Potactasol

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Potactasol 1 mg pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1 mg topotekaani (vesinikkloriidina), viaal on täidetud 10% liiaga.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml kontsentraati 1 mg topotekaani.

Abiained: Iga viaal sisaldab 0,52 mg (0,0225 mmol) naatriumi, viaal on täidetud 10% liiaga.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

Kollane lüofilisaat.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Topotekaan-monoteraapia on näidustatud:

- metastaatilise munasarja kartsinoomi raviks, kui esimese rea ravimite kasutamine või

sellele järgnev ravi ei ole andnud tulemusi.

- retsidiveerunud väikerakulise kopsuvähi (small cell lung cancer, SCLC) raviks, kui korduv

ravi esimese rea ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

Topotekaan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud patsientidele, kellel esineb pärast kiiritusravi

retsidiveerunud emakakaela kartsinoom, ja patsientidele, kellel on IV B staadiumi kasvaja. Eelnevalt

tsisplatiini saanud patsiendid vajavad ravivaba intervalli enne ravi alustamist kombinatsiooniga (vt

lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

Topotekaani kasutamine peab toimuma tsütotoksiliseks kemoteraapiaks mõeldud spetsiaalses

osakonnas ning manustamine tohib aset leida ainult kemoteraapias kogenud arsti järelevalve all (vt

lõik 6.6).

Enne kasutamist tuleb topotekaan lahustada ja seejärel lahjendada (vt lõik 6.6).

Annustamine

Kui topotekaani kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb tutvuda tsisplatiini ravimi omaduste

kokkuvõttega.

Enne topotekaani esimese kuuri manustamist peab patsientide ravieelne neutrofiilide arv olema

≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l. ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (pärast

vereülekannet, kui see on vajalik).

Munasarja kartsinoom ja väikerakuline kopsuvähk

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 1,5 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse

infusioonina 30 minuti jooksul viiel järjestikusel päeval, kusjuures enne iga kuuri algust peetakse

kolme-nädalane paus. Hea talutavuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt

lõigud 4.8 ja 5.1).

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥ 1 x 109/l ja trombotsüütide arv

≥ 100 x 109/l ning hemoglobiini tase ei ole ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral neutrofiilide arvu säilitamiseks

topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv <0,5 x 109/l)

kestusega vähemalt seitse päeva või kauem, või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga

või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada 0,25 mg/m2/ööpäevas võrra

annuseni 1,25 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni 1,0 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l. Kliinilistes uuringutes

katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud kuni 1,0 mg/m2 ja kõrvaltoimete

ohjeldamiseks oleks olnud vajalik edasine annuse vähendamine.

Emakakaela kartsinoom

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 0,75 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse

infusioonina 30 minuti jooksul päevadel 1, 2 ja 3. Tsisplatiini manustatakse 1. päeval intravenoosse

infusioonina annuses 50 mg/m2/ööpäevas pärast topotekaani annuse manustamist. Seda raviskeemi

korratakse iga 21 päeva järel kuus korda või kuni haiguse progresseerumiseni.

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥ 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv

≥ 100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral neutrofiilide arvu säilitamiseks

topotekaani koos teiste ravimpreparaatidega (nt G-CSF) või vähendatakse annust.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 10

9

/l)

kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on

ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 20% võrra

annuseni 0,60 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni annuseni 0,45 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada juhul, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 10

9

/l.

Annustamine neerukahjustusega patsientidele

Monoteraapia (munasarja kartsinoom ja väikerakuline kopsuvähk)

Olemasolevaist andmeist ei piisa, et anda soovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens

on <20 ml/min. Piiratud hulk andmeid osutab sellele, et mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb

annust vähendada. Topotekaani monoteraapia soovitatav annus munasarja kartsinoomi või

väikerakulise kopsukartsinoomiga patsientidele kreatiniini kliirensiga 20…39 ml/min on

0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval.

Kombinatsioonravi (emakakaela kartsinoom)

Kliinilistes uuringutes, kus topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga emakakaela vähi

raviks, alustati ravi ainult patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega ≤ 1,5 mg/dl. Kui topotekaani ja

tsisplatiini kombinatsioonravi ajal ületab seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl, soovitatakse järgida

tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid annuse vähendamise/ravi katkestamise kohta.

Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse, ei ole piisavalt andmeid topotekaani monoteraapia jätkamise

kohta emakakaela vähiga patsientidel.

Lapsed

Lastel on ravimi kasutamise kogemus vähene, mistõttu ei saa anda Potactasol-ravi kasutamise

soovitust lastele (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Topotekaan on vastunäidustatud järgmistele patsientidele:

- anamneesis raske ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

- rasedus või rinnaga toitmine (vt lõik 4.6);

- raske luuüdi depressioon esineb juba enne esimese ravikuuri alustamist, seda kinnitab

neutrofiilide lähtearv < 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv ≤ 100 x 109/l.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu pidevalt tuleb jälgida täisverepilti, sh

trombotsüütide arvu (vt lõik 4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni.

Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud müelosupressiooni ja sepsisest

tingitud surmajuhtumeid (vt lõik 4.8).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes

uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi

võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) juhtudega, millest mõned on lõppenud

surmaga (vt lõik 4.8). Kaasuvateks riskifaktoriteks on anamneesis esinev interstitsiaalne kopsuhaigus,

kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ravimite ja/või kolooniat

stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida IKH-le viitavate sümptomite suhtes (nt

köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia) ning kui kinnitust leiab uus IKH diagnoos, tuleb ravi

topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapiat või topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli

kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb arvesse võtta, kui topotekaani määratakse

näiteks juhul, kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk tuumori verejooksu

tekkeks.

Halvas üldseisundis (PS [performance status] > 1) patsientide ravivastus on oodatult langenud ning

komplikatsioonide nagu palavik, infektsioon ja sepsis - oht on suurenenud (vt lõik 4.8). Tähtis on

patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal tagamaks, et see ei ole halvenenud 3. astmeni.

Topotekaani kasutamise kogemus raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens

< 20 ml/min) või tsirroosist tingitud raske maksafunktsiooni kahjustusega (seerumbilirubiin

≥ 10 mg/dl) patsientidel on ebapiisav. Topotekaani ei soovitata nendel patsiendigruppidel kasutada.

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin vahemikus 1,5…10 mg/dl)

manustati intravenoosselt topotekaani 1,5 mg/m2 viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Neil

täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle

patsiendigrupi jaoks.

See ravim sisaldab naatriumi alla 1 mmol (23 mg) ühe viaali kohta, st ravim on praktiliselt

naatriumi-vaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole läbi viidud mingeid in vivo farmakokineetilisi koostoimete uuringuid.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosses

populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide

samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi)

farmakokineetikale.

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vaja kombineeritud ravi

talutavuse kindlustamiseks vähendada kõigi ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse

plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest,

kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või

karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud

kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kus plaatinapreparaati manustatakse 5. päeval.

Topotekaani (0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval) ja tsisplatiini (60 mg/m2/ööpäevas

1. päeval) manustamisel 13 munasarjavähiga patsiendile tähendati 5. päeval AUC (12%, n=9) ja Cmax

(23%, n=11) vähest suurenemist. See muutus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Naiste ja meeste kontratseptsioon

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb soovitada tõhusate rasestumisvastaste

meetodite kasutamist juhul, kui ükskõik kumb partner saab ravi topotekaaniga.

Fertiilses eas naised

Prekliinilistes uuringutes oli topotekaan nii embrüo- kui fetotoksiline (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste

tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas

naisi teavitada, et topotekaanravi ajal tuleb hoiduda rasestumisest.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda

teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan

eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade

viljakusele. Kuid sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa

välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Siiski tuleb väsimuse ja asteenia püsimisel autojuhtimisel või mehhanismide käsitsemisel olla

ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Annuse määramise uuringutes, kus osales 523 retsidiveerunud munasarjavähiga ja 631 retsidiveerunud

väikerakk-kopsuvähiga patsienti, osutusid topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks

hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Kumulatiivse hematoloogilise

või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid ei täheldatud.

Emakakaelavähi kliinilistes uuringutes on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni kõrvaltoimete

profiil sarnane topotekaani monoteraapia puhul täheldatuga. Üldine hematoloogiline toksilisus on

topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul väiksem kui topotekaani monoteraapiat saavatel

patsientidel, kuid suurem kui ainult tsisplatiini kasutamisel.

Topotekaani manustamisel koos tsisplatiiniga täheldati täiendavaid kõrvaltoimeid, kuid neid

kõrvaltoimeid on täheldatud tsisplatiini monoteraapia puhul ning need ei ole tingitud topotekaanist.

Tsisplatiiniga seotud kõrvaltoimete täieliku loetelu leiate tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Topotekaani monoteraapia ohutuse koondandmed on toodud allpool.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik

kirjeldatud kõrvaltoimed). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv

(< 1/10 000) sealhulgas üksikjuhud ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:

febriilne neutropeenia

neutropeenia (vt Seedetrakti häired, allpool)

trombotsütopeenia

aneemia

leukopeenia

Sage:

pantsütopeenia

Teadmata: tugev veritsus (seotud trombotsütopeeniaga)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (mõnel juhul on olnud

fataalsed)

Seedetrakti häired

Väga sage:

iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (mis võivad kõik olla

tõsised), kõhukinnisus, kõhuvalu1 ja mukosiit.

1Topotekaanist tingitud neutropeenia tüsistusena on

kirjeldatud neutropeenilise koliidi teket, sh surmaga

lõppenud neutropeenilise koliidi juhtusid (vt lõik 4.4)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

alopeetsia

Sage: pruuritus

Ainevahetus ja toitumishäired

Väga sage: anoreksia (mis võib olla raskekujuline)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: infektsioon

Sage: sepsis2

2 Topotekaaniga ravitud patsientidel on täheldatud

surmajuhtumeid sepsise tõttu (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

palavik

asteenia

väsimus

Sage: üldine halb enesetunne

Väga harv: ekstravasatsioon3

3 Ekstravasatsiooni on kirjeldatud väga harva. Reaktsioonid

on olnud kerged ega ole üldjuhul vajanud eriravi.

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkusreaktsioonid, sh lööve

Harv: anafülaktilised reaktsioonid

angioödeem

urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired

Sage: hüperbilirubineemia

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis patsientidel (vt

lõik 4.4).

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused

hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks topotekaanraviga.

Hematoloogilised

Neutropeenia. Rasket vormi (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) täheldati esimese kuuri jooksul 55 %

patsientidest, kusjuures selle kestus üle seitsme päeva esines 20 %l ja kokku üldse 77 %-l patsientidest

(39 % keskmiselt kõigi kuuride lõikes). Koos raske neutropeeniaga esinesid palavik või infektsioon

16 %-l patsientidest esimese kuuri jooksul ja kokku 23 %-l patsientidest (6 % keskmiselt kõigi kuuride

lõikes). Raske neutropeenia vallandus keskmiselt üheksandal päeval ning kestis keskmiselt seitse

päeva. Raske neutropeenia kestis üle seitsme päeva 11 %-l juhtudest kõigi kuuride kohta kokku.

Kliiniliste uuringute käigus ravitud kõigist patsientidest (sh need, kellel arenes raske neutropeenia, kui

ka need, kellel seda ei arenenud) tekkis 11 %-l (4 % kuuride lõikes) palavik ja 26 %-l (9 % kuuride

lõikes) infektsioon. Peale selle arenes 5 %l kõigist ravitud patsientidest (1 % kuuride lõikes) sepsis (vt

lõik 4.4).

Trombotsütopeenia. Raske vorm (trombotsüüte alla 25 x 109/l) arenes 25 %-l patsientidest (8 %

kuuride lõikes), mõõdukas vorm (trombotsüüte vahemikus 25,0…50,0 x 109/l) 25 %-l patsientidest

(15 % kuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkis keskmiselt 15. päeval ja kestis keskmiselt viis

päeva. Trombotsüütide ülekannet tehti 4 %-l juhtudel kõigi kuuride lõikes. Teated

trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud

surmajuhud) on olnud harvad.

Aneemia. Mõõdukat või rasket vormi (Hb ≤ 8,0 g/dl) esines 37 %-l patsientidest (14 % kuuride

lõikes). Erütrotsüütide ülekannet tehti 52 %-l patsientidest (21 % kuuride lõikes).

Mitte-hematoloogilised

Sagedamini registreeritud mitte-hematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti häired, nagu

iiveldus (52 %), oksendamine (32 %), kõhulahtisus (18 %), kõhukinnisus ( 9%) ja mukosiit (14 %).

Raske iivelduse (3. Või 4. aste), oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi esinemissagedus oli

vastavalt 4, 3, 2 ja 1 %.

Kerget kõhuvalu registreeriti 4 % patsientidest.

Topotekaani kasutamise ajal täheldati ligikaudu 25 % patsientidest väsimust ja 16 % asteeniat.

Väsimuse ja asteenia raskete vormide (3. või 4. aste) esinemissagedus oli vastavalt 3% ja 3 %.

Täielikku või tugevalt väljendunud alopeetsiat täheldati 30 %-l patsientidest ja osalist alopeetsiat

15 %-l patsientidest.

Teised rasked patsientidel esinenud kõrvaltoimed, mida registreeriti kui topotekaanraviga seotuid või

võimalikult seotuid, olid isutus (1 2%), halb enesetunne (3 %) ja hüperbilirubineemia (1 %).

Harva täheldati ülitundlikkusreaktsioone, nagu lööve, urtikaaria, angioödeem ning anafülaktilised

reaktsioonid. Kliiniliste uuringute andmetel esines löövet 4 % ja naha sügelust 1,5 % patsientidest.

4.9 Üleannustamine

Topotekaanil teadaolev antidoot puudub. Üleannustamise esmasteks komplikatsioonideks arvatakse

olevat luuüdi supressioon ja mukosiit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX17.

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi

topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud

torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest

lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt

topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste

katkestuste teke.

Retsidiveerunud munasarjavähk

Topotekaani ja paklitakseeli võrdlevas uuringus patsientidel, kes olid eelnevalt saanud munasarja

kartsinoomi raviks plaatinal põhinevat kemoteraapiat (vastavalt n=112 ja 114), oli ravile reageerinuid

(95% CI) 20,5 % (13 %, 28 %) versus 14 % (8 %, 20 %) ja keskmine aeg progresseerumiseni 19

nädalat versus 15 nädalat (riski suhtarv 0,7 [0,6; 1,0]) vastavalt topotekaani ja paklitakseeli korral.

Keskmine üldine elulemus oli topotekaani puhul 62 nädalat ja paklitakseeli puhul 53 nädalat (riski

suhtarv 0,9 [0,6; 1,3]).

Ravivastuse määr kogu munasarja kartsinoomi programmis (n = 392, kõiki oli eelnevalt ravitud

tsisplatiini või tsisplatiini ja paklitakseeliga) oli 16 %. Kliinilistes uuringutes oli ravivastuse saabumise

keskmine aeg 7,6...11,6 nädalat. Patsientidel, kes allusid raskesti ravile või kellel esines retsidiiv 3 kuu

jooksul pärast tsisplatiinravi (n = 186), oli ravivastuse määr 10 %.

Neid andmeid tuleb hinnata ravimi üldise ohutuse kontekstis, mis on eriti tähtis hematoloogilise

toksilisuse osas (vt lõik 4.8).

Retsidiveerunud munasarjavähiga 523 patsiendilt saadud andmeid analüüsiti täiendavalt

retrospektiivselt. Kokku täheldati 87 täielikku ja osalist ravivastust, millest 13 ilmnesid 5. ja 6.

ravikuuri ajal ning 3 pärast seda. Patsientidest, kes said üle 6 ravikuuri, lõpetas 91 % uuringu

plaanipäraselt või sai ravi kuni haiguse progresseerumiseni, sealjuures katkestas uuringu kõrvaltoimete

tõttu vaid 3 %.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk (SCLC)

III faasi uuring (uuring 478)võrdles suukaudset topotekaani pluss BSC-d (Best Supportive Care)

(n=71) ainult BSC-ga (n=70) patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esimese rea

ravi (keskmine aeg haiguse progresseerumiseni [TTP] pärast esimese rea ravi: 84 päeva

suukaudse topotekaani + BSC, 90 päeva BSC puhul) ning kellel korduv ravi intravenoosse.

kemoteraapiaga ei olnud sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise

elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest

p=0,0104). Suukaudse topotekaani + BSC grupi kohandamata riskimäär ainult BSC grupi suhtes

oli 0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90). Topotekaani + BSC patsientidel oli keskmine elulemus

25,9 nädalat [95% CI 18,3, 31,6] võrreldes 13,9 nädalaga (95 % CI 11,1, 18,6) ainult BSC puhul

(p = 0,0104).

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani +

BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse

topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kelle haigus oli

retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nii

suukaudselt ja intravenoosselt manustatud topotekaani seostati nendes kahes uuringus sarnase

sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt

teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal.

Tabel 1. Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte

väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse või intravenoosse topotekaaniga.

Uuring 065 Uuring 396

Suukaudne

topotekaan

Intravenoosne

topotekaan

Suukaudne

topotekaan

Intravenoosne

topotekaan

(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)

Keskmine elulemus

(nädalad)

32,3 25,1 33,0 35,0

(95 % CI) (26,3, 40,9) (21,1, 33,0) (29,1, 42,4) (31,0, 37,1)

riskimäär (95 % CI) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11)

Ravivastuse määr (%) 23,1 14,8 18,3 21,9

(95 % CI) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) (12,2, 24,4) (15,3, 28,5)

Ravivastuse määra

erinevus (95 % CI)

8.3 (-6.6, 23.1) -3.6 (-12.6, 5.5)

Keskmine aeg haiguse

progresseerumiseni

(nädalad)

14,9 13,1 11,9 14,6

(95 % CI) (8,3, 21,3) (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9)

riskimäär (95 % CI) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53)

N = ravitud patsientide koguarv

CI = usaldusvahemik

Ühes teises randomiseeritud III faasi uuringus, mis võrdles IV topotekaani tsüklofosfamiidi,

adriamütsiini (doksorubitsiini) ja vinkristiiniga (CAV) retsidiveerunud, ravile tundliku SCLC-ga

patsientidel, oli üldine ravile reageerimise sagedus 24,3 % topotekaani ja 18,3 % CAV grupi

puhul. Keskmine aeg haiguse progresseerumiseni oli sarnane kahes grupis (vastavalt

13,3 ja 12,3 nädalat). Keskmine elulemus kahes grupis oli vastavalt 25,0 ja 24,7 nädalat. IV

topotekaani elulemuse riskisuhe CAV suhtes oli 1,04 (95 % CI 0,78 – 1,40).

Topotekaanravile reageerimise sagedus kombineeritud väikerakk-kopsuvähi programmis (n = 480) oli

20,2 % esimese rea ravile tundliku retsidiveerunud haigusega patsientidel. Keskmine elulemus oli

30,3 nädalat (95 % CI: 27,6, 33,4).

Refraktaarse SCLC-ga patsientidel (kes ei reageerinud esimese rea ravile) oli topotekaanravile

reageerimise sagedus 4,0 %.

Emakakaela kartsinoom

Günekoloogilise onkoloogia grupi poolt läbi viidud randomiseeritud, võrdlevas III faasi uuringus

(GOG 0179) võrreldi topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni (n = 147) ainult tsisplatiiniga (n = 146)

histoloogiliselt kinnitatud püsiva, retsidiveerunud või IVB staadiumi emakakaela kartsinoomi ravis,

kus kirurgiline ja/või kiiritusravi ei osutunud sobivaks. Topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioon oli

üldise elulemuse suhtes statistiliselt oluliselt parem tsisplatiini monoteraapiast pärast kohandamist

vaheanalüüsi järgi (logaritmilise astaktesti p = 0,033).

Tabel 2. Uuringu GOG-0179 tulemused

ITT populatsioon

tsisplatiin 50 mg/m2 1.

päeval iga 21 päeva

järel

Tsisplatiin 50 mg/m2 1.

päeval + topotekaan

0,75 mg/m2 kolmel päeval

iga 21 päeva järel

Elulemus (kuud) (n = 146) (n = 147)

Mediaan (95 % C.I.) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9)

Riskimäär (95 % C.I.) 0,76 (0,59-0,98)

Logaritmilise astakteksti

p-väärtus

0,033

Eelnevat tsisplatiini kemoteraapiat mittesaanud patsiendid

Tsisplatiin Topotekaan/Tsisplatiin

Elulemus (kuud) (n = 46) (n = 44)

Mediaan (95 % C.I.) 8,8 (6,4, 11,5) 15,7 (11,9, 17,7)

Riskimäär (95 % C.I.) 0,51 (0,31, 0,82)

Eelnevalt tsiplatiini kemoteraapiat saanud patsiendid

Tsisplatiin Topotekaan/Tsisplatiin

Elulemus (kuud) (n = 72) (n = 69)

Mediaan (95 % C.I.) 5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9)

Riskimäär (95 % C.I.) 0,85 (0,59, 1,21)

Patsientide seas (n = 39), kellel tekkis retsidiiv 180 päeva jooksul pärast kemoradioteraapiat

tsisplatiiniga, oli keskmine elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 4,6 kuud (95 %

usaldusvahemik: 2,6, 6,1) ja tsisplatiini grupis 4,5 kuud (95 % usaldusvahemik: 2,9, 9,6);

riskimäär 1,15 (0,59, 2,23). Pärast 180 päeva tekkinud retsidiiviga patsientide seas (n = 102) oli

keskmine elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 9,9 kuud (95 % usaldusvahemik: 7,

12,6) ja tsisplatiini grupis 6,3 kuud (95 % usaldusvahemik: 4,9, 9,5); riskimäär 0,75 (0,49,

1,16).

Lapsed

Topotekaani uuriti ka lastel, kuid ohutuse ja efektiivsuse kohta on saadud vähe andmeid.

Avatud märgistusega uuringus, kus osalesid retsidiveerunud või progresseeruva soliidtuumoriga

lapsed (n = 108, vanusevahemik: väikelapsed kuni 16-aastased), manustati topotekaani

algannuses 2,0 mg/m2

30-minutilise infusioonina viiel päeval. Seda korrati iga 3 nädala järel

kuni ühe aasta jooksul sõltuvalt ravile reageerimisest. Tuumoriteks olid Ewingi

sarkoom/primitiivne neuroektodermaalne tuumor, neuroblastoom, osteoblastoom ja

rabdomüosarkoom. Kasvajavastane aktiivsus leidis tõestust peamiselt neuroblastoomiga

patsientidel. Retsidiveerunud või refraktaarse soliidtuumoriga lastel oli topotekaani toksilisus

sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Selles uuringus said nelikümmend kuus (43 %)

patsienti G-CSF’i üle 192 (42,1 %) kuuri; kuuskümmend viis (60 %) patsienti said

erütrotsüütide massi ülekannet ja viiskümmend (46 %) trombotsüütide ülekannet vastavalt üle

139 ja 159 kuuri (30,5 % ja 34,9 %). Refraktaarse soliidtuumoriga lastel läbiviidud

farmakokineetika uuringus määrati annust limiteeriva müelosupressiooni põhjal kindlaks

maksimaalne talutav annus 2,0 mg/m2/ööpäevas koos G-CSF’iga ja 1,4 mg/m2/ööpäevas ilma

G-CSF’ita kasutamisel (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast topotekaani intravenoosset manustamist annustes 0,5…1,5 mg/m2

30-minutilise infusioonina

ööpäevas viie päeva jooksul täheldati topotekaanil kõrget plasmakliirensit 62 l/t (SD 22), mis vastab

ligikaudu 2/3-le maksa verevoolust. Topotekaanil oli ka suur jaotusruumala, umbes 132 l, (SD 57) ja

suhteliselt lühike poolväärtusaeg (2...3 tundi). Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus ei osutanud

mingile farmakokineetika muutusele pärast 5-päevast annustamist. AUC suurenes ligikaudu

proportsionaalselt annuse suurendamisega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi

kuhjumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited

farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus

plasmavalkudega oli vähene (35 %) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki

homogeenne.

Topotekaani eliminatsiooni on inimesel uuritud ainult osaliselt. Topotekaani kliirens toimus peamiselt

laktoonringi hüdrolüüsi kaudu, nii et moodustus avatud ringiga karboksülaat.

Metabolism moodustab < 10 % topotekaani eliminatsioonist. N-desmetüülmetaboliiti, millel oli

rakkudel baseeruvas analüüsis sarnane või väiksem aktiivsus kui topotekaanil, leidus uriinis, plasmas

ja roojas. Metaboliidi:topotekaani AUC keskmine suhe oli alla 10 % nii kogu topotekaani kui

topotekaanlaktooni puhul. Topotekaani O-glükuronisatsiooni metaboliit ja N-desmetüültopotekaan on

kindlaks tehtud uriinis.

Ravimiga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viit ööpäevast annust oli 71…76 %

IV manustatud annusest. Ligikaudu 51 % eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 3 %

N-desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus muutumatul kujul 18 % ja

N-desmetüültopotekaanina 1,7 %. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 7 %

(vahemik 4-9 %) kogu ravimiga seotud materjalist uriinis ja roojas. Topotekaan-O-glükuroniidi ja

N-desmetüültopotekaan-O-glükuroniidi sisaldus uriinis oli alla 2,0 %.

In vitro andmed, mis on saadud inimmaksa mikrosoome kasutades, viitavad väikeste koguste

N-demetüülitud topotekaani moodustumisele. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese

P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või

CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ja ksantiinoksüdaasi.

Kui topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga (tsisplatiini 1. päeval, topotekaani

1...5. päeval), oli 5. päeval topotekaani kliirens 1. päevaga võrreldes vähenenud (19,1 l/h/m2

versus 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (vt lõik 4.5).

Plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiin vahemikus

1,5…10 mg/dl) kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67%-ni. Topotekaani poolväärtusaeg oli

ligikaudu 30% võrra pikenenud, kuid jaotusruumalas selget muutust ei täheldatud. Kogu

topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel

võrreldes kontrollgrupiga ainult ligikaudu 10%.

Neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 41…60 ml/min) patsientide plasma kliirens vähenes

kontrollgrupiga võrreldes umbes 67 %-ni. Jaotusruumala oli veidi vähenenud ja seega

poolväärtusaeg pikenes ainult 14 % võrra. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenes

topotekaani plasma kliirens 34 %-ni kontrollgrupi patsientide vastavast väärtusest. Keskmine

poolväärtusaeg pikenes 1,9 tunnilt 4,9 tunnini.

Rida tegureid, mille hulka kuulusid vanus, kehakaal ja astsiit ei avaldanud

populatsiooniuuringus kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) kliirensile mingit olulist

mõju.

Lapsed

Viiel päeval 30 minutit kestva infusiooni teel manustatud topotekaani farmakokineetikat hinnati

kahes uuringus. Ühes uuringus jäi refraktaarse tuumoriga lastel (vanuses 2...12 aastat, n = 18),

noorukitel (vanuses 12...16 aastat, n = 9) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 16...21 aastat, n = 9)

annus vahemikku 1,4...2,4 mg/m2. Teises uuringus jäi leukeemiaga lastel (n = 8), noorukitel

(n = 3) ja noortel täiskasvanutel (n = 3) annus vahemikku 2,0...5,2 mg/m2. Nendes uuringutes ei

ilmnenud selget erinevust topotekaani farmakokineetika osas soliidtuumori või leukeemiaga

lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kuid lõplike järelduste tegemiseks on andmeid liiga

vähe.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire

lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja

küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste

loomade viljakusele; kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset

loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Viinhape (E334)

Naatriumhüdroksiid

Vesinikkloriidhape (E507)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud

lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaalid

3 aastat.

Lahustatud ja lahjendatud lahused

Kontsentraadi keemilist ja füüsikalist stabiilsust on näidatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 ± 2°C,

normaalsetes valgustustingimustes ning 24 tunni jooksul temperatuuril 2°…8 °C, valguse eest

kaitstult.

Lahuse, mis on saadud pärast kontsentraadi lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %)

süstelahusega või glükoosi 50 mg/ml (5 %) intravenoosse infusioonilahusega, keemiline ja

füüsikaline stabiilsus on näidatud 4 tunni jooksul temperatuuril 25 ± 2°C, normaalsetes

valgustingimustes. Analüüsitud kontsentraadid hoiti 12 tundi temperatuuril 25 ± 2°C ning

24 tundi vastavalt peale lahustamist ning lahjendamist.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb lahus manustada koheselt. Kui lahust ei manustata

kohe, vastutab manustamiseelse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. See ei tohi olla enam kui

24 tundi temperatuuril 2°...8°C, v.a kui lahjendamine ei ole toimunud kontrollitud ja valideeritud

aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu klaasviaal (tüüp I) (5 ml), mis on suletud halli bromobutüülkorgi ja

alumiiniumkinnitiga, millel on plastikust „flip-off“ kattekork.

Pakendi suurused

1 viaal, mis sisaldab 1 mg topotekaani.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks/käsitlemiseks

Potactasol 1 mg viaali sisu tuleb lahustada 1,1 ml steriilse süsteveega. Saadud selge kontsentraat

on kahvatukollast värvi ja sisaldab 1 mg/ml topotekaani, sest Potactasol 1 mg viaal on täidetud

10 % liiaga. Vastava koguse lahustatud aine edasiseks lahjendamiseks tuleb kasutada kas

9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi- või 5 mg/ml (5 %) glükoosilahust kuni lõpliku

kontsentratsioonini 25…50 μg/ml.

Rakendada tuleb järgmisi vähivastaste ravimite nõuetele vastava käsitsemise ja hävitamise

tavapäraseid protseduure:

1. Ravimi lahustamist ja lahjendamist tohivad läbi viia ainult selleks eriväljaõppe saanud

meditsiinitöötajad

2. Ravimit võib käsitleda ainult selleks ettenähtud ruumides aseptilistes tingimustes

3. Tuleb kanda sobilikku kaitseriietust, ühekordseid e kaitsekindaid, kaitseprille, kitlit ja maski.

4. Kasutusele tuleb võtta abinõud vältimaks ravimi sattumist silma. Kui see juhtub, tuleb silma

pesta ohtra veega. Seejärel tuleb konsulteerida arstiga.

5. Ravimi nahale sattumisel tuleb vastavat kohta koheselt loputada suure hulga veega. Peske pärast

kinnaste ära võtmist alati käsi.

6. Rasedad peavad hoiduma selle ravimiga töötamisest.

7. Tsütotoksiliste ravimitega lahustamise ja/või lahjendamisel kokkupuutunud materjalid (süstlad,

nõelad jne) tuleb hävitada ettevaatusega. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada

vastavalt kohalikele seadustele. Järelejäänud materjalid ja väljaheited võib hävitamiseks panna

topeltsuletud polüetüleenkotti ja tuhastada kõrgel temperatuuril. Vedeljäätmeid võib loputada

rohke veega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Island

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiamet (EMEA) kodulehel