Prolia

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Prolia 60 mg süstelahus eeltäidetud süstlas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga eeltäidetud süstal sisaldab 60 mg denosumabi 1 ml lahuses (60 mg/ml).

Denosumab on inimese monoklonaalne IgG2 antikeha, mis on toodetud imetaja rakuliinis (CHO)

rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

iga ml lahust sisaldab 47 mg sorbitooli (E420), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge, värvitu kuni kergelt kollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoporoosi ravi menopausijärgses eas naistel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks. Prolia

vähendab olulisel määral selgroolüli-, mitte-selgroolüli- ja puusapiirkonna (hip) murdude riski.

Luukao ravi meestel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks seoses hormoonablatsiooniga

eesnäärmevähi raviks (vt lõik 5.1). Eesnäärmevähi tõttu hormoonablatsioonravi saavatel meestel

vähendab Prolia olulisel määral selgroolülimurdude riski.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Prolia soovitatav annus on 60 mg, manustatuna iga 6 kuu järel ühekordse nahaaluse süstena reide,

kõhupiirkonda või õlavarde.

Patsiendid peavad saama täiendavalt vajalikul määral kaltsiumi ja D-vitamiini (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Denosumabi efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (vanuses ≥ 65 a)

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Prolia’t ei soovitata pediaatrilistele patsientidele (vanuses < 18 a), sest Prolia efektiivsus ja ohutus

nendel patsientidel ei ole kindlaks tehtud. RANK/RANK ligandi (RANKL) pärssimisega loomkatsetes

kaasnes luukasvu pärssimine ja hammaste mittelõikumine (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Ravimit peab manustama isik, kes on saanud piisava koolituse süstimistehnika alal. Subkutaanne.

Juhised manustamiseks, käsitsemiseks ja hävitamiseks on antud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

- Hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaltsiumi ja D-vitamiini täiendav manustamine

Piisav kaltsiumi ja D-vitamiini saamine on tähtis kõikide patsientide puhul.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpokaltseemia

Hüpokaltseemia tuleb korrigeerida piisava kaltsiumi ja D-vitamiini manustamisega enne ravi

alustamist. Tõsise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või dialüüsravil olevatel

patsientidel on suurem oht hüpokaltseemia tekkeks. Hüpokaltseemiast ohustatud patsientidel on

soovitatav kliiniliselt jälgida kaltsiumi taset.

Turustamisjärgselt on teatatud raskekujulisest sümptomaatilisest hüpokaltseemiast (vt lõik 4.8).

Nahainfektsioonid

Prolia’ga ravitavatel patsientidel võivad tekkida nahainfektsioonid (valdavalt tselluliit), mis viivad

hospitaliseerimiseni (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb soovitada pöörduda kiiresti arsti poole, kui neil

tekivad tselluliidinähud ja -sümptomid.

Lõualuu osteonekroos

Teatatud on lõualuu osteonekroosist denosumabi või bisfosfonaatidega (teine rühm antiresorptiivse

toimega ravimeid) ravitavatel patsientidel. Enamus juhtudest on olnud kasvajaga patsientidel, kuid

mõned on tekkinud ka osteoporoosiga patsientidel.

Kliinilistes uuringutes on harva teatatud lõualuu osteonekroosist patsientidel, kellele manustati

denosumabi 60 mg iga 6 kuu järel osteoporoosi raviks.

Kliinilistes uuringutes teatati lõualuu osteonekroosist kaugelearenenud kasvajaga patsientidel, kellele

manustati denosumabi 120 mg kuus. Lõualuu osteonekroosi teadaolevad ohutegurid on diagnoositud

kasvaja koos luukahjustustega, kaasuv ravi (nt keemiaravi, antiangiogeenne bioloogiline ravi,

kortikosteroidid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi), halb suuhügieen, hammaste väljatõmbamine,

kaasuvad haigused (nt olemasolev hammaste haigus, aneemia, koagulopaatia, infektsioon) ja eelnev

ravi bisfosfonaatidega.

Kaasuvate riskifaktoritega patsientidel peab enne ravi alustamist Prolia’ga kaaluma hammaste

arstlikku kontrolli koos asjakohase preventiivse hambaraviga. Ravi ajal peavad need patsiendid

võimalusel vältima invasiivseid hambaraviprotseduure.

Ravi ajal Prolia’ga peab jätkama hoolitsemist hea suuhügieeni eest. Patsientidel, kellel ravi ajal

Prolia’ga tekib lõualuu osteonekroos, võib kirurgiline hambaravi seisundit ägestada. Lõualuu

osteonekroosi tekkides ravi ajal Prolia’ga peab tegema kliinilise otsuse iga patsiendi raviplaani kohta,

lähtudes individuaalsest kasu/riski hinnangust.

Reieluu atüüpilised murrud

Prolia’ga ravitavatel patsientidel on teatatud reieluu atüüpiliste murdude tekkest (vt lõik 4.8).

Reieluu atüüpilised murrud võivad tekkida reieluu pöörlialuses ja diafüüsi piirkonnas kerge trauma

tagajärjel või ilma traumata. Neid juhte iseloomustab spetsiifiline radiograafiline leid. Reieluu

atüüpiliste murdude tekkest on teatatud ka teatud kaasuva haigusseisundiga patsientidel (nt

D-vitamiini vaegus, reumatoidartriit, hüpofosfataasia) ning teatud ravimite kasutamisel (nt

bisfosfonaadid, glükokortikoidid, prootonpumba inhibiitorid). Need juhud on tekkinud ka ilma

antiresorptiivse ravita. Sarnased murrud, millest on teatatud seoses bisfosfonaatidega, on sageli

mõlemapoolsed, mistõttu tuleb Prolia’ga ravitavatel patsientidel, kellel on tekkinud reieluu keskosa

murd, uurida ka teist reieluud. Prolia’ga ravitavatel patsientidel, kellel on atüüpiline reieluu murd,

tuleb kaaluda ravi lõpetamist Prolia’ga, sõltuvalt patsiendi individuaalse riski-kasu hinnangust. Ravi

ajal Prolia’ga tuleb patsientidele soovitada, et nad teataksid uuest või ebatavalisest valust reie, puusa

või kubeme piirkonnas. Selliste sümptomitega patsientidel tuleb uurida reieluu võimalikku osalist

murdu.

Kuiv naturaalne kumm

Eeltäidetud süstla nõelakate sisaldab kuiva naturaalset kummi (lateksi derivaat), mis võib põhjustada

allergilisi reaktsioone.

Samaaegne ravi teiste denosumabi sisaldavate ravimitega

Prolia’ga ravitavatele patsientidele ei tohi samaaegselt manustada teisi denosumabi sisaldavaid

ravimeid (luustikuga seotud haigusjuhtude ärahoidmiseks soliidtuumori luumetastaasidega

täiskasvanutel).

Hoiatused abiainete kohta

Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi Prolia’t kasutada.

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 60 mg kohta, st on põhimõtteliselt

„naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Prolia ei mõjutanud koostoimeuuringus tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) poolt metaboliseeritava

midasolaami farmakokineetikat. See näitab, et Prolia ei mõjuta CYP3A4 vahendusel

metaboliseeritavate ravimite farmakokineetikat.

Puuduvad kliinilised andmed denosumabi manustamisest koos hormoonasendusraviga (östrogeen),

kuid farmakodünaamilise koostoime võimalus on arvatavasti madal.

Ravivahetusuuringu (alendronaadilt denosumabile) andmetel ei mõjutanud eelnev ravi alendronaadiga

menopausijärgses eas osteoporoosiga naistel denosumabi farmakokineetikat ja farmakodünaamikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed Prolia kasutamisest rasedatel. Reproduktsioonitoksilisus tehti kindlaks

loomkatses cynomolgus ahvidega, kellel kogu tiinuse vältel manustatud denosumabi süsteemne

saadavus AUC põhjal ületas 119-kordselt inimannust (vt lõik 5.3).

Rasedatel ei soovitata Prolia’t kasutada.

Naisi, kes rasestuvad ravi ajal Prolia’ga, kutsutakse osalema Amgen’i raseduse jälgimise programmis.

Kontaktandmed on pakendi infolehe lõigus 6.

Imetamine

Ei ole teada, kas denosumab eritub rinnapiima. Katsed geneetiliselt modifitseeritud hiirtega, kelle

RANKL oli geeni eemaldamise teel välja lülitatud (nn knockout mouse), viitavad, et RANKL

(denosumabi toimekoht, vt lõik 5.1) puudumine võib mõjutada rinnanäärme kohanemist imetamiseks

ja põhjustada laktatsioonihäireid sünnitusjärgselt (vt lõik 5.3). Otsus loobuda imetamisest või ravist

Prolia’ga tuleb teha, lähtudes rinnaga toitmise kasust vastsündinule/imikule ja Prolia’ga ravi kasust

emale.

Naisi, kes imetavad ravi ajal Prolia’ga, kutsutakse osalema Amgen’i imetamise jälgimise programmis.

Kontaktandmed on pakendi infolehte lõigus 6.

Fertiilsus

Puuduvad andmed denosumabi toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei näita otsest või

kaudset kahjulikku mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Prolia’l puudub mõju autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele või see on ebaoluline.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Prolia üldine ohutusprofiil oli menopausijärgses eas osteoporoosiga naistel ja hormoonablatsiooniravi

saavatel rinnanäärme- või eesnäärmevähiga patsientidel neljas III faasi platseebokontrolliga kliinilises

uuringus sarnane.

Prolia´ga on täheldatud aeg-ajalt tselluliidi juhte, harva hüpokaltseemia, ülitundlikkuse ja lõualuu

osteonekroosi juhte ja harva reieluu atüüpilise murru juhte (vt lõigud 4.4 ja 4.8 – valitud kõrvaltoimete

kirjeldus).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on kõrvaltoimed, millest teatati II ja III faasi kliinilistes uuringutes osteoporoosiga naistel ja

hormoonablatsioonravi saavatel rinnanäärme- või eesnäärmevähiga patsientidel, ja/või

turuletulekujärgselt kõrvaltoimeteatistes.

Kõrvaltoimed (vt tabel 1) on kokkuleppeliselt klassifitseeritud alljärgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000) ja väga harv

(< 1/10000), põhinedes juhtude sagedusel 1 aasta kohta. Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed menopausijärgses eas osteoporoosiga naistel ja hormoonablatsioonravi

saavatel rinnanäärme- või eesnäärmevähiga patsientidel.

MedDRA organsüsteemi klass Sageduskategooria Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Kuseteede infektsioon

Sage Ülemiste hingamisteede

infektsioon

Aeg-ajalt Tselluliit1

Aeg-ajalt Divertikuliit1

Aeg-ajalt Kõrvainfektsioon

Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus ravimi suhtes1

Ainevahetus- ja toitumishäired Harv Hüpokaltseemia1

Närvisüsteemi häired Sage Ishias

Silma kahjustused Sage Kataraktid1

Seedetrakti häired Sage Kõhukinnisus

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Sage Lööve

Aeg-ajalt Ekseem

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Sage Valu jäsemetes

Harv Lõualuu osteonekroos1

Harv Reieluu atüüpilised murrud1

1 vt alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

Platseebokontrolliga II faasi ja III faasi uuringute ühendatud andmete analüüsi põhjal teatati

gripilaadsest haigusest denosumabi rühmas sagedusega 0,006 uuritava kohta aastas ja platseeborühmas

0,003 uuritava kohta aastas. Ehkki see kõrvalekalle tuvastati ühendandmete analüüsil, ei täheldatud

seda kihitatud analüüsil, mida kasutati Tabelis 1 esitatud kõrvaltoimete esinemissageduse arvutamisel.

Üheski individuaaluuringus seda kõrvalekallet ei täheldatud.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia

Kahes platseebokontrolliga III faasi uuringus menopausijärgses eas osteoporoosiga naistel langes

ligikaudu 0,05% patsientidest (2/4050) pärast Prolia manustamist seerumi kaltsiumisisaldus (alla

1,88 mmol/l). Kahes III faasi uuringus hormoonablatsioonravi saavate patsientidega ei teatatud

seerumi kaltsiumisisalduse langusest (alla 1,88 mmol/l).

Turustamisjärgselt on teatatud raskekujulise sümptomaatilise hüpokaltseemia harvadest juhtudest

Prolia’ga ravitud suurenenud hüpokaltseemiariskiga patsientidel.

Nahainfektsioonid

Platseebokontrolliga III faasi uuringutes oli nahainfektsioonide üdine esinemissagedus platseebo ja

Prolia rühmades sarnane menopausijärgses eas osteoporoosiga naistel (platseebo: 1,2% (50/4041);

Prolia: 1,5% (59/4050)) ja hormoonablatsioonravi saavatel rinnanäärme- ja eesnäärmevähiga

patsientidel (platseebo: 1,7% (14/845); Prolia: 1,4% (12/860)). Hospitaliseerimiseni viinud

nahainfektsioonidest teatati 0,1% (3/4041) platseebot saanud ja 0,4% (16/4050) Prolia’t saanud

menopausijärgses eas osteoporoosiga naistest. Valdavalt oli tegemist tselluliidijuhtudega.

Rinnanäärme- ja eesnäärmevähi uuringutes teatati nahareaktsioonidest tõsiste kõrvaltoimetena

samavõrra platseebo (0,6%, 5/845) ja Prolia rühmades (0,6%, 5/860).

Lõualuu osteonekroos

Osteoporoosi kliiniliste uuringute programmis (8710 patsienti, keda raviti ≥1 aastat), teatati harva

lõualuu osteonekroosist seoses Prolia’ga (vt lõik 4.4).

Reieluu atüüpilised murrud

Osteoporoosi kliiniliste uuringute programmis teatati Prolia’ga ravitud patsientidel reieluu atüüpilistest

murdudest harva (vt lõik 4.4).

Kataraktid

Ühes platseebokontrolliga III faasi kliinilises uuringus täheldati androgeensupressioonravi saanud

eesnäärmevähiga patsientidel tasakaalustamatust katarakti esinemisel kõrvaltoimena (4,7% denosumab

ja 1,2% platseebo). Menopausijärgses eas osteoporoosiga naistel või aromataasi inhibiitoriga

ravitavatel metastaseerumata rinnanäärmevähiga naistel tasakaalustamatust ei täheldatud.

Divertikuliit

Ühes platseebokontrolliga III faasi kliinilises uuringus täheldati androgeensupressioonravi saanud

eesnäärmevähiga patsientidel tasakaalustamatust divertikuliidi esinemisel kõrvaltoimena (1,2%

denosumab ja 0% platseebo). Menopausijärgses eas osteoporoosiga naistel ja aromataasi inhibiitoriga

ravitavatel metastaseerumata rinnanäärmevähiga naistel oli divertikuliidi tekkesagedus ravigruppides

võrreldav.

Ravimiga seotud ülitundlikkusereaktsioonid

Prolia’ga ravitud patsientidel on harva teatatud ravimiga seotud ülitundlikkusjuhtudest, k.a lööbest,

urtikaariast, näotursest ja erüteemist.

Teised eripopulatsioonid

Kliinilistes uuringutes oli tõsise neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või dialüüsravi

saavatel patsientidel suurem oht hüpokaltseemia tekkeks, kui neile ei manustatud täiendavalt

kaltsiumi. Tõsise neerukahjustusega või dialüüsravi saavatel patsientidel on tähtis adekvaatne

kaltsiumi ja D-vitamiini saamine (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Puudub kogemus üleannustamisest kliinilistes uuringutes. Kliinilistes uuringutes manustati

denosumabi annuses kuni 180 mg iga 4 nädala järel (kumulatiivsed annused kuni 1080 mg 6 kuu

vältel) ning täiendavaid kõrvaltoimeid ei täheldatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ravimid luuhaiguste raviks – teised mineralisatsiooni mõjustavad ained;

ATC-kood: M05BX04

Toimemehhanism

Denosumab on inimese monoklonaalne antikeha (IgG2), mis seondub kõrge afiinsusega sihtmärgiks

oleva RANK ligandiga (RANKL), hoides ära selle retseptori, RANK-i (Receptor Activator Nuclear

kappa B) aktivatsiooni osteoklastide eellasrakkude ja osteoklastide pinnal. RANKL/RANK

vastasmõju ärahoidmine pärsib osteoklastide moodustumist, funktsioneerimist ja ellujäämist,

vähendades seetõttu luuresorptsiooni kortikaal- ja trabekulaarluukoes.

Farmakodünaamilised toimed

Ravi Prolia’ga vähendas kiiresti luukoe uuenemise kiirust; luuresorptsiooni markeri, seerumi tüüp 1

C-telopeptiidi (CTX) madalseis (langus 85%) saavutati 3 päevaga, mis püsis annustamisintervalli

vältel. Iga annustamisintervalli lõpus CTX langus osaliselt taandus maksimaalsest tasemest ≥87%

ligikaudu tasemele ≥ 45% (vahemik 45%...80%), peegeldades Prolia toime pöörduvust luukoe

ümberkujunemisele (remodelling), kui tase seerumis langeb. Luukoe uuenemise markerid saavutasid

üldiselt ravieelse taseme 9 kuu jooksul pärast viimast annust. Ravi taasalustamisel oli CTX langus

denosumabi toimel võrreldav langusega patsientidel, kes esmaselt ravi alustasid.

Immunogeensus

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud neutraliseerivate antikehade teket Prolia vastu. Tundliku

immuunanalüüsiga leiti mitteneutraliseerivad antikehad < 1% patsientidest, keda raviti denosumabiga

kuni 5 aastat, ilma tõenditeta farmakokineetika, toksilisuse või kliinilise ravivastuse muutumisest.

Osteoporoosi ravi menopausijärgses eas naistel

Prolia efektiivsust ja ohutust, manustatuna iga 6 kuu järel 3 aasta vältel, uuriti 7808 menopausijärgses

eas naisel (vanuses 60...91 aastat, kellest 23,6% oli olemasolev selgroolülimurd), kelle luukoe

mineraalne tihedus (LMT) oli selgroo nimmeosas või kogu puusa kohta mõõdetud T-skoori

lähteväärtusena vahemikus –2,5...–4,0 ning keskmine absoluutne tõenäosus suurema osteoporootilise

murru tekkeks oli 18,60% (detsiilid: 7,9%...32,4%) ja puusapiirkonna murru tekkeks 7,22% (detsiilid:

1,4%...14,9%). Uuringusse ei kaasatud naisi, kelle muu haigus või ravi võis mõjutada luukudet.

Naistele manustati iga päev täiendavalt kaltsiumi (vähemalt 1000 mg) ja D-vitamiini (vähemalt

400 RÜ).

Mõju selgroolülimurdudele

Prolia vähendas olulisel määral uute selgroolülimurdude tekkeriski 1., 2. ja 3. aastal (p<0,0001), vt

tabel 2.

Tabel 2. Prolia mõju uute selgroolülimurdude tekkeriskile

Luumurruga naiste osakaal (%) Absoluutse riski

vähenemine (%)

(95%

usaldusvahemik)

Suhtelise riski

vähenemine (%)

(95%

usaldusvahemik)

Platseebo

n=3906

Prolia

n=3902

0...1 aastat 2,2 0,9 1,4 (0,8; 1,9) 61 (42; 74)**

0...2 aastat 5,0 1,4 3,5 (2,7; 4,3) 71 (61; 79)**

0...3 aastat 7,2 2,3 4,8 (3,9; 5,8) 68 (59; 74)*

*p<0,0001; **p<0,0001 – selgitav analüüs

Mõju puusapiirkonna murdudele

Puusapiirkonna murdude suhteline risk vähenes Prolia’ga 40% (absoluutse riski vähenemine 0,5%) 3

aasta vältel (p<0,05). Puusapiirkonna murdude tekkesagedus 3. aastaks oli platseeborühmas 1,2%,

võrreldes 0,7% Prolia rühmas.

Post hoc analüüsis üle 75-aastaste naiste kohta täheldati Prolia’ga suhtelise riski vähenemist 62%

(absoluutse riski vähenemine 1,4%, p<0,01).

Mõju kõikidele kliinilistele luumurdudele

Prolia vähendas olulisel määral igat liiki luumurde kõikides rühmades (vt tabel 3).

Tabel 3. Prolia mõju kliiniliste murdude tekkeriskile 3 aasta vältel

Luumurruga naiste osakaal

(%)+

Absoluutse riski

vähenemine (%)

(95%

usaldusvahemik)

Suhtelise riski

vähenemine (%)

(95%

usaldusvahemik)

Platseebo

n=3906

Prolia

n=3902

Mistahes kliiniline murd1 10,2 7,2 2,9 (1,6; 4,2) 30 (19; 41)***

Kliiniline selgroolülimurd 2,6 0,8 1,8 (1,2; 2,4) 69 (53; 80)***

Mitte-selgroolülimurd2 8,0 6,5 1,5 (0,3; 2,7) 20 (5; 33)**

Suur mitteselgroolülimurd3 6,4 5,2 1,2 (0,1; 2,2) 20 (3; 34)*

Suur osteoporootiline murd4 8,0 5,3 2,7 (1,6; 3,9) 35 (22; 45)***

*p≤0,05; **p=0,0106 (paljususkohandusse kaasatud teisene tulemusnäitaja); ***p≤0,0001

+ Juhtude sagedus põhineb Kaplan-Meyeri hinnangul 3 aasta kohta.

(1) Hõlmab kliinilisi selgroolüli ja mitte-selgroolülimurde.

(2) Hõlmab selgroolülide, kolju, näo, alalõua, randme, sõrmede ja varbalülide murde.

(3) Hõlmab vaagna, reieluu distaalse osa, sääreluu proksimaalse osa, roiete, õlavarreluu proksimalse osa,

küünarvarre ja puusapiirkonna murde.

(4) Hõlmab kliinilisi selgroolülide, puusapiirkonna, küünarvarre ja õlavarreluu murde vastavalt WHO

määratlusele.

Naistel reieluu kaela LMT lähteväärtusega ≤ –2,5 vähendas Prolia mitte-selgroolülimurdude riski

(suhtelise riski vähenemine 35%, absoluutse riski vähenemine 4,1%, p<0,001, uuriv analüüs).

Uute selgroolüli-, puusapiirkonna ja mitte-selgroolülimurdude tekkesagedus vähenes Prolia’ga 3 aasta

vältel ühetaoliselt, sõltumata 10-aastase murruriski lähteväärtusest.

Mõju luu mineraalsele tihedusele

Prolia suurendas platseeboga võrreldes olulisel määral LMT-d kõigis mõõtmiskohtades 1., 2. ja 3.

aastal. Prolia suurendas LMT-d 3 aasta vältel selgroo nimmeosas 9,2%, kogu puusapiirkonna kohta

6,0%, reieluu kaelas 4,8%, reieluu pöörlas 7,9%, kodarluu distaalses kolmandikus 3,5% ja kogu kehas

4,1% (kõik p<0,0001).

Kliinilistes uuringutes, milles uuriti Prolia manustamise katkestamise toimeid, taastus LMT ligikaudu

ravieelne tase 18 kuu jooksul pärast viimast annust, jäädes kõrgemaks kui platseebo korral. Need

andmed näitavad, et toime säilitamiseks on vajalik ravi jätkamine Prolia’ga. Prolia’ga ravi

taasalustamise tulemuseks oli samalaadne LMT tõus, kui Prolia esmakordsel manustamisel.

Menopausijärgse osteoporoosi ravi avatud jätku-uuring

Kokku 4550 patsienti (2343 patsienti Prolia rühmas ja 2207 platseeborühmas), kellele ülalkirjeldatud

olulise tähtsusega uuringus jäi manustamata maksimaalselt üks annus uuringuravimit ja kes osalesid

kõikidel uuringuvisiitidel, nõustusid osalema 7-aastases, rahvusvahelises, mitmekeskuselises, avatud,

ühe uuringurühmaga jätku-uuringus, et hinnata Prolia ohutust ja efektiivsust pikaajalisel ravil. Jätkuuuringu

24. kuul, pärast 5-aastast ravi denosumabiga, suurenes LMT selgroo nimmeosas 13,8%, kogu

puusapiirkonnas 7,0%, reieluu kaelas 6,2% ja reieluu pöörlas 9,7%, võrreldes põhiuuringu

lähteväärtustega. Ohutuse tulemusnäitajana hinnati luumurdude tekkesagedust; jätkuv ravi Prolia’ga

hoidis selgroo- ja mitteselgroomurdude tekkesageduse 4. ja 5. aastal püsivalt madala (uute

selgroomurdude tekkesagedus aastas oli nii 4. kui 5. aastal 1,4%, mitteselgroomurdude tekkesagedus

oli 4. ja 5. aastal vastavalt 1,4% ja 1,1%). Uuringu esimese 25 kuu jooksul esines kolm lõualuu

osteonekroosi juhtu, de novo ravirühmas kaks juhtu ja pikaajalise ravi rühmas üks juht, kõik juhud

lahenesid.

Luuhistoloogia

Luuhistoloogiat hinnati 62 menopausijärgses eas osteoporoosiga madala luumassiga naisel, kellel ei

olnud varem ravitud osteoporoosi või läksid üle eelnevalt ravilt alendronaadiga 1...3-aastasele ravile

Prolia’ga. Mõlema uuringu käigus võetud luubiopsiad näitasid normaalset luukoe arhitektuuri ja

kvaliteeti ilma tõenditeta mineralisatsioonidefektide, põimikulise luukoe ja luuüdi fibroosi kohta.

Androgeensupressiooniga seotud luukao ravi

Prolia efektiivsust ja ohutust, manustatuna iga 6 kuu järel 3 aasta vältel, uuriti histoloogiliselt

kinnitatud metastaseerumata eesnäärmevähi tõttu androgeensupressioonravi saavatel meestel (1468

meest vanuses 48...97 aastat), kelle luumurrurisk oli tõusnud (järgneva määratluse alusel: vanus > 70 a

või < 70 a koos LMT T-skooriga selgroo nimmeosas, kogu puusapiirkonnas või reieluu kaelas < –1,0

või varasem osteoporootiline murd). Kõikidele meestele manustati iga päev täiendavalt kaltsiumi

(vähemalt 1000 mg) ja D-vitamiini (vähemalt 400 RÜ).

Prolia suurendas 3. aastaks platseeboga võrreldes oluliselt LMT-d kõigis mõõtekohtades: selgroo

nimmeosas 7,9%, kogu puusapiirkonnas 5,7%, reieluu kaelas 4,9%, reieluu pöörlas 6,9%, kodarluu

distaalses kolmandikus 6,9% ja kogu kehas 4,7% (kõik p<0,0001). Prospektiivselt kavandatud uurivas

analüüsis täheldati LMT tõusu selgroo nimmeosas, kogu puusapiirkonnas, reieluu kaelas ja pöörlas 1

kuu möödudes esimesest annusest.

Prolia vähendas uute selgroolülimurdude suhtelist riski: 1. aastal 85% (absoluutse riski vähenemine

1,6%), 2. aastal 69% (absoluutse riski vähenemine 2,2%) ja 3. aastal 62% (absoluutse riski

vähenemine 2,4%; kõik p<0,01).

Adjuvantravist aromataasi inhibiitoritega tuleneva luukao ravi

Prolia efektiivsust ja ohutust, manustatuna iga 6 kuu järel 2 aasta vältel, uuriti metastaseerumata

rinnanäärmevähiga naistel (252 naist vanuses 35...84 aastat), kelle LMT T-skoori lähteväärtus,

mõõdetuna selgroo nimmeosas, kogu puusapiirkonnas ja reieluu kaelas, oli –1,0...–2,5. Kõikidele

naistele manustati täiendavalt kaltsiumi (vähemalt 1000 mg) ja D-vitamiini (vähemalt 400 RÜ) päevas.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli LMT muutuse protsent selgroo nimmeosas. Luumurdude

vastast efektiivsust ei hinnatud. Prolia suurendas platseeboga võrreldes olulisel määral LMT-d kõigis

kliinilistes mõõtekohtades 2. aastal: selgroo nimmeosas 7,6%, kogu puusapiirkonnas 4,7%, reieluu

kaelas 3,6%, reieluu pöörlas 5,9%, kodarluu distaalses kolmandikus 6,1% ja kogu kehas 4,2% (kõik

p<0,0001).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Prolia uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta

menopausijärgsete ja –aegsete häirete ning suguhormoonide ablatsioonraviga seotud luukao ravis.

Teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist annuses 1,0 mg/kg, mis vastab ligikaudu kinnitatud annusele 60 mg

on süsteemne saadavus AUC alusel 78%, võrreldes samal tasemel annuse manustamisega

intravenoosselt. 60 mg subkutaanse annuse korral saavutati denosumabi maksimaalne kontsentratsioon

seerumis (Cmax) 6 μg/ml (vahemik 1...17 μg/ml) 10 päevaga (vahemik 2...28 päeva).

Biotransformatsioon

Denosumab koosneb ainult aminohapetest ja süsivesikutest nagu loomulik immunoglobuliin ning selle

eliminatsioon hepaatilise metabolismi mehhanismide vahendusel on ebatõenäoline. Eeldatavasti

toimub selle metabolism ja eliminatsioon samal viisil nagu puhastumine immunoglobuliinidest, mille

tulemuseks on lagundamine väikesteks peptiidideks ja individuaalseteks aminohapeteks.

Eritumine

Pärast maksimaalset kontsentratsiooni langes tase seerumis poolväärtusajaga 26 päeva (vahemik 6...52

päeva) 3-kuulise perioodi vältel (vahemik 1,5...4,5 kuud). Viiekümne kolmel protsendil (53%)

patsientidest ei olnud 6 kuu möödumisel manustamisest denosumabi tase mõõdetav.

Korduval subkutaansel manustamisel annuses 60 mg iga 6 kuu järel ei täheldatud akumulatsiooni või

denosumabi farmakokineetika muutumist ajaga. Seonduvate antikehade teke ei mõjutanud denosumabi

farmakokineetikat, mis oli sarnane meestel ja naistel. Vanus (28...87 aastat), rass ja haigusseisund

(madal luumass või osteoporoos, eesnäärme- või rinnanäärmevähk) ei mõjuta ilmselt denosumabi

farmakokineetikat olulisel määral.

Täheldati suundumust kõrgema kehakaaluga seotud madalamale süsteemsele saadavusele AUC ja Cmax

põhjal. See suundumus ei ole siiski arvatavasti kliiniliselt oluline, sest farmakodünaamilised toimed

luukoe ainevahetuse marketite alusel ja LMT tõus olid ühetaolised kehakaalu laias vahemikus.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusvahemiku uuringutes oli denosumabi farmakokineetika mittelineaarne, annusest sõltuv, kliirensi

aeglustumisega suuremate annuste või kontsentratsioonide korral, kuid ligikaudu annusega

proportsionaalse süsteemse saadavuse tõusuga 60 mg ja sellest suuremate annuste korral.

Neerukahjustus

Neerukahjustuse raskusaste ei mõjutanud denosumabi farmakokineetikat uuringus, milles osales 55

patsienti erineval tasemel neerufunktsiooniga, k.a dialüüsravi saavad patsiendid.

Maksakahjustus

Eriuuringut maksakahjustusega patsientidega ei ole teostatud. Üldiselt ei elimineeru monoklonaalsed

antikehad hepaatilise metabolismi mehhanismide vahendusel. Eeldatavasti ei mõjuta maksakahjustus

denosumabi farmakokineetikat.

Lapsed

Farmakineetilist profiili ei ole lastel uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Denosumabi manustamine ühekordse ja korduva manustamise toksilisusuuringutes cynomolgus

ahvidele annustes, millega kaasnes 100...150 korda suurem süsteemne saadavus kui inimesel

soovitatava annusega, ei mõjutanud südame-veresoonkonna füsioloogiat, isas- või emasfertiilsuse ja ei

põhjustatud spetsiifilist sihtorganite toksilist kahjustust.

Standarduuringuid denosumabi võimaliku genotoksilisuse tuvastamiseks ei ole tehtud, sest need ei ole

selle molekuli puhul asjakohased. Oma iseloomu tõttu on denosumabi võimalik genotoksilisus siiski

vähetõenäoline.

Denosumabi võimalikku kartsinogeensust ei ole pikaajalistes loomkatsetes hinnatud.

Prekliinilistes uuringutes väljalülitatud geenidega hiirtega, kellel puudus RANK või RANKL, täheldati

loodetel häireid lümfisõlmede moodustumises. Väljalülitatud geenidega hiirtel, kellel puudus RANK

või RANKL, täheldati samuti laktatsiooni puudumist seoses piimanäärmete laktatsiooniks küpsemise

pärssimisega (lobulo-alveolaarsete näärmete areng raseduse ajal).

Uuringus cynomolgus ahvidega tiinuse perioodil, mis ajaliselt vastab raseduse esimesele trimestrile, ei

põhjustanud denosumabi annused, mis olid 99 korda suurema süsteemse saadavusega AUC põhjal kui

inimannused (60 mg iga 6 kuu järel), emaslooma või lootekahjustust. Selles katses loote lümfisõlmi ei

uuritud.

Teises loomkatses cynomolgus ahvidega, kellel kogu tiinuse vältel manustatud denosumabi süsteemne

saadavus AUC põhjal ületas 119-kordselt inimannust (60 mg iga 6 kuu järel), täheldati surnult sündide

ja sünnijärgse suremuse suurenemist; ebanormaalse luukoe moodustumist, mille tõttu luutugevus

vähenes, hematopoeesi langust ja hambumushäireid; perifeersete lümfisõlmede puudumist ja

lootekasvu aeglustumist. Kõrgeim tase, mille puhul kõrvaltoimeid veel ei täheldatud jäi

reproduktsioonitoimete jaoks kindlaks tegemata. Luumuutused taandusid 6 kuu jooksul pärast sündi ja

mõju hammaste lõikumisele puudus. Mõju lümfisõlmedele ja hambumushäired siiski püsisid ning ühel

loomal täheldati mitmete kudede minimaalset või mõõdukat mineraliseerumist (seos raviga ei ole

kindel). Puuduvad tõendid emaslooma sünnituseelse kahjustuse kohta; emasloomal tekkisid

kõrvaltoimed sünnituse ajal harva. Emaslooma rinnanäärmete areng oli normaalne.

Prekliinilistes luukvaliteedi uuringutes pikka aega denosumabi saanud ahvidel kaasnes luukoe

uuenemise langusega luu tugevuse paranemine ja normaalne luuhistoloogia. Denosumabi

manustamisel eemaldatud munasarjadega ahvidele langes ajutiselt kaltsiumi tase ja tõusis ajutiselt

parathormooni tase.

Geneetiliselt muundatud isashiirtel, kellel avaldus huRANKL (knock-in mice) ja kutsuti esile läbiv

koljuluu murd, aeglustas denosumabi manustamine kõhre eemaldamist ja luukalluse ümberkujunemist

kontrollrühmaga võrreldes, kuid puudus kõrvalmõju biomehaanilisele tugevusele.

Väljalülitatud geenidega hiirtel (vt lõik 4.6), kellel puudus RANK või RANKL täheldati kehakaalu

langust, aeglustunud luukasvu ja hammaste lõikumise puudumist. Vastsündinud rottidel põhjustas

denosumabi sihtmärgiks oleva RANKL pärssimine Fc valguga seondunud osteoprotegeriiniga

(OPG-Fc) luu kasvu ja hammaste lõikumise pärssimist. Selles mudelis olid muutused osaliselt

pöörduvad, kui RANKL inhibiitorite manustamine katkestati. Primaatidest noorloomadel, kellele

manustati denosumabi kliinilist süsteemset saadavust 27 ja 150 korda ületavas annuses (10 ja

50 mg/kg) olid luude kasvuplaadid ebanormaalsed. Seetõttu võib denosumab lastel kahjustada luude

kasvu, jättes kasvuplaadid avatuks, ja pärssida hammaste lõikumist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Jää-äädikhape*

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)*

Sorbitool (E420)

Polüsorbaat 20

Süstevesi

* Äädikhappe segunemisel naatriumhüdroksiidiga moodustub atsetaatpuhver.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Prolia’t võib säilitada toatemperatuuril (kuni 25°C) kuni 30 päeva originaalpakendis.

Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Prolia 30 päeva jooksul ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida eeltäidetud süstal välispakendis valguse eest kaitstult.

Mitte loksutada liigselt.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks ml lahust ühekordselt kasutatavas eeltäidetud süstlas I tüüpi klaasist roostevabast terasest

27. mõõtu nõelaga koos nõelakaitsmega või ilma.

Eeltäidetud süstla nõelakate sisaldab naturaalset kummi, mis on lateksi derivaat (vt lõik 4.4).

Pakendis on üks eeltäidetud süstal (koos nõelakaitsmega või ilma) blisterümbrises või blisterümbriseta

(ainult eeltäidetud süstal).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist peab Prolia’t kontrollima. Ärge süstige lahust, mis sisaldab nähtavaid osakesi, on

hägune või muutnud värvi. Ärge loksutage liigselt. Ebamugavustunde vältimiseks süstekohal laske

eeltäidetud süstlal enne süstimist soojeneda toatemperatuurini (kuni 25°C) ja süstige aeglaselt. Süstige

kogu eeltäidetud süstla sisu. Kogu eeltäidetud süstlasse jäänud ravim tuleb kasutusest kõrvaldada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26. mai 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel