Rebetol

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebetol 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 200 mg ribaviriini.

Abiaine: iga kõvakapsel sisaldab 40 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Valge, läbipaistmatu ja märgistatud sinise tindiga.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebetol on näidustatud kroonilise hepatiit C viiruse (HCV) infektsiooni raviks täiskasvanutel,

3-aastastel ja vanematel lastel ning noorukitel kasutamiseks ainult kombinatsioonravis

peginterferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b. Rebetol’i ei kasutata monoravina.

Rebetol’i ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis teiste interferoonivormidega (st mitte alfa-2b).

Eelnevalt interferoonravi mittesaanud patsiendid

Täiskasvanud patsiendid: Rebetol on näidustatud kombinatsioonravis koos interferooniga alfa-2b või

peginterferooniga alfa-2b kroonilise hepatiit C raviks täiskasvanutel, kui ei esine maksafunktsiooni

dekompensatsiooni, esineb seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine ja kui

hepatiit C viiruse ribonukleiinhape (HCV-RNA) on positiivne. Kombinatsioonravis koos

peginterferooniga alfa-2b kuuluvad siia ka patsiendid, kellel esineb kompenseeritud tsirroos ja/või

koinfektsioonina kliiniliselt stabiilne HIV (vt lõik 4.4).

3-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid: Rebetol on näidustatud kombinatsioonravis koos

peginterferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b kroonilise hepatiit C raviks eelnevalt ravimata 3-

aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja kui

HCV-RNA on positiivne.

Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on

põhjustanud kasvu pärssimist. Kasvu pärssumise pöörduvus ei ole kindlaks tehtud. Otsus ravi

alustamiseks tuleb teha iga juhtumi puhul eraldi (vt lõik 4.4).

Eelnevalt ravitud patsiendid

Täiskasvanud patsiendid: Rebetol on näidustatud kombinatsioonravis koos interferooniga alfa-2b

kroonilise hepatiit C raviks täiskasvanutel, kes on eelnevalt reageerinud interferoon alfa monoravile

(ravi lõpus seerumi ALAT aktiivsus normaliseerunud), kuid haigus on retsidiveerunud. Rebetol on

näidustatud kombinatsioonravis koos peginterferooniga alfa-2b kroonilise hepatiit C raviks

täiskasvanutel, kellel eelnev ravi ainult interferooniga alfa (pegüleeritud või mittepegüleeritud) või

kombinatsioonis ribaviriiniga on ebaõnnestunud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemused kroonilise hepatiit C patsientidega.

Rebetol’i kasutatakse kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b.

Enne ravimi ordineerimist lugege palun ka peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b ravimi

omaduste kokkuvõtet (SPC).

Manustatav annus

Rebetol’i annus sõltub patsiendi kehakaalust. Rebetol kapsleid manustatakse suukaudselt iga päev

koos toiduga kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul).

Täiskasvanud patsiendid:

Rebetol’i annus sõltub patsiendi kehakaalust.

Rebetol’i kasutatakse kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b (1,5 mikrogrammi/kg/nädalas) või

interferooniga alfa-2b (3 miljonit rahvusvahelist toimeühikut [RÜ] 3 korda nädalas).

Kombinatsioonravi režiimi valik sõltub patsiendi näitajatest. Manustamise režiimi valik sõltub

kombinatsioonravi arvatavast efektiivsusest ja ohutusest konkreetse patsiendi puhul (vt lõik 5.1).

Tabel 1. Rebetol’i annus sõltuvalt kehakaalust HCV-ga monoinfitseerunud või HCV/HIV

koinfektsiooniga patsientidele sõltumata genotüübist

Patsiendi kaal (kg) Rebetol’i päevane annus 200 mg kapslite arv

< 65 800 mg 4 a

65 – 80 1000 mg 5 b

81 - 105 1200 mg 6 c

> 105 1400 mg 7 d

a: 2 hommikul, 2 õhtul

b: 2 hommikul, 3 õhtul

c: 3 hommikul, 3 õhtul

d: 3 hommikul, 4 õhtul

Rebetol kapslid kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b:

Ravi kestus – eelnevalt ravimata patsiendid

Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus: genotüüp 1 viirusega infitseeritud patsientidel, kellel ei

ole saavutatud HCV-RNA allpool määramispiiri või kellel ei avaldu adekvaatset viroloogilist

ravivastust 4-ndaks või 12-ndaks ravinädalaks, ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust tõenäoliselt

saavutada ja neil tuleks kaaluda ravi katkestamist (vt ka lõik 5.1).

• Genotüüp 1:

- Patsientidel, kellel on HCV-RNA allpool määramispiiri 12-ndal ravinädalal jätkatakse

ravi täiendavalt 9 kuu vältel (st kokku 48 nädalat).

- Patsientidel, kellel on 12-ndal ravinädalal määratav, kuid algtasemega võrreldes ≥ 2 log

võrra vähenenud HCV-RNA tase, peab seda uuesti määrama 24. ravinädalal ja juhul kui

HCV-RNA on allpool määramispiiri, tuleb jätkata täieliku ravikuuriga (st kokku 48

nädalat). Kui HCV-RNA on 24. ravinädalal siiski veel määratav, peab kaaluma ravi

lõpetamist.

- Genotüüp 1 viirusega infitseeritud ja madala viiruskoopiate arvuga (< 600000 RÜ/ml)

patsientide alagrupi, kelle HCV-RNA muutub negatiivseks 4-ndal ravinädalal ja püsib

HCV-RNA negatiivne 24-ndal nädalal, ravi võib peatada pärast 24-ndat ravinädalat või

jätkata täiendavalt 24 nädalat (st ravi kestab kokku 48 nädalat). 24 nädalat kestev ravi

võib olla seotud suurenenud retsidiivide esinemise riskiga kui 48 nädalalt kestev ravi (vt

lõik 5.1).

• Genotüüp 2 või 3: soovitav on ravida kõiki patsiente 24 nädalat, väljaarvatud HCV/HIV

koinfitseerunud patsiendid, kes peaksid saama ravi 48 nädalat.

• Genotüüp 4: genotüüp 4 viirusega infitseeritud patsiente on üldiselt raske ravida ja vähesed

uuringuandmed (n=66) viitavad, et sobivaim ravi kestus on sarnane genotüübile 1.

Ravi kestus - HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsiendid

Rebetol’i kehakaalul põhineva manustamise soovitatav kestus (vt tabel 1) HCV/HIV koinfitseerunud

patsientide puhul on 48 nädalat, sõltumata genotüübist.

Ravivastuse saavutamise ja mitte-saavutamise ennustatavus HCV/HIV koinfektsiooni korral

Varane viroloogiline ravivastus 12-ndaks nädalaks, mis on defineeritud kui viiruskoopiate arvu

vähenemine kahe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA muutumine negatiivseks (allpool

määramispiiri), ennustab püsiva ravivastuse saamise tõenäosuslikkust. HIV/HCV koinfitseerunud

patsientidel, kes said Rebetol’i kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b, oli püsiva ravivastuse

negatiivne ennustatavuse määr 99 % (67/68; Uuring 1) (vt lõik 5.1). HIV/HCV koinfitseerunud

patsientidel, kes said kombinatsioonravi, täheldati positiivset ennustatavuse määra 50 % (52/104;

Uuring 1).

Ravi kestus – korduv ravi

Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus: kõik patsiendid, sõltumata genotüübist, kelle seerumi

HCV-RNA on allpool määramispiiri 12-ndal ravinädalal peavad saama ravi 48 nädalat. Korduvat ravi

saavatel patsientidel, kes ei ole saanud viroloogilist ravivastust (st HCV-RNA allpool määramispiiri)

12-ndaks ravinädalaks, tõenäoliselt ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust saavutada pärast

48 nädalat (vt ka lõik 5.1).

Korduva ravi efektiivsust kestusega enam kui 48 nädalat pegüleeritud interferon alfa-2b ja ribaviriini

kombinatsiooniga eelnevalt ravile mitteallunud genotüübiga 1 patsientidel ei ole uuritud.

Rebetol kapslid kombinatsioonis interferooniga alfa-2b:

Ravi kestus:

Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal soovitatakse patsiente ravida vähemalt 6 kuud. 1-aastase

raviperioodiga kliinilistes uuringutes leiti, et püsivat viroloogilist raviefekti (HCV-RNA allpool

määramispiiri 6 kuud pärast ravi lõppu) ei teki tõenäoliselt neil patsientidel, kes ei ole pärast 6-kuulist

ravi viroloogiliselt paranenud (HCV-RNA allpool määramispiiri).

• Genotüüp 1: Patsientidel, kelle HCV-RNA on negatiivne pärast 6-kuulist ravi, jätkatakse ravi ka

järgmised 6 kuud (s.t. kokku 1 aasta).

• Teised genotüübid: Patsientidel, kelle HCV-RNA on negatiivne pärast 6-kuulist ravi,

otsustatakse ravi jätkamine teiste prognostiliste faktorite põhjal (nt vanus > 40 aasta, meessugu,

sildfibroos).

3-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid:

Märkus: Patsientide puhul, kes kaaluvad < 47 kg ja ei ole võimelised kapsleid neelama, palun tutvuge

Rebetol 40 mg/ml suukaudse lahuse ravimi omaduste kokkuvõttega.

Lapse- ja noorukieas patsientidele määratakse Rebetol’i annus kehakaalu järgi ning peginterferoon

alfa-2b ja interferoon alfa-2b annus keha pindala järgi.

Manustatav annus kombinatsioonravis peginterferooniga alfa-2b:

Peginterferoon alfa-2b soovitatav annus on 60 μg/m2/nädalas naha-alusi kombinatsioonis Rebetol’iga

15 mg/kg/ööpäevas.

Manustatav annus kombinatsioonravis interferooniga alfa-2b:

Lastel tehtud kliinilistes uuringutes kasutati ribaviriini annuses 15 mg/kg/ööpäevas ja interferooni alfa-

2b annuses 3 miljonit rahvusvahelist ühikut (MRÜ)/m2 kolm korda nädalas.

Tabel 2 Rebetol’i annus sõltuvalt kehakaalust, kui kasutatakse kombinatsioonis interferooniga

alfa-2b või peginterferooniga alfa-2b lastel ja noorukitel

Patsiendi kaal (kg) Rebetol’i päevane annus 200 mg kapslite arv

47 - 49 600 mg 3 kapslit a

50 - 65 800 mg 4 kapslit b

> 65 Vaadake täiskasvanute annustamise tabelit (Tabel 1)

a1 hommikul, 2 õhtul

b2 hommikul, 2 õhtul

Ravi kestus lastel ja noorukitel

• Genotüüp 1: Ravi soovitatav kestus on 1 aasta. Pediaatrilistelt patsientidelt, kes said

kombinatsioonravi standard-interferooniga (interferoon alfa-2b/Rebetol’i negatiivne oodatav

tulemus 96%), pärit kliiniliste andmete ekstrapolatsiooni järgi ei õnnestu patsientidel, kel ei ole

saavutatud viroloogilist ravivastust 12 nädalaga, püsivat viroloogilist ravivastust tõenäoliselt

saavutada. Seetõttu on soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad interferoon

alfa-2b (pegüleeritud või mittepegüleeritud)/Rebetol’i kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui

neil 12. ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24.

ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

• Genotüüp 2 või 3: Ravi soovitatav kestus on 24 nädalat.

• Genotüüp 4: Peginterferoon alfa-2b/Rebetol’i kliinilises uuringus said ravi ainult 5 last ja

noorukit, kellel oli genotüüp 4. Ravi soovitatav kestus on 1 aasta. On soovitatav, et lapse- ja

noorukieas patsientidel, kes saavad peginterferoon alfa-2b/Rebetol’i kombinatsiooni,

katkestataks ravi, kui neil 12. ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10 võrreldes

ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

Annuse modifitseerimine kõigil patsientidel

Kui Rebetol´i ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b ravi ajal ilmnevad rasked kõrvaltoimed

või laboratoorsed kõrvalekalded, võib korrigeerida kummagi ravimi annuseid kõrvaltoimete

taandumiseni. Kliiniliste uuringute käigus on välja töötatud annuste korrigeerimise juhend (vt Annuse

korrigeerimise juhend). Kuna ravivastuse saavutamisel võib olla oluline osa raviskeemist

kinnipidamisel, peab manustatav annus olema võimalikult sarnane soovitatud standardannusele.

Võimalikku negatiivset mõju ribaviriini doosi langetamisest ravi efektiivsusele ei tohiks välistada.

Märkus 1: Rebetol’i annust täiskasvanud patsientidele vähendatakse esimesel korral 200 mg võrra

ööpäevas (välja arvatud patsientidel, kes saavad 1400 mg, kellel tuleb annust vähendada

400 mg võrra ööpäevas). Vajadusel vähendatakse Rebetol’i teist annust täiendavalt 200 mg

võrra ööpäevas. Patsiendid, kelle Rebetol’i ööpäevane annus on vähendatud kuni 600 mgni,

saavad ühe 200 mg kapsli hommikul ja kaks 200 mg kapslit õhtul.

Lapse- ja noorukieas patsientidel, keda ravitakse Rebetol’i pluss peginterferooniga alfa-2b,

vähenda Rebetol’i annust 1. korral kuni 12 mg/kg/ööpäevas, 2. korral kuni

8 mg/kg/ööpäevas.

Lapse- ja noorukieas patsientidel, keda ravitakse Rebetol’i pluss interferooniga alfa-2b,

vähenda Rebetol’i annust kuni 7,5 mg/kg/ööpäevas.

Märkus 2: Täiskasvanud patsientidel, keda ravitakse Rebetol’i ja peginterferooniga alfa-2b,

vähendatakse esimesel korral peginterferoon alfa-2b annust kuni 1 μg/kg-ni nädalas.

Vajadusel vähendatakse peginterferoon alfa-2b teist annust kuni 0,5 μg/kg-ni nädalas.

Lapse- ja noorukieas patsientidel, keda ravitakse Rebetol’i ja peginterferooniga alfa-2b,

vähenda peginterferoon alfa-2b annust 1. korral kuni 40 μg/m2/nädalas, peginterferoon

alfa-2b annuse 2. vähendamisel kuni 20 μg/m2/nädalas.

Täiskasvanud patsientidel ning lapse- ja noorukieas patsientidel, keda ravitakse Rebetol’i

pluss interferooniga alfa-2b, vähenda interferoon alfa-2b annust poole võrra.

Patsientide erirühmad

Kasutamine neerukahjustuse korral: Neerukahjustusega patsientidel on ribaviriini farmakokineetika

muutunud kreatiniini kliirensi languse tõttu (vt lõik 5.2). Seetõttu soovitatakse enne Rebetol’i ravi

alustamist hinnata kõigil patsientidel neerufunktsiooni. Rebetol´i ei tohi manustada patsientidele, kelle

kreatiniini kliirens on < 50 ml/min (vt lõik 4.3). Neerukahjustusega patsiente tuleks hoolikamalt

jälgida võimaliku aneemia tekkimise suhtes. Kui seerumi kreatiniin tõuseb > 2,0 mg/dl (Tabel 3),

tuleb Rebetol´i ja peginterferoon alfa-2b/interferoon alfa-2b manustamine lõpetada.

Kasutamine maksakahjustuse korral: Ribaviriini ja maksafunktsiooni vahel pole farmakokineetilisi

koostoimeid täheldatud (vt lõik 5.2). Maksakahjustusega patsientidel ei ole Rebetol´i annuste

muutmine vajalik. Ribaviriini kasutamine on vastunäidustatud raske maksakahjustusega või

kompenseerimata tsirroosiga patsientidele (vt lõik 4.3).

Kasutamine eakatel (≥ 65-aastased): Ribaviriini farmakokineetika ei sõltu vanusest. Sarnaselt

nooremate patsientidega tuleks enne Rebetol’i ordineerimist hinnata neerufunktsiooni (vt lõik 5.2).

Kasutamine alla 18-aastastel patsientidel: Rebetol’i võib 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel

kasutada kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b. Ravimvormi valik

põhineb patsiendi individuaalsetel näitajatel. Rebetol’i ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis teiste

interferoonivormidega (st mitte alfa-2b) ei ole neil patsientidel uuritud.

HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsiendid: patsientidel, kes saavad ravi nukleosiidi pöördtranskriptaasi

inhibiitoritega (NRTI) koos ribaviriini ja interferoon alfa-2b või peginterferoon alfa-2b

kombinatsiooniga, võib esineda kõrgenenud oht mitokondriaalse toksilisuse, laktatsidoosi ning maksa

dekompensatsiooni tekkeks (vt lõik 4.4). Vt ka vastava antiretroviraalse ravimi kohta käivat tooteinfot.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

- Rasedus (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.3). Rebetol ravi ei tohi alustada enne kui pole saadud

rasedustesti negatiivset vastust vahetult enne ravi algust.

Imetamine.

Anamneesis raske südamehaigus eelneva 6 kuu jooksul, sh ebastabiilne ja ravile allumatu

südamehaigus (vt lõik 4.4).

Raske üldhaigusega kurnatud patsiendid.

Kroonilise neerupuudulikkusega või kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min ja/või hemodialüüsil

patsiendid.

Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass B või C) või dekompenseeritud maksatsirroos.

Hemoglobinopaatiad (nt talasseemia, sirp-rakuline aneemia).

- Peginterferoon alfa-2b ravi on vastunäidustatud HCV/HIV-ga patsientidel, kellel esineb tsirroos

ja Child-Pugh’ skoor on ≥ 6.

Lastel ja noorukitel:

- Raske psühhiaatriline haigus , eeskätt raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse

(ka anamneesis).

Koosmanustamise tõttu peginterferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b:

- Autoimmuunne hepatiit või muu autoimmuunhaigus anamneesis.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühiline seisund ja kesknärvisüsteem (KNS):

Mõnedel patsientidel on Rebetol’i ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b kombinatsioonravi

ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul esinenud raskeid

KNS häireid, eriti depressiooni, enesetapumõtteid ja enesetapukatseid. Laste ja noorukite puhul, kes

saavad Rebetol’i ja interferoon alfa-2b kombinatsioonravi, on enesetapumõtetest ja –katsetest ravi ajal

ja 6 kuud pärast ravi lõppu teatatud sagedamini kui täiskasvanute puhul (2,4 % versus 1 %). Sarnaselt

täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel teisi psühhiaatrilisi soovimatuid reaktsioone (nt depressioon,

emotsionaalne labiilsus ja unisus). Alfa- interferoonidega on täheldatud ka teisi KNS efekte nagu

agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarne

häire, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste

häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende

soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist. Kui

psühhiaatrilised sümptomid püsivad või süvenevad, või tuvastatakse enesetapu mõtted, on soovitav

Rebetol’i ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b ravi lõpetada ja patsienti jälgida ning

vastavalt vajadusele psühhiaatriliselt ravida.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid: Kui osutub vajalikuks

Rebetol’i ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b kombinatsioonravi täiskasvanud

patsientidel, kel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohibseda alustada ainult

pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

- Rebetol’i ja interferooni alfa-2b või peginterferooni alfa-2b kasutamine on vastunäidustatud

lastel ja noorukitel, kel esineb või on anamnestiliselt esinenud tõsiseid psühhiaatrilisi häireid (vt

lõik 4.3).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid:

HCV infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne)

kasutamise häire, on alfainterferoon-ravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba

olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoon-ravi

vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete kasutamise

potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda. Vajadusel tuleb

kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise spetsialisti või

sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel. Patsiente peab ravi ajal

ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja uimastavate ainete kasutamise

taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Kasvamine ja areng (lapsed ja noorukid):

Interferooni (standard ja pegüleeritud)/ribaviriini kombinatsioonravi kuuri jooksul 3 kuni 17-aastastel

patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine (vt lõigud

4.8 ja 5.1). Olemasolevad pikemaajalised andmed laste kohta, keda raviti standardinterferoon/

ribaviriin kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele kasvupeetusele

(> 15-protsentiilne langus pikkuse protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21 % lastest, vaatamata sellele,

et ravist oli möödunud enam kui 5 aastat.

Kasu/riski hindamine lastel iga juhtumi puhul eraldi:

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud

ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

- On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssimist, mille pöörduvus ei

ole kindlaks tehtud.

- Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, nt haiguse progresseerumise

märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada

haiguse progresseerumist (nt kaasnev HIV infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi

faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruse hulka).

Kui vähegi võimalik, tuleks last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu

pidurdumise riski. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta seksuaalsele küpsemisele.

Vastavalt kliiniliste uuringute tulemustele ei ole ribaviriini kasutamine monoteraapiana efektiivne ja

Rebetol’i üksi ei kasutata. Kombinatsioonravi ohutus ja efektiivsus on tõestatud ainult ribaviriini

kapslite ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b süstelahuse kasutamisel.

Kroonilise C-hepatiidi valitud uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitamist

maksabiopsia, kuid teatud juhtudel (sh patsiendid genotüübiga 2 ja 3) võib ravi olla õigustatud ka ilma

histoloogilise kinnituseta. Kehtivate ravijuhiste alusel tuleb otsustada, kas maksabiopsia on enne ravi

alustamist vajalik.

Hemolüüs: Kliinilistes uuringutes oli hemoglobiini taseme vähenemine < 10 g/dl jälgitav kuni 14 %

täiskasvanutel ja 7 % lastel ja noorukitel, keda raviti Rebetol´i ja peginterferoon alfa-2b või

interferoon alfa-2b kombinatsiooniga. Kuigi ribaviriin ei oma otsest toimet kardiovaskulaarsele

süsteemile, võib Rebetol’ist tingitud aneemia kutsuda esile südame funktsiooni halvenemise või

koronaarhaiguse ägenemise või mõlemat. Seetõttu tuleb Rebetol´i manustada ettevaatlikult neile

patsientidele, kellel on esinenud südamehaiguseid (vt lõik 4.3). Südame seisundit tuleb hinnata enne

ravi algust ja jälgida kliiniliselt ravi jooksul; kui ilmneb mingi halvenemine tuleb ravi lõpetada (vt

lõik 4.2).

Südame-veresoonkond: Südamepuudulikkuse, müokardi infarkti ja/või eelnevalt esinenud või praegu

esinevate südame rütmihäiretega täiskasvanud patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Südamehaigusega

patsientide puhul on soovitatav teha enne ravi ja ravi ajal elektrokardiogramme. Kardiaalsed arütmiad

(eelkõige supraventrikulaarsed) alluvad tavaliselt harilikule ravile, kuid võivad vajada ka ribaviriinravi

katkestamist. Südamehaigusega laste ja noorukite ravi kohta andmed puuduvad.

Äge ülitundlikkus: Ägeda ülitundlikkuse reaktsiooni ilmnemisel (nt urtikaaria, angioödeem,

bronhospasm, anafülaksia) tuleb Rebetol´i manustamine koheselt lõpetada ja rakendada vastav ravi.

Ajutine lööve ei vaja ravi katkestamist.

Silma muutused: Ribaviriini kasutatakse kombinatsioonravis koos alfa-interferoonidega. Harvadel

juhtudel on teatatud kombinatsioonravi korral koos alfa-interferoonidega retinopaatiast, sh võrkkesta

veritsusest, reetina eksudaatidest, papillödeemist, optilisest neuropaatiast ja võrkkesta arteri või veeni

oklusioonist, mis võib viia nägemise kadumiseni. Kõikidel patsientidel tuleb enne ravi algust teostada

silmauuring. Kõikidele patsientidele, kes kaebavad nägemise vähenemise või kadumise üle tuleb teha

kiire ja täielik silmauuring. Patsientidel, kellel on eelnevalt oftalmoloogilisi häireid (nt diabeetiline või

hüpertensiivne retinopaatia) peab kombinatsioonravi ajal alfa-interferoonidega läbi viima perioodilisi

oftalmoloogilisi uuringuid. Kombinatsioonravi alfa-interferoonidega tuleb katkestada patsientidel,

kellel tekivad uued oftalmoloogilised häired või nende halvenemine.

Maksafunktsioon: Kõiki patsiente, kellel ravi kestel tekib märkimisväärseid maksafunktsiooni

muutusi, tuleb hoolikalt jälgida. Ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel tekib koagulatsioonimarkerite

prolongatsioon, mis võib viidata maksa dekompensatsioonile.

Võimalik immunosupressiooni süvenemine: Kirjanduse andmetel on pantsütopeenia (erütrotsüütide,

neutrofiilide ja trombotsüütide arvu märkimisväärne vähenemine) ja luuüdi supressioon tekkinud 3...7

nädala jooksul pärast peginterferooni ja ribaviriini manustamist koos asatiopriiniga. Müelotoksilisus

oli pöörduv 4...6 nädala jooksul pärast HCV-vastase ravi ja asatiopriini samaaegse kasutamise

lõpetamist ning ei kordunud kummagi ravi taasalustamisel üksinda (vt lõik 4.5).

Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes:

Ligikaudu 12 kuni 21 % Rebetol’i ja interferooniga alfa-2b (pegüleeritud ja mittepegüleeritud) ravitud

lastest tekkis kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) taseme tõus. Ligikaudu 4 % lastest esines TSH

väärtuse ajutine langemine alla normaalse taseme piiri. Enne interferooniga alfa-2b ravi alustamist

peab TSH tase olema määratud ja mistahes kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses tuleb

konventsionaalselt ravida. Interferoon alfa-2b (pegüleeritud ja mittepegüleeritud) raviga tohib alustada

siis, kui TSH normaalne tase on ravimitega kontrollitav. Rebetol'i ja interferoon alfa-2b ravi ajal ning

Rebetol’i ja peginterferoon alfa-2b ravi ajal on täheldatud kilpnäärme funktsioonihäireid. Kui

kilpnäärme talitluses on avastatud häireid, tuleb patsiendi kilpnääret uurida ja kliiniliselt sobivalt

ravida. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (nt TSH).

HCV/HIV koinfektsioon:

Mitokondriaalne toksilisus ja laktatsidoos:

HIV-positiivseid HCV-ga koinfitseerunud patsiente, kes saavad nukleosiidi pöördtranskriptaasi

inhibiitoritega (NRTI) ravi (eriti ddI ja d4T), tuleb interferoon alfa-2b ja ribaviriiniga ravida erilise

ettevaatusega. NRTI-režiimil olevate HIV-positiivsete populatsiooni tuleks ribaviriin manustamise

korral tähelepanelikult jälgida mitokondriaalse toksilisuse markerite ja laktatsidoosi suhtes. Täpsemalt:

- Rebetol’i ja didanosiini ei ole soovitatav koosmanustada mitokondriaalse toksilisuse ohu tõttu

(vt lõik 4.5).

- hoiduda tuleks Rebetol’i koosmanustamisest stavudiiniga, et vältida mitokondriaalse toksilisuse

ohu kattumist.

Maksa dekompensatsioon laialdase tsirroosiga HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel:

Koinfitseerunud patsiendid, kellel esineb laialdane maksatsirroos ning kes saavad kõrgaktiivset

retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda kõrgenenud oht maksa dekompensatsiooni tekkeks ja

surmaks. Ainult alfa-interferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi

võib seda ohtu suurendada. Teised faktorid, mida koinfitseerunud patsientidel võib seostada

kõrgenenud ohuga maksa dekompensatsiooni tekkeks, on ravi didanosiiniga ja bilirubiini

kontsentratsiooni tõus seerumis.

Koinfitseerunud patsiente, kes saavad nii antiretroviraalset (ARV) kui ka hepatiidivastast ravi, tuleb

hoolikalt jälgida, hinnates ravi käigus nende Child-Pugh’ skoori. Patsientidel, kellel tekib maksa

dekompensatsioon, tuleb hepatiidivastane ravi koheselt katkestada ning antiretroviraalne ravi ümber

hinnata.

Hematoloogilised kõrvalekalded HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel:

HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, kes saavad peginterferoon alfa-2b/ribaviriin ravi ning

kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda suurenenud oht hematoloogiliste

kõrvalekallete (nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia) tekkeks võrreldes ainult HCV-ga

infitseerunud patsientidega. Kuigi enamus neist kõrvalekalletest taanduvad annuse vähendamise

järgselt, tuleb sellisel patsientide rühmal hematoloogilisi parameetreid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2 ja

allpool „Laboratoorsed uuringud” ning lõik 4.8).

Patsientidel, keda ravitakse ribaviriini ja zidovudiiniga, esineb suurenenud oht aneemia tekkeks;

seetõttu ei ole ribaviriini kooskasutamine zidovudiiniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsiendid madala CD4-rakkude arvuga:

HCV/HIV koinfitseerunud patsientide puhul on efektiivuse ja ohutuse andmed piiratud (N = 25)

selliste patsientide kohta, kelle CD4-rakkude arv on vähem kui 200 rakku/μl. Seetõttu tuleb madala

CD4-rakkude arvuga patsiente ravida ettevaatusega.

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka antiretroviraalseid ravimeid, vaadake palun

lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et

vältida toksilisuse kattumist Rebetol’iga ja peginterferooniga alfa-2b.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused: Patsientidel, kes on saanud Rebetol’i ja peginterferoon

alfa-2b või interferoon alfa-2b kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise

kahjustusi, mis võivad viia hammaste väljalangemiseni. Lisaks võib Rebetol’i ja peginterferoon alfa-

2b või interferoon alfa-2b kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja

suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama

regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõningatel patsientidel esineda oksendamist. Juhul, kui selline

reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada hoolikalt suu pärast oksendamist.

Laboratoorsed uuringud: Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teha vere kliiniline ja

biokeemiline uuring (täielik ja diferentseeritud verepilt, trombotsüütide hulk, elektrolüüdid, seerumi

kreatiniin, maksafunktsiooni uuringud, kusihape). Enne Rebetol´i manustamist peaksid tulemused

mahtuma järgmistesse piiridesse:

• Hemoglobiin Täiskasvanud: ≥ 12 g/dl (naistel); ≥ 13 g/dl (meestel)

Lapsed ja noorukid: ≥ 11 g/dl (naistel);

≥ 12 g/dl (meestel)

• Trombotsüüdid ≥ 100000/mm3

• Neutrofiilide hulk ≥ 1500/mm3

Laboratoorseid uuringuid peab tegema 2. ja 4. ravinädalal ning edaspidi perioodiliselt vastavalt

kliinilisele vajadusele. Ravi jooksul peab perioodiliselt määrama HCV-RNA taset (vt lõik 4.2).

Fertiilses eas naispatsiendid: Naispatsiendid peavad tegema igakuiselt rasedustestid kogu ravi vältel

ja 4 kuud pärast ravi lõppu. Meespatsientide naispartnerid peavad tegema igakuised rasedustestid kogu

ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

Rebetol'i manustamisel võib hemolüüsi tõttu kusihappe tase tõusta; seetõttu tuleb selleks

predisponeeritud patsiente jälgida võimaliku podagra suhtes.

Kasutamine harvaesinevate pärilike haigustega patsientidel: Iga Rebetol’i kapsel sisaldab 40 mg

laktoosi. Seetõttu ei tohiks seda ravimit kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik

galaktoositalumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäired

(malabsorptsioon).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud inimese ja roti maksa mikrosoomide preparaatidega on näidanud, et ribaviriin ei

metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümide vahendusel. Ribaviriin ei inhibeeri tsütokroom P450

ensüüme. Vastavalt toksilisuse uuringutele ei indutseeri ribaviriin maksa ensüüme. Seetõttu on P450

ensüümidega seotud koostoimete risk minimaalne.

Ribaviriin, millel on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi inhibeeriv toime, võib mõjutada asatiopriini

metabolismi ja põhjustada 6-metüültioinosiinmonofosfaadi (6-MTIMP) kuhjumist, mida on seostatud

müelotoksilisusega asatiopriiniga ravi saavatel patsientidel. Pegüleeritud alfa interferoonide ja

ribaviriini samaaegset manustamist koos asatiopriiniga tuleb vältida. Üksikjuhtudel, mil ribaviriini ja

asatiopriini koosmanustamisest saadav kasu ületab võimalikud ohud, soovitatakse asatiopriini

samaaegsel manustamisel hoolikalt jälgida verepilti, et avastada müelotoksilisuse ilmingud; sellisel

juhul tuleb nende ravimite kasutamine lõpetada (vt lõik 4.4).

Rebetol’i ja teiste meditsiiniliste preparaatidega, v.a peginterferoon alfa-2b, interferoon alfa-2b ja

antatsiidid, ei ole läbi viidud koostoimete uuringuid.

Interferoon alfa-2b: Mitmeannuselistes farmakokineetilistes uuringutes ei ole täheldatud Rebetol’i ja

peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b vahelisi farmakokineetilisi interaktsioone.

Antatsiidid: 600 mg ribaviriini biosaadavus väheneb samaaegsel kasutamisel antatsiidiga, mis sisaldab

magneesiumi, alumiiniumi ja simetikooni; AUCtf vähenes 14 %. On võimalik, et vähenenud

biosaadavus selles uuringus oli tingitud ribaviriini aeglustunud transpordist või pH muutusest. Antud

koostoime ei oma kliinilist tähendust.

Nukleosiidide analoogid: Nukleosiidide analoogide kasutamine üksi või kombinatsioonis teiste

nukleosiididega on põhjustanud laktatsidoosi teket. Farmakoloogiliselt suurendab ribaviriin in vitro

puriini nukleosiidide fosforüleeritud metaboliitide hulka. Nimetatud aktiivsus võib potentseerida

puriini nukleosiidide analoogide (nt didanosiin või abakaviir) poolt indutseeritud laktatsidoosi tekke

ohtu. Rebetol’i ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. On esinenud teateid mitokondriaalse

toksilisuse tekkest, eriti laktatsidoosist ja pankreatiidist, mis on mõningatel juhtudel osutunud

fataalseks (vt lõik 4.4).

Aneemia ägenemist ribaviriini tõttu on täheldatud, kui zidovudiini on kasutatud HIV raviskeemis,

kuigi täpne mehanism on väljaselgitamata. Ribaviriini kooskasutamine zidovudiiniga ei ole soovitatav

suurenenud aneemia ohu tõttu (vt lõik 4.4). Tuleb kaaluda zidovudiini asendamist juba välja töötatud

antiretroviraalse ravi (ART) skeemis. See on eriti oluline neil patsientidel, kellel on varasemalt

esinenud zidovudiini poolt põhjustatud aneemiat.

Pika poolväärtusaja tõttu võivad kõik võimalikud koostoimed esineda kuni 2 kuud pärast ravi lõppu

(5 ribaviriini poolväärtusaega) (vt lõik 5.2).

Ribaviriini koostoimete kohta mitte-nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite või proteaasi

inhibiitoritega andmed puuduvad.

Kirjanduses on teateid vastuoluliste tulemuste kohta abakaviiri ja ribaviriini koosmanustamisel.

Mõnede andmete põhjal võib oletada, et HIV/HCV koinfitseerunud patsientidel, kes saavad abakaviiri

sisaldavat ART ravi, võib esineda suurenenud oht pegüleeritud interferooni/ribaviriini ravile

madalama ravivastuse määra tekkeks. Mõlema ravimi koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rebetol’i kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud.

Prekliinilised andmed:

- Fertiilsus: Loomkatsetes on ribaviriin näidanud pöörduvat toimet spermatogeneesile (vt

lõik 5.3).

- Teratogeensus: Ribaviriini märgatav teratogeenne ja/või embrüotoksiline potentsiaal on

näidatud kõigi loomaliikide suhtes, kellel on adekvaatseid uuringuid läbi viidud, esinedes juba

annuses 1/20 inimesele soovitatavast annusest (vt lõik 5.3).

- Genotoksilisus: Ribaviriin on genotoksiline (vt lõik 5.3).

Naispatsiendid: Rebetol’i ei tohi kasutada rasedatel naistel (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Erilise ettevaatusega

tuleb vältida rasedaks jäämist (vt lõik 5.3). Ravi Rebetol’iga ei tohi alustada enne, kui vahetult enne

ravi algust tehtud rasedustesti tulemus on negatiivne. Fertiilses eas naised ja nende partnerid peavad

mõlemad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist.

Vajalik on igakuine rasedustest. Kui rasedus ilmneb ravi ajal või 4 kuu jooksul pärast ravi lõppu, tuleb

patsienti teavitada ribaviriini märkimisväärsest teratogeensuse riskist lootele.

Meespatsiendid ja nende naissoost partnerid: Väga hoolikalt tuleb vältida Rebetol-ravi saava

meespatsiendi naispartneri rasestumist (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Ribaviriin akumuleerub rakusiseselt ja

elimineerub organismist väga aeglaselt. Ei ole teada, kas spermas sisalduv ribaviriin avaldab

potentsiaalset teratogeenset või genotoksilist mõju inimese embrüole/lootele. Kuigi andmed umbes

300 prospektiivselt jälgitud raseduse kohta juhtudel, kus tulevane isa oli saanud ribaviriini, ei näita

üldpopulatsiooniga võrreldes malformatsioonide tekkeriski suurenemist ega ka mingi spetsiifilise

väärarengu esinemist, peab soovitama, et meespatsiendid ja nende fertiilses eas naispartnerid mõlemad

kasutaksid efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõppu. Meestel, kelle

partnerid on rasedad, tuleb soovitada kondoomi kasutamist, et viia miinimumini tuppe sattuva

ribaviriini hulk.

Rinnaga toitmine: Ribaviriini eritumine rinnapiima ei ole teada. Võimalike kõrvaltoimete tõttu

rinnapiimaga toidetavale lapsele tuleb rinnaga toitmine enne ravi alustamist lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rebetol ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b võib reaktsioonikiirus

aeglustuda, mistõttu neil patsientidel, kes tunnevad väsimust, unisust või uimasust, tuleb soovitada

vältida autojuhtimist ja töötamist masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Täiskasvanud:

Rebetol kapslite ohutust on hinnatud nelja kliinilise uuringu andmete põhjal eelnevalt interferooniga

ravimata patsientidel: kahes uuringus kasutati Rebetol’i kombinatsioonis interferooniga alfa-2b, kahes

uuringus peginterferooniga alfa-2b.

Interferoonravi järgselt retsidiveerunud patsiendid, keda ravitakse interferoon alfa-2b ja ribaviriini

kombinatsioonraviga või keda ravitakse lühemat aega, kogevad tõenäoliselt vähem kõrvaltoimeid kui

järgnevalt kirjeldatud.

Kõrvaltoimed, mis on loetletud tabelis 4 põhinevad kogemustele kliinilistest uuringutest täiskasvanud

varem ravi mittesaanud patsientidel, keda raviti 1 aasta jooksul ning turustamisjärgsest kasutamisest.

Teatud hulk kõrvaltoimeid, mida üldiselt omistatakse interferoonravile, kuid millest on teatatud seoses

hepatiit C raviga (kombinatsioonis ribaviriiniga) on samuti viiteks loetletud tabelis 4. Lisaks vaadake

peginterferoon alfa-2b ja interferoon alfa-2b ravimi omaduste kokkuvõtteid, et leida kõrvaltoimeid,

mida võidakse omistada interferoonide monoteraapiale. Organsüsteemi klasside piires on

kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmiseid kategooriaid: väga

sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni

<1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud

tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4 Kõrvaltoimed, millest on teatatud kliiniliste uuringute ajal või Rebetol’i turustamisjärgsel

kasutamisel koos pegüleeritud interferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: Viirusinfektsioon, farüngiit

Sage: Bakteriaalne infektsioon (sh sepsis), seeninfektsioon, gripp,

hingamisteede infektsioon, bronhiit, herpes simplex, sinusiit,

keskkõrvapõletik, riniit, kuseteede infektsioon

Aeg-ajalt: Süstekoha infektsioon, alumiste hingamisteede infektsioon

Harv: Pneumoonia*

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata

kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage: Täpsustamata kasvaja

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Aneemia, neutropeenia

Sage: Hemolüütiline aneemia, leukopeenia, trombotsütoopeenia,

lümfadenopaatia, lümfopeenia

Väga harv: Aplastiline aneemia*

Teadmata: Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, idiopaatiline

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline

trombotsütopeeniline purpur

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: Ülitundlikkus ravimi suhtes

Harv: Sarkoidoos*, reumatoidartriit (uus või süvenenud)

Teadmata: Vogt-Koyanagi-Harada sündroom, süsteemne

erütematoosne luupus, vaskuliit, ägedad

ülitundlikkusreaktsioonid sh urtikaaria, angioödeem,

bronhokonstriktsioon, anafülaksia

Endokriinsüsteemi häired

Sage: Hüpotüreoidism, hüpertüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Isutus

Sage: Hüperglükeemia, hüperurikeemia, hüpokaltseemia,

dehüdratsioon, suurenenud söögiisu

Aeg-ajalt: Melliitdiabeet, hüpertriglütserideemia*

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: Depressioon, ärevus, emotsionaalne labiilsus, unetus

Sage: Suitsiidimõtted, psühhoos, agressiivne käitumine, segasus,

agitatsioon, viha, meeleolu muutus, ebanormaalne

käitumine, närvilisus, unehäire, libiido langus, apaatia,

ebanormaalsed unenäod, nutmine

Aeg-ajalt: Enesetapukatsed, paanikahoog, hallutsinatsioon

Harv: Bipolaarne häire*

Väga harv: Enesetapp*

Teadmata: Mõrvamõtted*, maania*, muutused vaimses tervises

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu, pearinglus, suukuivus, halvenenud

keskendumisvõime

Sage: Amneesia, mälu kahjustus, minestus, migreen, ataksia,

paresteesia, düsfoonia, maitsetundlikkuse kadu,

hüpoesteesia, hüperesteesia, hüpertoonia, unisus, tähelepanu

häire, treemor, düsgeusia

Aeg-ajalt: Neuropaatia, perifeerne neuropaatia

Harv: Krambid (konvulsioon)*

Väga harv: Tserebrovaskulaarne verejooks*, tserebrovaskulaarne

isheemia*, entsefalopaatia*, polüneuropaatia*

Teadmata: Näo halvatus, mononeuropaatiad

Silma kahjustused

Sage: Nägemise kahjustus, hägune nägemine, konjuktiviit, silma

ärritus, silma valu, ebanormaalne nägemine, pisarakanali

häire, kuiv silm

Harv: Võrkkesta verejooksud*, retinopaatiad (sh makulaarne

ödeem)*, võrkkesta arteri oklusioon*, võrkkesta veeni

oklusioon*, optiline neuriit*, papillödeem*,

nägemisteravuse või nägemisvälja kadu*, võrkkesta

eksudaadid

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: Vertiigo, kuulmise kahjustus/kadu, tinnitus, kõrvavalu

Südame häired

Sage: Palpitatsioon, tahhükardia

Aeg-ajalt: Müokardi infarkt

Harv: Kardiomüopaatia, südame rütmihäire*

Väga harv: Südame isheemia*

Teadmata: Perikardi efusioon*, perikardiit*

Vaskulaarsed häired

Sage: Hüpotensioon, hüpertensioon, punetus

Harv: Vaskuliit

Väga harv: Perifeerne isheemia*

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Väga sage: Düspnoe, köhimine

Sage: Ninaverejooks, respiratoorne häire, hingamisteede turse,

siinuste turse, ninakinnisus, rinorröa, suurenenud

sekretsioon ülemistes hingamisteedes, neelu- ja

kõripiirkonna valu, mitteproduktiivne köha

Väga harv: Kopsuinfiltraadid*, pneumoniit*, interstitsiaalne

pneumoniit*

Seedetrakti häired

Väga sage: Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu

Sage: Haavandiline stomatiit, stomatiit, haavandid suus, koliit,

valu paremal ülakõhus, düspepsia, gastroösofageaalne

refluks*, glossiit, keiliit, pingetunne kõhus, igemete veritsus,

gingiviit, vedel väljaheide, hamba kahjustus, kõhukinnisus,

kõhupuhitus

Aeg-ajalt: Pankreatiit, valu suus

Harv: Isheemiline koliit

Väga harv: Haavandiline koliit*

Teadmata: Periodondi häire, hamba häire

Maksa ja sapiteede häired

Sage: Hepatomegaalia, ikterus, hüperbilirubineemia*

Väga harv: Hepatototoksilisus (sh letaalsed juhud)*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Alopeetsia, kihelus, nahakuivus, lööve

Sage: Psoriaas, psoriaasi süvenemine, ekseem,

valgustundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne lööve,

erütematoosne lööve, öine higistamine, hüperhidroos,

dermatiit, akne, furunkul, erüteem, urtikaaria,

nahakahjustus, verevalum, suurenenud higistamine,

ebanormaalne juuste tekstuur, küüne kahjustus*

Harv: Naha sarkoidoos

Väga harv: Stevens Johnsoni sündroom*, toksiline epidermise

nekrolüüs*, multiformne erüteem*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: Artralgia, müalgia, lihas-skeleti valu

Sage: Artriit, seljavalu, lihasspasmid, valu jäsemes

Aeg-ajalt: Luuvalu, lihasnõrkus

Harv: Rabdomüolüüs*, müosiit*

Neerude ja kuseteede häired

Sage: Sagenenud urineerimine, polüuuria, muutused uriinis

Harv: Neerupuudulikkus, neerufunktsiooni puudulikkus*

Väga harv: Nefrootiline sündroom*

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

Sage: Naistel: amenorröoa, menorraagia, menstruatsioonihäire,

düsmenorröa, valu rinnus, munasarjade kahjustus, tupe

kahjustus. Meestel: impotentsus, prostatiit, erektsioonihäire.

Seksuaalfunktsiooni häire (täpsustamata)*

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Väga sage: Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, väsimus,

külmavärinad, püreksia, gripitaoline haigus, asteenia,

ärrituvus

Sage: Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, perifeerne ödeem,

halb enesetunne, valu süstekohal, enesetunde muutused,

janu

Aeg-ajalt: Näo ödeem

Harv: Süstekoha nekroos

Uuringud

Väga sage: Kehakaalu langus

Sage: Kahin südames

* Kuna ribaviriini kirjutatakse alati välja koos alfa interferooni sisaldava ravimiga ja nimetatud kõrvaltoimed, sh need, mis

peegeldavad turustamisjärgset kogemust, ei luba täpset esinemissageduse mõõtmist, on ülaltoodud esinemissagedused saadud

kliinilistest uuringutest, kus ribaviriini kasutati kombinatsioonis interferoon alfa-2b-ga (pegüleeritud või mittepegüleeritud).

Hemoglobiini kontsentratsiooni vähenemine > 4 g/dl leiti 30 %-l patsientidest, keda raviti Rebetol’i ja

peginterferooniga alfa-2b ja 37 %-l patsientidest, keda raviti Rebetol’i ja interferooniga alfa-2b.

Hemoglobiini sisaldus langes allapoole 10 g/dl 14 %-l täiskasvanud patsientidest ja 7 % lastest ja

noorukitest, keda raviti Rebetol’iga kombinatsioonis kas peginterferooniga alfa-2b või interferooniga

alfa-2b.

Enamik aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia juhte olid kerged (WHO 1. või 2. järk).

Patsientidel, keda raviti Rebetol’i ja peginterferoon alfa-2b kombinatsiooniga olid mõned raskemad

neutropeenia juhud (39 WHO 3. järgu juhtu 186-st [21 %]; ja 13 WHO 4. järgu juhtu 186-st [7 %]);

WHO 3. järgu leukopeeniat esines selles ravirühmas 7 %.

Hemolüüsist tingitud kusihappe ja kaudse bilirubiini näitajate suurenemine esines mõnedel

patsientidel, keda raviti Rebetol´i ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b kombinatsiooniga,

kuid näitajad normaliseerusid 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu. Kombinatsioonravi saanud eelnevalt

kõrgenenud kusihappe tasemega patsientidest väga vähestel juhtudel ilmnes kliiniliselt podagra, kuid

ükski neist ei vajanud ravi modifitseerimist ega ravi katkestamist.

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid:

HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, kes said Rebetol’i kombineerituna peginterferooniga alfa-2b,

täheldati uuringutes esinemissagedusega > 5 % teiste soovimatute reaktsioonidena (toimed, mida ei

täheldatud monoinfitseeritud patsientide puhul) järgmisi toimeid: suu kandidoos (14 %), omandatud

lipodüstroofia (13 %), CD4 lümfotsüütide arvu langus (8 %), söögiisu langus (8 %),

gammaglutamüültransferaasi sisalduse tõus (9 %), seljavalu (5 %), vere amülaasi sisalduse tõus (6 %),

vere piimhappe sisalduse tõus (5 %), tsütolüütiline hepatiit (6 %), lipaasi sisalduse tõus (6 %),

jäsemevalu (6 %).

Mitokondriaalne toksilisus:

HIV-positiivsetel HCV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes on NRTI-režiimil ning saavad lisaks

ribaviriini, on täheldatud mitokondriaalset toksilisust ja laktatsidoosi (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed näitajad HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel:

Kuigi hematoloogilised toksilisused, nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia, ilmnesid

sagedamini HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, taandus enamus neist annuse modifitseerimise

järgselt ning ravi enneaegne katkestamine oli vajalik harva (vt lõik 4.4). Hematoloogilisi

kõrvalekaldeid esines sagedamini patsientidel, kes said Rebetol’i kombinatsioonis peginterferooniga

alfa-2b võrreldes patsientidega, kes said Rebetol’i kombinatsioonis interferooniga alfa-2b. Uuringus 1

(vt lõik 5.1) täheldati absoluutse neutrofiilide arvu langust madalamale kui 500 rakku/mm3 4 %-l

(8/194) patsientidest ning vereliistakute arvu langust madalamale kui 50 000/mm3 4 %-l (8/194)

patsientidest, kes said Rebetol’i kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b. Aneemiat (hemoglobiini

< 9,4 g/dl) täheldati 12 %-l (23/194) patsientidest, kes said Rebetol’i kombinatsioonis

peginterferooniga alfa-2b.

CD4 lümfotsüütide arvu langus:

Rebetol’i ja peginterferoon alfa-2b kombinatsioonravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu

vähenemisega esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+

rakkude hulga langus oli pöörduv annuse vähendamise või ravi katkestamise järgselt. Rebetol’i

kasutamine kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b ei avaldanud negatiivset mõju HIV-vireemia

seisundi kontrollile ravi käigus või ravi järgselt. Koinfitseerunud patsientide kohta, kelle CD4+

rakkude arv on < 200/μl, on ohutuse andmed piiratud (N = 25) (vt lõik 4.4).

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka antiretroviraalseid ravimeid, vaadake palun

lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et

vältida toksilisuse kattumist Rebetol’iga kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b.

Lapsed ja noorukid:

Kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b

Kliinilises uuringus 107 lapse- ja noorukieas patsiendil (vanuses 3 kuni 17 aastat), keda raviti

peginterferoon alfa-2b ja Rebetol’i kombinatsioonraviga, oli 25 %-l patsientidest vajalik annust

kohandada, kõige sagedamini aneemia, neutropeenia ja kaalukaotuse tõttu. Üldiselt oli kõrvaltoimete

profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega

kasvu pärssimise osas. Kuni 48 nädalat kestnud pegüleeritud interferooni alfa-2b ja Rebetol’i

kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mille pöörduvus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik

4.4). Ravi jooksul esines väga sageli kaalukaotust ja kasvu pärssumist (ravi lõpus oli ravieelsega

võrreldes keskmine kehakaalu ja pikkuskasvu protsentiili vähenemine vastavalt 15 protsentiili ja 8

protsentiili) ja kasvukiiruse pärssumist (< 3. protsentiil 70 %-l patsientidest).

24-nädalase ravijärgse jälgimisperioodi lõpuks olid keskmised kehakaalu ja pikkuse protsentiilsed

langused esialgsega võrreldes vastavalt 3 protsentiili ja 7 protsentiili ja 20 %-l lastest jätkus kasvu

langus (kasvukiirus < 3. protsentiili). Selle uuringu pikaajalise jälgimisperioodi vaheandmete alusel

esines pikkuse protsentiilne vähenemine > 15 protsentiili 22 % (16/74) lastest, kellest 3 (4 %) lapsel

esines vähenemine > 30 protsentiili vaatamata sellele, et ravist oli möödunud rohkem kui 1 aasta.

Keskmise pikkuse protsentiilne vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi 1. aastal oli enim märgatav

eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Selles uuringus olid kõige valdavamad kõrvaltoimed kõigil isikutel püreksia (80 %), peavalu (62 %),

neutropeenia (33 %), väsimus (30 %), isutus (29 %) ja punetus süstekohas (29 %). Ainult 1 isik

katkestas ravi kõrvaltoime tõttu (trombotsütopeenia). Enamik selles uuringus teatatud kõrvaltoimetest

olid raskuselt kerged või mõõdukad. Rasketest kõrvaltoimetest teatati 7 %-l (8/107) kõigist isikutest ja

nende hulka kuulusid valu süstekohas (1 %), valu jäsemetes (1 %), peavalu (1 %), neutropeenia (1 %)

ja püreksia (4 %). Sellel patsientide populatsioonil ilmnenud tähtsad ravinõudvad kõrvaltoimed olid

närvilisus (8 %), agressioon (3 %), viha (2 %), depressioon/depressiivne meeleolu (4 %) ja

hüpotüreoidism (3 %) ning 5 isikut said hüpotüreoidismi/tõusnud TSH taseme raviks

levotüroksiinravi.

Kombinatsioonis interferooniga alfa-2b

Kliinilistes uuringutes 118 lapsel ja noorukil (vanuses 3 kuni 16 aastat), keda raviti interferoon alfa-2b

ja Rebetol’i kombinatsioonraviga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 6 %. Üldiselt oli kõrvaltoimete

profiil uuritud laste ja noorukite piiratud populatsioonis sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi

lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssimise osas, kuna ravi ajal oli täheldatav nii pikkuskasvu

protsentiilne vähenemine (keskmine protsentiilne vähenemine 9 protsentiili) kui kaalu juurdekasvu

protsentiilne vähenemine (keskmine protsentiilne vähenemine 13 protsentiili). 5-aastase ravijärgse

jälgimisperioodi jooksul vastas laste keskmine pikkus 44. protsentiilile, mis oli väiksem normatiivse

populatsiooni mediaanist ja väiksem kui nende keskmine esialgne pikkus (48. protsentiil). Pikkuse

protsentiilne vähenemine > 15 protsentiili esines 97-st lapsest kahekümnel (21 %), kellest 10 lapsel

20-st esines perioodil ravi algusest kuni pikaajalise jälgimisperioodi (kuni 5 aastat) lõpuni pikkuse

protsentiilne vähenemine > 30 protsentiili. Kuni 48 nädalat kestnud interferooni alfa-2b ja Rebetol’i

kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mille pöörduvus ei ole kindlaks tehtud.

Keskmise pikkuse protsentiilne vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks võrreldes esialgsega

oli enim märgatav eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Lisaks esines enesetapu mõtteid või –katseid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu sagedamini kui

täiskasvanute puhul (2,4 % vs. 1 %). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel ka teisi

psühhiaatrilisi soovimatuid reaktsioone (nt depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus) (vt

lõik 4.4). Lastel ja noorukitel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini süstekoha reaktsioone,

püreksiat, anoreksiat, oksendamist ja emotsionaalset labiilsust. 30 % patsientidest osutus vajalikuks

annuse modifitseerimine, enamasti aneemia ja neutropeenia tõttu.

Teatatud kõrvaltoimed, mis on loetletud tabelis 5 põhinevad kogemustel kahest lastel ja noorukitel

teostatud multitsentrilisest kliinilisest uuringust, milles kasutati Rebetol’i koos interferooniga alfa-2b

või peginterferooniga alfa-2b. Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud

esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmiseid kategooriaid: väga sage (≥1/10); sage

(≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5 Kõrvaltoimed, millest on väga sageli, sageli või aeg-ajalt teatatud lastel ja noorukitel

Rebetol’iga kombinatsioonis interferooniga alfa-2b või peginterferooniga alfa-2b läbi

viidud kliiniliste uuringute ajal

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: Viirusinfektsioon, farüngiit

Sage: Seeninfektsioon, bakteriaalne infektsioon, kopsuinfektsioon,

nasofarüngiit, streptokokk-farüngiit, keskkõrvapõletik,

sinusiit, hamba abstsess, gripp, suu herpes, herpes simplex,

kuseteede infektsioon, vaginiit, gastroenteriit

Aeg-ajalt: Kopsupõletik, askaridoos, enterobiaas, herpes zoster,

tselluliit

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata

kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage: Täpsustamata kasvaja

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Aneemia, neutropeenia

Sage: Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia

Endokriinsüsteemi häired

Väga sage: Hüpotüreoidism

Sage: Hüpertüreoidism, virilism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Isutus, suurenenud söögiisu, vähenenud söögiisu

Sage: Hüpertriglütserideemia, hüperurikeemia

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: Depressioon, unetus, emotsionaalne labiilsus

Sage: Suitsiidimõtted, agressiivsus, segasus, afektilabiilsus,

käitumishäire, agitatsioon, somnambulism, ärevus, meeleolu

muutused, rahutus, närvilisus, unehäire, ebanormaalsed

unenäod, apaatia

Aeg-ajalt: Ebatavaline käitumine, depressiivne meeleolu,

emotsionaalne häire, hirm, õudusunenäod

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu, pearinglus

Sage: Hüperkineesia, treemor, düsfoonia, paresteesia,

hüpoesteesia, hüperesteesia, halvenenud keskendumisvõime,

unisus, tähelepanu häire, une halb kvaliteet

Aeg-ajalt: Neuralgia, letargia, psühhomotoorne hüperaktiivsus

Silma kahjustused

Sage: Konjuktiviit, silma valu, ebanormaalne nägemine,

pisarakanali häire

Aeg-ajalt: Konjunktiivi hemorraagia, kihelus silmas, keratiit, hägune

nägemine, fotofoobia

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: Peapööritus

Südame häired

Sage: Tahhükardia, palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

Sage: Kahvatus, punetus

Aeg-ajalt: Hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Sage: Düspnoe, tahhüpnoe, ninaverejooks, köhimine,

ninakinnisus, nina ärritus, rinorröa, aevastamine,

farüngolarüngeaalne valu

Aeg-ajalt: Hingeldus, ebamugavustunne ninas

Seedetrakti häired

Väga sage: Kõhuvalu, valu ülakõhus, oksendamine, kõhulahtisus,

iiveldus

Sage: Haavandid suus, haavandiline stomatiit, stomatiit, aftoosne

stomatiit, düspepsia, keiloos, glossiit, gastroösofageaalne

refluks, pärasoole kahjustus, seedetrakti häire, kõhukinnisus,

vedel väljaheide, hambavalu, hamba kahjustus,

ebamugavustunne kõhus, valu suus

Aeg-ajalt: Gingiviit

Maksa ja sapiteede häired

Sage: Ebanormaalne maksafunktsioon

Aeg-ajalt: Hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Alopeetsia, lööve

Sage: Kihelus, valgustundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne

lööve, ekseem, hüperhidroos, akne, nahakahjustus, küüne

kahjustus, naha värvusetuks muutumine, nahakuivus,

erüteem, verevalum

Aeg-ajalt: Pigmentatsiooni muutused, atoopiline dermatiit, naha

ketendus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: Artralgia, müalgia, lihas-skeleti valu

Sage: Valu jäsemetes, seljavalu, lihaskontraktuur

Neerude ja kuseteede häired

Sage: Enurees, sagenenud urineerimine, uriinipidamatus,

proteinuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage: Naistel: amenorröa, menorraagia, menstruatsioonihäire, tupe

kahjustus. Meestel: valu munandites

Aeg-ajalt: Naistel: düsmenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Väga sage: Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, süstekoha erüteem,

valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, püreksia,

gripilaadne haigestumine, asteenia, halb enesetunne,

ärrituvus

Sage: Valu rinnus, ödeem, valu, kihelus süstekohal, lööve

süstekohal, kuivus süstekohal, külmatunne

Aeg-ajalt: Ebamugavustunne rinnus, näopiirkonna valu, induratsioon

süstekohal

Uuringud

Väga sage: Kasvukiiruse vähenemine (vanusele vastava kasvu ja/või

kehakaalu vähemine)

Sage: Kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemine

veres, türoglobuliini taseme tõus

Aeg-ajalt: Positiivsed kilpnäärmevastased antikehad

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: Naha rebend

Aeg-ajalt: Põrutus

Rebetol/peginterferoon alfa-2b kliinilises uuringus oli enamik muutusi laboratoorsetes väärtustes

kerged või mõõdukad. Hemoglobiini, valgete vererakkude arvu, vereliistakute, neutrofiilide arvu

vähenemise ja bilirubiini taseme tõusu tõttu võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi püsiv

lõpetamine (vt lõik 4.2). Kui mõnedel Rebetol’i ja peginterferoon alfa-2b kombinatsiooniga ravitud

patsientidel täheldati kliinilises uuringus laboratoorsete väärtuste muutusi, taastusid väärtused

esialgsele tasemele paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

4.9 Üleannustamine

Rebetol´i ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes on

teatatud üleannustamise juhust, kus suitsiidikatsel kasutatud maksimaalne ööpäevane annus oli 10 g

Rebetol'i (50 x 200 mg kapsleid) ja 39 miljonit RÜ interferoon alfa-2b (13 nahaalust süsti, ühe sisaldus

3 miljonit RÜ). Patsient viibis intensiivravis 2 päeva jälgimisel ja selle aja jooksul ei täheldatud

üleannustamisest tingitud soovimatuid reaktsioone.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Otseselt toimivad viirusevastased ained, nukleosiidid ja nukleotiidid, v.a

pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AB04

Ribaviriin (Rebetol) on sünteetiline nukleosiidi analoog, mis on in vitro tõestatult mõnede RNA- ja

DNA-viiruste vastase aktiivsusega. Rebetol’i ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b

kombinatsiooni HCV vastase toime mehhanism on teadmata. Kroonilise hepatiit C monoteraapiat

ribaviriini suukaudsete ravimvormidega on uuritud mitmetes kliinilistes uuringutes. Nende uuringute

tulemused näitasid, et ribaviriini monoteraapia ei elimineeri hepatiidiviirust (HCV-RNA) ning ei

paranda maksa histoloogilist pilti pärast 6...12 kuulist ravi ja 6 kuud pärast ravi lõppu.

Rebetol’i kliinilised uuringud täiskasvanutel

Rebetol’i kombinatsioonravi peginterferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b on hinnatud mitmes

kliinilises uuringus. Uuringusse valiti järgmiste näitajatega kroonilise C-hepatiidiga patsiendid: HCVRNA

positiivne polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) meetodil (> 30 RÜ/ml), kroonilise hepatiidi

diagnoos kinnitatud maksabiopsia histoloogilise analüüsiga, teised tekkepõhjused välistatud ja seerumi

ALAT suurenenud.

Ravi eelnevalt mittesaanud patsiendid

Interferooni kasutamist eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel on hinnatud kolmes uuringus;

2 uuringut kombinatsiooniga Rebetol + interferoon alfa-2b (C95-132 ja I95-143) ja üks

kombinatsiooniga Rebetol + peginterferoon alfa-2b (C/I98-580). Kõigil juhtudel kestis ravi 1 aasta ja

ravile järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Püsiv ravivastus jälgimisperioodi lõpus oli oluliselt parem

Rebetol’i lisamisel interferoonile alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001).

Kliinilised uuringud C95-132 ja I95-143 näitasid, et Rebetol + interferoon alfa-2b kombinatsioonravi

on märkimisväärselt efektiivsem kui interferoon alfa-2b monoravi (püsiv ravivastus 2 korda kõrgem).

Kombinatsioonravi vähendas ka retsidiivide hulka. See oli jälgitav kõikide HCV genotüüpide, eriti

genotüüp 1 puhul, kus retsidiivide arv vähenes 30 % võrreldes interferoon alfa-2b monoraviga.

Kliinilises uuringus C/I98-580 raviti 1530 eelnevalt ravi mittesaanud patsienti 1 aasta jooksul ühega

järgnevatest kombinatsioonirežiimidest:

• Rebetol (800 mg/päevas) + peginterferoon alfa-2b (1,5 mikrogrammi/kg/nädalas) (n = 511).

• Rebetol (1000/1200 mg/päevas) + peginterferoon alfa-2b (1,5 mikrogrammi/kg/nädalas ühe kuu

jooksul, millele järgnes 0,5 mikrogrammi/kg/nädalas 11 kuu jooksul) (n = 514).

• Rebetol (1000/1200 mg/päevas) + interferoon alfa-2b (3 miljonit RÜ 3 korda nädalas) (n = 505).

Selles uuringus oli Rebetol ja peginterferoon alfa-2b kombinatsioonravi märgatavalt efektiivsem kui

Rebetol ja interferoon alfa-2b kombinatsioonravi, eriti genotüübi 1 puhul. Püsivat ravivastust hinnati

tulemuse järgi 6 kuud pärast ravi lõppu.

HCV genotüüp ja viiruskoopiate algne tase on prognostilised faktorid, mis mõjutavad ravivastust.

Antud uuring näitas, et ravitulemust mõjutab ka peginterferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b

kombinatsioonis manustatava Rebetol’i annus. Patsientidel, kes said Rebetol’i annuses > 10,6 mg/kg

(800 mg annus tüüpilisele 75 kg patsiendile), said märgatavalt parema ravivastuse, võrreldes

≤ 10,6 mg/kg Rebetol’i saanud patsientidega; seda sõltumata genotüübist või viiruskoopiate arvust

P1,5/R Rebetol (800 mg) + peginterferoon alfa-2b (1,5 mikrogrammi/kg)

P0,5/R Rebetol (1000/1200 mg) + peginterferoon alfa-2b (1,5 kuni 0,5 mikrogrammi/kg)

I/R Rebetol (1000/1200 mg) + interferoon alfa-2b (3 milj. RÜ)

Eraldi uuringus said 224 patsienti, genotüübiga 2 või 3, peginterferooni alfa-2b 1,5 mikrogrammi/kg

nahaalusi üks kord nädalas, kombinatsioonis Rebetol’iga 800…1400 mg suukaudselt 6 kuud

(vastavalt kehakaalule, kusjuures ainult kolm patsienti kehakaaluga > 105 kg said 1400 mg annuse)

24 % patsientidest olid sildfibroosi või tsirroosiga (Knodell 3/4).

Viroloogiline ravivastus ravi lõpus, püsiv virologiline ravivastus ja retsidiiv HCV

genotüübi ja viiruskoopiate arvu järgi*

peginterferoon alfa-2b 1,5 μg/kg üks kord nädalas + Rebetol

800…1400 mg/päevas

Ravivastus ravi lõpus Püsiv viroloogiline ravivastus Retsidiiv

Kõik uuritavad 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 % (27/224)

HCV 2 100 % (42/42) 93 % (39/42) 7 % (3/42)

≤ 600000 RÜ/ml 100 % (20/20) 95 % (19/20) 5 % (1/20)

> 600000 RÜ/ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22)

HCV 3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 % (24/166)

≤ 600000 RÜ/ml 93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91)

> 600000 RÜ/ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75)

* Püsiva ravivastuse saavutanuks loeti kõik patsiendid, kelle HCV-RNA oli 12-ndal nädalal pärast ravi lõppu allpool

määramispiiri ja kelle andmed 24-ndal nädalal pärast ravi lõppu puudusid. Kõik patsiendid, kelle andmed 12-ndal

nädalal pärast ravi lõppu ja hiljem puudusid, loeti 24-ndal nädalal pärast ravi lõppu ravile mitte-reageerinuteks.

6-kuuline ravi pikkus selles uuringus oli paremini talutav kui 1-aastane ravi peamises

kombinatsioonravi uuringus; ravi katkestas 5 % vs. 14 %, annust oli vaja muuta 18 % vs. 49 %.

Mitte võrdlevas uuringus said 235 patsienti genotüübiga 1 ning madala viiruskoopiate arvuga

(< 600000 RÜ/ml) peginterferooni alfa-2b 1,5 mikrogrammi/kg nahaalusi üks kord nädalas,

kombinatsioonis kehakaalule kohandatud Rebetol’iga. Üldine püsiva ravivastuse määr pärast 24-ndat

ravinädalat oli 50 %. Neljakümne ühel protsendil patsientidest (97/235) oli HCV-RNA 4-ndal ja 24-

ndal ravinädalal allpool määramispiiri. Selle alagrupi patsientidel oli püsiv viroloogiline ravivastuse

määr 92 % (89/97). Kõrge püsiva ravivastuse määr nimetatud patsientide grupis tehti kindlaks

vaheanalüüsi käigus (n=49) ning see leidis oodatud kinnitust (n=48).

Limiteeritud ajaloolised andmed näitavad, et 48 nädalat kestev ravi võib olla seotud kõrgema püsiva

ravivastuse määraga (11/11) ning madalama retsidiivide esinemise riskiga (0/11 võrreldes 7/96 pärast

24-ndat ravinädalat).

Laiaulatuslikus randomiseeritud uuringus võrreldi 48-nädalase ravi ohutust ja efektiivsust kahe

peginterferoon alfa-2b/Rebetol’i raviskeemi [peginterferoon alfa-2b 1,5 μg/kg ja 1 μg/kg nahaalusi

üks kord nädalas, mõlemad kombinatsioonis 800 kuni 1400 mg Rebetol’iga ööpäevas suu kaudu

(jagatuna kaheks annuseks)] ja peginterferoon alfa-2a 180 μg nahaalusi üks kord nädalas koos 1000

kuni 1200 mg ribaviriiniga ööpäevas suu kaudu (jagatuna kaheks annuseks) raviskeemi korral 3070-l

varem ravi mitte saanud täiskasvanul, kellel oli 1. genotüübiga krooniline hepatiit C. Ravi

tulemuslikkust mõõdeti püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) abil, mis on defineeritud kui HCVRNA

allpool määramispiiri 24 nädalat pärast ravi

Ravi katkestamise kriteeriumiks oli varajase viroloogilise vastuse puudumine 12. ravinädalal (määratav HCV-RNA koos

< 2 log10 vähenemisega esialgsest).

Kõigis kolmes ravigrupis olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad sarnased. Afroameerika

päritolu patsientidel (mis on teadaolevalt halb prognostiline tingimus HCV eradikatsiooniks) viis ravi

peginterferooni alfa-2b (1,5 μg/kg)/Rebetol’i kombinatsiooniga suuremate püsiva viroloogilise

ravivastuse näitajateni võrreldes peginterferooni alfa-2b annusega 1 μg/kg. Peginterferoon alfa-2b

1,5 μg/kg pluss Rebetol’i annuse korral olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad madalamad

tsirroosiga patsientidel, normaalse ALAT tasemega patsientidel, patsientidel, kelle esialgne

viiruskoopiate arv oli > 600 000 IU/ml, ja > 40-aastastel patsientidel. Kaukaasia rassi patsientidel olid

kõrgemad püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad võrreldes afroameeriklastega. Patsientide hulgas,

kelle HCV-RNA oli ravi lõpus allpool määramispiiri, oli retsidiivide määr 24 %.

Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus eelnevalt ravimata patsientidel

Viroloogiline ravivastus 12-ndal nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt

kahe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Viroloogiline ravivastus

4-ndal nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt ühe astme võrra

logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Need ajapunktid (4. ravinädal ja 12.

ravinädal) on osutunud ennustuslikuks püsiva ravivastuse saamise tõenäosuslikkuse osas.

† Neid kriteeriume kasutati protokollis: Kui 12. nädalal on HCV-RNA positiivne ja on saavutatud < 2log10 langus esialgsest

tasemest, peavad patsiendid ravi lõpetama. Kui 12. nädalal on HCV-RNA positiivne ja on langenud ≥ 2log10 võrra

esialgsest tasemest, tuleb HCV-RNA uuesti määrata ja positiivse tulemuse korral peavad patsiendid ravi lõpetama.

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HIV- ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Ravivastus, mida

täheldati mõlemas uuringus, on toodud Tabelis 10. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud

mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mitte-saanud kroonilise C-hepatiidiga

täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas

Rebetol’i (800 mg/ööpäevas) pluss peginterferooni alfa-2b (1,5 μg/kg/nädalas) või Rebetol’i (800

mg/ööpäevas) pluss interferooni alfa-2b (3 milj. RÜ TIW) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6-kuuline

jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud, ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati

95 eelnevalt ravi mitte-saanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines

samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas Rebetol’i (800-1200 mg/ööpäevas

sõltuvalt kehakaalust) pluss peginterferooni alfa-2b (100 või 150 μg/nädalas sõltuvalt kehakaalust) või

Rebetol’i (800-1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) pluss interferooni alfa-2b (3 milj. RÜ TIW).

Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood, väljaarvatud patsiendid

genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga < 800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti 24 nädalat,

millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Rebetol annus oli 800 mg 75 kg patsiendi kohta.

Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloogiline ravivastus

Uuringus 1 võeti maksa biopsiad enne ja pärast ravi 210-lt patsiendilt 420-st (51 %). Nii Metavir skoor

kui ka Ishak aste vähenesid patsientidel, kes said Rebetol’i kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b.

Langus oli märkimisväärne ravivastuse saavutanud patsientidel (-0,3 Metavir ja -1,2 Ishak) ning

stabiilne (-0,1 Metavir ja -0,2 Ishak) ravivastust mittesaavutanud patsientide seas. Umbes ühel

kolmandikul püsiva ravivastuse saanutel täheldati seisundi paranemist ning seisundi halvenemist ei

täheldatud kellelgi. Fibroosi osas selles uuringus paranemist ei täheldatud. HCV genotüüp 3-ga

infitseerunud patsientidel täheldati steatoosi märkimisväärset paranemist.

Eelnevalt ravitud patsiendid

- Korduv peginterferoon alfa-2b ja Rebetol’i kombinatsioonravi patsientidel, kellel eelnev ravi on

ebaõnnestunud (retsidiiviga ning ravivastust mittesaavutanud patsiendid):

Mittevõrdlevas uuringus, kus osales 2993 mõõduka kuni raskekujulise fibroosiga patsienti, kellel

eelnev ravi alfa interferooni/ribaviriiniga oli ebaõnnestunud, manustati patsientidele korduva ravi

käigus üks kord nädalas subkutaanselt peginterferooni alfa-2b 1,5 mikrogrammi/kg kohta,

kombineerituna kehakaalu järgi kohandatud Rebetol’iga. Eelneva ravi ebaõnnestumist defineeriti kui

retsidiivi või ravivastuse mittesaavutamist (HCV-RNA positiivne minimaalselt 12 nädalase ravikuuri

lõpuks).

Patsiendid, kelle HCV-RNA oli negatiivne 12.-ks ravinädalaks jätkasid ravi kuni 48 nädalani ning

neid jälgiti 24 nädalat pärast ravi lõppu. 12. ravinädala vastusena defineeriti olukord, kus HCV-RNA

oli allpool määramispiiri pärast 12. ravinädalat. Püsiva viroloogilise ravivastusena (PVR)

defineeritakse olukord, kus HCV-RNA on allpool määramispiiri 24.-ks nädalaks pärast ravi lõppu

NR: Ravile mitteallumiseks loetakse olukorda, kus seerumi/plasma HCV-RNA on positiivne minimaalselt 12-nädalalse ravi

lõpuks. Seerumi HCV-RNA-d mõõdetakse tsentraalses laboratooriumis teadusliku kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni

analüüsil

* Ravi märklaudpopulatsioon hõlmab 7 patsienti, kellel ei suudetud tõestada, et nad said eelnevat vähemalt 12-nädalast ravi.

Teadusliku analüüsi tulemusena (tuvastamise piir 125 RÜ/ml) leiti, et kokkuvõttes oli ligikaudu 36 %

(821/2286)-l patsientidest 12-ndaks ravinädalaks plasma HCV/RNA tase allpool määramispiiri. Selles

alagrupis oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr 56 % (463/823). Patsientidel, kellel eelnev ravi

mittepegüleeritud interferooniga või pegüleeritud interferooniga oli ebaõnnestunud ja kelle seerumi

HCV-RNA oli negatiivne 12-ndaks nädalaks, olid püsiva ravivastuse määrad vastavalt 59 % ja 50 %.

480 patsiendist, kellel esines viiruskoopiate arvu vähenemine > 2 astme võrra, kuid kellel oli

12. nädalal määratavas koguses viiruskoopiaid, jätkas ravi kokku 188 patsienti. Nendel patsientidel oli

SVR 12 %.

Eelnenud pegüleeritud interferoon alfa/ribaviriini ravile mitteallunud patsientide puhul oli ravivastuse

saavutamine korduva ravi 12. ravinädalal vähem tõenäoline kui mittepegüleeritud interferoon

alfa/ribaviriini ravile mitteallunud patsientide puhul (12,4 % vs. 28,6 %). Kui siiski saavutati vastus

12. ravinädalal, oli erinevus PVR-is väike, sõltumata eelnevast ravist või eelnevast vastusest.

- Retsidiiviga patsientide korduv ravi Rebetol’i ja interferoon alfa-2b kombinatsiooniga

Kahes uuringus (C95-144 ja I95-145) hinnati Rebetol’i ja interferoon alfa-2b kombinatsioonravi

retsidiveerunud haigusega patsientidel. 345 kroonilise C-hepatiidiga patsienti, kellel interferoonravi

järgselt tekkis retsidiiv, said 6 kuud ravi ja olid ravijärgselt 6 kuud jälgimisel. Kombinatsioonravi

Rebetol + interferoon alfa-2b andis 10 korda kõrgema püsiva viroloogilise vastuse võrreldes

interferoon alfa-2b monoraviga (49 % vs 5 %, p < 0,0001). See eelis säilis sõltumata standardsetest

interferoon alfa-2b ravitulemust mõjutavatest teguritest, nagu viirusekoopiate hulk, HCV genotüüp ja

histoloogiline staadium.

Pika-ajalise efektiivsuse andmed - täiskasvanud

Kahte laiaulatuslikku pikaajalisse ravijärgsesse jälgimisuuringusse kaasati 1071 patsienti ja

567 patsienti, kes olid eelnenud uuringutes ravi saanud vastavalt kas mitte-pegüleeritud interferooniga

alfa-2b (koos Rebetol’iga või ilma) ning pegüleeritud interferooniga alfa-2b (koos Rebetol’iga või

ilma). Uuringute eesmärgiks oli jälgida püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnata

jätkuva negatiivse vireemia mõju kliinilisele ravivastusele. Vähemalt 5 aastat kestnud pika-ajaline

ravijärgne jälgimisperiood viidi läbi vastavalt 462 patsiendil ning 327 patsiendil. Uuringutes esines

retsidiiv vastavalt kaheteistkümnel püsiva ravivastusega patsiendil 492-st ning ainult 3-l püsiva

ravivastusega patsiendil 366-st.

Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta on 97 % (95 % CI: 95-99 %) neil

patsientidel, kes said mitte-pegüleeritud interferooni alfa-2b (koos Rebetol’iga või ilma) ja 99 %

(95 % CI: 98-100 %) neil patsientidel, kes said pegüleeritud interferooni alfa-2b (koos Rebetol’iga või

ilma).

Kroonilise C-hepatiidi interferooniga alfa-2b (pegüleeritud ja mitte-pegüleeritud, koos Rebetol’iga või

ilma) ravi käigus saavutatud püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) tulemuseks on pika-ajaline

viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi

kliinilises paranemises. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel

esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Rebetol’i kliinilised uuringud lastel ja noorukitel:

Rebetol kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3- kuni 17-aastased lapsed ja

noorukid osalesid multitsentrilises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoormuse alusel

24 või 48 nädala jooksul ravi Rebetol’iga 15 mg/kg ööpäevas pluss pegüleeritud interferoon alfa-2b

60 μg/m2 üks kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku 107

patsienti, kellest 52% olid naissoost, 89% heledanahalised, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid

< 12-aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest.

Kuna puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb

selle populatsiooni puhul Rebetol’i ja pegüleeritud interferoon alfa-2b kombinatsioonravi kasu ja ohu

vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 4.8).

Uuringu tulemused on kokku võetud 

Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja

noorukitel genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik isikud n = 107

24 nädalat 48 nädalat

Kõik genotüübid 26/27 (96 %) 44/80 (55 %)

Genotüüp 1 - 38/72 (53 %)

Genotüüp 2 14/15 (93 %) -

Genotüüp 3c 12/12 (100 %) 2/3 (67 %)

Genotüüp 4 - 4/5 (80 %)

a: Ravivastus oli defineeritud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine

määramispiir = 125 IU/ml.

b: n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c: 3. genotüübiga ja madala viiruskoormusega (< 600000 IU/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat,

samas kui 3. genotüübiga ja kõrge viiruskoormusega (≥ 600000 IU/ml) patsiendid pidid saama ravi 48

nädalat.

Rebetol kombinatsioonis interferooniga alfa-2b

Kahes multitsentrilises uuringus osalenud 3 kuni 16 aastased lapsed ja noorukid, kompenseeritud

kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV RNA-ga (määratud tsentraalses laboratooriumis

teadusliku RT-PCR meetodiga), said 1 aasta jooksul ravi Rebetol’iga 15 mg/kg ööpäevas ja

interferooniga alfa-2b 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas, millele järgnes 6-kuuline

jälgimisperiood. Kokku osales 118 patsienti: 57 % meessoost, 80 % valge rassi esindajaid, 78 %

genotüübiga 1 ja 64 % ≤ 12 aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge või mõõduka Chepatiidiga

lastest. Kahes multitsentrilises uuringus oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr lastel ja

noorukitel sarnane täiskasvanutele. Kuna nendes kahes multitsentrilises uuringus puuduvad andmed

raske progresseeruva haigusega laste kohta ja võimalike kõrvaltoimete tõttu tuleb selle populatsiooni

puhul Rebetol’i ja interferoon alfa-2b kombinatsioonravi kasu ja ohu vahekorda hoolikalt hinnata (vt

lõigud 4.1, 4.4 ja 4.8). Uuringu tulemused on summeeritud.

Püsiv viroloogiline ravivastus: eelnevalt ravimata lapsed ja noorukid

Rebetol 15 mg/kg/ööpäevas interferoon alfa-2b 3 miljonit RÜ/m2 3 korda nädalas

Üldine ravivastusa (n = 118) 54 (46 %)*

Genotüüp 1 (n = 92) 33 (36 %)*

Genotüüp 2/3/4 (n = 26) 21 (81 %)*

*Patsientide arv (%)

a. Defineeritud kui teadusliku RT-PCR meetodiga määratud HCV RNA tase allpool tuvastamise piiri ravi lõpus ja jälgimise

perioodi vältel

Pika-ajalise efektiivsuse andmed – lapsed ja noorukid

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 97 pediaatrilist kroonilise C-hepatiidiga patsienti

pärast ravi kahes varem nimetatud multitsentrilises uuringus. Selle uuringu lõpetas seitsekümmend

protsenti (68/97) kõigist hõlmatud isikutest, kellest 75%-l (42/56) oli püsiv ravivastus. Selle uuringu

eesmärk oli kord aastas määrata püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnata jätkuva

viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24.

ravijärgsel nädalal pärast 48-nädalast interferoon alfa-2b- ja ribaviriin-ravi. Pikaajalise jälgimise

jooksul pärast interferoon alfa-2b- ja ribaviriin-ravi lõpetamist säilis püsiv viroloogiline ravivastus

kõigil peale ühe pediaatrilise isiku. Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta

pediaatrilistel patsientidel, keda raviti interferoon alfa-2b ja ribaviriiniga, on 98 % [95 %

usaldusintervall: 95 %, 100 %]. Lisaks sellele püsis 98 %-l (51/52) 24. jälgimisnädalal normaalse

ALAT tasemega isikutest normaalne ALAT tase viimasel visiidil.

Kroonilise C-hepatiidi mitte-pegüleeritud interferooniga alfa-2b koos Rebetol’iga ravi käigus

saavutatud püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) tulemuseks on pika-ajaline viirusevaba seisund, mis

avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. Siiski, see

ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas

hepatokartsinoom).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ribaviriin imendub ühekordse annuse suukaudsel manustamisel kiiresti (keskmine Tmax= 1,5 tundi)

ning jaotub kiiresti, kuid eliminatsioonifaas on aeglane (ühekordse annuse imendumise, jaotumise ja

eliminatsiooni poolväärtusajad on vastavalt 0,05; 3,73 ja 79 tundi). Imendumine on ulatuslik, umbes

10 % radioaktiivselt märgistatud manustatud annusest eritub väljaheitega. Esmase maksapassaaži tõttu

on biosaadavus ligikaudu 45...65 %. Ühekordse 200...1200 mg ribaviriini annuse ja AUCtf vahel on

lineaarne sõltuvus. Jaotuvusruumala on umbes 5000 l. Ribaviriin ei seondu plasmavalkudega.

Pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist esinevad ribaviriini farmakokineetikas suured interja

intraindividuaalsed erinevused (nii AUC kui Cmax intraindividuaalne varieeruvus on ligikaudu

30 %), mis võivad olla tingitud ulatuslikust esmasest maksapassaažist ja jaotumisest organismis.

On uuritud ribaviriini transporti erütrotsüütidesse; tehti kindlaks, et see toimub peamiselt es-tüüpi

nukleosiidi transporterite vahendusel. Sellist tüüpi transportereid esineb peaaegu kõigis rakutüüpides

ja sellega seletub ribaviriini ulatuslik jaotumine organismis. Ribaviriini kontsentratsioonide suhe

täisveres ja plasmas on umbes 60:1; ülejäänud veres leiduv ribaviriin on seotud erütrotsüütides

ribaviriini nukleotiididena.

Ribaviriin metaboliseerub kahel teel: 1) pöörduv fosforüleerimine; 2) degradatsioon deribosüleerimise

ja amiidide hüdrolüüsiga, mis annab triasoolkarboksühappe metaboliidi. Nii ribaviriin kui tema

triasoolkarboksamiid- ja triasoolkarboksüülhappe metaboliidid erituvad neerude kaudu.

Kestval manustamisel kumuleerub ribaviriin ulatuslikult plasmas, mitmekordsete annuste ja ühekordse

annuse AUC12 tundi suhe on 6-kordne. Suukaudsel manustamisel 600 mg 2 korda ööpäevas, saavutati

ribaviriini tasakaalukontsentratsioon umbes 4 nädalaga; keskmine plasma tasakaalukontsentratsioon

oli ligikaudu 2200 ng/ml. Manustamise lõpetamisel oli poolväärtusaeg ligikaudu 298 tundi, mis

tõenäoliselt peegeldab plasmavälist aeglast eliminatsiooni.

Toidu mõju: Ühekordse suukaudse ribaviriini annuse biosaadavus suurenes samaaegsel manustamisel

koos rasvase söögiga (AUCtf ja Cmax suurenesid 70 %). On võimalik, et biosaadavus suurenes selles

uuringus ribaviriini aeglustunud transpordi või mao pH muutuste tõttu. Ühekordse annusega uuringute

kliiniline tähendus on teadmata. Kesksetes kliinilise efektiivsuse uuringutes instrueeriti patsiente

annustama ribaviriini koos toiduga, et saavutada ribaviriini maksimaalset plasmakontsentratsiooni.

Neerufunktsioon: Neerupuudulikkusega patsientidel on ühekorse ribaviriini annuse farmakokineetika

muutunud (suurenenud AUCtf ja Cmax) võrreldes kontrollrühmaga (kreatiniini kliirens > 90 ml/min),

kuna ravimi kliirens neil patsientidel on vähenenud. Ribaviriin ei ole hemodialüüsitav.

Maksafunktsioon: Ribaviriini ühekordse annuse farmakokineetika kerge, mõõduka või raske maksa

düsfunktsiooni korral (Child-Pugh klassifikatsiooni järgi A, B või C) on sarnane normaalsele.

Eakad patsiendid (≥ 65 aastased): Spetsiifilist farmakokineetilist uuringut eakate patsientidega ei ole

tehtud. Populatsiooni farmakokineetilises uuringus on siiski näidatud, et vanus ei ole ribaviriini

kineetikas oluline; määravaks on neerufunktsioon.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs teostati kasutades neljast kontrollitud kliinilisest uuringust

juhuslikult võetud seerumi kontsentratsiooni väärtusi. Kliirensi mudel näitas, et peamisteks

muutujateks on kehakaal, sugu, vanus ja seerumi kreatiniin. Meestel oli kliirens umbes 20 % kõrgem

kui naistel. Kliirens suurenes sõltuvalt kehakaalust ja vähenes üle 40-aasta vanustel. Nende tegurite

mõju ribaviriini kliirensile omab tõenäoliselt piiratud kliinilist tähtsust, kuna mudelis ei arvestatud

väärtuste suurt hälbivust keskväärtuse suhtes.

Lapsed ja noorukid:

Rebetol kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b

Rebetol’i ja peginterferooni alfa-2b mitmeannuselist farmakokineetilist profiili kroonilise Chepatiidiga

lastel ja noorukitel on hinnatud ühe kliinilise uuringu käigus. Lapse- ja noorukieas

patsientidel, kes saavad keha pindala järgi kohandatud peginterferoon alfa-2b annuseid 60 μg/m2

nädalas, on annustamisintervalli jooksul oodata 58 % (90 % usaldusvahemik: 141…177 %) suuremat

logaritmiliselt teisendatud ekspositsiooni teguri väärtust, kui täheldati täiskasvanutel, kes said

1,5 μg/kg nädalas. Selles uuringus oli Rebetol’i (normannuses) farmakokineetika sarnane sellele,

millest teatati eelnevas Rebetol’i ja interferoon alfa-2b kombinatsiooniga läbi viidud uuringus lapse- ja

noorukieas patsientidel ja täiskasvanutel.

Rebetol kombinatsioonis interferooniga alfa-2b

Rebetol kapslite ja interferoon alfa-2b mitmeannuseline farmakokineetiline profiil kroonilise Chepatiidiga

5- kuni 16-aastastel lastel ja noorukitel on summeerituna ära toodud. Rebetol’i

ja interferoon alfa-2b (normannuses) farmakokineetika on täiskasvanutel ja lastel või noorukitel

sarnane.

Keskmine (% CV) Rebetol kapslite ja interferoon alfa-2b mitmeannuseline

farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga lastel või noorukitel

PARAMEETER Rebetol

15 mg/kg/ööpäevas jagatuna

2 annuseks (n = 17)

Interferoon alfa-2b

3 miljonit RÜ/m2 3 korda

nädalas (n = 54)

Tmax (t) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48)

AUC* 29774 (26) 622 (48)

Jälgitav kliirens l/t/kg 0,27 (27) ei ole tehtud

*AUC12 (ng.t/ml) Rebetol’i; AUC0-24 (RÜ.t/ml) interferoon alfa-2b jaoks

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ribaviriin: Ribaviriin on teratogeenne ja/või embrüotoksiline kõigi loomaliikide suhtes, kellel on

uuringuid läbi viidud, annustes, mis on inimesele soovitatavast annusest palju madalamad. On

tekkinud kolju, suulae, silma, alalõua, jäsemete, skeleti ja seedetrakti väärarenguid. Teratogeense

toime esinemissagedus ja ulatus suurenesid ribaviriini annuse suurendamisel. Loote ja järglaste

elulemus vähenes.

Juveniilse toksilisuse uuringus rottidel ilmnes rotipoegadel, keda raviti 7. kuni 63. postnataalsel päeval

ribaviriini annustega 10, 25 ja 50 mg/kg kohta, annusest sõltuv kogukasvu vähenemine, mis hiljem

avaldus kerge kehakaalu, pea-saba pikkuse ja luupikkuse vähenemisena. Taastusperioodi lõpuks olid

sääre-ja reieluu muutused minimaalsed, kuigi üldjuhul statistiliselt olulised võrreldes

kontrollnäitudega isasloomadel kõikide annuste puhul ning emasloomadel kontrollnäitudega võrreldes

kahe kõrgema annuse puhul. Histopatoloogilisi toimeid luudel ei täheldatud. Neuroloogiliskäitumusliku

või reproduktiivse arenguga seoses ribaviriini toimeid ei leitud. Rotipoegadel saavutatud

plasmakontsentratsioonid olid väiksemad inimesel terapeutiliste annustega saadud

plasmakontsentratsioonidest.

Loomkatsetes on ribaviriini toksilisust näidatud esmajoones erütrotsüütidele. Aneemia kujuneb välja

üsna kiiresti pärast manustamise alustamist, kuid on pöörduv ravi katkestamisel.

3 ja 6 kuud kestnud uuringud hiirtel ribaviriini indutseeritud testikulaarsete ja spermamuutuste

selgitamiseks näitasid, et sperma ebanormaalsused kujunevad välja 15 mg/kg ja suuremate annuste

puhul. Ravimi nimetatud annustest põhjustatud süsteemne ekspositsioon loomal oli palju madalam

terapeutiliste annustega saavutatavast tasemest inimesel. Ravi lõpetamisel kulub ribaviriinist

indutseeritud testikulaarse toksilisuse kadumiseks üks või kaks spermatogeenset tsüklit (vt lõik 4.6).

Genotoksilisuse uuringud on näidanud, et ribaviriinil on teatav genotoksiline toime. Ribaviriin oli

aktiivne Balb/3T3 in vitro transformatsiooni analüüsis. Ribaviriini genotoksiline aktiivsus oli jälgitav

hiire lümfoomi katses ja annustes 20...200 mg/kg hiire mikronukleuse katses. Dominantse letaalsuse

katse rottidel oli negatiivne, viidates sellele, et rotil tekkivad mutatsioonid ei ole isaslooma gameetide

poolt edasikantavad.

Traditsioonilised kartsinogeensuse uuringud närilistel ravimi madala süsteemse ekpositsiooni

tingimustes, võrreldes terapeutilise süsteemse ekpositsiooniga inimesel (rottidel faktor 0,1 ja hiirtel 1),

ei näidanud ribaviriini tumorigeensust. Lisaks ei tekitanud ribaviriin kasvajaid 26-nädalases

kartsinogeensuse uuringus heterosügootse p53(+/-) hiiremudeliga maksimaalselt talutavas annuses

300 mg/kg (plasma ekspositsioonifaktor ligikaudu 2,5 võrreldes eksponeeritusega inimesel). Nende

uuringute põhjal ei ole ribaviriin tõenäoliselt inimesele kartsinogeenne.

Ribaviriin pluss interferoon: Ribaviriini ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b

kombineeritud manustamisel ei tekkinud ühtegi lisatoimet, mida poleks näidatud kõigi toimeainetega

eraldi. Peamine kõrvaltoime oli mööduv kerge või mõõdukas aneemia, mis oli raskem kui toimeainete

poolt eraldi põhjustatud aneemia.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsel:

Mikrokristalliline tselluloos,

Laktoosmonohüdraat,

Kroskarmelloos-naatrium,

Magneesiumstearaat.

Kapsli kest:

Želatiin,

Titaandioksiid.

Kapsli märgistus:

Šellak,

Propüleenglükool,

Ammooniumhüdroksiid,

Värvaine (E 132).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ribaviriini kapslid on pakendatud blisterpakenditesse, mille koostises on polüvinüülkloriid (PVC),

polüetüleen (PE) ja polüvinülideenkloriid (PVdC).

84, 112, 140 ja 168 kapslit pakis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SP Europe

73, rue de Stalle

B-1180 Bruxelles

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/99/107/001 84 kõvakapslit

EU/1/99/107/005 112 kõvakapslit

EU/1/99/107/002 140 kõvakapslit

EU/1/99/107/003 168 kõvakapslit

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJSTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa kuupäev: 07. mai 1999

Müügiloa uuendamise kuupäev: 07. mai 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel