Rivastigmine 3M Health Care Ltd

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 4,6 mg/24 h transdermaalne plaaster

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks transdermaalne plaaster vabastab 24 tunni vältel 4,6 mg rivastigmiini. Üks 4,15 cm2 plaaster

sisaldab 7,17 mg rivastigmiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Transdermaalne plaaster.

Ristkülikukujulised plaastrid, ümmarguste nurkadega, mõõtmetega ligikaudu 2,5 x 1,8 cm. Iga plaaster

koosneb kombineeritud eemaldatavast läbipaistvast poolitatavast kilest, funktsionaalsest adhesiivsest

matriitsikihist, mis sisaldab ravimit ja tagumisest kaitsekihist. Tagumine kaitsekiht on läbipaistev kuni

poolläbipaistev, korduvas mustris märgistus „R5“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peaks alustama ja selle käiku kontrollima Alzheimeri tõve (dementsuse) diagnoosimise ja ravi

kogemusega arst. Diagnoos tuleb panna kehtivatest ravijuhistest lähtuvalt. Sarnaselt iga dementsusega

patsientidel alustatava raviga, tohib ravi rivastigmiiniga alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja,

kes regulaarselt manustab ravimit ja jälgib ravi käiku.

Annustamine

Transdermaalsed plaastid 24 tunni jooksul in vivo

vabanev rivastigmiini annus

Rivastigmine 3M Health Care Ltd.

4,6 mg/24 h

4,6 mg

Rivastigmine 3M Health Care Ltd.

9,5 mg/24 h

9,5 mg

Rivastigmine 3M Health Care Ltd.

13,3 mg/24 h*

13,3 mg

*Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 13,3 mg/24 h transdermaalsele plaastrile hetkel müügiluba ei ole,

kuid teistel müügiloa hoidjatel võib see olemas olla.

Algannus

Ravi alustatakse 4,6 mg/24 h-ga.

Säilitusannus

Pärast vähemalt neli nädalat kestnud ravi ja kui see on raviarsti hinnangul hästi talutav, tuleb annust

4.6 mg/24 h suurendada 9,5 mg/24 h-ni, mis on ööpäevane soovitatav efektiivne annus, mille

kasutamist tuleb jätkata senikaua, kui patsient saab ravist kasu.

Annuse suurendamine

9,5 mg/24 h on soovitatav ööpäevane säilitusannus, mille kasutamist tuleb jätkata senikaua, kui

patsient saab ravist kasu. Kui see on hästi talutav ja pärast vähemalt kuuekuulist ravi 9,5 mg/24 h

annusega, võib raviarst kaaluda võimalust suurendada annust 13,3 mg/24 h-ni patsientidel, kellel on

soovitusliku ööpäevase efektiivse annuse 9,5 mg/24 h kasutamisel näha märgatavat kognitiivse

funktsiooni halvenemist (nt MMSE vähenemine) ja/või funktsionaalset langust (vastavalt arsti

hinnangule) (vt lõik 5.1).

Rivastigmiini kliinilist kasu tuleb regulaarselt uuesti hinnata. Ravi katkestamist tuleb kaaluda juhul,

kui optimaalse annuse juures ei ole raviefekt enam märgatav.

Kui tekivad seedetrakti kõrvaltoimed, tuleb ravi ajutiselt katkestada kuni nende kõrvaltoimete

taandumiseni. Transdermaalsete plaastrite kasutamist võib uuesti alustada samas annuses, kui ravi

katkestus ei ole kestnud üle kolme päeva. Vastasel korral tuleb ravi uuesti alustada 4,6 mg/24 h-ga.

Kapslite või suukaudse lahuse vahetamine transdermaalsete plaastrite vastu

Põhinedes suukaudse ja transdermaalse rivastigmiini võrreldavale ekspositsioonile (vt lõik 5.2), võib

rivastigmiini kapslite või suukaudse lahuse kasutamiselt Rivastigmine 3M Health Care Ltd.’e

transdermaalsetele plaastritele üle minna järgmiselt:

- Patsiendi, kes saab suukaudset rivastigmiini annuses 3 mg ööpäevas, võib üle viia 4,6 mg/24 h

transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

- Patsiendi, kes saab suukaudset rivastigmiini annuses 6 mg ööpäevas, võib üle viia 4,6 mg/24 h

transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

- Patsiendi, kes saab püsivalt ja talub hästi suukaudset rivastigmiini annuses 9 mg ööpäevas,

võib üle viia 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele. Kui suukaudne annus 9 mg

ööpäevas ei ole olnud püsiv ja hästi talutav, siis soovitatakse patsient üle viia 4,6 mg/24 h

transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

- Patsiendi, kes saab suukaudset rivastigmiini annuses 12 mg ööpäevas, võib üle viia

9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

Pärast üle viimist 4,6 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele tingimusel, et need on hästi

talutavad vähemalt pärast 4 nädalat kestnud ravi, tuleb annust 4,6 mg/24 h suurendada annuseni

9,5 mg/24 h, mis on soovitatav efektiivne annus.

Esimene transdermaalne plaaster soovitatakse manustada viimase suukaudse annuse manustamisele

järgneval päeval.

Eripopulatsioonid

- Lapsed: Rivastigmine 3M Health Care Ltd.’e kasutamine Alzheimer’i tõve raviks lastel ei ole

asjakohane.

- Alla 50 kg kaaluvad patsiendid: Alla 50 kg kaaluvatel patsientidel tuleb olla eriti ettevaatlik

annuse tiitrimisel üle soovitatava efektiivse annuse 9,5 mg/24 h (vt lõiku 4.4). Neil võib

esineda rohkem kõrvaltoimeid ning ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu.

- Maksakahjustus: Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuigi

ravimi suurenenud ekspositsiooni tõttu, mida on suukaudsete ravimvormide puhul selles

patsientide grupis täheldatud, tuleks annustamissoovitusi tiitrimiseks vastavalt individuaalsele

taluvusele hoolikalt jälgida, kuna kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsiendid võivad

kogeda rohkem kõrvaltoimeid. Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõike 4.4

ja 5.2).

- Neerukahjustus: Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuigi

ravimi suurenenud ekspositsiooni tõttu, mida on suukaudsete ravimvormide puhul selles

patsientide grupis täheldatud, tuleks annustamissoovitusi tiitrimiseks vastavalt individuaalsele

taluvusele hoolikalt jälgida, kuna kliiniliselt olulise neerukahjustusega patsiendid võivad

kogeda rohkem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Transdermaalseid plaastreid asetatakse üks kord ööpäevas puhtale, kuivale, karvadeta intaktsele

tervele nahale üla- või alaselja, õlavarre- või rindkere piirkonnas, kus ei teki hõõrdumist riietega.

Transdermaalset plaastrit ei soovitata asetada reie- või kõhupiirkonda, kuna transdermaalse plaastri

nendesse piirkondadesse asetamisel on täheldatud rivastigmiini biosaadavuse vähenemist.

Transdermaalset plaastrit ei tohi asetada punetavale, ärritunud või katkisele nahale. Võimaliku

nahaärrituse vältimiseks tuleb hoiduda plaastri täpselt samasse kohta asetamisest 14 päeva jooksul.

Patsiente ja hooldajaid tuleb oluliste manustamisjuhiste kohta instrueerida:

- Eelmise päeva plaaster tuleb eemaldada iga kord enne uue plaastri panekut (vt lõik 4.9).

- Plaaster tuleb uue vastu vahetada iga 24 tunni järel. Korraga tohib asetada ainult ühe

transdermaalse plaastri (vt lõik 4.9).

- Plaaster tuleb suruda vähemalt 30 sekundiks tihedalt vastu nahka, kuni selle servad on

korralikult kinnitunud.

- Kui plaaster tuleb ära, tuleb ülejäänud päevaks panna uus plaaster ning seejärel tuleb see

vahetada järgmisel päeval tavapärasel ajal.

- Plaastrit võib kasutada igapäevastes olukordades, kaasa arvatud vannis käies ja kuuma ilmaga.

- Plaaster ei tohi pikema aja jooksul puutuda kokku mingite väliste soojusallikatega (nt tugev

päikesekiirgus, saunad, solaarium).

- Plaastrit ei tohi tükkideks lõigata.

4.3 Vastunäidustused

Selle ravimi kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on teadaolev ülitundlikkus toimeaine

rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiini plaastritega seotud allergilisele

kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suuremate annuste kasutamisel kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste üldiselt suurenevad, eriti

annuse muutmisel. Kui ravi katkeb rohkem kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada

4,6 mg/24 h-ga.

Ravimi väärkasutamine ja üleannustamist põhjustavad kasutamisvead

Ravimi väärkasutamine ja vead Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalse plaastri

annustamisel on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, mis mõningatel juhtudel on vajanud

hospitaliseerimist ja harva on lõppenud surmaga (vt lõik 4.9). Peamised ravimi väärkasutamise ja

annustamise vigade juhtumid kätkevad endas uue plaastri panemisel vana plaastri mitte eemaldamist ja

samaaegselt mitme plaastri kasutamist. Patsiente ja hooldajaid tuleb Rivastigmine 3M Health Care

Ltd. transdermaalse plaastri oluliste manustamisjuhiste kohta instrueerida (vt lõik 4.2).

Seedetrakti häired

Seedetrakti häired nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on seotud annusega ning võivad tekkida

ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Need kõrvaltoimed esinevad sagedamini

naistel. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel tekkinud

dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib diagnoosimisel ravida viivitamatult intravenoossete

vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega. Dehüdratsioonil võivad olla

tõsised tagajärjed.

Kehakaalu vähenemine

Alzheimeri tõvega patsientide kehakaal võib koliinesteraasi inhibiitorite (sh rivastigmiini) kasutamise

ajal väheneda. Ravi ajal Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsete plaastritega tuleb jälgida

patsiendi kehakaalu.

Teised kõrvaltoimed:

Ettevaatlik peab olema Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsete plaastrite määramisel:

- patsientidele, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom või ülejuhtehäired (sinuatriaalne

blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) (vt lõik 4.8)

- patsientidele, kellel on äge mao- või kaksteistsõrmikuhaavand või esineb eelsoodumus nende

tekkeks, kuna rivastigmiin võib suurendada maohappe sekretsiooni (vt lõik 4.8)

- patsientidele, kellel on eelsoodumus uriinipeetuse või krampide tekkeks, kuna

kolinomimeetikumid võivad neid seisundeid esile kutsuda või raskendada.

- patsientidele, kellel on anamneesis astma või obstruktiivne kopsuhaigus.

Manustamiskoha nahareaktsioonid:

Manustamiskoha nahareaktsioonid võivad esineda rivastigmiini plaastrite kasutamise korral ja on

raskusastmelt harilikult kerged või mõõdukad. Patsiente ja hooldajaid tuleb vastavalt juhendada.

Need reaktsioonid iseenesest ei ole sensibiliseerumise tunnuseks. Siiski võib rivastigmiini plaastrite

kasutamine viia allergilise kontaktdermatiidi tekkimiseni.

Allergilist kontaktdermatiiti tuleks kahtlustada, kui manustamiskoha reaktsioonid levivad plaastri

pindalast suuremaks, kui on märke raskemast paiksest reaktsioonist (nt süvenev nahapunetus, turse,

paapulid, vesiikulid) ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48 tunni jooksul pärast plaastri

eemaldamist. Sellistel juhtudel tuleks ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Patsiendid, kellel tekib manustamiskoha reaktsioon, mis viitab rivastigmiini plaastriga seotud

allergilisele kontaktdermatiidile ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele

rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset allergiatesti ja koos põhjaliku meditsiinilise

jälgimisega. On võimalik, et mõned rivastigmiini plaastrite kasutamisega rivastigmiini suhtes

sensibiliseerunud patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis.

Turuletulekujärgselt on üksikutel juhtudel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel

esinenud dissemineeritud naha ülitundlikkuse reaktsioone olenemata manustamisviisist (suukaudne,

transdermaalne). Sellistel juhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Muud hoiatused ja ettevaatusabinõud:

Rivastigmiin võib põhjustada ekstrapüramidaalsümptomite süvenemist või tekkimist.

Pärast Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsete plaastrite käsitsemist tuleb vältida käte

kokkupuudet silmadega (vt lõik 5.3). Pärast plaastri eemaldamist tuleb käsi pesta vee ja seebiga.

Kokkupuutel silmadega või juhul kui silmad punetavad pärast plaastri käsitsemist, loputada silmi

koheselt rohke veega ja otsida arstiabi kui sümptomid ei leevene.

Eripopulatsioonid:

- Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning ravi katkestamist

kõrvaltoimete tõttu (vt lõik 4.2). Nendel patsientidel tuleb annust hoolikalt tiitrida ja jälgida

kõrvaltoimete suhtes (nt tugev iiveldus või oksendamine) ning kaaluda mainitud kõrvaltoimete

tekkimisel säilitusannuse vähendamist 4,6 mg/24 h transdermaalsele plaastrile.

- Maksakahjustus: Kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem

kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Nendel patsientidel tuleb kaaluda 4,6 mg/24 h

transdermaalse plaastri kasutamist nii alg- kui ka maksimaalse annusena.

- Neerukahjustus: Kliiniliselt olulise neerukahjustusega patsientidel võib esineda rohkem

kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Nendel patsientidel tuleb kaaluda 4,6 mg/24 h

transdermaalse plaastri kasutamist nii alg- kui ka maksimaalse annusena.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rivastigmine 3M Health Care Ltd.’e transdermaalsete plaastritega ei ole spetsiifilisi

koostoimeuuringuid läbi viidud.

Rivastigmiin kui koliinesteraasi inhibiitor võib anesteesia ajal tugevdada suktsinüülkoliini tüüpi

lihasrelaksantide toimet. Anesteetikumide valimisel on soovitatav ettevaatus. Arvestada võib ka

võimaliku annuse kohandamise või ravi ajutise katkestamise vajadusega.

Farmakodünaamilistest toimetest lähtuvalt ei tohi rivastigmiini manustada koos teiste

kolinomimeetiliste ainetega ning võimalik on toime antikolinergiliste ravimpreparaatide

efektiivsusele.

Uuringutes osalenud tervetel vabatahtlikel ei ole täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid suukaudse

rivastigmiini ning digoksiini, varfariini, diasepaami või fluoksetiini vahel. Suukaudse rivastigmiini

manustamine ei mõjuta varfariini toimel pikenenud protrombiiniaega. Digoksiini ja suukaudse

rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud kahjustavat toimet südame juhtesüsteemile.

Rivastigmiini manustamist koos sageli kasutatavate ravimpreparaatidega, nagu antatsiidid,

antiemeetikumid, diabeediravimid, tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ravimid, beetablokaatorid,

kaltsiumikanali blokaatorid, inotroopse toimega ained, stenokardiaravimid, mittesteroidsed

põletikuvastased ravimid, östrogeenid, valuvaigistid, bensodiasepiinid ja antihistamiinikumid, ei

seostatud rivastigmiini farmakokineetika muutuste või suurenenud riskiga kliiniliselt oluliste

kõrvaltoimete tekkeks.

Rivastigmiini metabolismi arvestades pole metaboolsed koostoimed teiste ravimpreparaatide vahel

tõenäolised, kuigi rivastigmiin võib pärssida teiste ravimite biotransformatsiooni

butürüülkoliinesteraasi poolt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rivastigmiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Peri– ja postnataalsetes

uuringutes rottidega täheldati tiinuse aja pikenemist. Rivastigmiini ei tohi raseduse ajal kasutada välja

arvatud juhul kui see on hädavajalik.

Imetamine

Rivastigmiin eritub loomadel piima. Pole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei

tohi rivastigmiini kasutavad naised last rinnaga toita.

Fertiilsus

Toimet viljakusele või embrüo/loote arengule täheldati rottidel ja küülikutel ainult emasloomale

toksiliste annuste kasutamisel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib põhjustada autojuhtimise ja masinatega töötamise võime järkjärgulist

halvenemist. Lisaks võib rivastigmiin põhjustada minestust või deliiriumi. Selle tulemusena omab

rivastigmiin kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Seetõttu peab

raviarst regulaarselt hindama rivastigmiinravi saavate dementsusega patsientide võimet juhtida autot

või töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Manustamiskoha reaktsioonid (tavaliselt kerge kuni mõõdukas manustamiskoha erüteem) on kõige

sagedasemad rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed. Järgmised

kõige sagedasemad kõrvaltoimed on seedetrakti häired, sh iiveldus ja oksendamine.

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse

kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage

(≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv

(<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida kirjeldati 854 Alzheimeri tõvega patsiendil, keda raviti

randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo- ja aktiivkontrollitud kliinilistes uuringutes rivastigmiini

transdermaalsete plaastritega kestvusega 24...48 nädalat ja turuletulekujärgsetest andmetest.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage Kuseteede infektsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage Anoreksia, söögiisu vähenemine

Aeg-ajalt Dehüdratsioon

Psühhiaatrilised häired

Sage Ärevus, depressioon, deliirium, ärritatus

Aeg-ajalt Agressiivsus

Teadmata Hallutsinatsioonid, rahutus

Närvisüsteemi häired

Sage Peavalu, sünkoop, pearinglus

Aeg-ajalt Psühhomotoorne ülitundlikkus

Väga harv Ekstrapüramidaalsed sümptomid

Teadmata Parkinson’i tõve süvenemine, krambid

Südame käired

Aeg-ajalt Bradükardia

Teadmata Atrioventrikulaarne blokaad, kodade virvendus, tahhükardia,

siinussõlme nõrkuse sündroom

Vaskulaarsed häired

Teadmata Hüpertensioon

Seedetrakti häired

Sage Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, düspepsia, kõhuvalu

Aeg-ajalt Maohaavand

Teadmata Pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

Teadmata Hepatiit, maksa funktsionaalsete testide näitajate tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage Lööve

Teadmata Kihelus, erüteem, nõgestõbi, villid, allergiline dermatiit,

ülitundlikkusreaktsioonide dissemineerumine nahal

Neerude ja kuseteede häired

Sage Kusepidamatus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt Manustamiskoha nahareaktsioonid (nt manustamiskoha punetus,

sügelus, turse, nahapõletik manustamiskohas, ärritusnähud

manustamiskohas), asteenilised seisundid (nt väsimus, asteenia),

palavik, kehakaalu langus

Harv Kukkumine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kui ülalmainitud platseebokontrollitud uuringus kasutati suuremaid annuseid kui 13,3 mg/24 h,

täheldati unetust ja südamepuudulikkust sagedamini kui 13,3 mg/24 h või platseebo kasutamisel, mis

viitab sõltuvusele annusest. Samas ei esinenud neid kõrvaltoimeid sagedamini rivastigmiin

9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kui platseebo puhul.

Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud ainult rivastigmiini kapslite ja suukaudse lahuse kasutamisel

ja mitte rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kliinilistes uuringutes: unisus, halb enesetunne,

treemor, segasus, suurenenud higistamine (sage), kaksteistsõrmikuhaavandid, stenokardia (harv),

seedetrakti verejooks (väga harv) ning üksikjuhtudel söögitoru rebendiga seotud tõsine oksendamine

(teadmata).

Nahaärritus

24-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus hinnati igal visiidil

nahareaktsioonide esinemist, kasutades nahaärrituse hindamisskaalat, mis võttis arvesse

manustamiskohas esinevat punetust, turset, ketendust, lõhesid, sügelust ja valu/torkimis-

/põletustunnet. Kõige sagedamini täheldatud sümptom oli punetus, mis enamikel patsientidel kadus

24 tunni jooksul. 24-nädalases topeltpimeuuringus olid rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete

plaastrite kasutamisel kõige sagedamini täheldatud sümptomid (nahaärrituse hindamisskaala) väga

kerge (21,8%), kerge (12,5%) või mõõdukas (6,5%) punetus või väga kerge (11,9%), kerge (7,3%) või

mõõdukas (5,0%) sügelus. Rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite puhul kõige

sagedamini täheldatud tõsised sümptomid olid sügelus (1,7%) ja punetus (1,1%). Enamus

nahareaktsioone piirdus manustamiskohaga ning nende tõttu lõpetas ravi ainult 2,4% patsientidest

rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite ravigrupis.

48-nädalases aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus kaasati nahaärrituse juhud patsiendi või hooldaja

poolt teatatud kõrvaltoimetena. Kõige sagedamini teatatud nahaärrituse juhtumid 24-nädalase

topeltpimeda uuringuperioodi jooksul rivastigmiini 13,3 mg/24 h transdermaalsete plaastrite ja

rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastritega olid vastavalt manustamiskoha punetus (5,7%

vs 4,6%) ja manustamiskoha sügelus (3,6% vs 2,8%). Protsendid vähenesid aja jooksul (>24 nädalat)

nii rivastigmiini 13,3 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kui ka rivastigmiini 9,5 mg/24 h

transdermaalsete plaastrite ravirühmas: vastavalt manustamiskoha punetus (0,8% vs 1,6%) ja

manustamiskoha sügelus (0,4% vs 1,2%). Manustamiskoha sügelus tingis mõlemas ravigrupis 48-

nädalase topeltpimeda ravifaasi käigus 1,1% patsientidest ravi katkestamise. Manustamiskoha

reaktsioonid olid peamiselt kerge kuni mõõduka tugevusega ja liigitati raskeks vähem kui 2%

patsientidest.

Otsest nahaärrituse juhtumite määra, millest teatati kõigis nendes uuringutes, ei saa võrrelda, kuna

andmete kogumise meetodid on erinevad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Enamuse suukaudse rivastigmiini tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud sümptomeid

ega kaebusi ning peaaegu kõik patsiendid jätkasid ravi rivastigmiiniga. Sümptomitena esines iiveldust,

oksendamist, kõhulahtisust, hüpertensiooni ja hallutsinatsioone. Kuna koliinesteraasi inhibiitorid

omavad vagotoonset toimet südame löögisagedusele, võivad tekkida ka bradükardia ja/või minestus.

Ühel juhul võeti sisse 46 mg suukaudset rivastigmiini; konservatiivse ravi järgselt paranes patsient

täielikult 24 tunniga. Turuletulekujärgselt on teatatud Rivastigmine 3M Health Care Ltd.

transdermaalsete plaastrite ebaõigest kasutamisest/annustamisvigadest (mitme plaastri samaaegne

kasutamine) tingitud üleannustamisest. Nende juhtude puhul kirjeldatud tüüpilised sümptomid on

sarnased rivastigmiini suukaudsete ravimvormide üleannustamise puhul kirjeldatuga.

Ravi

Kuna rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 3,4 tundi ja atsetüülkoliinesteraasi pärssimise

kestus ligikaudu 9 tundi, soovitatakse asümptomaatilise üleannustamise korral kõik Rivastigmine 3M

Health Care Ltd. transdermaalsed plaastrid otsekohe naha küljest eemaldada ning järgneva 24 tunni

jooksul ei tohi rohkem transdermaalseid plaastreid kasutada. Rasket iiveldust ja oksendamist

põhjustava üleannustamise korral tuleks kaaluda antiemeetikumide kasutamist. Teiste kõrvaltoimete

puhul on sümptomaatiline ravi vajadusel.

Väga suure üleannustamise korral võib manustada atropiini. Algannusena on soovitatav manustada

veeni 0,03 mg/kg atropiinsulfaati, edasised annused olenevad kliinilisest vastusreaktsioonist.

Skopalamiini kasutamist antidoodina ei soovitata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, koliinesteraasi inhibiitorid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül– ja butürüülkoliinesteraasi inhibiitor, mille arvatavaks

toimeks on kolinergilise närviimpulsi ülekande soodustamine säilinud funktsiooniga kolinergilistest

neuronitest vabanenud atsetüülkoliini degradatsiooni aeglustamise tulemusena. Seega võib

rivastigmiin parandada kolinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid dementsuse puhul, mis

kaasnevad Alzheimeri tõvega.

Rivastigmiin moodustab märklaudensüümiga kovalentse sidemega kompleksi, inaktiveerides selle

ajutiselt. Tervetel noortel meestel vähendab 3 mg suukaudne annus atsetüülkoliinesteraasi (AChE)

aktiivsust liikvoris esimese 1,5 tunni jooksul pärast manustamist ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus

taastub algnäitajateni ligikaudu 9 tunni möödumisel maksimaalse pärssiva toime saavutamisest.

Alzheimeri tõvega patsientidel oli atsetüülkoliinesteraasi pärssimine liikvoris annusest sõltuv kuni

suukaudse annuseni 6 mg kaks korda päevas, mis on suurim uuritud annus. Butürüülkoliinesteraasi

aktiivsuse pärssimine liikvoris oli 14 suukaudset rivastigmiinravi saanud Alzheimeri tõvega patsiendil

sarnane atsetüülkoliinesteraasiga saadud näitajale.

Alzheimeri tõve kliinilised uuringud

Rivastigmiini transdermaalsete plaastrite efektiivsust Alzheimeri dementsusega patsientidel on

demonstreeritud 24-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga põhiuuringus ja selle avatud jätkuuuringus

ning 48-nädalases topeltpimedas võrdlevas platseebo uuringus.

24-nädalane platseebokontrolliga uuring

Sellesse platseebo uuringusse kaasatud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor

10...20. Efektiivsuse hindamiseks kasutati sõltumatuid erialaspetsiifilisi hindamismeetodeid, mida

rakendati kindlate ajavahemike järel 24-nädalase raviperioodi jooksul. Nendeks olid ADAS–Cog

(Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni hindamine

sooritusvõime järgi), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global

Impression of Change, patsiendile laiahaardelise üldhinnangu andmine arsti poolt, hõlmab ka

hooldajalt saadud andmeid) ja ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of

Daily Living, hooldajapoolne hinnang igapäevategevustele, sealhulgas isiklik hügieen, söömine,

riietumine, kodutööd, nagu poes käimine, orienteerumisvõime, orienteerumine ümbritseva suhtes ja ka

rahaga seotud tegevused jne). Kokkuvõte kolme hindamismeetodi 24 nädala tulemustest on toodud

tabelis 2.

Tabel 2.

Rivastigmiini

transdermaalsed

plaastrid

9,5 mg/24 h

Rivastigmiini

kapslid 12 mg

ööpäevas

Platseebo

ITT-LOCF populatsioon N = 251 N = 256 N = 282

ADAS-Cog

(n=248) (n=253) (n=281)

Keskmine algväärtus  SD 27,0  10,3 27,9  9,4 28,6  9,9

Keskmine muutus 24. nädalal

 SD

-0,6  6,4 -0,6  6,2 1,0  6,8

p-väärtus versus platseebo 0,005*1 0,003*1

ADCS-CGIC

(n=248) (n=253) (n=278)

Keskmine skoor  SD 3,9  1,20 3,9  1,25 4,2  1,26

p-väärtus versus platseebo 0,010*2 0,009*2

ADCS-ADL

(n=247) (n=254) (n=281)

Keskmine algväärtus  SD 50,1  16,3 49,3  15,8 49,2  16,0

Keskmine muutus nädalas 24

 SD

-0,1  9,1 -0,5  9,5 -2,3  9,4

p-väärtus versus platseebo 0,013*1 0,039*1

* p≤0,05 versus platseebo

ITT: Intent-To-Treat (ravikavatusega grupp); LOCF: Last Observation Carried Forward

1 Põhineb statistilisel analüüsil ANCOVA, kus ravi ja riik on faktorid ning algväärtus ühismuutuja.

Negatiivsed ADAS-Cog muutused näitavad paranemist. Positiivsed ADCS-ADL muutused näitavad

paranemist.

2 Põhineb CMH testil (van Elteren test) riigi järgi. ADCS-CGIC skoor <4 näitab paranemist.

Tabelis 3 on toodud kliiniliselt olulise ravivastuse saavutanud patsientide kohta kogutud andmed 24-

nädalasest platseebokontrolliga uuringust. Kliiniliselt olulist paranemist defineeriti a priori kui

ADAS-Cog vähemalt 4-punktilist paranemist ning ADCS-CGIC ja ADCS-ADL mitte halvenemist.

Tabel 3

Kliiniliselt olulise ravivastusega patsiendid (%)

ITT-LOCF populatsioon

Rivastigmiini

transdermaalsed

plaastrid 9,5 mg/24 h

N = 251

Rivastigmiini

kapslid 12 mg

ööpäevas

N = 256

Platseebo

N = 282

ADAS-Cog paranemine

vähemalt 4 punkti ning

ADCS-CGIC ja ADCS-ADL

mitte halvenemine

17,4 19,0 10,5

p-väärtus versus platseebo 0,037* 0,004*

*p<0,05 versus platseebo

Nagu on näidanud lahterdatud modelleerimine, saavutati 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite

kasutamisel sarnane ekspositsioon nagu 12 mg ööpäevase annuse suukaudsel manustamisel.

48-nädalane aktiivne võrdlev kontrolluuring

Sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10...24.

Uuringu eesmärgiks oli võrrelda 13,3 mg/24 h transdermaalsete plaastrite efektiivsust 9,5 mg/24 h

transdermaalsete plaastritega 48-nädalase topeltpimeda raviperioodi käigus Alzheimeri tõvega

patsientidel, kellel ilmnes pärast 24...48 nädalast avatud raviperioodi funktsionaalset ja kognitiivset

langust, kasutades säilitusannusena 9,5 mg/24 h transdermaalseid plaastreid. Funktsionaalset langust

hinnati uurija poolt ning kognitiivset langust määratleti kui MMSE skoori vähenemist >2 punkti

eelmisest arsti visiidist või >3 punktilist vähenemist algväärtusest. Efektiivsuse hindamiseks kasutati

sõltumatuid erialaspetsiifilisi hindamismeetodeid, mida rakendati kindlate ajavahemike järel 24-

nädalase raviperioodi jooksul. Nendeks olid ADAS–Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale –

Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni hindamine sooritusvõime järgi) ja ADCS-IADL

(Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), mis hindab

instrumentaalseid tegevusi, mis sisaldavad rahadega seonduvat, söögivalmistamist, poes käimist,

võimet ümbritsevas orienteeruda ja võimet olla ilma järelvalveta. Kokkuvõte kolme hindamismeetodi

24 nädala tulemustest on toodud tabelis 4.

Populatsioon/Visiit

Rivastigmiin

13,3 mg/24 h

N = 265

Rivastigmiin

9,5 mg/24 h

N = 271

Rivastigmiin

13,3 mg/24 h

Rivastigmiin

9,5 mg/24 h

n Keskmine

n Keskmine

DLSM 95% CI p-väärtus

ADAS-Cog

LOCF Algväärtus

264 34,4 268 34,9

DB 48.

nädal

Väärtus 264 38,5 268 39,7

Muutus 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1,

0,5)

0,227

ADCS-IADL

LOCF Algväärtus

265 27,5 271 25,8

48. nädal Väärtus 265 23,1 271 19,6

Muutus 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8,

3,6)

0,002*

CI – usaldusvahemik.

DLSM – vähimruutude keskmise erinevus.

LOCF – viimane tehtud jälgimine.

ADAS-cog skoorid: DLSM-i negatiivne erinevus näitab rivastigmiin 13,3 mg/24 h –ga suuremat

paranemist kui rivastigmiin 9,5 mg/24 h–ga.

ADCS-IADL skoorid: DLSM-i positiivne erinevus näitab rivastigmiin 13,3 mg/24 h –ga suuremat

paranemist kui rivastigmiin 9,5 mg/24 h -ga.

N on patsientide arv, kellel võeti algväärtuse hinnang (viimane hinnang esialgses avatud faasis) ja

vähemalt üks algväärtuse järgne hinnang (LOCF jaoks).

DLSM, 95% CI ja p-väärtused põhinevad ANCOVA (kovariantsuse analüüs) mudelil kohandatud

riigile ning algtaseme ADAS-Cog skoorile.

* p<0.05

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivastigmiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta Alzheimeri tõve ravis (informatsiooni kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rivastigmiini imendumine rivastigmiini transdermaalsetest plaastritest on aeglane. Pärast esimese

annuse manustamist on ravimi kontsentratsioon plasmas määratav 0,5...1 tunni möödudes. Cmax saabub

10...16 tunni pärast. Pärast maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamist väheneb see aeglaselt

ülejäänud 24-tunnise manustamisperioodi jooksul. Korduval manustamisel (nt püsikontsentratsiooni

faasis) toimub pärast eelmise transdermaalse plaastri uue vastu vahetamist esialgu

plasmakontsentratsiooni aeglane vähenemine keskmiselt 40 minuti jooksul, kuni ravimi imendumine

uuest transdermaalsest plaastrist on kiirem kui eliminatsioon ning plasmatase hakkab uuesti tõusma, et

saavutada maksimaalne kontsentratsioon ligikaudu 8 tunni möödudes. Püsikontsentratsiooni faasis

moodustab minimaalne plasmakontsentratsioon umbes 50% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist,

erinevalt suukaudsest manustamisest, kus kontsentratsioon väheneb annuste vahepeal peaaegu nullini.

Kuigi rivastigmiini ekspositsioon (Cmax ja AUC) on vähem väljendunud kui suukaudse ravimvormi

kasutamisel, suureneb see üleproportsionaalselt teguri 2,6 ja 4,9 võrra 4,6 mg/24 h-lt 9,5 mg/24 h-le ja

13,3 mg/24 h ülemineku järgselt vastavalt. Fluktuatsiooniindeks (FI) – suhteline erinevus maksimaalse

ja minimaalse kontsentratsiooni vahel ((Cmax-Cmin)/Cavg) oli 0,58 ja 0,77 vastavalt rivastigmiini

4,6 mg/24 h transdermaalsete plaastrite ja rivastigmiini 9,5 mg/24 h ja 0,72 rivastigmiini 13,3 mg/24 h

transdermaalsete plaastrite puhul, mis näitab palju väiksemat erinevust minimaalse ja maksimaalse

kontsentratsiooni vahel kui pärast suukaudse ravimvormi manustamist (FI = 3,96 (6 mg ööpäevas) ja

4,15 (12 mg ööpäevas)).

Transdermaalsest plaastrist 24 tunni jooksul (mg/24 h) vabanevat rivastigmiini annust ei saa otseselt

võrdsustada kapslis sisalduva rivastigmiini hulgaga (mg) vastavalt 24 tunni jooksul saavutatud

plasmakontsentratsioonile.

Rivastigmiini ühekordse annuse farmakokineetiliste näitajate (normaliseeritud annuse/kg kehakaalu

kohta järgi) interindividuaalne varieeruvus oli 43% (Cmax) ja 49% (AUC0-24h) pärast transdermaalse

plaastri manustamist ning vastavalt 74% ja 103% pärast suukaudse ravimvormi manustamist.

Püsikontsentratsiooni uuringus Alzheimeri dementsusega patsientidel oli maksimaalne

interindividuaalne varieeruvus 45% (Cmax) ja 43% (AUC0-24h) transdermaalse plaastri kasutamisel ning

vastavalt 71% ja 73% pärast suukaudse ravimvormi manustamist.

Alzheimeri tõvega patsientidel täheldati seost toimeaine püsikontsentratsiooni faasi ekspositsiooni

(rivastigmiin ja metaboliit NAP226-90) ning kehakaalu vahel. Võrreldes 65 kg kaaluva patsiendiga on

35 kg kaaluval patsiendil rivastigmiini püsikontsentratsiooni faasi kontsentratsioon ligikaudu

kahekordne, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil on kontsentratsioon poole väiksem. Kehakaalu

mõju toimeaine ekspositsioonile näitab, et annuse suurendamisel on erilist tähelepanu vaja pöörata

väga väikese kehakaaluga patsientidele (vt lõik 4.4).

Rivastigmiini (ja metaboliidi NAP266-90) ekspositsioon (AUC∞) oli suurim transdermaalse plaastri

asetamisel ülaseljale, rindkerele või õlavarrele ning ligikaudu 20...30% madalam asetamisel kõhu- või

reiepiirkonda.

Alzheimeri tõvega patsientidel ei täheldatud rivastigmiini või metaboliidi NAP266-90 olulist

kuhjumist plasmas, välja arvatud see, et transdermaalsete plaastrite kasutamise teisel päeval oli ravimi

plasmakontsentratsioon suurem kui esimesel.

Jaotumine

Rivastigmiini seonduvus plasmavalkudega on vähene (ligikaudu 40%). Ta läbib kergesti

hematoentsefaalbarjääri ja tema jaotusruumala on vahemikus 1,8...2,7 l/kg.

Biotransformatsioon

Rivastigmiin metaboliseerub kiiresti ja ulatuslikult, pärast transdermaalse plaastri eemaldamist on

eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3,4 tundi. Eliminatsiooni limiteeris imendumise

kiirus (flip-flop kineetika), mis seletab pikemat poolväärtusaega pärast transdermaalse plaastri

manustamist (3,4 tundi) võrreldes suukaudse või veenisisese manustamise järgse ajaga (1,4...1,7

tundi). Rivastigmiin metaboliseerub peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsi teel

metaboliidiks NAP226-90. In vitro pärsib nimetatud metaboliit atsetüülkoliinesteraasi minimaalselt

(<10%). In vitro ja loomkatsete andmetel on põhilised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini

metabolismiga minimaalselt seotud. Rivastigmiini plasma üldkliirens oli pärast 0,2 mg intravenoosse

annuse manustamist ligikaudu 130 l/h ja vähenes pärast 2,7 mg intravenoosset annust 70 l/h–ni, mis on

kooskõlas rivastigmiini mittelineaarse üleproportsionaalse farmakokineetikaga eliminatsiooni

küllastumise tõttu.

Metaboliidi–ravimi AUC∞ suhe oli ligikaudu 0,7 pärast transdermaalse plaastri kasutamist ja 3,5 pärast

suukaudset manustamist, mis näitab, et nahakaudse manustamise järgselt toimub metabolism vähemal

määral kui pärast suukaudset manustamist. Transdermaalse plaastri kasutamise järgselt moodustub

vähem NAP226-90 (arvatavasti presüsteemse metabolismi (esmase maksapassaaži) puudumise tõttu)

suukaudse manustamisega võrreldes.

Eritumine

Muutumatul kujul rivastigmiini leidub uriinis minimaalsetes kogustes; metaboliitide eritumine neerude

kaudu on põhiline eliminatsioonitee transdermaalse plaastri kasutamise järgselt. Pärast 14C13

rivastigmiini suukaudset manustamist oli renaalne eliminatsioon kiire ja peaaegu täielik (>99%)

24 tunni jooksul. Alla 1% manustatud annusest eritub väljaheitega.

Eakad patsiendid

Vanus ei mõjutanud rivastigmiini ekspositsiooni Alzheimeri tõvega patsientidel, kes kasutasid

rivastigmiini transdermaalseid plaastreid.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamist uuritud.

Pärast suukaudset manustamist oli kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel rivastigmiini

Cmax ligikaudu 60% kõrgem ja AUC üle kahe korra suurem kui tervetel isikutel.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamist uuritud.

Pärast suukaudset manustamist olid rivastigmiini Cmax ja AUC mõõduka neerukahjustusega Alzheimeri

patsientidel üle kahe korra suuremad kui tervetel isikutel; samas raske neerukahjustusega Alzheimeri

patsientidel rivastigmiini Cmax ja AUC ei muutunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suukaudse ja paikse korduvtoksilisuse uuringutes hiirte, rottide, küülikute, koerte ja merisigadega

täheldati vaid tugevnenud farmakoloogilisest toimest tingitud nähte. Organspetsiifilist toksilisust ei

täheldatud. Loomkatsetes oli suukaudne ja paikne manustamine piiratud kasutatud loomaliikide

tundlikkuse tõttu.

Tavapärastes in vitro ja in vivo testides ei olnud rivastigmiin mutageense toimega, v.a kromosomaalse

aberratsiooni testis inimese perifeersete lümfotsüütidega annuses, mis ületas 104 korda kliiniliselt

kasutatud maksimaalse annuse. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne.

Kartsinogeenset toimet ei leitud suukaudse ja paikse manustamise uuringutes hiirtel ja suukaudse

manustamise uuringus rottidel maksimaalse talutava annuse kasutamisel. Rivastigmiini ja tema

metaboliitide ekspositsioon oli peaaegu samaväärne inimestel saavutatava ekspositsiooniga

rivastigmiini kapslite ja transdermaalsete plaastrite kasutamisel suurimas annuses.

Loomadel läbib rivastigmiin platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Suukaudselt manustatud ravimiga

uuringud tiinetel rottidel ja küülikutel ei andnud viiteid rivastigmiini teratogeensusele. Spetsiifilisi

nahakaudse manustamise uuringuid ei ole tiinete loomadega läbi viidud.

Rivastigmiini transdermaalsed plaastrid ei olnud fototoksilised. Mõnedes teistes dermaalse toksilisuse

uuringutes täheldati kerget ärritavat toimet laboriloomade (sh kontrollgrupi loomade) nahale. See võib

viidata rivastigmiini transdermaalsete plaastrite võimalikule kerget erüteemi põhjustavale toimele. Kui

ravimit manustati küüliku silmadesse esmastes silmaärrituse uuringutes, põhjustas rivastigmiin

sidekesta punetust ja turset, sarvkesta hägusust ja mioosi, mis püsis 7 päeva. Seetõttu peab

patsient/hooldaja pärast plaastri käsitsemist vältima kokkupuudet silmadega (vt lõik 4.4).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tagakülg:

Polüester ja etüülvinüülatsetaat

Adhesiivne matriitskiht:

Akrülaatkopolümeer adhesiiv

Isopropüülmüristaat

Ravimit vabastav kiht:

Polüester

6.2 Sobimatus

Et mitte muuta transdermaalse plaastri adhesiivseid omadusi, ei tohi nahapiirkonnas, kuhu asetatakse

ravimplaaster, kasutada kreemi, kehapiima ega puudrit.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kuumsuletud kotikesed, mis on valmistatud paber/alumiinium/akrüloonnitriil-metakrülaat

kopolümeerlaminaadist. Üks kotike sisaldab ühte transdermaalset plaastrit.

Saadaval 7, 30, 60 ja 90 kotikest pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutatud transdermaalsed plaastrid tuleb kokku murda (kleepuv pind seespool), panna tagasi

kotikesse ja ohutult minema visata ning hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Kõik

kasutatud ja kasutamata transdermaalsed plaastrid tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele või

tagastada apteeki.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

3M Health Care Limited,

1 Morley Street,

Loughborough,

Leicestershire,

LE11 1EP

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/911/001

EU/1/14/911/002

EU/1/14/911/003

EU/1/14/911/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel