletid tuleb neelata ilma närimata koos
klaasi veega. Samscat ei tohi võtta koos greibimahlaga (vt lõik 4.5).
4.3 Vastunäidustused
•
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
• Anuuria
• Voluumeni vähenemine
• Hüpovoleemiline hüponatreemia
• Hüpernatreemia
• Vedelikupuudust mittetajuvad patsiendid
• Rasedus (vt lõik 4.6)
• Imetamine (vt lõik 4.6)
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Äärmine vajadus seerumi naatriumisisalduse järsuks suurendamiseks
Tolvaptaani ei ole uuritud seerumi naatriumisisalduse järsu suurendamise vajaduse tingimustes. Selliste patsientide jaoks tuleb kaaluda alternatiivset ravi.
Vee kättesaadavus
Tolvaptaan võib põhjustada veekaotusega seotud ebasoovitavaid kõrvaltoimeid, nagu näiteks suu kuivus ja dehüdratsioon (vt lõik 4.8). Seetõttu peab vesi olema patsientidele kättesaadav ning nad peavad olema suutelised jooma piisavaid veekoguseid. Piiratud vedelikutarbimisega patsientide ravil tolvaptaaniga tuleb patsientide täieliku dehüdratsiooni vältimiseks tegutseda erilise ettevaatusega.
Uriini väljavoolu takistus
Uriini väljutus peab olema tagatud. Uriini väljavoolu osalise takistusega patsientidel, näiteks eesnäärme hüpertroofia või mikturitsiooni kahjustusega patsientidel on suurenenud risk ägeda retentsiooni tekkeks.
Vedeliku ja elektrolüüdi tasakaal
Tolvaptaan võib põhjustada seerumi naatriumisisalduse kiiret suurenemist. Seetõttu tuleb patsiente pärast ravi alustamist tähelepanelikult jälgida seerumi naatriumisisalduse ja vedelikukoguse suhtes. Demüelinisatsiooni sündroomide riskiga (nt hüpoksia, alkoholism, alatoitlus) patsientidel tuleb naatriumi korrektsioonikiirust hoolikalt kontrollida. Vedeliku ja elektrolüütide seisundit tuleb jälgida kõikidel patsientidel ning eriti hoolikalt neeru- ja maksakahjustusega patsientidel. Tolvaptaani saavatel patsientidel, kel tekib liiga kiire seerumi naatriumisisalduse suurenemine (> 12 mmol/l 24 tunni jooksul), tuleb kaaluda tolvaptaanravi peatamist ning hüpotoonilise vedeliku manustamist.
Suhkurtõbi
Kõrgenenud glükoosikontsentratsiooniga (nt üle 300 mg/dl) diabeedihaigetel patsientidel võib tekkida pseudohüponatreemia. See seisund tuleb välistada enne ravi alustamist tolvaptaaniga ja selle käigus. Tolvaptaan võib põhjustada hüperglükeemiat (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb diabeetiliste patsientide ravimisel tolvaptaaniga olla ettevaatlik. Eriti kehtib see ebapiisavalt kontrollitud II tüüpi diabeediga patsientide jaoks.
Laktoosi ja galaktoosi talumatus
Samsca sisaldab abiainena laktoosi. Päriliku harvaesineva galaktoositalumatusega, laktaasidefitsiidi või glükoosi-galaktoosi malabsorpstiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
CYP3A4 inhibiitorid
Tolvaptaani plasmakontsentratsioonid on pärast tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist suurenenud kuni 5,4-korda, määratuna aja-kontsentratsioonikõvera aluse pindala (ingl time-concentration curve, AUC) alusel. CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool, makroliid-antibiootikumid, diltiaseem) koosmanustamisel tolvaptaaniga peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Greibimahla ja tolvaptaani koosmanustamine suurendas ekspositsiooni tolvaptaani suhtes 1,8 korda.
Tolvaptaani võtvatel patsientidel tuleb vältida greibimahla joomist.
CYP3A4 indutseerijad
Tolvaptaani plasmakontsentratsioonid on pärast CYP3A4 indutseerijate manustamist vähenenud kuni 87% (AUC) võrra. CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, barbituraadid) koosmanustamisel tolvaptaaniga peab olema ettevaatlik.
CYP3A4 substraadid
Tervetel uuritavatel ei mõjutanud tolvaptaan kui CYP3A4 substraat mõningate teiste CYP3A4 substraatide (nt varfariini või amiodarooni) plasmakontsentratsiooni. Tolvaptaan tõstis lovastatiini plasmataset 1,3 kuni 1,5 korda. Kuigi see tõus ei ole kliiniliselt oluline, näitab see, et tolvaptaan võib potentsiaalselt suurendada ekspositsiooni CYP3A4 substraatide suhtes.
Diureetikumid
Kliiniliselt olulise koostoime kohta lingu- ja tiasiiddiureetikumidega andmed puuduvad.
Digoksiin
Püsiseisundi digoksiinikontsentratsioonid on suurenenud (1,3-kordne maksimaalse mõõdetud plasmakontsentratsiooni [Cmax] tõus ja kasutatud annustamisintervallide juures 1,2-kordne plasmakontsentratsiooni tõus AUCτ alusel) koosmanustamisel tolvaptaani mitmekordse 60 mg annusega üks kord päevas. Seetõttu tuleb digoksiini saavaid patsiente hinnata liigse digoksiini toime suhtes tolvaptaanravi ajal.
Varfariin
Kliiniliselt olulise koostoime kohta varfariiniga andmed puuduvad.
Koosmanustamine koos hüpertoonilise soolalahusega
Samsca ja hüpertoonilise soolalahuse kooskasutamist ei ole uuritud. Kasutamine koos hüpertoonilise soolalahusega ei ole soovitatav.
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Tolvaptaani kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.
Fertiilses eas naised peavad tolvaptaani kasutamise ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Samsca on vastunäidustatud (vt 4.3) raseduse ajal.
Imetamine
Tolvaptaani eritumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad. Rottide uuringud on näidanud
tolvaptaani eritumist rinnapiima.
Võimalik risk inimesele ei ole teada. Imetamise ajal on Samsca vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Sõidukite juhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb arvestada vahetevahel esineda võiva pearingluse, asteenia ja sünkoobi võimalusega.
4.8 Kõrvaltoimed
Tolvaptaani kõrvaltoimete profiil põhineb kliiniliste uuringute andmebaasil 3294 tolvaptaanravi saanud patsiendi kohta ning on kooskõlas toimeaine farmakoloogiaga. Esinemissagedused vastavad gruppidele väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Kliinilistes uuringutes hüponatreemiaga patsientidega esinenud kõrvaltoimed
Farmakodünaamiliselt ennustatavateks ja kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid janu, suukuivus ja pollakisuuria, mis esinesid ligikaudu 18%-l, 9%-l ja 6%-l patsientidest.
Organsüsteemi klass Esinemissagedus
Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: polüdipsia, dehüdratsioon, hüperkaleemia,
hüperglükeemia, vähenenud isu
Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: düsgeusia
Vaskulaarsed häired Sage: ortostaatiline hüpotensioon
Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus
Sage: kõhukinnisus, suu kuivus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: ekümoos, kihelus
Neerude ja kuseteede häired Sage: pollakisuuria, polüuuria
Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage: janu
reaktsioonid Sage: asteenia, püreksia
Uuringud Sage: kõrgenenud vere kreatiniinitase
Teiste näidustustega seotud kliinilistes uuringutes ilmnesid järgmised kõrvaltoimed. Sage: hüpernatreemia, hüpoglükeemia, hüperurikeemia, sünkoop, pearinglus.
Aeg-ajalt: kihelev lööve
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisest ei ole teatatud. Kliinilistes uuringutes tervete vabatahtlikega taluti hästi üksikannuseid kuni 480 mg ja mitmekordseid annuseid kuni 300 mg päevas 5 päeva jooksul.
Tolvaptaani suukaudne keskmine surmav annus (LD50) rottidel ja koertel on > 2000 mg/kg. Rottidel või koertel ei esinenud surmajuhte pärast suukaudseid üksikannuseid 2000 mg/kg (maksimaalne võimalik annus). Suukaudne üksikannus 2000 mg/kg osutus surmavaks hiirtele, kus katsealuste hiirte mürgistussümptomite hulka kuulusid vähenenud liikumisaktiivsus, vaaruv liikumine, treemor ja hüpotermia.
Oodatav on ohter ja kestev akvarees (vaba vee kliirens). Tuleb säilitada piisav vedeliku manustamine.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: vasopressiini antagonistid, ATC-kood: C03XA01
Tolvaptaan on selektiivne vasopressiini V2-retseptori antagonist suurema afiinsusega V2-retseptori suhtes kui natiivne arginiin-vasopressiin. Suukaudsel manustamisel põhjustavad tolvaptaani 15…60 mg annused uriinierituse suurenemist ja sellest tingitud suurenenud veekadu, uriini osmolaalsuse vähenemist ning seerumi naatriumikontsentratsiooni suurenemist. Naatriumi ja kaaliumi uriiniga eritumine ei ole oluliselt mõjutatud. Inimeste kliinilistes kontsentratsioonides ei ole tolvaptaani metaboliidid näidanud relevantset farmakoloogilist aktiivsust.
15…120 mg tolvaptaani annuste suukaudne manustamine põhjustas uriinierituse olulise suurenemise 2 tunni jooksul pärast manustamist. 24-tunnise uriinikoguse suurenemine sõltus annusest. Suukaudsete üksiannuste 15…60 mg järel langes uriinieritus 24 tunni möödudes tagasi esialgsele tasemele. Kokku eritati 0…12 tunni jooksul keskmiselt ligikaudu 7 liitrit annusest sõltumata. Märgatavalt suuremad tolvaptaani annused põhjustavad kestvama reaktsiooni erituse kogumahtu mõjutamata, sest tolvaptaani aktiivne kontsentratsioon püsib pikemat aega.
Hüponatreemia
Kahes keskses topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus raviti kokku 424 mitmesugustest põhjustest (südamepuudulikkus [HF], maksatsirroos, SIADH jt) tingitud euvoleemia või hüpervoleemiaga patsienti (seerumi naatrium < 135 mEq/l) 30 päeva jooksul tolvaptaani (n = 216) või platseebo (n = 208) algannusega 15 mg päevas. Annust võis suurendada kuni 30 ja 60 mg päevas ravivastuse alusel 3-päevase tiitrimisskeemi kasutamisel. Seerumi keskmine naatriumikontsentratsioon uuringu alustamisel oli 129 mEq/l (vahemik 114…136).
Nende uuringute esmaseks tulemusnäitajaks oli keskmise igapäevase seerumi naatriumi AUC muutus algtasemelt 4. päevani ja algtasemelt 30. päevani. Tolvaptaan ületas platseebot (p < 0,0001) mõlema ajavahemiku jaoks mõlemas uuringus. See toime ilmnes kõikidel patsientidel raskes (seerumi naatrium: < 130 mEq/l) ja kerges (seerumi naatrium: 130…< 135 mEq/l) alamrühmas ning kõikides alamrühmades haiguse põhjuse järgi (nt HF, tsirroos, SIADH/muu). 7 päeva jooksul pärast ravi katkestamist langesid naatriumiväärtused platseeboravi saanud patsientide tasemele.
3 ravipäeva järel näitas kahe uuringu koondanalüüs, et tolvaptaaniga ravitud patsientidest saavutas seerumi naatriumikontsentratsiooni normaliseerumise viis korda rohkem patsiente kui platseebot saanutest (vastavalt 49% ja 11%). See vahe säilis kuni 30. päevani, kus normaalse kontsentratsiooniga tolvaptaanipatsiente oli ikka veel rohkem kui platseebopatsiente (vastavalt 60% ja 27%). See ravivastus ilmnes patsientidel põhihaigusest olenemata. Tervisliku seisundi enesehinnangu tulemused SF-12 Health Survey uuringu punktisummade järgi näitasid statistiliselt olulist ja kliiniliselt relevantset tolvaptaanravi paremust võrreldes platseeboga.
Pikaajalise ohutuse ja tõhususe andmeid hinnati kuni 106 nädala jooksul kliinilises uuringus varem ühe hüponatreemia uuringutest läbinud (igasuguse etioloogiaga) patsientidel. Kokku alustas ravi tolvaptaaniga avatud jätkuuuringus 111 patsienti olenemata nende eelnevast randomiseerimisest. Seerumi naatriumitasemete paranemine algas juba esimesel päeval pärast manustamist ning jätkus ravihinnangute alusel kuni 106. nädalani. Ravi katkestamisel langes seerumi naatriumikontsentratsioon ligikaudu esialgse tasemeni vaatamata standardravi taasalustamisele.
Kliinilised andmed uuringutest teiste patsiendirühmadega EVEREST (ingl Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan (vasopressiini antagonismi tõhusus südamepuudulikkuse tulemusuuringus tolvaptaaniga)) oli pikaajalise tulemusega topeltpime kontrollitud kliiniline uuring süveneva südamepuudulikkuse ning mahu ülekoormuse nähtude ja sümptomitega hospitaliseeritud patsientidel. Pikaajalises tulemusuuringus sai kokku 2072 patsienti 30 mg tolvaptaani koos standardraviga (SC) ning 2061 patsienti platseebot koos standardraviga. Uuringu põhieesmärgiks oli tolvaptaani + SC ja platseebo + SC toime võrdlemine eluaja järgi kuni surmani mis tahes põhjusel ja eluaja järgi kuni surmani kardiovaskulaarsetel (CV) põhjustel või kuni esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse (HF) tõttu. Tolvaptaanravi ei avaldanud statistiliselt olulist soodsat ega ebasoodsat efekti üldelulemusele ega CV-suremuse ja HF-hospitaliseerimise kombineeritud tulemusnäitajale ning puudusid veenvad tõendid selle kliiniliselt relevantsest kasust.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine ja jaotumine
Pärast suukaudset manustamist imendub tolvaptaan kiiresti ning plasma tippkontsentratsioon saavutatakse umbes 2 tundi pärast annustamist. Tolvaptaani absoluutne biosaadavus on ligikaudu 56%. Koos toiduga manustamine ei mõjuta plasmakontsentratsiooni. Suukaudse üksikannuse ≥ 300 mg järel kaldub plasma tippkontsentratsioon platood moodustama, võib-olla imendumise küllastuse tõttu. Lõpliku eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 8 tundi ning tolvaptaani püsiseisundi kontsentratsioon saavutatakse pärast esimest annust. Tolvaptaan seondub pöörduvalt (98%) plasmavalkudega.
Biotransformatsioon ja eliminatsioon
Tolvaptaan metaboliseerub ulatuslikult maksas. Uriiniga eritub muutumatult alla 1% kasutamata toimeainest. Katsed radiomärgistatud tolvaptaaniga näitasid, et 40% radioaktiivsusest kogunes uriini ja 59% rooja, kus muutumatule tolvaptaanile langes 32% radioaktiivsusest. Tolvaptaan on kõigest üks väiksemaid plasmakomponente (3%).
Lineaarsus
Tolvaptaani farmakokineetika on lineaarne annustel 15…60 mg.
Farmakokineetika erigruppides
Tolvaptaani kliirens ei sõltu oluliselt vanusest.
Kergelt või mõõdukalt kahjustatud maksafunktsiooni (Child-Pugh’ klassid A ja B) mõju tolvaptaani farmakokineetikale uuriti 87-l erineva päritoluga maksahaigusega patsiendil. Annusevahemikus 5…60 mg kliiniliselt olulisi erinevusi kliirensis ei ilmnenud. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientide kohta on teadaolevad andmed väga piiratud.
Populatsiooni farmakokineetika analüüsis südamepuudulikkusega patsientidel ei erinenud tolvaptaanikontsentratsioon oluliselt kerge (kreatiniini kliirens [Ccr] 50…80 ml/min) või mõõduka (Ccr 20…50 ml/min) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tolvaptaanikontsentratsioonist normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (Ccr 80…150 ml/min). Et tolvaptaani tõhusust ja ohutust patsientide jaoks kreatiniini kliirensiga < 10 ml/min ei ole hinnatud, on see teadmata.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Küülikutel ilmnes teratogeensus annustamisel 1000 mg/kg päevas (ületab 15 korda ekspositsiooni inimesele soovitatud annuse korral AUC baasil). Küülikutel puudusid teratogeensed ilmingud annuse 300 mg/kg päevas manustamisel (ületab ligikaudu 2,5 kuni 5,3 korda inimestele soovitatavale annusele vastavat ekspositsiooni AUC alusel). Peri- ja postnataalses uuringus rottidega täheldati annuse 1000 mg/kg päevas puhul hilinenud luustumist ja vähenenud sünnikaalu.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Maisitärklis Hüdroksüpropüültselluloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Mikrokristalne tselluloos Indigokarmiin (E 132) alumiiniumlakk
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
10 x 1 tabletti PVC/alumiiniumist ühekordse annusega perforeeritud blisterpakendis. 30 x 1 tabletti PVC/alumiiniumist ühekordse annusega perforeeritud blisterpakendis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Erinõuded puuduvad.
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Hunton House Highbridge Business Park Oxford Road Uxbridge Middlesex, UB8 1HU Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/539/001-002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel http://www.emea.europa.eu/.