PecFent

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PecFent 100 mikrogrammi/pihustuskord, ninasprei lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml lahust sisaldab 1000 mikrogrammi fentanüüli (tsitraadina)

Pihustuskorraga (100 mikroliitrit) vallandub 100 mikrogrammi fentanüüli (tsitraadina)

Pudel sisaldab 1,55 ml (1,55 mg fentanüüli), sellest saab 8 pihustuskorda massiga 100 mikrogrammi

Abiained

Iga pihustuskorraga vallandub 0,02 mg propüülhüdroksübensoaati (E216).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Ninasprei, lahus (ninasprei)

Selge või peaaegu selge värvitu vesilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

PecFent on näidustatud läbilöögivalu raviks täiskasvanutel, kes saavad kroonilise vähivalu vastast

säilitavat opioidravi. Läbilöögivalu on muul ajal kontrolli all oleva püsiva taustvalu ajutine ägenemine.

Säilitavat opioidravi saavad patsiendid on need, kes võtavad vähemalt 60 mg suukaudset morfiini

päevas, vähemalt 25 mikrogrammi transdermaalset fentanüüli tunnis, vähemalt 30 mg oksükodooni

päevas, vähemalt 8 mg suukaudset hüdromorfooni päevas või muud opioidi samaväärses

valuvaigistavas annuses vähemalt ühe nädala jooksul.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja seejärel jälgima vähihaigete opioidravis kogenud arst. Arst peab võtma arvesse

fentanüüli kuritarvitamise võimalust.

Annustamine

PecFent tuleb tiitrida efektiivse annuseni, mis tagab piisava valuvaigistamise võimalikult väheste

kõrvaltoimetega, põhjustamata ülemääraseid (ega talumatuid) kõrvaltoimeid, kahe järjestikku ravitud

läbilöögivaluhoo korral. Iga annuse efektiivsust tuleb hinnata sellele järgneva 30 minuti jooksul.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida kuni efektiivse annuse saavutamiseni.

Ühe PecFenti annuse võib manustada sama annusetugevusega (tugevus kas 100 mikrogrammi või

400 mikrogrammi) 1 pihustuskorrana (100-mikrogrammine või 400-mikrogrammine annus) või 2

pihustuskorrana (200-mikrogrammine või 800-mikrogrammine annus).

Patsient ei tohi manustada rohkem kui 4 annust päevas. Patsient peab jätma enne järgmise

läbilöögivaluhoo ravimist PecFentiga eelmisest annusest vähemalt 4-tunnise intervalli.

Algannus

• PecFenti algannus läbilöögivaluhoogude raviks on alati 100 mikrogrammi (üks pihustuskord),

samuti patsientidel, kes on vahetult enne selle ravimi kasutamist kasutanud muid fentanüüli

sisaldavaid ravimeid.

•

• Enne järgmise läbilöögivaluhoo ravimist PecFentiga peab patsient ootama vähemalt 4 tundi.

Tiitrimismeetod

• Patsiendile kirjutakse algselt tiitrimiseks välja üks pudel (8 pihustuskorda) PecFenti

kontsentratsiooniga 100 mikrogrammi/pihustuskorra kohta.

• Patsientidele, kelle algannus on 100 mikrogrammi ja kelle annust on vähese toime tõttu vaja

suuremaks tiitrida, võib anda juhise kasutada järgmise läbilöögivaluhoo korral kaht

100-mikrogrammilist pihustuskorda (kummassegi ninasõõrmesse üks). Kui see annus ei ole

efektiivne, võib patsiendile määrata ühe pudeli PecFenti kontsentratsiooniga

400 mikrogrammi/pihustuskorra kohta ning anda juhise kasutada järgmise valuhoo korral üht

400-mikrogrammist pihustust. Kui see annus ei ole efektiivne, võib patsiendile anda juhise

minna üle kahele 400-mikrogrammisele pihustusannusele (kummassegi ninasõõrmesse üks).

• Ravi algul tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning tiitrida annust, kuni efektiivne annus on

saavutatud ja kahe järjestikku ravitud läbilöögivaluhoo puhul kinnitust leidnud.

Tiitrimine patsientidel, kes lähevad ühe fentanüüli sisaldava toimeainet kohe vabastava ravimi

kasutamiselt üle teise kasutamisele

Fentanüüli sisaldavate toimeainet kohe vabastavate ravimite farmakokineetiline profiil võib oluliselt

erineda, mis põhjustab kliiniliselt olulisi erinevusi fentanüüli imendumise kiiruses ja ulatuses.

Seepärast on läbilöögivalu raviks näidustatud fentanüüli sisaldavate ravimite, sealhulgas

intranasaalsete ravimvormide omavahel vahetamisel tähtis tiitrida patsiendile uue ravimi annus uuesti,

selle asemel et minna üle sama annuse kasutamisega (mikrogrammides).

Säilitav ravi

Kui tiitrimisega on efektiivne annus saavutatud, peavad patsiendid jätkama selle annuse kasutamist

mitte rohkem kui 4 annust päevas.

Annuse kohandamine

PecFenti säilitavat annust võib üldjuhul suurendada ainult sel juhul, kui kasutatava annusega ei

õnnestu piisavalt ravida mitut järjestikust läbilöögivalu hoogu.

Kui patsiendil tekib pidevalt 24 tunni jooksul rohkem kui neli läbilöögivalu hoogu, võib osutuda

vajalikuks muuta taustaks kasutatava opioidravi annust.

Kui kõrvaltoimed on talumatud või püsivad, tuleb annust vähendada või PecFent asendada muu

valuvaigistiga.

Ravi katkestamine

Kui patsiendil läbilöögivaluhooge enam ei esine, tuleb PecFent-ravi kohe katkestada. Püsiva taustvalu

ravi tuleb jätkata vastavalt saadud juhistele.

Kui on vaja katkestada kogu opioidravi, peab arst patsienti hoolikalt jälgima, sest võimaliku järsult

tekkiva võõrutusefekti vältimiseks peab opioidravi vähendamine toimuma järk-järgult.

Lapsed

PecFenti ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Kasutamine eakatel (üle 65 aasta vanused)

PecFenti kliiniliste uuringute programmis oli 104 (26,1%) patsienti vanuses üle 60 aasta, 67 (16,8%)

üle 65 aasta ja 15 (3,8%) üle 75 aasta. Tulemused ei näidanud, et vanematel patsientidel tuleb tiitrida

väiksemaid annuseid või tekib rohkem kõrvaltoimeid. Kuid võttes arvesse neeru- ja maksafunktsiooni

olulisust fentanüüli metabolismis ja kliirensis, tuleb olla PecFenti kasutamisel eakatel tavalisest

ettevaatlikum. PecFenti farmakokineetika kohta eakatel patsientidel andmed puuduvad.

Maksa- või neerukahjustus

PecFenti manustamisel mõõduka või raske maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele

peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

PecFenti manustatakse ainult nasaalselt.

PecFenti võib manustada 100-, 200-, 400- ja 800-mikrogrammiste annustena järgmiselt:

Vajalik annus

(mikrogrammides)

Ravimi tugevus

(mikrogrammides)

Kogus

100 100 Üks pihustus manustatakse ühte

ninasõõrmesse

200 100 Üks pihustus manustatakse kummassegi

ninasõõrmesse

400 400 Üks pihustus manustatakse ühte

ninasõõrmesse

800 400 Üks pihustus manustatakse kummassegi

ninasõõrmesse

Pudel võetakse vahetult enne kasutamist lastekindlast pakendist välja ja eemaldatakse kaitsekork.

Enne esmakordselt kasutamist tuleb pudel eeltäita, hoides seda püsti ja vajutades ja vabastades haarde

sõrmedega kummalgi pool otsikut, kuni loenduriaknasse ilmub roheline triip (peaks ilmuma pärast

nelja pihustuskorda).

Kui ravimit ei ole 5 päeva jooksul kasutatud, eeltäitke pudel ühe pihustamise teel. PecFenti pudel tuleb

ära visata 60 päeva möödumisel esmakordsest kasutamisest.

PecFenti manustamiseks sisestatakse otsik vähesel määral (ligikaudu 1 cm kaugusele) ninasõõrmesse

ja suunatakse veidi ninajuure suunas. Seejärel manustatakse pihustusannus, vajutades sõrmedega

mõlemal pool otsikut ja vabastades siis otsiku. Kostub klõpsatus ja loenduril näidatav arv suureneb

ühe võrra.

Patsientidele tuleb öelda, et nad ei pruugi sprei manustamist tunda ning peaksid seepärast kontrollima

sprei manustamist klõpsu kostumise ja arvu suurenemise järgi loenduril.

PecFenti sprei piisad moodustavad ninas geeli. Patsientidel tuleb soovitada mitte nuusata nina vahetult

pärast PecFenti manustamist.

Iga kord pärast kasutamist tuleb pudelile kaitsekork tagasi panna ja panna pudel ohutuse mõttes

lastekindlasse pakendisse tagasi.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Kasutamine opioidravi mittesaanud patsientidel.

Raske respiratoorne depressioon või raske obstruktiivne kopsuhaigus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente ja nende hooldajaid tuleb hoiatada, et PecFent sisaldab toimeainet koguses, mis võib olla

lapsele surmav, mistõttu PecFenti tuleb hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Opioididega seotud kõrvaltoimete ohu võimalikuks vähendamiseks ja efektiivse annuse

väljaselgitamiseks tuleb tervishoiutöötajatel patsiente tiitrimise ajal kindlasti hoolikalt jälgida.

Pika toimeajaga opioidravi, mida kasutatakse patsiendi püsiva valu raviks, peab olema enne

PecFentiga ravi alustamist stabiliseeritud.

Respiratoorne depressioon

Fentanüüli kasutamisega kaasneb kliiniliselt olulise respiratoorse depressiooni risk. Valuga

patsientidel, kes saavad pikaajalist opioidravi, tekib respiratoorse depressiooni taluvus, mistõttu neil

patsientidel respiratoorse depressiooni tekkimise risk väheneb. Kesknärvisüsteemi depressantide

samaaegne kasutamine võib suurendada respiratoorse depressiooni tekkimise riski (vt lõik 4.5).

Krooniline kopsuhaigus

Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel võib fentanüül põhjustada tõsisemaid

kõrvaltoimeid. Neil patsientidel võivad opioidid vähendada hingamisrefleksi ja suurendada

hingamisteede takistust.

Koljusisese rõhu tõus

PecFenti manustamisel peab olema äärmiselt ettevaatlik patsientide puhul, kes võivad olla eriti

tundlikud CO2 peetuse koljusisese mõju suhtes, näiteks kellel on koljusisese rõhu tõusu või

teadvusehäirete nähud. Opioidid võivad varjata peavigastusega patsientidel haiguse kulgu ning neid

võib kasutada neil patsientidel ainult kliinilise vajaduse korral.

Südamehaigus

Intravenoosne fentanüül võib põhjustada bradükardiat. Seetõttu peab PecFenti kasutamisel

olemasoleva bradüarütmiaga patsientidel olema ettevaatlik.

Maksa- või neerufunktsiooni kahjustus

Peale selle peab PecFenti manustamisel olema ettevaatlik ka maksa- või neerufunktsiooni

kahjustusega patsientide puhul. Maksa- ja neerukahjustuse mõju ravimi farmakokineetikale ei ole

hinnatud; intravenoosselt manustatud fentanüüli kliirens siiski muutus maksa- või neerukahjustuse

korral muutuste tõttu metaboolses kliirensis ja plasmavalkudes. Seepärast peab olema ettevaatlik

ravimi tiitrimisel mõõduka või raske maksa- või neerukahjustusega patsientidel.

Hoolikalt tuleb jälgida hüpovoleemia ja hüpotensiooniga patsiente.

Võimalik kuritarvitamine ja taluvus

Opioidide, nt fentanüüli korduval manustamisel võib tekkida taluvus ja füüsiline ja/või psüühiline

sõltuvus. Iatrogeenset sõltuvust tekib opioidide raviotstarbelisel kasutamisel siiski harva.

Sportlasi tuleb teavitada võimalusest, et fentanüülravi toimel võib dopinguproov anda positiivse

tulemuse.

Manustamistee

PecFent on ette nähtud ainult intranasaalseks manustamiseks ning seda ei tohi manustada muu

manustamistee kaudu. Ravimvormis sisalduvate abiainete füüsikalis-keemiliste omaduste tõttu tuleb

eriti hoiduda intravenoossest ja intraarteriaalsest süstimisest.

Ninaseisundid

Kui patsiendil esineb PecFenti kasutamisel korduvaid ninaverejookse või ebamugavustunnet ninas,

tuleb läbilöögivalu ravimiseks kaaluda muud manustamisviisi.

PecFenti abiained

PecFent sisaldab propüülhüdroksübensoaati (E216). See võib põhjustada mõnel patsiendil allergilist

reaktsiooni (mis võib tekkida hiljem) ja erandjuhtudel bronhospasmi (kui ravimit ei manustata õigesti).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Fentanüül metaboliseerub peamiselt inimese tsütokroomi P450 3A4 isoensüümi süsteemi (CYP3A4)

kaudu, mistõttu PecFenti manustamisel CYP3A4 aktiivsust mõjutavate ainetega võib tekkida nendega

koostoimeid. Manustamine samaaegselt 3A4 aktiivsust indutseerivate ainetega võib vähendada

PecFenti efektiivsust. PecFenti kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt

ritonaviir, ketokonasool, itrakonasool, troleandomütsiin, klaritromütsiin ja nelfinaviir) või mõõdukate

CYP3A4 inhibiitoritega (nt amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool,

fosamprenaviir, greibimahl ja verapamiil) võib suurendada fentanüüli kontsentratsiooni vereplasmas ja

see võib kutsuda esile tõsiseid reaktsioone kõrvaltoimete näol, sealhulgas surmaga lõppevat

respiratoorset depressiooni. Patsiente, kes kasutavad PecFenti samaaegselt mõõdukate või tugevate

CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb hoolikalt jälgida pikema aja jooksul. Annuse suurendamisel peab olema

ettevaatlik.

Kasutamisel samaaegselt teiste kesknärvisüsteemi depressantidega, sealhulgas teiste opioidide,

rahustite või uinutite, üldanesteetikumide, fenotiasiinide, trankvilisaatorite, skeletilihasrelaksantide,

rahustava toimega antihistamiinide ja alkoholiga võib põhjustada depressantide aditiivset toimet.

PecFenti ei soovitata kasutada patsientidel, kes on kasutanud viimase 14 päeva jooksul

monoamiinoksüdaasi inhibiitoreid, sest monoamiinoksüdaasi inhibiitorid on opioididest valuvaigistite

toimet raskekujuliselt ja etteaimamatult võimendanud.

Opioidide osaliste agonistide/antagonistide (nt buprenorfiin, nalbufiin, pentasotsiin) samaaegne

kasutamine ei ole soovitatav. Neil on suur afiinsus opioidretseptorite suhtes ja oma toime suhteliselt

vähene, mistõttu nad osaliselt antagoniseerivad fentanüüli valuvaigistavat toimet ja võivad kutsuda

opioidsõltuvusega patsientidel esile võõrutusnähte.

Nina kaudu manustatava oksümetasoliini samaaegne kasutamine vähendas PecFenti imendumist (vt

lõik 5.2). Vasokonstriktiivsete dekongestantide manustamine nina kaudu tiitrimise ajal ei ole seetõttu

soovitatav, sest selle tulemusena võidakse tiitrida patsiendile vajalikust suurem annus. Säilitav ravi

PecFentiga võib olla vähem efektiivne ka riniidiga patsientidel, kellele samaaegselt manustatakse

nasaalset vasokonstriktiivset dekongestanti. Sellisel juhul tuleb patsiendil soovitada dekongestandi

kasutamine katkestada.

PecFenti kasutamist samaaegselt teiste nina kaudu manustatavate ravimitega (peale oksümetasoliini) ei

ole kliinilistes uuringutes hinnatud. Muu nasaalselt manustatava ravi manustamist tuleb vältida 15

minuti jooksul enne ja pärast PecFenti annuse manustamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Fentanüüli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. PecFenti ei tohi kasutada

raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Pikaajaline ravi fentanüüliga võib põhjustada võõrutussümptomeid vastsündinul. Fentanüüli ei ole

soovitatav kasutada sünnituse eel ja ajal (sealhulgas keisrilõike korral), sest fentanüül läbib platsentat

ja võib põhjustada lootel respiratoorset depressiooni. PecFenti manustamisel peab olema lapse jaoks

antidoot kergesti kättesaadav.

Imetamine

Fentanüül eritub rinnapiima ja võib avaldada imetatavale imikule rahustavat toimet ja tekitada

respiratoorset depressiooni. Imetavad naised ei tohi fentanüüli kasutada ning nad võivad imetamist

uuesti alustada alles pärast vähemalt 48 tunni möödumist fentanüüli viimasest manustamisest.

Fertiilsus

Kliinilised andmed fentanüüli toime kohta viljakusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Opioid-valuvaigistid võivad siiski kahjustada autojuhtimiseks või masinate käsitsemiseks vajalikke

vaimseid ja/või füüsilisi võimeid.

Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida sõidukit ega käsitseda masinaid, kui neil esineb unisust,

pearinglust või nägemishäireid või muid kõrvaltoimeid, mis võivad kahjustada nende autojuhtimise

või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

PecFenti kasutamisel esineb eeldatavalt tüüpilisi opioidide kõrvaltoimeid. Ravimi kasutamise

jätkamisel nende intensiivsus sageli väheneb või need kaovad, kui patsiendile tiitritakse talle kõige

sobivam annus. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on siiski respiratoorne depressioon (mis võib viia

apnoe tekkimise või hingamise seiskumiseni), tsirkulatoorne depressioon, hüpotensioon ja šokk ning

kõiki patsiente tuleb nende suhtes jälgida.

PecFenti kliiniliste uuringute eesmärk oli hinnata selle ohutust ja efektiivsust läbilöögivalu ravis ning

kõik patsiendid said oma püsiva valu raviks taustana ka opioidravi, näiteks toimeainet aeglustatult

vabastavat morfiini või transdermaalset fentanüüli. Seepärast ei ole võimalik ainult PecFenti toimeid

selgelt eraldada.

Järgmistel kõrvaltoimetel loeti olevat II ja III faasi kliinilistes uuringutes vähemalt võimalik seos

raviga (sagedus määratletud kui väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000

kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), igas esinemissageduse grupis

on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras).

Sage Aeg-ajalt

Infektsioonid ja infestatsioonid

kopsupõletik

nasofarüngiit

farüngiit

riniit

Vere ja lümfisüsteemi häired neutropeenia

Immuunsüsteemi häired ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired dehüdratsioon

hüperglükeemia

isu vähenemine

isu suurenemine

Psühhiaatrilised häired desorientatsioon

ravimi kuritarvitamine

deliirium

hallutsinatsioonid

segasus

depressioon

tähelepanuhäire/hüperaktiivsus

ärevus

eufooria

närvilisus

Närvisüsteemi häired düsgeusia

pearinglus

unisus

peavalu

teadvuse kaotus

teadvuse nõrgenemine

krambihood

ageusia

anosmia

mälu halvenemine

parosmia

kõnehäire

sedatsioon

letargia

treemor

Kõrva ja labürindi häired vertiigo

Südame häired tsüanoos

Vaskulaarsed häired südame ja veresoonkonna

puudulikkus

lümfödeem

hüpotensioon

kuumahood

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

epistaksis

rinorröa

ebamugavustunne ninas

ülemiste hingamisteede takistus

neelu- ja kõrivalu

ninavalu

nina limaskesta häire

köha

düspnoe

aevastamine

ülemiste hingamisteede

kongestsioon

kinnine nina

ninasisene hüpesteesia

kõriärritus

ninatagune limavool

nina kuivus

Sage Aeg-ajalt

Seedetrakti häired oksendamine

iiveldus

kõhukinnisus

sooleperforatsioon

peritoniit

suu hüpesteesia

suu paresteesia

kõhulahtisus

öökimine

kõhuvalu

keele häire

suuhaavand

düspepsia

suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused kihelus

hüperhidroos

nõgestõbi

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

artralgia

lihaste tõmblused

Neerude ja kuseteede häired anuuria

düsuuria

proteinuuria

urineerimisraskus

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

vaginaalne verejooks

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

mittekardiaalne valu rindkeres

asteenia

külmavärinad

näoturse

perifeerne turse

kõnnaku häired

püreksia

väsimus

halb enesetunne

janu

Uuringud

trombotsüütide arvu vähenemine

kehakaalu tõus

Vigastus, mürgistus ja protseduuri

tüsistused

kukkumine

ravimi tahtlik väärkasutamine

vead ravimi kasutamisel

4.9 Üleannustamine

Fentanüüli nasaalse üleannustamise sümptomid on eeldatavalt sarnased intravenoosse fentanüüli ja

muude opioidide üleannustamisel tekkivate sümptomitega ning tulenevad selle farmakoloogilistest

toimetest, kusjuures kõige tõsisem oluline toime on respiratoorne depressioon.

Opioidi üleannustamise viivitamatuks raviks tuleb vabastada patsiendi hingamisteed, patsienti

füüsiliselt ja verbaalselt stimuleerida, hinnata tema teadvuse taset, ventilatsiooni ja vereringe seisundit

ning kasutada vajaduse korral kunstlikku hingamist.

Varem opioide mitte kasutanud isikul tuleb üleannustamise (juhusliku allaneelamise) korral luua

intravenoosne ligipääs ja manustada naloksooni või muud opioidi antagonisti olenevalt kliinilisest

näidustusest. Respiratoorne depressioon võib pärast üleannustamist kesta opioidi antagonisti toimest

kauem (nt naloksooni poolväärtusaeg on 30 kuni 81 minutit), mistõttu võib osutuda vajalikuks korduv

manustamine. Sel viisil kasutamise kohta lugege täpsemalt konkreetse opioidi antagonisti ravimi

omaduste kokkuvõttest.

Üleannustamise raviks opioidravi jätkavatel patsientidel tuleb luua intravenoosne ligipääs. Mõnel

juhul võib olla põhjendatud naloksooni või muu opioidi antagonisti läbimõeldud kasutamine, kuid

sellega kaasneb ägeda võõrutussündroomi tekkimise risk.

Tuleb märkida, et kuigi pärast PecFenti teise annuse manustamist ühe või kahe tunni möödumisel

esimesest annusest täheldati Cmax tasemete statistiliselt olulist tõusu, ei loeta seda tõusu nii suureks, et

see viitaks kliiniliselt murettekitavale kuhjumisele või ülemäärasele kokkupuutekontsentratsioonile,

seega on soovitatav neljatunnine annuseintervall piisava ohutusvaruga.

Kuigi pärast PecFenti kasutamist ei ole hingamist häirivat lihasjäikust esinenud, võib seda fentanüüli

ja muude opioidide kasutamisel tekkida. Sellisel juhul tuleb kasutada selle raviks kunstlikku

hingamist, opioidi antagonisti ja viimase võimalusena neuromuskulaarset blokaadi esilekutsuvat ainet.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: valuvaigistid, fenüülpiperidiini derivaadid, ATC-kood: N02A -B03.

Toimemehhanism

Fentanüül on opioid-valuvaigisti, mis avaldab valdavalt toimet opioidi μ-retseptorile. Selle põhiline

terapeutiline toime avaldub valu vaigistamise ja sedatsioonina. Sekundaarsed farmakoloogilised

toimed on respiratoorne depressioon, bradükardia, hüpotermia, kõhukinnisus, mioos, füüsiline

sõltuvus ja eufooria.

Farmakodünaamilised toimed

Viidi läbi topeltpime randomiseeritud, platseebokontrolliga ristuvuuring, milles osalenud 114

patsienti, kellel esines säilitava opioidravi ajal keskmiselt 1 kuni 4 läbilöögivaluhoogu päevas, kaasati

algselt avatud tiitrimisfaasi, et määrata kindlaks PecFenti efektiivne annus (uuring CP043).

Topeltpimedasse faasi kaasatud patsiendid ravisid juhuslikus järjekorras kas PecFenti (7 hoogu) või

platseeboga (3 hoogu) kuni 10 läbilöögivalu hoogu.

Ainult 7 (6,1%) tiitrimisfaasi kaasatud patsientidest ei saanud vähese toime tõttu endale efektiivset

annust tiitrida ning 6 (5,3%) katkestas osalemise kõrvaltoimete tekkimise tõttu.

Esmane tulemusnäitaja oli summeeritud valuintensiivsuse vahe (SPID) 30 minuti möödumisel

manustamisest (SPID30), mis oli PecFentiga ravitud hoogude korral 6,57 võrreldes 4,45-ga platseebo

kasutamisel (p < 0,0001). PecFentiga ravitud hoogude summeeritud valuintensiivsuse vahe erines

oluliselt platseebost ka 10, 15, 45 ja 60 minuti möödumisel manustamisest.

Kõikide PecFentiga ravitud hoogude (459 hoogu) keskmised valuintensiivsuse skoorid (73 patsiendil)

olid 5, 10, 15, 30, 45 ja 60 minuti möödumisel manustamisest platseeboga ravitud hoogudega

(200 hoogu) võrreldes oluliselt madalamad (vt joonis 1).

11

Joonis 1: Keskmised (± standardhälve) valuintensiivsuse skoorid igal ajahetkel (muudetud

ravikavatsuslik populatsioon)

PecFent

PecFent

PecFent

PecFent

PecFenti suuremat efektiivsust platseeboga võrreldes toetasid andmed teiseste tulemusnäitajate kohta,

kaasa arvatud läbilöögivalu hoogude arv, mille puhul valu kliiniliselt oluliselt leevendus, mida

määratleti valuintensiivsuse skoori vähenemisena vähemalt 2 võrra (joonis 2).

Joonis 2: Valu kliiniliselt oluline leevendumine – PecFent vs platseebo; patsientide valuhoogude %,

mille puhul valu intensiivsus vähenes ≥ 2 punkti võrra

Aeg (minutites)

Platseebo

Valu intensiivsus +/- standardhälve

Märkus: Valu intensiivsuse skoorid (keskmised või uuringus osaleja keskmised) pärast

Pecfenti ja platseebo manustamist.

* Sel ajahetkel oli PecFenti ja platseebo vahel alfa <= 0,05 tasemel oluline vahe.

** Sel ajahetkel oli PecFenti ja platseebo vahel alfa <= 0,01 tasemel oluline vahe.

Valuhood

(%)

Platseebo

Annustamisest ** p = 0,011 vs platseebo kulunud aeg (minutites)

*** p < 0,0001 vs platseebo

Topeltpimedas randomiseeritud, võrdlusravimiga kontrollitud uuringus (uuringus 044), mis sarnanes

ülesehituselt uuringuga 043 ja milles osalesid opioiditaluvusega patsiendid, kellel tekkis

läbilöögivähivalusid regulaarsel opioidide kasutamisel stabiilsetes annustes, osutus PecFent toimeainet

kohe vabastavast morfiinsulfaadist efektiivsemaks. Paremust tõestati esmase tulemusnäitaja,

valuintensiivsuse vahega 15 minuti jooksul, mis oli PecFentiga ravitud patsientidel 3,02 ning

toimeainet kohe vabastava morfiinsulfaadiga ravitud patsientidel 2,69 (p = 0,0396).

Pikaajalises avatud ohutusuuringus (uuring 045) kaasati 355 patsienti 16-nädalasse ravifaasi, mille ajal

raviti PecFentiga 42 227 vähi läbilöögivaluhoogu. Neist sada patsienti jätkasid ravi kuni 26 kuud

jätkufaasis. 355 patsiendist, keda raviti avatud ravifaasis, ei vajanud 90% annuse suurendamist.

Randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus (CP043) vajati 9,4% puhul 459 PecFentiga ravitud

läbilöögivaluhoost 73 patsiendil 60 minuti jooksul alates annuse manustamisest täiendavat (päästvat)

ravimit. Pikemaajalises avatud uuringus (CP045) oli see osakaal 6,0% 42 227 hoost 355 patsiendil,

keda raviti PecFentiga kuni 159 ravipäeva.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldine sissejuhatus

Fentanüül on väga lipofiilne aine ning võib imenduda väga kiiresti nina limaskesta kaudu ning

aeglasemalt seedetakti kaudu. Selle esmane metabolism toimub maksa ja soolte kaudu ning

metaboliidid fentanüüli ravitoimet ei mõjuta.

PecFentis kasutatakse fentanüüli kohaleviimise ja imendumise moduleerimiseks ravimi nina kaudu

manustamise süsteemi PecSys. Süsteem PecSys võimaldab pihustada ravimit ninaõõne eesmisesse

ossa peene piiskadest uduna, mis nina limaskestas sisalduvate kaltsiumiioonidega kokkupuutumisel

geelistub. Fentanüül difundeerub geelist ja imendub läbi nina limaskesta; fentanüüli selline

geelmoduleeritud imendumine hoiab maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) taset ja samas

võimaldab saavutada selle kiiresti (Tmax).

Neeru- või maksafunktsiooni kahjustuse mõju PecFenti farmakokineetikale ei ole uuritud.

Imendumine

Farmakokineetilises uuringus, milles võrreldi PecFenti (100, 200, 400 ja 800 mikrogrammi) suukaudse

transmukosaalse fentanüültsitraadiga (200 mikrogrammi), imendus fentanüül pärast PecFenti

ühekordse annuse intranasaalset manustamist kiiresti, selle Tmax-i mediaan oli 15 kuni 21 minutit

(suukaudse transmukosaalse fentanüültsitraadi Tmax oli ligikaudu 90 minutit). Nii pärast PecFentina

kui ka suukaudse transmukosaalse fentanüültsitraadina manustamist varieerus fentanüüli

farmakokineetika oluliselt. Fentanüüli suhteline biosaadavus PecFentina manustatult oli võrreldes

200-mikrogrammise suukaudse transmukosaalse fentanüültsitraadina manustamisega ligikaudu 120%.

Tähtsamad farmakokineetilised parameetrid on näidatud järgmises tabelis.

Farmakokineetilised parameetrid PecFenti ja suukaudset transmukosaalset fentanüültsitraati kasutanud

täiskasvanud patsientidel.

Farmakokineetilised

parameetrid

(keskväärtus

(variatsioonikordaja,

%))

PecFent Suukaudne

transmukosaalne

fentanüültsitraat

100

mikrogrammi

200

mikrogrammi

400

mikrogrammi

800

mikrogrammi

200

mikrogrammi

Tmax (tundides)* 0,33 (0,08–

1,50)

0,25 (0,17–

1,60)

0,35 (0,25–

0,75)

0,34 (0,17–

3,00)

1,50 (0,50

–8,00)

Cmax (pg/ml) 351,5 (51,3) 780,8 (48,4) 1552,1 (26,2) 2844,0 (56,0) 317,4 (29,9)

AUC (pg∙h/ml) 2460,5 (17,9) 4359,9 (29,8) 7513,4 (26,7) 17 272 (48,9) 3735,0 (32,8)

t1/2 (h) 21,9 (13,6) 24,9 (51,3) 15,0 (24,7) 24,9 (92,5) 18,6 (31,4)

*Tmax andmed on esitatud mediaanina (vahemik).

Kõikide annusetasemete kõverad on ühesuguse kujuga ning annusetaseme tõustes fentanüüli tase

vereplasmas tõuseb. Cmax-i ja kõveraaluse pindala (AUC) proportsionaalsust annuse suhtes tõestati

annusevahemikus 100 mikrogrammi kuni 800 mikrogrammi (vt joonis 3). Läbilöögivalu ravis mõnelt

fentanüüli sisaldavalt ravimilt PecFentile üle minnes on vaja PecFenti annus eraldi tiitrida, sest

ravimite toimeainete biosaadavus on oluliselt erinev.

Joonis 3: Fentanüüli keskmised kontsentratsioonid vereplasmas pärast PecFenti ja suukaudse

transmukosaalse fentanüültsitraadi ühekordsete annuste manustamist tervetele uuringus osalejatele.

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

Plasma Fentanyl (pg/ml)

Time (hours)

A. PecFent 100 μg dose

B. PecFent 200 μg dose

C. PecFent 400 μg dose

D. PecFent 800 μg dose

E. OTFC 200 μg dose

PecFenti ühekordse annuse imendumise ja talutavuse hindamiseks tehti farmakokineetiline uuring

õietolmust põhjustatud sesoonse allergilise riniidiga patsientidel ning võrreldi tulemusi allergilise

reaktsioonita, ägeda allergilise reaktsiooniga (riniit) ning ägeda allergilise reaktsiooni ja

oksümetasoliiniravi järgse seisundi korral.

Aeg (tundides)

Fentamüüli tase vereplasmas (pg/ml)

A. PecFenti 100 μg annus

B. PecFenti 200 μg annus

C. PecFenti 400 μg annus

D. PecFenti 800 μg annus

E. Suukaudse transmukosaalse

fentanüültsitraadi 200 μg annus

Äge riniit ei avaldanud fentanüüli Cmax-ile, Tmax-ile ega üldisele kontsentratsioonile veres olulist

kliinilist mõju, kui võrreldi allergiata ja ägeda allergilise reaktsiooniga seisundeid. Pärast ägeda

riniidiseisundi ravi oksümetasoliiniga vähenes Cmax ja kontsentratsioon ning suurenes Tmax statistiliselt,

ning võimalik, et ka kliiniliselt olulisel määral.

Jaotumine

Fentanüül on väga lipofiilne ning jaotub hästi väljapoole veresoonkonda, jaotusmaht näib olevat suur.

Loomkatsete andmed on näidanud, et fentanüül jaotub pärast imendumist kiiresti ajju, südamesse,

kopsudesse, neerudesse ja põrna ning seejärel jaotub aeglasemalt ümber lihas- ja rasvkoesse.

Fentanüül seondub plasmavalkudega 80–85% ulatuses. Põhiline siduv valk on alfa-1-happe

glükoproteiin, kuid teatav osa on ka albumiinil ja lipoproteiinidel. Atsidoosi korral suureneb fentanüüli

vaba fraktsioon.

Biotransformatsioon

Kliinilistes uuringutes ei ole iseloomustatud metabolismiradu pärast PecFenti nasaalset manustamist.

Fentanüül metaboliseerub maksas norfentanüüliks tsütokroom CYP3A4 isovormi toimel.

Norfentanüülil puudub loomkatsetes farmakoloogiline toime. Sellest rohkem kui 90% elimineerub

biotransformatsiooni teel N-dealküülitud ja hüdroksüülitud inaktiivseteks metaboliitideks.

Eritumine

Fentanüüli kõrvaldamist pärast PecFenti intranasaalset manustamist ei ole massitasakaalu uuringus

iseloomustatud. Vähem kui 7% fentanüüli manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul ja

ainult ligikaudu 1% eritub muutumatul kujul väljaheitega. Metaboliidid erituvad põhiliselt uriiniga,

eritumine väljaheitega on vähem oluline.

Fentanüüli täielik plasmakliirens pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 42 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Cmax ja AUC proportsionaalsust annusega tõendati annusevahemikus 100 kuni 800 mikrogrammi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised

uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottide ja küülikutega tehtud embrüo ja loote arengu toksilisuse uuringud ei näidanud väärarenguid

ega arenguhäireid selle ühendi manustamisel organogeneesi ajal.

Rottide viljakuse ja embrüo varase arengu uuringus täheldati suurte annuse korral (300

mikrogrammi/kg päevas, s.c.) isaslooma vahendatud toimet, mis on kooskõlas ka fentanüüli sedatiivse

toimega loomkatsetes.

Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringutes järglaste elulemus vähenes oluliselt annuste puhul, mis

kutsusid emasloomal esile raske mürgistuse. Emasloomale toksiliste annuste muud toimed F1

järglastele olid füüsilise arengu, sensoorsete funktsioonide, reflekside ja käitumise arengu

aeglustumine. Need toimed võisid tuleneda kaudselt emapoolse hoolitsuse muutustest ja/või

laktatsiooni vähenemisest või fentanüüli vahetust toimest järglastele.

Kartsinogeensuse uuringud (26-nädalane dermaalse alternatiivi biouuring Tg.AC transgeensete

hiirtega; kaheaastane subkutaanne kartsinogeensuse uuring rottidega) ei andnud tulemusi, mis

viitaksid onkogeensele potentsiaalile.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

pektiin (E440)

mannitool (E421)

fenüületüülalkohol

propüülhüdroksübensoaat (E216)

sahharoos

vesinikkloriidhape (0,36%) või naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)

puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast esmakordset kasutamist: 60 päeva

Kui ravimit ei ole 5 päeva jooksul kasutatud, eeltäitke pudel ühe pihustamise teel. Patsiendil tuleb

soovitada märkida lastekindla pakendi etiketil selleks ettenähtud kohale esmakordse kasutamise

kuupäev.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Mitte lasta külmuda.

Hoida pudel lastekindlas pakendis valguse eest kaitstult.

Hoida pudel alati lastekindlas pakendis, ka pärast tühjendamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudel (läbipaistvast I tüüpi klaasist) koos selle külge kinnitatud mõõtepumbaga, kuuldava

annuseloenduriga ja kaitsekorgiga. Pakitud keskelt avanevasse lastekindlasse pakendisse.

Pudel sisaldab 1,55 ml ravimit, millest jätkub 8 täielikuks pihustuskorraks.

Lastekindlates pakendites pudeleid tarnitakse karpides, milles on 1, 4 või 12 pudelit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Osaliselt kasutatud PecFenti pudelid võivad sisaldada ravimit koguses, mis võib olla lapsele kahjulik

või eluohtlik. Isegi kui pudelisse on jäänud ravimit vähe või üldse mitte, tuleb PecFent nõuetekohaselt

kasutuselt kõrvaldada, järgides järgmisi samme.

o Patsientidele ja hooldajatele tuleb anda juhised kõikide kasutamata, osaliselt kasutatud ja

kasutatud PecFenti pudelite nõuetekohaseks kasutuselt kõrvaldamiseks. Patsiendile tuleb anda

juhised selleks, kuidas seda õigesti teha.

o Kui pudelisse on jäänud ravimi mittevajalikke pihustuskordi, andke patsiendile juhised need

välja lasta, suunates pihustuse endast (ja teistest inimestest või loomadest) eemale, kuni

loenduri aknasse ilmub punane number „8“ ja pudelis ei ole enam ravimi täielikke

raviotstarbelisi pihustuskordi.

o Kui loendur on jõudnud „8“-ni, peab patsient sõrmehaardekohtadele vajutama veel (takistus

on nüüd suurem) kokku neli korda, et võimalikud ravimijäägid pudelist väljutada.

o Kui on väljutatud 8 ravimi pihustuskorda, ei kosta enam klõpsu ja loendur ei liigu „8“-lt

edasi; edasised väljuvad pihustused ei ole enam täielikud ja neid ei tohi ravi otstarbel

kasutada.

Kui PecFenti enam ei vajata, tuleb patsientidel ja nende pereliikmetel soovitada ravimi ülejäänud

pudelid süstemaatiliselt kasutuselt kõrvaldada niipea kui võimalik, pannes need lastekindlasse

pakendisse tagasi ja visates ära kohalike eeskirjade kohaselt või tagastades nad apteeki.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Archimedes Development Ltd

Nottingham

NG7 2TN

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/644/001

EU/1/10/644/002

EU/1/10/644/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31. august 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel